CN110272414B - 一种唑吡坦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种唑吡坦的制备方法,利用丙二腈和2‑甲基丙烯醛为原料,经1,4‑加成反应,制备2‑甲基‑4,4‑二氰基正丁醛,然后和N,N‑二甲基‑4‑对甲基苯基‑4‑氧代‑3‑氨基正丁酰胺经连续两次脱水缩合反应,和缚酸剂经消除反应制备唑吡坦。本发明方法原料价廉易得,工艺流程简短,反应条件温和,操作简便,成本低,三废量少,绿色环保,选择性好,产物收率和纯度高,有利于唑吡坦的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种唑吡坦的制备方法,属于医药化学技术领域。
背景技术
唑吡坦(Ⅰ),英文名为Zolpidem,化学名为N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[l,2-a]吡啶-3-乙酰胺,是由法国赛诺菲公司研制的一种非苯二氮卓类的咪唑并吡啶类的短效镇静催眠药,于1988年首次上市用于治疗失眠以及脑部疾病。临床研究显示,唑吡坦作为新一代的催眠药,选择性高,对苯二氮杂卓受体BZRl的亲和力强于BZR2,半衰期短,作用时间仅维持1.6小时,撤药无反弹,副作用小且对呼吸无抑制作用,是目前最受欢迎的镇静催眠药之一。
目前,唑吡坦的制备主要有以下方法:
(1)专利文献US4382938、US2007027180和EP0050563利用对甲基苯乙酮溴代物和对甲基苯胺于碱性条件下环化得到6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[l,2-a]吡啶,然后和甲醛-二甲胺经曼尼希反应得到N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[l,2-a]吡啶-3-甲胺,和碘甲烷铵盐化、氰化钠取代反应得到6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[l,2-a]吡啶-3-乙腈,再经碱性条件下水解、碳基二咪唑酮活化、二甲胺酰胺化制备唑吡坦,总收率19%,反应过程描述为如下合成路线1。
上述合成路线1反应步骤较长,操作繁琐,废水量大,并且使用剧毒品氰化钠,安全操作性差,成本高,不适合工业化生产。
(2)专利文献US4492695直接使用6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[l,2-a]吡啶和草酰氯-DMF甲酰化反应得到6-甲基-2-(4-甲基苯基)-3-甲醛基-咪唑并[l,2-a]吡啶,硼氢化钠还原醛基、吡啶盐化、氰化钠取代反应得到6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[l,2-a]吡啶-3-乙腈,再经碱性条件下水解、碳基二咪唑酮活化、二甲胺酰胺化制备唑吡坦,反应过程描述为如下合成路线2。
上述合成路线2同样存在反应步骤较长,操作繁琐,废水量大,使用氰化钠的不足,另外,其操作周期长,生产效率低,不适合工业化生产。
(3)专利文献US4794185、US6407240使用6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[l,2-a]吡啶和N,N-二甲基乙醛酸酰胺缩二甲醇缩合得到N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-3-(2-羟基)二甲氨基羰基甲基咪唑并[l,2-a]吡啶,然后氯化亚砜取代反应得到N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-3-(2-氯)二甲氨基羰基甲基咪唑并[l,2-a]吡啶,再硼氢化钠脱氯制备唑吡坦,反应过程描述为如下合成路线3。
上述合成路线3原料价格高,不易获得,废水量大,不利于工业化生产。
(4)专利文献CN103360387A和文献Angew.Chem.1nt.Ed.2010,49,2743-2746利用5-甲基-2-氨基吡啶与对甲基苯甲醛缩合生成亚胺,然后再于CuCl和Cu(OTf)2或其它铜系催化剂催化下与N,N-二甲基丙炔酰胺环合生成唑吡坦,反应过程描述为如下合成路线4。
尽管上述合成路线4过程简短,但是所用原料2-氨基-5-甲基吡啶、N,N-二甲基丙炔酰胺和催化剂价格高,且收率不稳定(13%至80%),产物纯化困难,不利于工业化操作。
(5)专利文献US20020183522利用N,N-二甲基-4-对甲基苯基-4-氧代正丁酰胺为原料,经羰基邻位溴代得到N,N-二甲基-4-对甲基苯基-4-氧代-3-溴正丁酰胺,再和2-氨基-5-甲基吡啶缩合得到唑吡坦,收率17%。因为溴代中间体不稳定,反应选择性差,收率低。
针对上述方法的缺点,文献Organic Preparations and ProceduresInternational,2011,43:260-264对上述方法进行了改进,使用N,N-二甲基-4-对甲基苯基-4-氧代正丁酰胺和HTIB或次碘化苯-对甲基苯磺酸于羰基邻位氧化得到N,N-二甲基-4-对甲基苯基-4-氧代-3-对甲苯磺酰氧基正丁酰胺,再和2-氨基-5-甲基吡啶缩合得到唑吡坦,收率47%或60%,反应过程描述为如下合成路线5。
