CN113388852B - 电化学脱氢偶联合成多取代吡啶并[1,2-e]嘌呤类化合物的方法 - Google Patents

电化学脱氢偶联合成多取代吡啶并[1,2-e]嘌呤类化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了电化学脱氢偶联合成多取代吡啶并[1,2‑e]嘌呤类化合物的方法，属于有机化学技术领域。在非分离电解池中，以N1,N3‑二取代5‑(吡啶‑2‑氨基)嘧啶‑2,4‑(1H,3H)‑二酮1为原料，在碘化钾存在下，有机溶剂中恒流电解反应，得到多取代吡啶并[1,2‑e]嘌呤类化合物2；本发明方法反应条件温和，环境友好、收率高、纯度好，可高选择性得到C‑N键环化产物，为多取代吡啶并[1,2‑e]嘌呤类化合物提供了一种简洁有效的合成途径。

Description

电化学脱氢偶联合成多取代吡啶并[1,2-e]嘌呤类化合物的 方法
技术领域
本发明涉及一种含多取代吡啶并[1,2-e]嘌呤类化合物的制备方法，属于有机化学领域。
背景技术
多取代吡啶并[1,2-e]嘌呤类化合物，特别是化学修饰的三环或四环稠合黄嘌呤，是各种腺苷受体拮抗剂或磷酸二酯酶抑制剂，这些衍生物在各种疾病中表现出潜在的治疗应用，包括癌症、缺血性中风、帕金森病、阿尔茨海默病、精神分裂症和哮喘等。
多取代吡啶并[1,2-e]嘌呤类化合物的合成研究尚不完善。2009年，文献报道了在微波辐射下银催化末端炔烃异构化-加氢胺化合成多取代吡啶并[1,2-e]嘌呤类化合物的方法(Adv.Synth.Catal.,2009,351,2770–2778)。2013年，文献报道了铁催化有氧氧化C-H胺化，以获取N-4-甲氧基苄基取代吡啶并[1,2-e]嘌呤-2,4-二酮(Chem.Eur.J.,2013,19,9137–9141)。然而，上述方法通常表现出底物范围有限、官能团兼容性差、温度升高、反应效率低或潜在的安全问题。
因此，发展新型绿色氧化体系构建多取代吡啶并[1,2-e]嘌呤类化合物，就非常有必要进行深入研究。
发明内容
为了克服现有技术中的存在的问题：1)底物范围有限、官能团兼容性差、温度升高、反应效率低或潜在的安全问题。2)使用额外的支持电解质、过渡金属催化剂和外部氧化剂等，本发明公开了一种多取代吡啶并[1,2-e]嘌呤类化合物的制备方法；该制备方法在电阳极氧化条件、在碘化钾催化下，可得到由C-N键环化产物；该方法反应条件温和，环境友好、收率高、纯度好、适合于工业化生产。
本发明提供了一种合成多取代吡啶并[1,2-e]嘌呤类化合物的方法，包括如下步骤：在非分离电解池中，以N1,N3-二取代5-(吡啶-2-氨基)嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮1为原料，在碘化盐存在下，有机溶剂中恒流电解反应，得到多取代吡啶并[1,2-e]嘌呤类化合物2；反应方程式如下：
Figure BDA0003179764990000021
其中：
R1、R2各自独立选自C1-C5烷基、MOM、MEM、烯丙基、烷氧羰基、苄基、取代苄基，取代苄基中的取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素中的一种或多种取代；
Ar选自吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉和取代吡啶，R3选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基、酯基、氰基、硝基中的一种或多种取代。
进一步地，在上述技术方案中，所述卤素选自氟或氯。
进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂选自乙腈、水、乙酸、甲醇中的一种或多种。优选自乙腈和醋酸混合溶剂。
进一步地，在上述技术方案中，所述催化剂选自碘化钾、碘化钠或四正丁基碘化铵。
进一步地，在上述技术方案中，所述恒流指电源输出电流大小是恒定不变的，恒流输出电流为5mA-10mA。
进一步地，在上述技术方案中，所述取代N1,N3-二取代5-(吡啶-2-氨基)嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮1与碘化盐摩尔比为1:0.1-0.3。
进一步地，在上述技术方案中，所述恒流电解反应温度选自27-60℃。
进一步地，在上述技术方案中，所述恒流电解反应中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物1消失或不再反应时为反应终点。
进一步地，在上述技术方案中，反应结束后若得到粗品化合物，可采用制备型HPLC、制备型TLC或重结晶等常规手段分离纯化。
发明有益效果
采用本发明制备方法，可避免使用常规昂贵氧化剂，且得到的多取代吡啶并[1,2-e]嘌呤类化合物种类繁多，收率高、纯度好，具有潜在放大应用前景。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
