CN112962111A

CN112962111A - 一种电化学合成异香豆素类化合物的方法

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Publication number: CN112962111A
Application number: CN202110150642.XA
Authority: CN
Inventors: 杨启亮; 刘颖; 贾红伟; 渠桂荣; 郭海明
Original assignee: Henan Normal University
Current assignee: Henan Normal University
Priority date: 2021-02-02
Filing date: 2021-02-02
Publication date: 2021-06-15

Abstract

本发明公开了电化学氧化脱氢偶联合成异香豆素类化合物的方法，属于有机化学技术领域。在非分离的电解池中，将取代芳基甲酸1和炔类化合物2在铱催化剂和添加剂存在下，有机溶剂中恒流电解反应，得到异香豆素衍生物3；本发明中，在电阳极氧化条件、在过渡金属铱催化下，高选择性地得到C‑O/O‑H键环化产物；该方法反应条件温和，环境友好、收率高、纯度好，为异香豆素类化合物提供了一种简洁有效的合成途径。

Description

一种电化学合成异香豆素类化合物的方法

技术领域

本发明涉及一种含异香豆素衍生物的制备方法，具体涉及电化学氧化脱氢偶联合成异香豆素类化合物的方法，属于有机化学领域。

背景技术

异香豆素是一类重要的天然内酯，存在于多种天然产物中，具有多种生物活性，例如抗真菌、抗肿瘤、抗过敏、抗微生物、抗炎和抗癌活性。异香豆素还是合成许多其他化合物(如异喹啉，异卡比丁锡和异色酮)中作为必需的中间体。

该类化合物合成的传统方法，采用过渡金属催化的邻卤代芳香族酯或具有π电子组分的羧酸的环化。现有文献报道的方法中，过渡金属(Rh,Ir,Ru)催化炔烃与弱配位苯甲酸直接氧化环化反应被认为是一种以原子经济较高的合成异香豆素的有效方法。这些转化方法也为逆合成分析提供新的断键途径，然而需要在额外当量的化学氧化剂(通常有PhI(OAc)₂/AgCO₃/AgOAc等)存在下进行，成为这类转化在实际应用中的不利因素，因为这些氧化剂会产生大量的副产物，污染环境，原子经济性差，或者价格昂贵等。

因此，在构建异香豆素这类天然产物所涉及的C-H键官能团化反应体系中，发展新型绿色的氧化体系一直是化学家们致力解决的一个问题。

Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,581报道了将电阳极氧化技术应用于Ru(III)-催化的芳基的C-O/O-H键环化构建异香豆素骨架。但该方法只能适用于特定结构的底物，具有一定的底物局限性。

发明内容

为了克服现有技术中的存在的问题：1)带有弱配位的芳基羧酸C-H键选择性较差，2)使用大量氧化剂等缺陷，本发明公开了一种新型异香豆素化合物的制备方法；该制备方法在电阳极氧化条件、在过渡金属铱催化下，可高选择性地得到由C-O/O-H键环化产物；该方法反应条件温和，环境友好、收率高、纯度好、适合于工业化生产。

本发明提供了一种合成异香豆素类化合物的方法，包括如下步骤：在非分离的电解池中，将取代芳基甲酸1和炔类化合物2在铱催化剂和添加剂存在下，有机溶剂中恒流电解反应，得到异香豆素衍生物3；反应方程式如下：

其中，取代芳基甲酸中，取代芳基Ar选自苯基、取代苯基、萘基、吲哚、氮甲基吲哚、呋喃、噻吩、苯并噻吩等，取代苯基中取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟甲基、苯基、腈基、硝基、三氟甲基、C1-C4烷氧羰基中的一种或多种取代；

R¹、R²各自独立选自C1-C4烷基、苯基、取代苯基、三氟甲基、CR³R⁴(OH)、带有卤素/苯基/羟基/TBSO取代C1-C4烷基、噻吩、

等，取代苯基中取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟甲基、苯基、腈基、硝基、三氟甲基、C1-C4烷氧羰基中的一种或多种取代；R³和R⁴各自独立选自C1-C4烷基或三氟甲基，或R3,R4一起组成4-8元环状烷烃。

