CN105017208A

CN105017208A - 一种改进的埃克替尼及其中间体的制备方法

Info

Publication number: CN105017208A
Application number: CN201410176189.XA
Authority: CN
Inventors: 王能辉; 薛英汉
Original assignee: Ningbo Wonder Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Ningbo Wonder Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date: 2014-04-28
Filing date: 2014-04-28
Publication date: 2015-11-04

Abstract

本发明公开了一种改进的埃克替尼及其中间体的制备方法，将式I化合物加入含式II化合物的溶液形成混合溶液，再加入到第二有机溶剂形成反应液，所述第二有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二甲基亚砜；接着将所述反应液加热至70-90℃，一次性全部加入碳酸钾，反应得到式III所示的埃克替尼中间体，进而合成得到埃克替尼。本发明的方法，大大节约有机溶剂用量，同时提高关键中间体的产率，节约生产成本。

Description

一种改进的埃克替尼及其中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及埃克替尼及其中间体的制备方法。

背景技术

肺癌是全世界第一号癌症杀手，每年由于肺癌导致死亡人数超过乳腺癌，前列腺癌和肠癌的总和。在肺癌中，非小细胞肺癌最为常见，约占肺癌的80％。在中国，每年约317000人被确诊患上非小细胞肺癌，约有272000人死于此疾病。

埃克替尼(Icotinib)是2011年由浙江贝达药业自主开发而成的一种抗肿瘤靶向治疗的药物，是中国第一个有自主知识产权的小分子抗肿瘤药。埃克替尼不仅对晚期非小细胞肺癌有效，可以改善疾病相关症状，而且对其他实体瘤也有抗肿瘤作用，包括前列腺癌、乳腺癌等。同其他同类药，易瑞沙(Iressa)和特罗凯(Tarceva)相比，药效差不多，但毒性最低。其高效和低毒等特征为埃克替尼争取市场份额带来极大的优势。

文献报道的埃克替尼的合成路线主要有：

在此二条路线中，关键的步骤都是十二冠醚的形成。其中，路线二将路线一进行优化，缩短了生产步骤，避免了剧毒试剂，如POCl3的使用。但是两条路线的产率都很低，路线一的产率是28％，路线二的产率只有13％。另外，两条路线中的原材料都很昂贵，尤其路线二中的3,4-二羟基苯腈极其昂贵(2000元/kg)，因此提高关键中间体十二冠醚的产率，显得极其重要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种埃克替尼及其中间体的制备方法

本发明的第一方面，提供一种埃克替尼中间体的制备方法，包括以下步骤：

(a)提供含式II化合物的溶液；

(b)将式I化合物加入所述含式II化合物的溶液形成混合溶液；

(c)将步骤(b)获得的所述混合溶液加入第二有机溶剂形成反应液，所述第二有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二甲基亚砜；

(d)将步骤(c)获得的所述反应液加热至70-90℃，加入碳酸钾，反应得到式III所示的埃克替尼中间体，

其中，R为-C(O)O-(C1-C6烷基)、或-CN；较佳地，R为-C(O)O-(C1-C4烷基)、或-CN；更佳地R为-C(O)O-(C2-C3烷基)、或-CN。

