CN114716378A - 一种1,3,4-三取代-5-氰基吡唑衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抗肿瘤药物劳拉替尼（Lorlatinib，PF‑06463922）重要中间体N‑Boc‑4‑溴‑1‑甲基‑3‑甲氨基甲基‑5‑氰基‑1H‑吡唑的合成。以1,3‑二溴丙酮和草酸二乙酯为起始原料，通过缩合、关环、氨解、甲基化、脱水、N‑H保护等6步反应，最终合成N‑Boc‑4‑溴‑1‑甲基‑3‑甲氨基甲基‑5‑氰基‑1H‑吡唑；该技术与现有技术相比，本发明反应步骤短、选择性更好，所设计路线更加环保、经济。
Description
技术领域
本发明涉及1,3,4,5-四取代1H-吡唑衍生物的合成，特别是采用溴代丙酮为最初起始原料进行缩合、关环、溴代、氨解、甲基化、脱水、N-H保护等反应步骤的N-Boc-4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑合成方法。
背景技术
劳拉替尼（Lorlatinib，PF-06463922），英文命名为：(R)-26-amino -55-fluoro-11,4,7-trimethyl -6-oxo-11H-3-oxa-7-aza-2(3,5)-pyridina-1(4,3)-pyrazola-5(1,2)-benzenacyclooctaphane-15-carbonitrile，CAS号：14548 46-35-5，分子式：C21H19FN6O2，分子量：406.4。Lorlatinib是第三代ALK（间变性淋巴瘤激酶）抑制剂。第一代ALK抑制剂克唑替尼(Crizotinib)是一种ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂，美国FDA在2016年批准Crizotinib可用于治疗携带ROS-1基因突变的晚期(转移性)非小细胞肺癌(NSCLC)患者。不幸的是，大部分患者在治疗后的12个月内对Crizotinib产生耐药性，并发生获得性耐药突变。近几年，已经不断涌现出多个疗效好、毒性低的第二代ALK抑制剂：Ceritinib、Alectinib、Brigatinib。然而顽固的肿瘤很快就对这些新抑制剂产生了耐药性。面对Crizotinib及第二代ALK抑制剂的耐药，科学家们开始研发第三代ALK抑制剂，即可用于对Crizotinib及第二 代ALK抑制剂耐药的、发生中枢神经系统转移的NSCLC患者仍有疗效的药物。第三代ALK抑制剂即是由辉瑞公司研发的Lorlatinib。2017年4月27日辉瑞宣布，FDA授予其新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂Lorlatinib“突破性药物”的称号，用于二线治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
关于劳拉替尼的合成及其中间体的合成方法文献报道较多，但其合成路线中最有工业化应用潜力的路线（参考文献：JohnsonTW, RichardsonPF ,Bailey S , et al.Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57(11):4720- 4744），如反应式1所示，化合物1（4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑衍生物）和化合物2通过Suzuki-Miyaura偶联得到化合物3，再通过酯的水解得到羧酸，然后脱Boc保护得到中间体化合物，最后通过形成分子内酰胺键，形成了大环化合物，即Lorlatinib。此外，CN109232607 A，EP 3415518A1，WO 2018137679 A1等文献也相继公开了劳拉替尼的合成方法。但几乎所有报道劳拉替尼合成方法的公开文献中，N-Boc- 4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑衍生物都作为劳拉替尼必须中间体，因此，研究它的合成具有的理论及实际应用价值。
关于4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑衍生物的合成，文献报道较少，目前主要集中在两篇文献（Elleraas J , Ewanicki J , Johnson T W , et al.Conformational Studies and Atrop- isomerism Kinetics of the ALK ClinicalCandidate Lorlatinib (PF-06463922) and Desmethyl Cong- eners[J]. AngewandteChemie, 2016, 128(11):3654-3659；Huang D , Huang M, Liu W, et al. Design,synthesis and biological evaluation of 1H-pyrazole-5-carboxamide derivativesas potential fungici- deal and insecticidal agents[J]. Chemical Papers, 2017,71(6) : 2053–2061.）。