上述取代基中，所述卤素选自氟、氯、溴或碘。

典型的取代芳基甲酸1化合物结构如下：

典型的炔类化合物2结构如下：

进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂选自腈类溶剂(例如乙腈)和/或醇类溶剂(例如甲醇)。优选甲醇溶剂。

进一步地，在上述技术方案中，所述铱催化剂选自本领域该类反应中常见铱催化剂，例如(Cp*IrCl₂)₂。

进一步地，在上述技术方案中，所述添加剂选自n-Bu₄NI(四丁基碘化胺)、n-Et₄NOAc(四丁基醋酸铵)、n-Et₄NBF₄(四丁基四氟硼酸铵)、n-Et₄NI(四乙基碘化胺)、NH₄I、KI、NaI、KOPiv或NaOAc中的一种或多种，更佳地为n-Et₄NOAc。

进一步地，在上述技术方案中，所述恒流指电源输出的电流大小是恒定不变的，所述的恒流的输出电流为本领域该类反应中常规的输出电流，例如1.5～20mA(较佳地为2.0mA)。

进一步地，在上述技术方案中，所述取代芳基甲酸1、炔类化合物2、铱催化剂和添加剂摩尔比为1-2：1-2：0.01-0.03：1-3。

进一步地，在上述技术方案中，所述恒流电解反应温度选自30-80℃。

进一步地，在上述技术方案中，所述恒流电解反应中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物1消失或不再反应时为反应终点。

进一步地，在上述技术方案中，反应结束后若得到粗品化合物，可采用制备型HPLC、制备型TLC或重结晶等常规手段分离纯化。

本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法，可避免使用常规的昂贵氧化剂，且可获得选择性的环化异香豆素衍生物产物，收率高、纯度好，更适合工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

附图说明

图1为实施例3中3-1中得到产品的单晶衍射谱图。

实施例1

条件优化实验

反应条件：1a(0.2mmol)、2a(0.24mmol)、(Cp*IrCl₂)₂(3mol％)条件下筛选的不同的添加剂、温度、电流和溶剂

最终确定最优条件：化合物1(0.24mmol)、化合物2(0.20mmol),(Cp*IrCl₂)₂(3mol％)、n-Bu₄OAc(3equiv)、MeOH(3ml)、1.5mA在60℃下反应12h。

实施例2

实施例2-1

在非分隔电解槽中依次加入苯甲酸1a(32.6mg,0.24mmol)，二苯乙炔2a(35.6mg,0.2mmol)，(Cp*IrCl₂)₂(3mol％)(4.8mg,0.02mmol)，四丁基醋酸胺(180.9mg,0.6mmol)和甲醇(3mL)。然后阴阳两极分别加上铂片(1.5×1.0cm²)电极，通上1.5mA电流，在60℃下持续电解12h。待反应结束后，将溶剂减压悬干，然后通过硅胶柱层析(hexane/EtOAc:40/1)分离纯化得到无色固体3a(55.9mg，收率90％，纯度大于95％)。¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ7.50–7.45(m,1H),7.44–7.38(m,3H),7.35–7.28(m,3H),7.24–7.16(m,5H),7.01–6.99(m,1H),2.91(s,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃):δ161.7,150.8,143.6,140.6,135.1,133.9,133.2,131.5,131.2,129.2,129.2,128.9,128.2,128.0,123.80,119.1,117.1,23.7.

实施例2-2

同上述反应条件，从2c(22.0mg,0.2mmol)出发可以得到白色固体3cc(41.9mg，收率91％，纯度大于95％)。¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ8.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.69(t,J＝7.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(t,J＝7.2Hz,1H),2.58–2.53(m,4H),1.75–1.69(m,2H),1.60–1.53(m,2H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H),0.97(t,J＝7.8Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃):δ162.9,154.2,138.0,134.6,129.8,127.1,122.7,120.8,112.3,32.7,28.2,22.9,21.2,14.2,13.8.

