JP2009517469A

JP2009517469A - イミダゾールピリジンの改良された製造方法

Info

Publication number: JP2009517469A
Application number: JP2008543296A
Authority: JP
Inventors: ゲイリー・エル・カントレル; ピーター・エックス・ワン; ロバート・イー・ハルバックス
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Current assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 2005-11-28
Filing date: 2006-11-03
Publication date: 2009-04-30
Also published as: WO2007064444A1; CA2631259A1; AU2006327217A1; CN101336242A; EP1966201A1; US20080293947A1

Abstract

本発明は、イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−アセトアミドの、より具体的には６−メチル−２−ｐ−トリルＨ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの、改良された製造方法に関する。

Description

発明の分野
本発明は、イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−アセトアミドの、より具体的には、６−メチル−２−ｐ−トリルＨ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの、改良された製造方法に関する。

発明の背景
イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−アセトアミドは、文献に詳細に記載され、以下の構造式：

を有する周知の医薬のゾルピデム、Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−［６−メチル−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル］アセトアミドを含む。

ゾルピデムは、抗不安、鎮静および睡眠薬特性を有し、Ｕ.Ｓ.Ｆ.Ｄ.Ａ.で不眠症の短期的処置に承認されている。

ゾルピデムを組み込む過去の方法に伴う問題には、強い刺激剤であるα−ブロモ−４−メチルアセトフェノンの単離および精製に部分的には起因して、化合物の合成が典型的には低い収量であるという欠点がある。

ほぼ全ての過去に記載された合成方法は、最初の所望のイミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの形成、続く３位での適する誘導体の結合およびその後の所望のアセトアミド誘導体への変換を介して進行した。一例の米国特許第４,７９４,１８５号は、Ｎ,Ｎ−ジメチル−２,２−ジメトキシアセトアミドからの酸加水分解によりその場で製造されたアルデヒドの反応、３−置換誘導体の単離、塩化チオニルによるヒドロキシル基の塩化物への変換および後のクロロ誘導体のイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−Ｎ,Ｎ−ジアルキルアセトアミド誘導体への水素化ホウ素ナトリウムによる還元を介する、化合物（Ｉ）（下記参照）の形成方法を記載している。本方法は、適する加水分解生成物Ｎ,Ｎ−ジメチル−２,２−ジメトキシアセトアミドをその場で得るのが困難であり、かくして反応が完了できないという欠点を有する。また、この方法は面倒であり、通常低い包括的収量に至る。

他の例であるＥＰ５０,５６３は、６−メチル−２−（４−メチルフェニル）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジンを反応させて３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル）−６−メチル−２−（４−メチルフェニル）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジンを形成する方法を記載している。次いで、この化合物をヨウ化メチルで処理し、その後の誘導体をシアン化物で置換する。次いで、得られるシアノ化合物を、数段階で所望の誘導体に変換できる。これは再度、低い包括的収量をもたらし、毒性物質を利用する、非常に面倒な方法である。

このように、先行する化合物（Ｉ）の製造方法は、多段階を必要とし、低い収量で起こり、毒性物質を使用し、複雑な方法を伴う。従って、より経済的かつ簡潔な商業的合成の必要性がある。

発明の概要
本発明の様々な態様には、一般的には構造式（Ｉ）のイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−アセトアミドの、より具体的には６−メチル−２−ｐ−トリルＨ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（ゾルピデムの合成の重要な中間体）の改良された製造方法がある。

［式中：
Ｘは、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
Ｙ_１およびＹ_２は、独立して水素またはＣ_１−４アルキルであり；そして、
Ｒ_１およびＲ_２は、独立してメチルまたはＣ_１−４アルキルである。］

ある実施態様では、本発明は、置換アセトフェノンの選択的臭素化による臭化アセトフェノンの形成；および、得られる臭化アセトフェノンを穏やかな塩基性溶液中で置換２−アミノピリジンと反応させて置換イミダゾールピリジンを形成させることを含む、置換イミダゾールピリジンの製造方法を含む。