以草酸二乙酯为起始原料（如反应式2所示），在乙醇-乙醇钠反应体系中与丙酮进行缩合反应，合成得到乙酰丙酮酸乙酯（化合物C1）；化合物C1再与甲基肼进行关环反应得到1，3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯（化合物C2）；化合物C2再与NBS进行溴代反应得到4-溴-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯（化合物C3）；化合物C3 在氨水溶液中进行氨解反应得到4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（化合物C4）；化合物C4在五氧化二磷、三氯氧磷等强脱水剂下加热生成4-溴-5-氰基-1,3-二甲基-1H-吡唑（化合物C5），化合物C5再进行第二次溴代反应得到4-溴-3-溴甲基-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑（化合物C6），化合物C6再与甲胺进取代反应得到4-溴-3-甲氨基甲基-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑（化合物C7），化合物C7再使用BOC酸酐进行N-H保护反应得到化合物1。
该反应路线不仅较为冗长，而且更重要的是在由化合物C5进行第二次溴代反应得到化合物C6的过程中，因为化合物C5中有两个甲基，存在区域选择性的问题，使得该步反应选择性较差，合成后纯化分离困难。因此，有必要开发一条更为简洁、高选择性的N-Boc-4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑（化合物1）的合成路线。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种合成路线较短，选择性高的劳拉替尼中间体N-Boc-4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑的制备方法。
本发明是这样实现的（反应式3）：以1,3-二溴丙酮为起始原料，通过缩合、关环、氨解、甲基化、脱水、N-H保护等6步反应，最终合成N-Boc-4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑。
第一步，缩合反应步骤（反应式4），3,5-二溴-2,4-二氧代-戊酸乙酯（化合物D1，英文名称：ethyl 3,5-dibromo-2,4-dioxopentanoate）的合成：
在氮气保护下，在三颈瓶中依次加入叔丁醇钾、无水低级脂肪醇，在冰水浴中搅拌均匀。 然后加入草酸二乙酯，搅匀后，保持反应温度在2°C ~5°C之间，缓慢滴加1,3-二溴丙酮，滴加完后，保持该温度反应半小时，自然升至室温反应，气相色谱（GC）检测原料1,3-二溴丙酮反应情况，确定反应完成后，反应液倒入冰水中，使用1mol/L盐酸调节至中性，用一定量乙酸乙酯萃取水相4次。 合并后的乙酸乙酯有机层，再采用饱和碳酸氢钠水溶液、蒸馏水各洗涤1次，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到3,5-二溴-2,4-二氧代-戊酸乙酯（化合物D1）粗品，粗品采用减压蒸馏，收率35-43%，气相色谱归一化含量为95-98%。
所述缩合反应步骤中，1,3-二溴丙酮、草酸二乙酯物料摩尔比为1:1~1:2，最佳比例1:1~1:1.1；
所述缩合反应步骤中，叔丁醇钾、1,3-二溴丙酮摩尔比为4:1~0.9:1，最佳比例2.5:1~1.5:1；
第二步，关环反应步骤（反应式5），4-溴-3-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（化合物D2）的合成：
在氮气保护下，在配备机械搅拌的三颈瓶中依次加入溶剂低级脂肪醇、前述反应制备的3,5-二溴-2,4-二氧代-戊酸乙酯（化合物D1）、二环己基碳二亚胺（DCC）、少量冰乙酸, 加热回流下，滴加甲肼，滴加完后，继续剧烈搅拌反应一定时间，气相色谱（GC）中控监测原料3,5-二溴-2,4-二氧代-戊酸乙酯反应情况，确认其反应完全后，减压除去溶剂，所得固体用甲苯与水的混合溶剂，搅拌分散，使用1当量盐酸调节pH=5。分液，有机相依次用碳酸氢钠饱和溶液、蒸馏水洗涤一次，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩溶剂甲苯，得到4-溴-3-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（化合物D2）粗品，灰色固体，收率85-93%，液相色谱归一化含量为88-95%（可以不进一步纯化，直接用于下一步反应）。
所述关环反应步骤中，低级脂肪醇可以为乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等中一种；
所述关环反应步骤中，3,5-二溴-2,4-二氧代-戊酸乙酯（化合物D1）、甲肼物料摩尔比为1:3~1:0.8，最佳比例1:1.4~1:1；
所述关环反应步骤中，反应在冰乙酸提供的酸性条件下，并在脱水剂二环己基碳二亚胺（DCC）存在条件下进行；
第三步，氨解反应步骤（反应式6），3-氨甲基-4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（化合物D3）的合成：
将一定量含氨4%的乙醇溶液用冰盐浴冷却到在0~2℃，机械搅拌下，缓慢滴加含4-溴-3-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（化合物D2）的乙醇溶液，在0~2℃搅拌5小时，然后升温到25℃搅拌10-20小时。TLC监测，原料化合物D2反应完全，减压回收过量的氨，然后减压蒸出大部分乙醇，冷却后，向残余物中加入适量水、氯仿，搅拌溶解，分液，水层再用少量氯仿萃取一次，合并后的氯仿有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩氯仿，得到3-氨甲基-4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（化合物D3）粗品，柱色谱（洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚=1:3）分离纯化，得到近白色固体，收率72~80%，液相色谱归一化含量为94~97%。