在另一优选例中，所述第二有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。

在另一优选例中，所述第二有机溶剂的温度为40-60℃。

在另一优选例中，与式II化合物相比，所述碳酸钾的用量为3-3.5eq。

在另一优选例中，所述碳酸钾的用量是式II化合物的3-3.5eq。

在另一优选例中，所述含式II化合物的溶液是将所述式II化合物溶于第一有机溶剂中，再加入碱制成，其中，

所述第一有机溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二甲基亚砜；

所述碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾。

在另一优选例中，所述碱选自：氢氧化钾。

在另一优选例中，所述第一有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述碱为氢氧化钾。

在另一优选例中，所述第一有机溶剂与所述第二有机溶剂是相同的。

在另一优选例中，所述第一有机溶剂与所述第二有机溶剂的体积比为1:0.8-1.2，较佳地为1:1。

在另一优选例中，所述含式II化合物的溶液与所述第二有机溶剂的体积比为1:0.8-1.5，较佳地为1:1-1.2。

在另一优选例中，所述式II化合物与所述碱的摩尔比为1:0.5-1.5，较佳地为1:0.8-1.2，更佳地为1:1。

在另一优选例中，式I化合物与式II化合物的摩尔比为1:0.8-1.2，较佳地为1:1。

在另一优选例中，所述步骤(c)中将步骤(b)获得的所述混合溶液滴加入第二有机溶剂形成反应液，滴加速度为0.8-2L/h，较佳地为1-15L/h。

在另一优选例中，所述步骤(d)中反应30分钟-24小时，较佳地反应30分钟-10小时，更佳地反应50分钟-2小时。

在另一优选例中，所述方法还包括步骤：

(e)对式III所示的埃克替尼中间体进行分离纯化。

在另一优选例中，所述步骤(e)包括：

(e1)对步骤(d)反应后的体系进行减压蒸馏得到残留液体；

(e2)将步骤(e1)得到的残留液体置入冰水中，采用酯溶剂进行萃取后进行减压蒸馏得到油状混合物，其中所述酯溶剂选自：甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯；

(e3)采用石油醚和异丙醇的混合物于40-50℃萃取所述油状混合物，其中，石油醚和异丙醇的体积比为1:0.5-2；

(e4)将步骤(e3)的体系冷却至0-4℃，去除上清，加入异丙醇进行结晶得到式III所示的埃克替尼中间体。

在另一优选例中，所述酯溶剂为乙酸乙酯。

在另一优选例中，所述石油醚和异丙醇的体积比为1:0.9-1.1。

本发明还提供一种埃克替尼的制备方法，包括制备式III所示的埃克替尼中间体的步骤，其中采用第一方面所述的制备方法制备式III所示的埃克替尼中间体，

在另一优选例中，所述埃克替尼的制备方法，包括以下步骤：

(a)提供含式II化合物的溶液；

(b)将式I化合物加入所述含式II化合物的溶液形成混合溶液；

(e)以式III所示的埃克替尼中间体为原料制备所述埃克替尼，

本发明中，可以采用现有技术中已知的各种合成方法以式III所示的埃克替尼中间体为原料制备所述埃克替尼。

本发明的方法，大大节约有机溶剂用量，同时提高关键中间体的产率，节约生产成本。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次意外发现在埃克替尼中间体式III所示的合成过程中，先用KOH形成单钾盐，再在单钾盐溶液一次性加入碳酸钾，可以显著提高埃克替尼中间体的产率。此外，改进后续分离提纯的方法，采用石油醚和异丙醇的混合物进行萃取，并进一步用异丙醇进行结晶，节约有机溶剂用量，节约生产成本。在此基础上，完成了本发明。

制备方法

本发明的埃克替尼中间体的制备方法，包括以下步骤：

(a)提供含式II化合物的溶液，较佳地，所述含式II化合物的溶液是将所述式II化合物溶于N,N-二甲基甲酰胺，再加入氢氧化钾制成；

(b)将式I化合物加入所述含式II化合物的溶液形成混合溶液；

(c)将步骤(b)获得的所述混合溶液滴加入N,N-二甲基甲酰胺形成反应液，较佳地，所述N,N-二甲基甲酰胺的温度为40-60℃；

式I化合物与式II化合物的摩尔比为1:0.8-1.2，较佳地为1:1。

在另一优选例中，所述碳酸钾的用量是式II化合物的3-3.5eq。

所述方法还包括步骤：

(e)对式III所示的埃克替尼中间体进行分离纯化；

较佳地，所述步骤(e)包括：

(e1)对步骤(d)反应后的体系进行减压蒸馏得到残留液体；

较佳地，所述酯溶剂为乙酸乙酯。

较佳地，所述石油醚和异丙醇的体积比为1:0.9-1.1。

本发明还提供埃克替尼的制备方法，包括制备埃克替尼中间体式III化合物的步骤，其中采用前述的制备方法制备埃克替尼中间体式III化合物。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

本发明的有益之处在于：

(1)本发明提供一种新型的埃克替尼及其中间体的制备方法。

(2)制备过程中一次性加入碳酸钾，显著提供中间体的产率。

(3)改进提取方法，节约有机溶剂，进而节约生产成本。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1

中间体A的制备

在三口烧瓶中，将45g二缩三乙醇溶于180ml二氯甲烷中，然后将58g甲苯磺酰氯缓慢地加入。冰浴冷却后，控制温度在10℃左右，分批加入KOH33g(3.5eq)后，将反应温度搅拌到室温。倒入冰水中，减压浓缩有机相后得到白色粉末127g，作为中间体A。