さらなる実施態様では、本発明は、Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−［６−メチル−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル］アセトアミド（ゾルピデム）などのイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−アセトアミドの製造方法を含む。本発明の方法は、強い刺激剤であるα−ブロモ−４−メチル−アセトフェノンの単離および精製を省くことにより、従来の方法と比較して包括的に高いゾルピデムの収量をもたらす。なぜなら、それは、その場で製造され、溶液に移され、２−アミノ−５−ピコリンの反応溶液への添加の際に化学的に変換されるからである。結果は、時間、設備、労働、移送および収量低下の節減である。

本発明のまた他の実施態様では、置換イミダゾールピリジンの製造は、置換アセトフェノンの選択的塩素化による塩化アセトフェノンの形成；および、得られた塩化アセトフェノンを穏やかな塩基性溶液中で置換２−アミノピリジンと反応させることを含む。場合により、臭化物またはヨウ化物陰イオンを塩化アセトフェノンと反応させ、塩化物の代わりに、より反応性の高いブロモまたはヨード類似体をその場で形成させる。このタイプの置換の例は、Rheinboldt, H. and Perrier, M.; JACS (1947) 69, 3148-9（出典明示により本明細書の一部とする）で与えられる。

本発明の他の目的および態様は、部分的には指摘され、部分的には下記で明白であろう。

好ましい実施態様の詳細な説明
本発明は、イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−アセトアミドの、より具体的には、ゾルピデム合成の重要な中間体である６−メチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−ｐ−トリルＨ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの改良された製造方法を提供する。置換アセトフェノンの選択的ハロゲン化を含む一般方法を、反応スキーム１に示す。
反応スキーム１

ある実施態様では、選択的ハロゲン化は、反応スキーム２に示す選択的臭素化であり、以下の通りである：
４'−メチルアセトフェノンは、穏やかかつ有効な物質である１,３−Ｎ,Ｎ−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインを使用して臭素化し、ｐ−メチルフェニルアシルブロミドとしても知られるα−ブロモ−４'−メチルアセトフェノンを、素晴らしい収量で、最小量の未反応および過臭素化副生成物と共に得る。それは、α−ブロモアセトフェノンの製造において報告された第四級ペルブロミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモ−アセトアミドおよび臭素などの他の臭素化剤よりも優れていると評価された。臭素化において有用な溶媒は、以下のもの：クロロホルム、ジクロロメタン、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、アセトニトリルおよびＴＨＦの有機液体または混合物からなり得るが、これらに限定されない。

選択された溶媒または溶媒の混合物中に置換アセトフェノンと共に存在する強酸触媒は、濃硫酸、臭化水素、塩化水素、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸などの強い有機酸から選択されるが、これらに限定されない。

続く縮合反応は、炭酸、重炭酸、二および三リン酸のアルカリ塩、ＢＩＣＩＮＥ、ＴＲＩＣＩＮＥ、ＴＲＩＳ、ＣＡＰＳ、ＣＡＰＳＯ、ＥＰＰＳ、ＨＥＰＥＳ、ＭＥＳ、ＭＯＰＳ、ＰＩＰＥＳ、ＴＡＰＳ、ＴＥＳ、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノピリジンおよびこれらの混合物などの穏やかな塩基の過剰量を必要とする。２−アミノ−５−ピコリンなどの２−アミノ置換ピリジンを、α−ブロモケトンと反応させ、選択された塩基の存在下で縮合し、高い包括的収量でイミダゾールピリジン環系を形成させる。

反応スキーム２

［式中、Ｘ、Ｙ_１およびＹ_２は、独立して水素またはＣ_１−４アルキルである。］

他の実施態様では、選択的ハロゲン化は、反応スキーム３に示す選択的塩素化であり、以下の通りである：
４'−メチルアセトフェノンを、穏やかかつ有効な物質である１,３−Ｎ,Ｎ−ジクロロ−５,５−ジメチルヒダントインを使用して塩素化し、ｐ−メチルフェニルアシルクロリドとしても知られるα−クロロ−４'−メチルアセトフェノンを、素晴らしい収量で、最小量の未反応および過塩素化副生成物と共に得る。塩素化において有用な溶媒は、以下のもの：クロロホルム、ジクロロメタン、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、アセトニトリルおよびＴＨＦの有機液体または混合物からなり得るが、これらに限定されない。