第四步，甲基化反应步骤（反应式7），4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（化合物D4）的合成：
氮气保护下，将3-氨甲基-4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（化合物D3）加入到非质子极性溶剂中，加入无机碱，控制温度0~5℃，滴加甲基化试剂，滴加完后升温到25℃下，反应6小时，反应结束后，将反应液倒入适量水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并后的乙酸乙酯有机层，再用一定量水洗涤两次，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩乙酸乙酯，真空干燥除尽残余溶剂，得到4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（化合物D4）粗品，灰色固体，收率78~88%，液相色谱归一化含量为93~95%（不需要进一步纯化，可以直接用于下一步反应）。
所述甲基化反应步骤中，非质子极性溶剂可以为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亚砜（DMSO）、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、N,N-二甲基乙酰胺（DMA）等非质子极性溶剂等中一种；
所述甲基化反应步骤中，无机碱可以为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等中一种；
所述甲基化反应步骤中，甲基化试剂可以为碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯等中一种；
所述甲基化反应步骤中，4-溴-3-氨甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（化合物D4）与甲基化试剂物料摩尔比为1:0.9~1:3，最佳比例1:1.1~1:1.5；
第五步，脱水反应步骤（反应式8），4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑（化合物D5）的合成：
氮气保护条件下，在配备酸性气体吸收装置、机械搅拌的三颈瓶中，依次加入乙腈、4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（化合物D4），升温到65~70℃，缓慢加入脱水试剂，加完后升温到80℃反应6-12小时。TLC监测反应完成后，冷却至室温后，将反应混合物搅拌下缓慢倒入一定量冰中，采用6 N盐酸调节pH=7，采用甲苯萃取2次，合并后的甲苯溶液，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、蒸馏水各洗涤1次，干燥，减压浓缩，得到4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑（化合物D5）粗品，粗品用柱色谱（洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚=1:2）分离纯化，得到白色固体，收率68~75%，液相色谱归一化含量为96-99%。
所述脱水反应步骤中，脱水试剂可以为POCl3、P2O5中一种；
所述脱水反应步骤中，4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（化合物D5）与脱水试剂物料摩尔比为1:0.9~1:30，最佳比例1:2~1:10；
第六步，N-H保护反应步骤（反应式9），N-Boc-4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑（化合物1）的合成：
氮气保护下，将4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑（化合物D6）加入到一定体积 二氯甲烷中，控制温度20-25℃，滴加(Boc)2O，滴加完后升温到30-35℃下反应，反应结束，减压蒸馏回收二氯甲烷、过量的(Boc)2O、新产生的叔丁醇，得到化合物1粗品，进一步采用柱色谱（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4）分离纯化，得到白色固体收率92-96%，液相色谱归一化含量为97-99%。
与原有文献合成方法（反应式2）相比较，本发明具有如下显著技术特点：
1、采用的起始原料1,3-二溴丙酮替代丙酮，1,3-二溴丙酮中有两个溴原子，关环后直接生成溴甲基，合成目标化合物N-Boc-4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑（化合物1）减少了两次溴代反应（原合成路线需要进行两次溴代反应）；
2、4-溴-3-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（化合物D2）合成4-溴-3-氨甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（化合物D3）的过程中，采用氨为反应物料，不仅发生酯的氨解反应，同时也发生了溴代烷的亲核取代反应，并且这两个反应能够在相同反应条件下进行。