条件优化实验
Figure BDA0003179764990000041
Figure BDA0003179764990000042
a标准条件:底物1(0.2mmol)、KI(20mol％)在乙腈/醋酸(3mL,v/v＝5/1)溶剂中,两块铂电极(15×10×2mm3/个)，非分隔电解槽，27℃，7mA(正极2.33mA/cm2)，5.5h；b收率通过1H NMR计算(采用CH2Br2做内标)；c括号内为分离收率。
最终确定最优条件：化合物1(0.20mmol)、KI(20mol％)、CH3CN:AcOH(2.5:0.5)、7mA在27℃下反应5.5h。
实施例2
Figure BDA0003179764990000051
在非分隔电解槽中,将底物1a(46.4mg,0.20mmol)和KI(6.7mg,0.04mmol,20mol％)溶解在混合溶剂CH3CN/HOAc(2.5mL/0.5mL)中。电解在27℃(油浴温度)下使用7.0mA的恒定电流进行，直到底物完全消耗(通过TLC或1H NMR分析监测)。反应后，减压除去溶剂。所得残余物通过硅胶柱层析(hexane/EtOAc:5/1)分离纯化得到无色固体2a(44.2mg，收率96％)。1H NMR(600MHz,CD2Cl2):8.46(d,J＝7.2Hz,1H),7.57(d,J＝9.6Hz,1H),7.25-7.13(m,1H),6.96-6.65(m,1H),4.00(s,3H),3.44(s,3H).13C NMR(150MHz,CD2Cl2):159.5,152.4,144.5,133.2,126.7,125.1,121.4,121.3,115.0,33.3,30.0.
实施例3
Figure BDA0003179764990000052
同上述反应条件，从1i(56.9mg,0.2mmol)出发得到白色固体2i(40.7mg，收率72％)。1H NMR(600MHz,CDCl3):8.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.61(d,J＝9.6Hz,1H),7.24-7.13(m,1H),6.83(t,J＝7.8Hz,1H),6.23-6.10(m,1H),6.03-5.89(m,1H),5.37(d,J＝10.8Hz,1H),5.29(d,J＝16.8Hz,1H),5.26-5.15(m,2H),5.07(s,2H),4.74(d,J＝6Hz,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3):157.7,150.6,143.3,131.8,131.8,131.2,125.6,124.0,120.2,120.2,118.0,117.7,113.9,46.3,44.2.
实施例4
Figure BDA0003179764990000061
同上述反应条件，从1j(75.3mg,0.2mmol)出发得到白色固体2j(67.4mg，收率90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(d,J＝9.2Hz,1H),7.21-7.10(m,1H),6.88-6.69(m,1H),5.19(s,2H),4.80(s,2H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),1.27-1.19(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3):167.7,167.5,157.4,150.8,143.4,131.0,125.7,122.9,120.3,120.2,114.4,62.8,61.6,45.8,43.0,14.1,14.1.
实施例5
Figure BDA0003179764990000062
同上述反应条件，从1t(69.7mg,0.2mmol)出发得到黄色固体2t(67.9mg，收率98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.97(d,J＝7.2Hz,1H),7.58(d,J＝9.2Hz,1H),7.46-7.19(m,5H),7.15-7.04(m,1H),6.62(t,J＝6.8Hz,1H),5.69(s,2H),4.07(d,J＝7.2Hz,2H),1.45-1.31(m,1H),0.62-0.36(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3):158.3,151.6,143.3,135.4,131.3,129.6,128.3,125.5,125.3,123.8,120.5,120.1,113.9,47.9,46.7,10.1,3.8.