続く縮合反応は、炭酸、重炭酸、二および三リン酸のアルカリ塩、ＢＩＣＩＮＥ、ＴＲＩＣＩＮＥ、ＴＲＩＳ、ＣＡＰＳ、ＣＡＰＳＯ、ＥＰＰＳ、ＨＥＰＥＳ、ＭＥＳ、ＭＯＰＳ、ＰＩＰＥＳ、ＴＡＰＳ、ＴＥＳ、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノピリジンおよびこれらの混合物などの穏やかな塩基の過剰量を必要とする。２−アミノ−５−ピコリンなどの２−アミノ置換ピリジンを、α−クロロケトンと反応させ、選択された塩基の存在下で縮合し、高い包括的収量でイミダゾールピリジン環系を形成させる。

反応スキーム３

また他の実施態様では、選択的ハロゲン化は、反応スキーム４に示す選択的ヨウ素化であり、以下の通りである：
４'−メチルアセトフェノンを、穏やかかつ有効な物質である１,３−Ｎ,Ｎ−ジヨード−５,５−ジメチルヒダントインを使用してヨウ素化し、ｐ−メチルフェニルアシルヨージドとしても知られるα−ヨード−４'−メチルアセトフェノンを、素晴らしい収量で、最小量の未反応および過ヨウ素化副生成物と共に得る。塩素化において有用な溶媒は、以下のもの：クロロホルム、ジクロロメタン、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、アセトニトリルおよびＴＨＦの有機液体または混合物からなり得るが、これらに限定されない。

続く縮合反応は、炭酸、重炭酸、二および三リン酸のアルカリ塩、ＢＩＣＩＮＥ、ＴＲＩＣＩＮＥ、ＴＲＩＳ、ＣＡＰＳ、ＣＡＰＳＯ、ＥＰＰＳ、ＨＥＰＥＳ、ＭＥＳ、ＭＯＰＳ、ＰＩＰＥＳ、ＴＡＰＳ、ＴＥＳ、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノピリジンおよびこれらの混合物などの穏やかな塩基の過剰量を必要とする。２−アミノ−５−ピコリンなどの２−アミノ置換ピリジンを、α−ヨードケトンと反応させ、選択された塩基の存在下で縮合し、高い包括的収量でイミダゾールピリジン環系を形成させる。

反応スキーム４

［Ｘ、Ｙ_１およびＹ_２は、独立して、水素またはＣ_１−４アルキルである。］

また他の実施態様では、選択的ハロゲン化は、１−ブロモ−３−クロロ−５,５−ジメチルヒダントインなどの混合ハロヒダントインを含み、以下の通りである：
４'−メチルアセトフェノンを、穏やかかつ有効な物質である１−ブロモ−３−クロロ−５,５−ジメチルヒダントインを使用してハロゲン化し、α−ブロモ−４'−メチルアセトフェノンとα−クロロ−４'−メチルアセトフェノンの混合物を、素晴らしい収量で、最小量の未反応および過ハロゲン化副生成物と共に得る。ハロゲン化において有用な溶媒は、以下のもの：クロロホルム、ジクロロメタン、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、アセトニトリルおよびＴＨＦの有機液体または混合物からなり得るが、これらに限定されない。

続く縮合反応は、炭酸、重炭酸、二および三リン酸のアルカリ塩、ＢＩＣＩＮＥ、ＴＲＩＣＩＮＥ、ＴＲＩＳ、ＣＡＰＳ、ＣＡＰＳＯ、ＥＰＰＳ、ＨＥＰＥＳ、ＭＥＳ、ＭＯＰＳ、ＰＩＰＥＳ、ＴＡＰＳ、ＴＥＳ、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノピリジンおよびこれらの混合物などの穏やかな塩基の過剰量を必要とする。２−アミノ−５−ピコリンなどの２−アミノ置換ピリジンを、α−ブロモケトンおよびα−クロロケトンと反応させ、選択された塩基の存在下で縮合し、高い包括的収量でイミダゾールピリジン環系を形成させる。