3、4-溴-3-氨甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（化合物D3）进行甲基化反应合成4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（化合物D4）的过程中，由于两个氨基性质差别极大（一个属于酰胺氨基，一个属于烷基伯氨），所以选择性非常高。
4、本发明采用1,3-二溴丙酮与草酸二乙酯为起始原料，通过6步反应得到合成目标化合物N-Boc-4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑（化合物1），而文献方法采用丙酮与草酸二乙酯为起始原料，则需要通过8步反应才能合成得到合成目标化合物1。
因此，综上所述本发明具有良好的经济效益和社会效益。
附图说明
图1为本发明合成的目标化合物N-Boc-4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑的核磁共振氢谱；
图2为本发明合成的目标化合物N-Boc-4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑的核磁共振碳谱。
具体实施方式
实施例1：3,5-二溴-2,4-二氧代-戊酸乙酯（化合物D1）的合成（反应式4）
在氮气保护下，在三颈瓶中依次加入无水乙醇（120mL）、叔丁醇钾（20.2g，0.180mol），在冰水浴中搅拌均匀。 然后将1,3-二溴丙酮（25.9g，0.12mol）和草酸二乙酯（19.1g，0.130mol）的混合物缓慢滴加到乙醇钠-乙醇反应体系中，保持反应温度在2°C ~5°C之间，滴加完后，自然升至室温反应，气相色谱中控检测原料1,3-二溴丙酮反应情况，确定反应完成后，反应液倒入冰水中，使用1mol/L盐酸调节至中性，用一定量乙酸乙酯萃取水相4次。合并后的乙酸乙酯有机层，再采用饱和碳酸氢钠水溶液、蒸馏水各洗涤1次，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到3,5-二溴-2,4-二氧代-戊酸乙酯（化合物D1）粗品，粗品采用高真空油泵减压蒸馏，收集沸点86-87°C（1 mm Hg）的馏分，得到无色液体14.0克，收率37%，气相色谱归一化含量为96%。
实施例2：4-溴-3-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（化合物D2）的合成（反应式5）：
在氮气保护下，在配备机械搅拌的三颈瓶中依次加入正丁醇（45 mL）、前述反应制备的3,5-二溴-2,4-二氧代-戊酸乙酯（化合物D1）（9.9 g, 96% 纯度，折合为0.030 mol）、1mL冰乙酸、二环己基碳二亚胺（6.8 g, 0.033 mol），搅拌，升温至回流，滴加甲肼（1. 8 g,0.038 mol），滴加完后，将溶液急剧搅拌反应12h（气相色谱中控监测反应原料化合物D1剩余量），原料反应完全后，减压除去溶剂正丁醇，所得固体用甲苯与水的混合溶剂（体积比1:1），搅拌分散，使用稀盐酸（1 moL/L）调节pH=5。分液，有机相依次用碳酸氢钠饱和溶液、蒸馏水洗涤一次，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩溶剂甲苯，得到4-溴-3-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（化合物D2）粗品，粗品采用柱色谱（洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚=1:2）分离纯化，得到浅黄色固体7.6克，收率78%，液相色谱归一化含量99%。1H NMR (400 MHz,CDCl3) 4.76 (s, 2H),4.42 (qd, J= 7.0, 2.8 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 1.44 (dd, J = 7.0, 2.8 Hz, 3H).
实施例3：3-氨甲基-4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（化合物D3）的合成（反应式6）：
将100 mL含氨4%的乙醇溶液用冰盐浴冷却到在0~2℃，机械搅拌下，缓慢滴加含4-溴-3-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（化合物D2）（6.6 g, 99% 纯度，0.02 mol）的50mL乙醇溶液，在0~2℃搅拌5小时，然后升温到25℃搅拌12小时。待反应结束，减压回收过量的氨，然后减压蒸出大部分乙醇，冷却后，向残余物中加入60mL水、60mL氯仿，搅拌溶解，分液，水层再用40mL氯仿萃取一次，合并后的氯仿有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩氯仿，得到3-氨甲基-4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（化合物D3）粗品，柱色谱（洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚=1:3）分离纯化，得到近白色固体3.7克，收率79%，液相色谱归一化含量为97%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.03 (s, 2H),4.21 (s, 3H), 3.8 (br s, 2H).