但上述合成路线5所用羟基化试剂HTIB或次碘化苯-对甲基苯磺酸价格高,工艺废水量大,收率低,原子经济性差,不适于工业化生产。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明提供一种操作简便、安全绿色、低成本、高收率、高纯度的唑吡坦的制备方法。本发明的方法步骤短,制备周期短,原料廉价易得,中间体稳定,选择性好,适合工业化生产。
术语说明:
式Ⅱ化合物:2-甲基-4,4-二氰基正丁醛;
式Ⅲ化合物:N,N-二甲基-4-对甲基苯基-4-氧代-3-氨基正丁酰胺;
式Ⅳ化合物:N,N-二甲基-4-对甲基苯基-4-氧代-3-(2-甲基-4,4-二氰基-1-丁烯-1-基)氨基正丁酰胺;
式Ⅴ化合物:N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-8-氰基-7,8-二氢咪唑并[l,2-a]吡啶-3-乙酰胺;
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致,具有相同的指代关系,以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下:
一种唑吡坦的制备方法,包括步骤:
(1)于溶剂A中或无溶剂存在下,在碱催化剂的作用下,丙二腈和2-甲基丙烯醛经1,4-加成反应制备式Ⅱ化合物;
(2)于溶剂B中,在酸催化剂的作用下,式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经第一次脱水缩合反应得到式Ⅳ化合物,然后经第二次脱水缩合反应得到式Ⅴ化合物;在缚酸剂存在下,式Ⅴ化合物经消除反应制备唑吡坦(Ⅰ);步骤(2)中的反应为“一锅法”进行,中间产物不经分离。
根据本发明,优选的,步骤(1)中所述溶剂A为乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的组合物;所述溶剂A和丙二腈的质量比为(2-15):1;优选的,所述溶剂A和丙二腈的质量比为(2-8):1。
根据本发明,优选的,步骤(1)中所述碱催化剂为哌啶、四氢吡咯、吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或4-二甲氨基吡啶;所述碱催化剂的质量是丙二腈质量的1%-10%;优选的,所述碱催化剂的质量是丙二腈质量的1%-5%。
根据本发明,优选的,步骤(1)中所述2-甲基丙烯醛和丙二腈的摩尔比为(1.0-1.2):1。
根据本发明,优选的,步骤(1)中所述1,4-加成反应温度为0-90℃;优选的,所述1,4-加成反应温度为40-60℃。所述1,4-加成反应时间为1-8小时;优选的,所述1,4-加成反应时间为3-5小时。
根据本发明,优选的,步骤(2)中所述溶剂B为能与水分层、并和水形成具有40-110℃共沸点的共沸物的溶剂;优选的,所述溶剂B为1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、石油醚(沸程60-90℃)或二甲苯中的一种或两种以上的组合。所述溶剂B和式Ⅱ化合物的质量比为(5-20):1;优选的,所述溶剂B和式Ⅱ化合物的质量比为(7-15):1。
根据本发明,优选的,步骤(2)中所述酸催化剂是苯磺酸、对甲苯磺酸、浓度为98wt%的浓硫酸之一或组合;所述酸催化剂的质量是式Ⅱ化合物质量的1%-10%;优选的,所述酸催化剂的质量是式Ⅱ化合物质量的1%-5%。
根据本发明,优选的,步骤(2)中所述式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-1.2):1。
根据本发明,优选的,步骤(2)中所述第一次脱水缩合反应和第二次脱水缩合反应为连续反应,反应温度均为40-110℃,第一次脱水缩合反应温度和第二次脱水缩合反应温度相同;优选的,第一次脱水缩合反应和第二次脱水缩合反应温度均为70-90℃。第一次脱水缩合反应和第二次脱水缩合反应时间共为1-8小时;优选的,第一次脱水缩合反应和第二次脱水缩合反应时间共为3-5小时。
根据本发明,优选的,步骤(2)中所述第一次脱水缩合反应和第二次脱水缩合反应均是在回流共沸脱水的条件下进行。
根据本发明,优选的,步骤(2)中所述缚酸剂为无机碱或有机碱;优选的,所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合,有机碱选自三乙胺、三正丁胺之一或组合;所述缚酸剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1。
根据本发明,优选的,步骤(2)中所述消除反应温度为20-90℃;优选的,所述消除反应温度为30-60℃。所述消除反应时间为1-6小时;优选的,所述消除反应时间为2-4小时。
本发明方法描述为以下合成路线6:
本发明的技术特点和有益效果:
1、本发明提供了一种新的唑吡坦的简便制备方法,利用丙二腈和2-甲基丙烯醛为原料,经1,4-加成反应,制备2-甲基-4,4-二氰基正丁醛,然后和N,N-二甲基-4-对甲基苯基-4-氧代-3-氨基正丁酰胺经连续两次脱水缩合反应,和缚酸剂经消除反应制备唑吡坦。
2、本发明方法工艺流程简短,只需要3步即可制备得到唑吡坦,操作简便,操作周期短;本发明方法三废产生量少,反应条件温和,绿色安全环保;本发明所用原料廉价易得,整个制备过程成本较低;适合工业化生产。