さらなる実施態様では、本発明は、Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−［６−メチル−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル］アセトアミド（ゾルピデム）などのイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−アセトアミドの製造方法を含む。本発明の方法は、強い刺激剤であるα−ブロモ−４−メチル−アセトフェノンの単離および精製を省くことにより、従来の方法と比較して包括的に高いゾルピデムの収量をもたらす。なぜなら、それは、その場で製造され、溶液に移され、２−アミノ−５−ピコリンの反応溶液への添加の際に化学的に変換されるからである。反応スキーム５に示す一般方法（式中、Ｘ、Ｙ_１およびＹ_２は、独立して水素またはＣ_１−４アルキルであり；そして、Ｒ_１およびＲ_２はＣ_１−４アルキルである）は、以下の通りである：

反応スキーム５

実施例
以下の非限定的実施例は、本発明を例示説明する。
実施例１
４'−メチルアセトフェノン（４０２.６ｇ、３モル）およびクロロホルム（１.６Ｌ）を、メカニカルスターラー、ヒーターコントローラーに連結された熱電対、冷却器および窒素スイープを備えた３Ｌの３口フラスコに入れた。先ず、フラスコを４０℃に維持した水浴に入れた。固体１,３−Ｎ,Ｎ−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（１４５.３ｇ、〜０.５モル）を撹拌溶液に添加し、続いて触媒の濃硫酸（２.５ｍＬ）を添加した。温度は４５℃に上昇した。一旦温度が〜４０℃に低下したら、第２の分量の１,３−Ｎ,Ｎ−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（１４５.３ｇ、〜０.５モル）を添加した。再度、温度は４５℃に上昇し、次いでゆっくりと冷えて〜４０℃に戻り、その際、最後の分量の１,３−Ｎ,Ｎ−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（１４５.３ｇ、〜０.５モル）を添加した。加熱マントルをフラスコの下に置き、橙色が消えるまで、溶液を撹拌しながら４５℃で維持した。総合的な添加反応時間は２.５−３時間であった。粗製ブロモケトン溶液のＨＰＬＣ分析は、５−６％の未反応ケトン、〜２％の二臭素化生成物および〜９２％のα−ブロモ−４'−メチルアセトフェノンを示した。固体、５,５−ジメチル−ヒダントインを濾過により除去し、クロロホルム（〜２００ｍＬ）で洗浄した。粗製α−ブロモ−４'−メチルアセトフェノンを含有するクロロホルム濾液を、次反応器への移送のために添加漏斗に移した。

メカニカルスターラー、熱電対／コントローラー冷却器および加熱マントルを備えた別の３口反応フラスコに、２−アミノ−５−ピコリン（２９２ｇ、２.７モル）、クロロホルム（１Ｌ）および重炭酸ナトリウム（１９２ｇ）を添加した。粗製α−ブロモケトン溶液を、良好に撹拌しながらこの混合物に添加し、ＣＯ_２が放出された。混合物を６０℃で４時間還流に加熱した。次いで、水（１.２Ｌ）を添加し、還流への加熱を３０分間継続した。撹拌を停止し、分離したクロロホルム層を取り除いた。クロロホルム（１００ｍＬ）を撹拌しながら水相に添加した。撹拌を停止し、クロロホルム相を除去した。クロロホルム抽出物をフラスコに入れた。クロロホルム（〜１Ｌ）を単蒸留により除去した。ｔ−ブチルメチルエーテル（２Ｌ）をクロロホルム濃縮物に注ぎ、沈殿を助長した。撹拌した懸濁液を５−１０℃に冷却した。白色固体を真空濾過により分離し、イソプロピルアルコールで洗浄し、オーブン中〜６０℃で乾燥した。６−メチル−２−ｐ−トリルＨ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの収量は、２−アミノ−５−ピコリンから〜９０％であった。