实施例4：4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（化合物D4）的合成（反应式7）：
氮气保护下，将3-氨甲基-4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（化合物D3）（1.9 g,97% 纯度，8.0 mmol）加入到40mL DMF中，加入3.5克无水粉末碳酸钾，控制温度0~5℃，滴加碘甲烷（2.3 g, 16.0 mmol），滴加完后升温到25℃下，反应6小时，反应结束后，将反应液倒入150 mL 水中，用60*3 mL乙酸乙酯萃取3次，合并后的乙酸乙酯有机层，再用50*2 mL水洗涤两次，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩乙酸乙酯，真空干燥除尽残余DMF，得到4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（化合物D4）粗品，灰色固体1.8克，收率92%，液相色谱归一化含量为94%（未进一步纯化直接用于下一步反应）。
实施例5：4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑（化合物D5）的合成（反应式8）：
氮气保护条件下，在配备酸性气体吸收装置、机械搅拌的三颈瓶中，依次加入乙腈（60 mL）、4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（化合物D4）（7.9 g, 94% 纯度，折合30 mmol，预先干燥研磨成细粉末状），升温到65~70°C，缓慢滴加新蒸馏的POCl3（23g，0.15mol），滴加完后升温到80°C反应10小时。冷却至室温后，将反应混合物搅拌下缓慢倒入500 克冰中，采用6 N盐酸调节pH=7，采用2*100 mL甲苯萃取2次，合并后的甲苯溶液，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、蒸馏水各洗涤1次，干燥，减压浓缩，得到4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑（化合物D5）粗品，粗品采用柱色谱（洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚=1:2）分离纯化，得到白色固体5.2克，收率75%，液相色谱归一化含量为98%。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) 4.01 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.26 (s, 3H),2.08 (br s, 1H)。
实施例6：N-Boc-4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑（化合物1,其英文名称为：tert- Butyl [(4-bromo-5-cyano-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl]methylcarbamate）的合成（反应式9）：
氮气保护下，将4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑（化合物D5）（3.5 g,15 mmol,按照实施例5的方法所制备）加入到40mL DCM中，控制温度20℃，滴加(Boc)2O（4.0g，18 mmol），滴加完后升温到30℃下，反应3小时，反应结束，减压蒸馏回收DCM、过量的过量的(Boc)2O、新产生的叔丁醇，然后用少量石油醚洗涤所得固体，得到[（4-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基）甲基]甲基氨基甲酸叔丁酯（化合物1）粗品，柱色谱（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4）分离纯化，得到白色固体4.6克，收率94%，液相色谱归一化含量为99%。1HNMR (400 MHz, CDCl3) 4.47 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.86 (d, J =10.0 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) 147.94, 117.36, 109.21,101.43, 80.03, 43.96, 39.36, 34.02, 28.42. LCMS ES m/z M += 229/230 (-Boc).