实施例6
Figure BDA0003179764990000071
同上述反应条件，从1ad(82.9mg,0.2mmol)出发得到黄色固体2ad(66.0mg，收率80％)。1H NMR(600MHz,CDCl3):7.61(d,J＝7.2Hz,2H),7.45(d,J＝6.6Hz,1H),7.38-7.23(m,6H),7.16(d,J＝7.2Hz,2H),6.33(t,J＝7.2Hz,1H),5.91(d,J＝7.8Hz,1H),5.60(s,2H),5.29(s,2H),3.86(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):157.6,151.3,149.7,138.3,137.0,135.3,131.9,129.7,129.5,128.3,128.1,127.8,125.2,119.5,116.4,114.0,100.7,56.0,47.8,45.3.
实施例7
Figure BDA0003179764990000072
同上述反应条件，从1ai(80.5mg,0.2mmol)出发得到黄色固体2ai(52.9mg，收率66％)。1H NMR(600MHz,CDCl3):7.90(s,J＝4.2Hz,1H),7.61-7.50(m,3H),7.42-7.36(m,2H),7.34-7.27(m,3H),7.26-7.16(m,3H),7.08-6.98(m,1H),5.61(s,2H),5.34(s,2H).13CNMR(150MHz,CDCl3):157.9,153.5(d,1JC-F＝240.0Hz),151.2,141.2,136.8,135.0,132.3(d,4JC-F＝3.0Hz),129.7,129.1,128.5,128.4,127.7,125.2,121.7,120.8(d,3JC-F＝9.0Hz),118.7(d,2JC-F＝27.0Hz),110.6(d,2JC-F＝45.0Hz),47.7,45.4.19F NMR(565MHz,CDCl3):-136.0.
实施例8
Figure BDA0003179764990000081
同上述反应条件，从1aw(86.9mg,0.2mmol)出发得到黄色固体2aw(64.0mg，收率74％)。1H NMR(600MHz,CDCl3):8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(dd,J＝7.8,0.6Hz,1H),7.64-7.58(m,1H),7.57-7.51(m,2H),7.47(d,J＝9.6Hz,1H),7.31-7.25(m,2H),7.24-7.18(m,3H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),7.07(t,J＝7.8Hz,2H),6.72(d,J＝7.4Hz,2H),5.37(s,2H),5.21(s,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3):158.1,153.8,143.2,136.7,135.8,134.3,132.9,129.2,128.8,128.7,128.5,128.3,128.1,127.9,127.4,126.4,125.1,122.4,118.3,118.0,54.3,44.8.
实施例9
采用上述实施例2相同反应条件，仅改变反应底物，得到多种取代化合物2，反应结果如下：
Figure BDA0003179764990000091
Figure BDA0003179764990000101
上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的内容只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (8)

1.一种合成多取代吡啶并[1,2-e]嘌呤类化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：在非分离电解池中，以N1,N3-二取代5-(吡啶-2-氨基)嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮1为原料，在碘化盐存在下，有机溶剂中恒流电解反应，得到多取代吡啶并[1,2-e]嘌呤类化合物2；反应方程式如下：
Figure FDA0003690825790000011
其中，R1、R2各自独立选自C1-C5烷基、MOM、MEM、烯丙基、烷氧羰基、苄基、取代苄基，取代苄基中的取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素中的一种或多种取代；Ar选自吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉和取代吡啶，R3选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基、酯基、氰基、硝基中的一种或多种取代。
2.根据权利要求1所述合成多取代吡啶并[1,2-e]嘌呤类化合物的方法，其特征在于：所述卤素选自氟或氯。
3.根据权利要求1所述合成多取代吡啶并[1,2-e]嘌呤类化合物的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自乙腈、乙酸、甲醇中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述合成多取代吡啶并[1,2-e]嘌呤类化合物的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自乙腈和乙酸混合溶剂。
5.根据权利要求1所述合成多取代吡啶并[1,2-e]嘌呤类化合物的方法，其特征在于：所述碘化盐选自碘化钾、碘化钠或四正丁基碘化铵。
6.根据权利要求1所述合成多取代吡啶并[1,2-e]嘌呤类化合物的方法，其特征在于：所述N1,N3-二取代5-(吡啶-2-氨基)嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮1与碘化盐摩尔比为1:0.1-0.3。
7.根据权利要求1所述合成多取代吡啶并[1,2-e]嘌呤类化合物的方法，其特征在于：所述恒流指电源输出的电流大小是恒定不变的，恒流输出电流为5mA-10mA。
8.根据权利要求1所述合成多取代吡啶并[1,2-e]嘌呤类化合物的方法，其特征在于：所述电解反应温度为27-60℃。
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