実施例２
４'−メチルアセトフェノン（１３４ｇ、１モル）およびクロロホルム（５００ｍＬ）を、メカニカルスターラー、ヒーターコントローラーに連結された熱電対、コンデンサーおよび窒素スイープを備えた１Ｌの３口フラスコに入れる。先ず、フラスコを４０℃に維持した水浴に入れる。固体１,３−Ｎ,Ｎ−ジクロロ−５,５−ジメチルヒダントイン（１４５.３ｇ、〜０.５モル）を撹拌溶液に添加し、続いて、触媒の濃硫酸（０.７５ｍＬ）を添加する。温度は４５℃に上昇する。一旦温度が〜４０℃に低下したら、第２の分量の１,３−Ｎ,Ｎ−ジクロロ−５,５−ジメチルヒダントイン（５０ｇ、〜０.０.２モル）を添加する。再度温度は４５℃に上昇し、次いでゆっくりと冷えて〜４０℃に戻る；その際、最後の分量の１,３−Ｎ,Ｎ−ジクロロ−５,５−ジメチルヒダントイン（５０ｇ、〜０.２モル）を添加する。加熱マントルをフラスコの下に置き、暗黄色が消えるまで溶液を撹拌しながら４５℃で維持する。総合的添加反応時間は、２.５−３時間である。固体の５,５−ジメチル−ヒダントインを濾過により除去し、クロロホルム（〜２５ｍＬ）で洗浄する。粗製α−クロロ−４'−メチルアセトフェノンを含有するクロロホルム濾液を次反応器への移送のために添加漏斗に移す。

メカニカルスターラー、熱電対／コントローラー冷却器および加熱マントルを備えた別の３口反応フラスコに、２−アミノ−５−ピコリン（１００ｇ、０.９モル）、クロロホルム（３５０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム（６５ｇ）を添加する。粗製α−クロロケトン溶液を、良好に撹拌しながらこの混合物に添加し、ＣＯ_２が放出される。混合物を６０℃で還流に４時間加熱する。次いで、水（４００ｍＬ）を添加し、加熱を還流まで３０分間継続する。撹拌を停止し、分離したクロロホルム層を取り除く。クロロホルム（３５ｍＬ）を撹拌しながら水相に添加する。撹拌を停止し、クロロホルム相を除去する。クロロホルム抽出物をフラスコに入れる。クロロホルム（〜３５０ｍＬ）を単蒸留により除去する。ｔ−ブチルメチルエーテル（６５０ｍＬ）をクロロホルム濃縮物に注ぎ、沈殿を助長する。撹拌した懸濁液を５−１０℃に冷却する。白色固体を真空濾過により分離し、イソプロピルアルコールで洗浄し、オーブン中〜６０℃で乾燥する。６−メチル−２−ｐ−トリルＨ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの収量は、２−アミノ−５−ピコリンから〜９０％である。

Claims

置換アセトフェノンの選択的ハロゲン化によるハロゲン化アセトフェノンの形成；および、得られたハロゲン化アセトフェノンを穏やかな塩基性溶液中で置換２−アミノピリジンと反応させて置換イミダゾールピリジンを形成させることを含む、置換イミダゾールピリジンの製造方法。
選択的ハロゲン化が、選択的臭素化、選択的塩素化および選択的ヨード化からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
穏やかな塩基性溶液が、炭酸、重炭酸、二および三リン酸のアルカリ塩、ＢＩＣＩＮＥ、ＴＲＩＣＩＮＥ、ＴＲＩＳ、ＣＡＰＳ、ＣＡＰＳＯ、ＥＰＰＳ、ＨＥＰＥＳ、ＭＥＳ、ＭＯＰＳ、ＰＩＰＥＳ、ＴＡＰＳ、ＴＥＳ、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノピリジンおよびこれらの混合物からなる群から選択される塩基を含む、請求項２に記載の方法。
置換アセトフェノンが４'−メチル−アセトフェノンである、請求項２に記載の方法。
置換アセトフェノンを、１,３−Ｎ,Ｎ−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインを使用して臭素化する、請求項４に記載の方法。
置換アセトフェノンを、１,３−Ｎ,Ｎ−ジクロロ−５,５−ジメチルヒダントインを使用して塩素化する、請求項４に記載の方法。
置換アセトフェノンを、１,３−Ｎ,Ｎ−ジヨード−５,５−ジメチルヒダントインを使用してヨウ素化する、請求項４に記載の方法。
ハロゲン化アセトフェノンがα−ブロモ−４−メチルアセトフェノンである、請求項５に記載の方法。
ハロゲン化アセトフェノンがα−クロロ−４−メチルアセトフェノンである、請求項６に記載の方法。
ハロゲン化アセトフェノンがα−ヨード−４−メチルアセトフェノンである、請求項７に記載の方法。
α−ヨード−４−メチルアセトフェノンがα−ブロモ−またはα−クロロ−４−メチルアセトフェノンおよび金属ヨウ化物から製造される、請求項１０に記載の方法。
金属ヨウ化物が、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化セシウム、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化亜鉛、ヨウ化スズおよびヨウ化鉄からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
ハロゲン化が、少なくとも１種の有機溶媒の存在下で起こる、請求項２に記載の方法。
有機溶媒が、クロロホルム、ジクロロメタン、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、アセトニトリルおよびＴＨＦからなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
置換２−アミノピリジンが２−アミノ−５−ピコリンである、請求項１４に記載の方法。
置換イミダゾールピリジンが６−メチル−２−ｐ−トリルＨ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジンである、請求項１５に記載の方法。
式