实施例7（对比实验：参考文献Huang D , Huang M , Liu W , et al. Design,synthesis and biological evaluation of 1H-pyrazole-5-carboxamide derivativesas potential fungicidal and insecticidal agents[J]. Chemical Papers, 2017的合成方法）：4-溴-3-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（化合物D2）的合成：
在氮气保护下，在配备机械搅拌的三颈瓶中依次加入无水乙醇（25mL）、前述反应制备的3,5-二溴-2,4-二氧代-戊酸乙酯（化合物D1）（3.3 g, 96% 纯度，折合为0.010mol），在冰盐浴中（保持温度在-2°C ~0°C之间）搅拌均匀。滴加甲肼（0. 6 g, 0.013mol），控制反应温度在-2°C ~0°C之间，滴加完后，将溶液急剧搅拌2h，减压除去溶剂乙醇，用30*2 mL乙酸乙酯萃取2次。 合并后的乙酸乙酯有机层，再采用30*2 mL水洗涤两次，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩乙酸乙酯，主要生成副产物D6（反应式10），未得到目标产物4-溴-3-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（化合物D2）（即目标产物D2收率为0）。
实施例8：3,5-二溴-2,4-二氧代-戊酸乙酯（化合物D1）的合成（反应式4）
在氮气保护下，在三颈瓶中依次加入无水乙醇（120mL）、乙醇钠（12.0g，0.180mol），，在冰水浴中搅拌均匀。 然后将1,3-二溴丙酮（25.9g，0.12mol）和草酸二乙酯（19.1g，0.130mol）的混合物缓慢滴加到乙醇钠-乙醇反应体系中，保持反应温度在2°C ~5°C之间，滴加完后，自然升至室温反应，气相色谱中控检测原料1,3-二溴丙酮反应情况，反应12小时，反应液倒入冰水中，使用1mol/L盐酸调节至中性，用一定量乙酸乙酯萃取水相4次。合并后的乙酸乙酯有机层，再采用饱和碳酸氢钠水溶液、蒸馏水各洗涤1次，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到3,5-二溴-2,4-二氧代-戊酸乙酯（化合物D1）粗品，粗品采用高真空油泵减压蒸馏，收集沸点86-87°C（1 mm Hg）的馏分，得到无色液体2.0克，收率5%，气相色谱归一化含量为94%。
Claims (6)
1.一种N-Boc-4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑的合成方法，其特征在于以1,3-二溴丙酮和草酸二乙酯为起始原料，通过缩合、关环、氨解、甲基化、脱水、N-H保护等6步反应，最终合成N-Boc-4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑，主要反应式如下：
其具体实验操作步骤为：
第一步，缩合反应步骤，3,5-二溴-2,4-二氧代-戊酸乙酯（化合物D1）的合成：
在氮气保护下，在三颈瓶中依次加入叔丁醇钾、无水低级脂肪醇，在冰水浴中搅拌均匀； 然后加入草酸二乙酯，搅匀后，保持反应温度在2 OC ~5 OC之间，缓慢滴加1,3-二溴丙酮，滴加完后，保持该温度反应半小时，自然升至室温反应，气相色谱（GC）检测原料1,3-二溴丙酮反应情况，确定反应完成后，反应液倒入冰水中，使用1mol/L盐酸调节至中性，用一定量乙酸乙酯萃取水相4次； 合并后的乙酸乙酯有机层，再采用饱和碳酸氢钠水溶液、蒸馏水各洗涤1次，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到3,5-二溴-2,4-二氧代-戊酸乙酯（化合物D1）粗品，粗品采用减压蒸馏，收率35-43%，气相色谱归一化含量为95-98%；
第二步，关环反应步骤，4-溴-3-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（化合物D2）的合成：
在氮气保护下，在配备机械搅拌的三颈瓶中依次加入溶剂低级脂肪醇、前述反应制备的3,5-二溴-2,4-二氧代-戊酸乙酯（化合物D1）、二环己基碳二亚胺（DCC）、少量冰乙酸, 加热回流下，滴加甲肼，滴加完后，继续剧烈搅拌反应一定时间，气相色谱（GC）监测原料3,5-二溴-2,4-二氧代-戊酸乙酯反应情况，确认其反应完全后，减压除去溶剂，所得固体用甲苯与水的混合溶剂，搅拌分散，使用1当量盐酸调节pH=5；分液，有机相依次用碳酸氢钠饱和溶液、蒸馏水洗涤一次，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩溶剂甲苯，得到4-溴-3-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（化合物D2）粗品，灰色固体，收率85-93%，液相色谱归一化含量为88-95%，可以不进一步纯化，直接用于下一步反应；
第三步，氨解反应步骤，3-氨甲基-4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（化合物D3）的合成：
将一定量含氨4%的乙醇溶液用冰盐浴冷却到在0~2OC，机械搅拌下，缓慢滴加含4-溴-3-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（化合物D2）的乙醇溶液，在0~2 OC搅拌5小时，然后升温到25 OC搅拌10-20小时；TLC监测，原料化合物D2反应完全，减压回收过量的氨，然后减压蒸出大部分乙醇，冷却后，向残余物中加入适量水、氯仿，搅拌溶解，分液，水层再用少量氯仿萃取一次，合并后的氯仿有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩氯仿，得到3-氨甲基-4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（化合物D3）粗品，柱色谱（洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚=1:3）分离纯化，得到近白色固体，收率72~80%，液相色谱归一化含量为94~97%；