3、本发明方法中各个反应阶段的中间体稳定,副产物少;丙二腈和2-甲基丙烯醛在催化量碱的作用下,专一性地进行1,4-加成反应,所得产物和式Ⅲ化合物依次进行两次脱水缩合反应,得到热力学稳定的产物,反应易于进行,并且加成产物在催化剂作用下依次进行以上缩合反应,保证了底物的低浓度,通过浓度效应保障了分子内缩合反应的进行,反应选择性好,原子经济性高,最终产物纯度和收率高,总收率高达88.7%。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明,但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中的“%”为质量百分比,特别说明的除外。
实施例1:2-甲基-4,4-二氰基正丁醛(Ⅱ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中,加入100克四氢呋喃,33.0克(0.5摩尔)丙二腈,35.0克(0.5摩尔)2-甲基丙烯醛,0.8克DBU,50至55℃搅拌反应4小时。蒸馏回收溶剂,然后减压蒸馏(90-110℃/3-5mmHg)得到66.4克2-甲基-4,4-二氰基正丁醛,收率为97.6%,气相纯度99.8%。
实施例2:2-甲基-4,4-二氰基正丁醛(Ⅱ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中,加入100克乙腈,33.0克(0.5摩尔)丙二腈,38.5克(0.55摩尔)2-甲基丙烯醛,0.8克DBN,55至60℃搅拌反应4小时。蒸馏回收溶剂,然后减压蒸馏(90-110℃/3-5mmHg)得到66.2克2-甲基-4,4-二氰基正丁醛,收率为97.4%,气相纯度99.6%。
实施例3:2-甲基-4,4-二氰基正丁醛(Ⅱ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的250毫升四口烧瓶中,33.0克(0.5摩尔)丙二腈,35.0克(0.5摩尔)2-甲基丙烯醛,0.8克DBU,50至55℃搅拌反应5小时。然后减压蒸馏(90-110℃/3-5mmHg)得到66.0克2-甲基-4,4-二氰基正丁醛,收率为97.1%,气相纯度99.8%。
实施例4:唑吡坦(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和分水器的500毫升四口烧瓶中,加入180克甲苯,13.6克(0.1摩尔)2-甲基-4,4-二氰基正丁醛(Ⅱ),23.0克(0.1摩尔)N,N-二甲基-4-对甲基苯基-4-氧代-3-氨基正丁酰胺(Ⅲ),0.3克对甲苯磺酸,85℃回流共沸脱水反应5小时,冷却至20至25℃,加入15.0克碳酸钠,40至55℃搅拌反应3小时,趁热过滤,用30克甲苯洗涤滤饼,所得滤饼含有氰化钠,用于回收和无毒化处理。向所得滤液中加入0.5克活性炭,80至85℃搅拌脱色反应1小时,趁热过滤,蒸馏滤液回收约100克甲苯,冷却,重结晶,过滤,干燥,得到27.1克淡黄色固体唑吡坦,收率为88.3%,液相纯度99.5%。
1HNMR(频率400MHz,溶剂为DMSO-D6):
2.23(s,3H),2.32(s,3H),2.85(s,3H),2.92(s,3H),4.11(s,2H),7.03(d,2H),7.43-7.74(m,4H),8.09(s,1H)。
实施例5:唑吡坦(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和分水器的500毫升四口烧瓶中,加入200克1,4-二氧六环,13.6克(0.1摩尔)2-甲基-4,4-二氰基正丁醛(Ⅱ),23.0克(0.1摩尔)N,N-二甲基-4-对甲基苯基-4-氧代-3-氨基正丁酰胺(Ⅲ),0.3克苯磺酸,85-90℃回流共沸脱水反应5小时,冷却至20至25℃,加入15.0克碳酸钾,30至40℃搅拌反应3小时,趁热过滤,用30克1,4-二氧六环洗涤滤饼,所得滤饼含有氰化钾,用于回收和无毒化处理。蒸馏滤液回收1,4-二氧六环,然后向剩余物中加入100克甲苯,0.5克活性炭,80至85℃搅拌脱色反应1小时,趁热过滤,冷却,重结晶,过滤,干燥,得到27.9克淡黄色固体唑吡坦,收率为90.9%,液相纯度99.6%。
对比例1:2-甲基-4,4-二氰基正丁醛(Ⅱ)的制备:碱催化剂的影响
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中,加入100克四氢呋喃,33.0克(0.5摩尔)丙二腈,35.0克(0.5摩尔)2-甲基丙烯醛,50至55℃搅拌反应6小时。蒸馏回收溶剂,然后减压蒸馏(70-90℃/3-5mmHg)得到30.4克粘稠液体,气相分析其保留时间和丙二腈一致,无2-甲基-4,4-二氰基正丁醛气相峰,收率为0%。
由本对比例对比可知,碱催化剂的加入对1,4-加成反应具有关键的促进作用。
对比例2:唑吡坦(Ⅰ)的制备:共沸脱水的重要性
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中,加入200克1,4-二氧六环,13.6克(0.1摩尔)2-甲基-4,4-二氰基正丁醛(Ⅱ),23.0克(0.1摩尔)N,N-二甲基-4-对甲基苯基-4-氧代-3-氨基正丁酰胺(Ⅲ),0.3克苯磺酸,90-95℃搅拌反应6小时,冷却至20至25℃,加入15.0克碳酸钾,30至40℃搅拌反应3小时,趁热过滤,用30克1,4-二氧六环洗涤滤饼,所得滤饼含有氰化钠,用于回收和无毒化处理。蒸馏滤液回收1,4-二氧六环,得到31.2克棕黄色固体,液相外标法分析含有6.4克唑吡坦,收率为20.8%。