实例2-3

同上述反应条件，从2s(43.2mg,0.2mmol)出发可以得到无色油状液体3s(48.3mg，收率69％，纯度大于95％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.62–7.59(m,3H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝7.2Hz,1H),3.92(s,3H),2.83(s,3H),2.60(t,J＝7.6Hz,2H),1.62–1.54(m,2H),1.37–1.27(m,2H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ166.4,161.2,149.9,143.8,138.9,137.8,133.9,131.2,130.5,129.4,129.0,121.6,119.7,114.8,52.2,31.9,26.8,23.6,22.6,13.7.

采用上述实施例2反应条件，改变反应底物，得到不同的化合物3，反应结果如下：

实施例3

实施例3-1

在非分隔电解槽中依次加入苯甲酸底物1a(32.7mg,0.24mmol)，炔醇2aa(32.0mg,0.2mmol)，(Cp*IrCl₂)₂(3mol％)(4.8mg,0.02mmol)，四丁基醋酸胺(180.9mg,0.6mmol)和甲醇(3mL)。然后阴阳两极分别加上铂片(1.5×1.0cm²)电极，通上1.5mA的电流，在60℃下持续电解12h。待反应结束后，将溶剂减压悬干，然后通过硅胶柱层析(hexane/EtOAc:10/1)分离纯化得到白色固体产物(44.1mg，收率75％，纯度大于95％)。¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ7.50–7.44(m,3H),7.39(t,J＝7.2Hz,1H),7.29–7.27(m,3H),6.63(d,J＝7.8Hz,1H),2.87(s,3H),2.01(s,1H),1.46(s,6H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃):δ161.2,156.6,143.4,141.3,135.1,133.9,131.1,131.0,129.1,128.5,123.7,118.7,114.4,73.4,30.0,23.6.该化合物单晶衍射图见图1。

实施例3-2

在同上述反应条件，更换炔醇，从2gg(38.3mg,0.2mmol)出发可以得到无色固体3s(51.3mg，收率81％，纯度大于95％).M.p.:152.4–165.5℃.¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ7.65–7.62(m,1H),7.54–7.52(m,1H),7.35–7.34(m,1H),3.41(s,1H),3.08(s,1H),2.81–2.78(m,4H),1.89(s,3H),1.57–1.56(m,2H),1.52–1.47(m,2H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃):δ160.6,146.5,143.9,139.7,134.2,131.8,125.2(q,J＝S52 286.9Hz),122.0,119.9,118.6,76.4(t,J＝30.2Hz),32.5,25.8,23.7,23.3,23.0,14.0.¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃):-80.50.HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C17H20F3O3[M+H]+329.1359,found 329.1351.

实例3-3

同上述反应条件，更换炔醇，从2dd(38.0mg,0.2mmol)出发可以得到黄色固体6h(55.7mg，收率86％，纯度大于95％)。M.p.:107.4–111.8℃.¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ7.40(t,J＝7.2Hz,1H),7.28–7.24(m,1H),7.19–7.18(m,2H),7.02–7.01(m,2H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),3.87(s,3H),2.86(s,3H),2.13(s,1H),1.45(s,6H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃):δ161.1,159.7,156.9,143.3,141.7,133.8,132.1,131.0,126.6,123.7,118.6,114.5,114.0,73.4,55.5,30.0,23.5.HRMS S50(ESI-TOF)m/z Calcd for C20H21O4[M+Na]⁺347.1254,found 347.1246.

采用上述实施例3反应条件，改变反应底物，得到不同的化合物3，反应结果如下：

实施例4

Entry

A:B

(Cp*IrCl2)2

Solvent

Temp.

Time

Yielda

1

1.2:1

3mol％

MeOH

60℃

12h

37％

2

1.2:1

3mol％

MeOH

50℃

12h

43％

3

1.2:1

3mol％

CF3CH2OH

50℃℃

12h

58％

4

1.2:1

3mol％

CF3CH2OH

50℃

10h

50％

5

1:1.5

3mol％

CF3CH2OH

50℃

12h

64％

6

1:2

3mol％

CF3CH2OH

50℃

12h

68％

7

1:2

5mol％

CF3CH2OH

50℃

10h

96％

^aYield was determined by¹H NMR with CH₂Br₂ as the internal standard.