第四步，甲基化反应步骤，4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（化合物D4）的合成：
氮气保护下，将3-氨甲基-4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（化合物D3）加入到非质子极性溶剂中，加入无机碱，控制温度0~5 OC，滴加甲基化试剂，滴加完后升温到25 OC下，反应6小时，反应结束后，将反应液倒入适量水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并后的乙酸乙酯有机层，再用一定量水洗涤两次，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩乙酸乙酯，真空干燥除尽残余溶剂，得到4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（化合物D4）粗品，灰色固体，收率78~88%，液相色谱归一化含量为93~95%（不需要进一步纯化，可以直接用于下一步反应）；
第五步，脱水反应步骤，4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑（化合物D5）的合成：
氮气保护条件下，在配备酸性气体吸收装置、机械搅拌的三颈瓶中，依次加入乙腈、4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（化合物D4），升温到65~70 OC，缓慢加入脱水试剂，加完后升温到80 OC反应6-12小时；TLC监测反应完成后，冷却至室温后，将反应混合物搅拌下缓慢倒入一定量冰中，采用6 N盐酸调节pH=7，采用甲苯萃取2次，合并后的甲苯溶液，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、蒸馏水各洗涤1次，干燥，减压浓缩，得到4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑（化合物D5）粗品，粗品用柱色谱（洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚=1:2）分离纯化，得到白色固体，收率68~75%，液相色谱归一化含量为96-99%；
第六步，N-H保护反应步骤，N-Boc-4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑（化合物1）的合成：氮气保护下，将4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑（化合物D6）加入到一定体积 二氯甲烷中，控制温度20-25 OC，滴加(Boc)2O，滴加完后升温到30-35 OC下反应，反应结束，减压蒸馏回收二氯甲烷、过量的(Boc)2O、新产生的叔丁醇，得到化合物1粗品，进一步采用柱色谱（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4）分离纯化，得到白色固体收率92-96%，液相色谱归一化含量为97-99%。
2.权利要求1所述合成方法中，其特征是：以3,5-二溴-2,4-二氧代-戊酸乙酯和甲肼为主要起始原料，在二环己基碳二亚胺及少量冰乙酸存在下进行关环反应合成4-溴-3-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。
3.权利要求1所述合成方法中，其特征是所述缩合反应步骤中，所述缩合反应步骤中，1,3-二溴丙酮、草酸二乙酯物料摩尔比为1:1~1:2，最佳比例1:1~1:1.1；叔丁醇钾、1,3-二溴丙酮摩尔比为4:1~0.9:1，最佳比例2.5:1~1.5:1。
4.权利要求1所述合成方法中，其特征是所述关环反应步骤中，所述关环反应步骤中，低级脂肪醇可以为乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等中一种；所述关环反应步骤中，3,5-二溴-2,4-二氧代-戊酸乙酯（化合物D1）、甲肼物料摩尔比为1:3~1:0.8，最佳比例1:1.4~1:1；所述关环反应步骤中，反应在冰乙酸提供的酸性条件下，并在脱水剂二环己基碳二亚胺（DCC）存在条件下进行。
5.权利要求1所述实验操作步骤中，其特征是所述甲基化反应步骤中，非质子极性溶剂可以为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亚砜（DMSO）、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、N,N-二甲基乙酰胺（DMA）等非质子极性溶剂等中一种；无机碱可以为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等中一种；甲基化试剂可以为碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯等中一种；4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（化合物D4）与甲基化试剂物料摩尔比为1:1.1~1:1.5。
6.权利要求1所述实验操作步骤中，其特征是所述脱水反应步骤中，脱水试剂为POCl3、P2O5中一种；所述脱水反应步骤中，4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺与脱水试剂物料摩尔比为1:2~1:10。
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