由本对比例对比可知,回流共沸脱水反应条件更利于第一次脱水缩合反应和第二次脱水缩合反应的进行,进一步能够提高产率。
Claims (9)
1.一种唑吡坦的制备方法,包括步骤:
(1)于溶剂A中或无溶剂存在下,在碱催化剂的作用下,丙二腈和2-甲基丙烯醛经1,4-加成反应制备式Ⅱ化合物;
所述溶剂A为乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的组合物;所述碱催化剂为哌啶、四氢吡咯、吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或4-二甲氨基吡啶;
(2)于溶剂B中,在酸催化剂的作用下,式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经第一次脱水缩合反应得到式Ⅳ化合物,然后经第二次脱水缩合反应得到式Ⅴ化合物;在缚酸剂存在下,式Ⅴ化合物经消除反应制备唑吡坦(Ⅰ);步骤(2)中的反应为“一锅法”进行,中间产物不经分离;
所述溶剂B为能与水分层、并和水形成具有40-110℃共沸点的共沸物的溶剂;所述酸催化剂是苯磺酸、对甲苯磺酸、浓度为98wt%的浓硫酸之一或组合;所述第一次脱水缩合反应和第二次脱水缩合反应为连续反应,反应温度均为40-110℃,第一次脱水缩合反应温度和第二次脱水缩合反应温度相同,第一次脱水缩合反应和第二次脱水缩合反应均是在回流共沸脱水的条件下进行;所述缚酸剂为无机碱或有机碱;
2.根据权利要求1所述的唑吡坦的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述溶剂A和丙二腈的质量比为(2-15):1。
3.根据权利要求1所述的唑吡坦的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述碱催化剂的质量是丙二腈质量的1%-10%。
4.根据权利要求1所述的唑吡坦的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述2-甲基丙烯醛和丙二腈的摩尔比为(1.0-1.2):1。
5.根据权利要求1所述的唑吡坦的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述1,4-加成反应温度为0-90℃。
6.根据权利要求1所述的唑吡坦的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,包括以下条件中的一项或多项:
a、所述溶剂B为1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、沸程为60-90℃的石油醚或二甲苯中的一种或两种以上的组合;
b、所述溶剂B和式Ⅱ化合物的质量比为(5-20):1;
c、所述酸催化剂的质量是式Ⅱ化合物质量的1%-10%;
d、所述式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-1.2):1。
7.根据权利要求1所述的唑吡坦的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述第一次脱水缩合反应和第二次脱水缩合反应温度均为70-90℃。
8.根据权利要求1所述的唑吡坦的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合,有机碱选自三乙胺、三正丁胺之一或组合;所述缚酸剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1。
9.根据权利要求1所述的唑吡坦的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述消除反应温度为20-90℃。
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Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6921839B2 (en) * | 2000-08-29 | 2005-07-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Synthesis of N,N-dimethyl-3-(4-methyl) benzoyl propionamide a key intermediate of zolpidem |
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CN102358739B (zh) * | 2011-04-29 | 2013-02-20 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 咪唑[1,2-a]吡啶和咪唑醛类化合物的合成方法 |
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