HNMR(CDCl3-ppm):7.78(d,4H)；7.34(d,4H)；4.12(dd,4H)；3.64(dd，4H)；3.52(s,4H)；2.42(s,6H)。

实施例2

中间体B的制备

将30克(164mmol)3,4-二羟基苯甲酸乙酯溶于1.5L的DMF中，加入KOH(5.2g，164mmol),搅拌半小时。

将中间体A75g(164mmol)加入到上述反应液后，混合均匀，缓慢地滴加到50℃的1.5LDMF中，1-1.5小时滴加完毕后，搅拌1小时，将反应液温度提高到80℃，将K₂CO₃(43g，3eq)一次性地加入，在继续搅拌1小时后，用减压蒸馏回收DMF。

残留液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(500ml*2),减压蒸馏后得油状混合物。将200ml石油醚和异丙醇(石油醚和异丙醇体积比1:1)的混合液加到上述油状混合物中，45℃搅拌后，冷却到0℃,除去上层清夜。再加入200ml的异丙醇加热溶解后，冷却到0℃得结晶，过滤干燥得固体B37g，产率67％。

HNMR(CDCl3-ppm):7.7(d,1H)；7.68(s,1H)；6.96(d,1H)；4.37-3.81(q,2H)；3.78-4.23(dd,12H)；1.39(t,3H)。MS:M/Z296。

实施例3

中间体C的制备

将75g(556mmol)3,4-二羟基苯腈溶于3L DMF中，将KOH(17.3g，556mmol)缓慢地加入到反应液中混合均匀后，搅拌半小时，将中间体A255g(556mmol)加入，混合均匀后，缓慢地滴加到50℃的3L DMF中，1-1.5小时滴加完毕后，将反应液温度提高到80℃，再将K₂CO₃(146g 3eq)一次性加入，继续搅拌1小时后，减压蒸馏回收部分DMF后，残留液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(1000ml*2),减压浓缩后得油状残留物。加入石油醚和异丙醇(50％)300ml,加热到45℃后，冷却到0℃，除去上层清夜。再加入300ml异丙醇，加热溶解残留物后，冷却到0℃得结晶，过滤，干燥后得固体C61g，产率44％。

HNMR(CDCl3-ppm):7.30-7.33(m,1H)；7.25(s,1H)；6.97-7.00(d,1H)；4.19-4.23(m,4H)；3.83-3.91(m,4H)；3.77(s,4H)。MS:(M+H)+250。

对比例1

中间体B的制备

将中间体A(75g,164mmol)和3，4-二羟基苯甲酸乙酯(30g,164mmol)溶于300ml乙腈中，缓慢地滴加到回流中的K₂CO₃(43g,3eq)和乙腈300ml的混合液中，1-1.5小时滴加完毕后，再搅拌3小时，冷却，倒入水中，用乙酸乙脂(100ml*3)萃取，减压浓缩后得油状物，加入石油醚1L，加热回流后，趁热倾倒出石油醚。油状物附于反应壁，再加入石油醚1L，回流后，倾倒。重复此操作三次后，使用5L石油醚，将溶液冷却到室温后得浑浊液，过滤得白色固体B，14g，产率29％。

对比例2

中间体B的制备

将3,4-二羟基苯甲酸乙脂(30g,164mmol)及K₂CO₃(43g,3eq)在300ml乙腈中加热回流，再将中间体A(75g,164mmol)在300ml乙腈中的混合液缓慢地滴加，1-1.5小时滴加完毕后，再搅拌3小时。冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(100ml*3)，减压浓缩后得油状物。重复对比例1采用的石油醚提取步骤，过滤得白色固体B9g，产率19％。

对比例3

中间体C的制备

将中间体A(255g，556mmol)和3,4-二羟基苯腈(75g，556mmol)溶于400ml乙腈中，缓慢地滴加到回流中的K₂CO₃(14g，3eq)和400ml乙腈中，1-1.5小时滴加完毕后，再搅拌3小时。冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(200ml*2)，减压浓缩后得油状物。加入石油醚1L回流，趁热倾倒得石油醚液体。再重复操作此过程六次得七升石油醚。冷却室温得混浊液，过滤，干燥得白色固体C29g，产率21％。