实施例5

在非分隔电解槽中依次加入苯甲酸1b(24.4mg,0.2mmol)，炔基底物2hh(68.0mg,0.4mmol)，(Cp*IrCl₂)₂(5mol％)(8.0mg,0.02mmol)，四丁基醋酸胺(180.9mg,0.6mmol)和三氟乙醇(3mL)。然后阴阳两极分别加上铂片(1.5×1.0cm²)电极，通上1.5mA的电流，在50℃下持续电解10h。待反应结束后，将溶剂减压悬干，然后通过硅胶柱层析(hexane/EtOAc:50/1)分离纯化得到白色固体产品(45.8mg，收率79％，纯度大于95％)。¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ8.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.71–7.64(m,2H),7.53–7.48(m,3H),7.33–7.27(m,2H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃):δ159.5,138.9(q,J＝36.0Hz),137.1,135.2,130.5,130.4,129.9,129.8,129.1,128.7,126.9,121.6,121.0(q,J＝2.8Hz),119.2(q,J＝274.6Hz).¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃):δ-63.17.

同上述反应条件，从1f(30.0mg,0.2mmol)出发可以得白色固体产品(54.1mg，收率85％，纯度大于95％)。¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ8.18(s,1H),7.47–7.42(m,3H),7.31–7.30(m,3H),2.44(s,3H),1.66(s,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃):δ160.3,141.1,140.7,138.4(q,J＝34.5Hz),137.5,133.3,131.2,130.5,130.5,128.9(d,J＝24.0Hz),128.4,122.6,121.4(q,J＝3.0Hz),119.6(q,J＝274.9Hz),22.6,21.0.¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃):δ-61.28.

采用上述实施例5反应条件，改变反应底物，得到不同的化合物3，反应结果如下：

以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims

1.一种合成异香豆素类化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：在非分离的电解池中，将取代芳基甲酸1和炔类化合物2在铱催化剂和添加剂存在下，有机溶剂中恒流电解反应，得到异香豆素衍生物3；反应方程式如下：

其中，取代芳基甲酸中，取代芳基Ar选自苯基、取代苯基、萘基、吲哚、氮甲基吲哚、呋喃、噻吩或苯并噻吩，取代苯基中取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟甲基、苯基、腈基、硝基、三氟甲基、C1-C4烷氧羰基中的一种或多种取代；

R¹、R²各自独立选自C1-C4烷基、苯基、取代苯基、三氟甲基、CR³R⁴(OH)、带有卤素/苯基/羟基/TBSO取代C1-C4烷基、噻吩或

取代苯基中取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟甲基、苯基、腈基、硝基、三氟甲基、C1-C4烷氧羰基中的一种或多种取代；R³和R⁴各自独立选自C1-C4烷基或三氟甲基，或R³,R⁴一起组成4-8元环状烷烃。

2.根据权利要求1所述合成异香豆素类化合物的方法，其特征在于：所述卤素选自氟、氯、溴或碘。

3.根据权利要求1所述合成异香豆素类化合物的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自腈类溶剂和/或醇类溶剂。

4.根据权利要求1所述合成异香豆素类化合物的方法，其特征在于：所述铱催化剂选自(Cp*IrCl₂)₂。

5.根据权利要求1所述合成异香豆素类化合物的方法，其特征在于：所述添加剂选自n-Et₄NOAc、KOPiv或NaOAc。

6.根据权利要求6所述合成异香豆素类化合物的方法，其特征在于：所述添加剂选自为n-Et₄NOAc。

7.根据权利要求1所述合成异香豆素类化合物的方法，其特征在于：所述恒流指电源输出的电流大小是恒定不变的，所述的恒流的输出电流为1.5～20mA。

8.根据权利要求1所述合成异香豆素类化合物的方法，其特征在于：所述取代芳基甲酸1、炔类化合物2、铱催化剂和添加剂摩尔比为1-2：1-2：0.01-0.03：1-3。

9.根据权利要求1所述合成异香豆素类化合物的方法，其特征在于：所述恒流电解反应温度选自30-80℃。