对比例4

中间体C的制备

将中间体A(255g，556mmol)溶于400ml乙腈中，再缓慢地滴加到回流着的含有3,4-二羟基苯腈(75g，556mmol)和K₂CO₃(14g，3eq)的400ml乙腈中，1-1.5小时滴加完毕后，再搅拌3小时。冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(200ml*2)，减压浓缩后得油状物。重复对比例3中的石油醚提取过程，得7L的石油醚。冷却到室温后，过滤，干燥得白色固体C，13g，产率9.5％。

与对比例相比，采用本发明实施例方法制备中间体，产率大幅提高，且节约有机溶剂用量，节约生产成本。

实施例4

化合物D的制备

将实施例3制备的化合物C(41.6g，167mmol)溶于乙腈中，再缓慢地滴加发烟硝酸(3.0eq),滴毕，加热到50-60℃，4小时，TLC监测反应完全后，反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，冷水洗涤，干燥得化合物D。异丙醇重结晶后，得纯化合物D37g(126mmol，75％)。

HNMR(CDCl3-ppm):7.90(s,1H)；7.36(s,1H)；4.33-4.36(m,4H)；3,87-3.89(m,4H)；3.74(m,4H)。

实施例5

化合物E的制备

化合物D(37g,126mmol)溶于乙醇和水(1:1)400ml中，加入保险粉(4eq连二亚硫酸钠)，加热到50℃3小时后，将温度提高到70℃，再将100ml浓盐酸缓慢地在3小时内滴加到上述反应液中。

冷却到室温后，用NaOH(50％)将PH调到10左右后，用二氯甲烷萃取(200ml*2)，减压浓缩得白色固体E，32g，产率92％。

HNMR(DMSO-ppm):7.10(s,1H)；6.36(s,1H)；5.73(s,2H)；4.0-4.22(m,4H)；3.77-3.78(m,2H)；3.34-3.62(m,6H).

实施例6

埃克替尼的制备

在一个配有Dean-Stark回流管的三颈瓶中，加入化合物E(12g，43.8mmol)、100ml甲苯和1ml醋酸，然后再加入10g N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA，2eq)。混合液加热到105℃，回流3小时后，冷却，减压浓缩后得一中间体.向此中间体加入间氨基苯乙炔(5g，1.0eq)和2ml醋酸后，加热到130℃，3小时后，冷却后室温，倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取后，减压浓缩得固体，再用甲醇洗涤固体，干燥，得产物埃克替尼12g，70％产率。

HNMR(DMSO-ppm):11.98(s,1H)；9.50(s,1H)；8.53(s,1H)；8.14(s,1H)；8.04(s,1H)；7.9-7.92(m,1H)；7.38-7.4(m,1H)；7.31(s,1H)；7.2-7.22(m,1H)；4.29-4.3(m,4H)；4.2(s,1H)；3.74-3.81(m,4H)；3.64(s,4H).

实施例7

中间体B的制备

实验步骤与实施例2基本相同，不同之处仅在于将200ml石油醚和异丙醇(石油醚和异丙醇体积比1:0.9)加到油状混合物。最终得固体B35g，产率63％。

实施例8

中间体C的制备

实验步骤与实施例3基本相同，不同之处仅在于将200ml石油醚和异丙醇(石油醚和异丙醇体积比1:1.1)加到油状混合物。最终得到C60g，产率43％。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种埃克替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(a)提供含式II化合物的溶液；

(b)将式I化合物加入所述含式II化合物的溶液形成混合溶液；

其中，R为-C(O)O-(C1-C6烷基)、或-CN。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含式II化合物的溶液是将所述式II化合物溶于第一有机溶剂中，再加入碱制成，其中，

所述碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述碱为氢氧化钾。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式II化合物与所述碱的摩尔比为1:0.5-1.5，较佳地为1:0.8-1.2，更佳地为1:1。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式I化合物与式II化合物的摩尔比为1:0.8-1.2，较佳地为1:1。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括步骤：

(e)对式III所示的埃克替尼中间体进行分离纯化。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(e)包括：

(e1)对步骤(d)反应后的体系进行减压蒸馏得到残留液体；

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述酯溶剂为乙酸乙酯。

9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述石油醚和异丙醇的体积比为1:0.9-1.1。

10.一种埃克替尼的制备方法，其特征在于，包括制备式III所示的埃克替尼中间体的步骤，其中采用权利要求1-9任一项所述的制备方法制备式III所示的埃克替尼中间体，

其中，R为-C(O)O-(C1-C6烷基)、或-CN。