［式中：
Ｘは水素またはＣ_１−４アルキルであり；
Ｙ_１およびＹ_２は、独立して水素またはＣ_１−４アルキルであり；そして、
Ｒ_１およびＲ_２は、独立してメチルまたはＣ_１−４アルキルである］
の化合物またはその塩の製造方法であって、
置換アセトフェノンの選択的ハロゲン化によりハロゲン化アセトフェノンを形成させること；得られたハロゲン化アセトフェノンを穏やかな塩基性溶液中で置換２−アミノピリジンと反応させて置換イミダゾールピリジンを形成させること；および、得られた置換イミダゾールピリジンを水素化分解剤と反応させ、続いてアミド化剤と反応させ、イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−アセトアミドを製造すること、を含む方法。
選択的ハロゲン化が、選択的臭素化、選択的塩素化および選択的ヨード化からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
穏やかな塩基性溶液が、炭酸、重炭酸、二および三リン酸のアルカリ塩、ＢＩＣＩＮＥ、ＴＲＩＣＩＮＥ、ＴＲＩＳ、ＣＡＰＳ、ＣＡＰＳＯ、ＥＰＰＳ、ＨＥＰＥＳ、ＭＥＳ、ＭＯＰＳ、ＰＩＰＥＳ、ＴＡＰＳ、ＴＥＳ、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノピリジンおよびこれらの混合物からなる群から選択される塩基を含む、請求項１８に記載の方法。
置換アセトフェノンが４'−メチル−アセトフェノンである、請求項１８に記載の方法。
置換アセトフェノンを、１,３−Ｎ,Ｎ−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインを使用して臭素化する、請求項２０に記載の方法。
置換アセトフェノンを、１,３−Ｎ,Ｎ−ジクロロ−５,５−ジメチルヒダントインを使用して塩素化する、請求項２０に記載の方法。
置換アセトフェノンを、１,３−Ｎ,Ｎ−ジヨード−５,５−ジメチルヒダントインを使用してヨウ素化する、請求項２０に記載の方法。
ハロゲン化アセトフェノンがα−ブロモ−４−メチルアセトフェノンである、請求項２１に記載の方法。
ハロゲン化アセトフェノンがα−クロロ−４−メチルアセトフェノンである、請求項２２に記載の方法。
ハロゲン化アセトフェノンがα−ヨード−４−メチルアセトフェノンである、請求項２３に記載の方法。
α−ヨード−４−メチルアセトフェノンがα−ブロモ−またはα−クロロ−４−メチルアセトフェノンおよび金属ヨウ化物から製造される、請求項２６に記載の方法。
金属ヨウ化物が、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化セシウム、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化亜鉛、ヨウ化スズおよびヨウ化鉄からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
ハロゲン化が、少なくとも１種の有機溶媒の存在下で起こる、請求項１８に記載の方法。
有機溶媒が、クロロホルム、ジクロロメタン、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、アセトニトリルおよびＴＨＦからなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
置換２−アミノピリジンが２−アミノ−５−ピコリンである、請求項３０に記載の方法。
置換イミダゾールピリジンが６−メチル−２−ｐ−トリルＨ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジンである、請求項３１に記載の方法。
Ｘ、Ｙ_２、Ｒ_１およびＲ_２がメチルであり；
Ｙ_１が水素であり；そして、
イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−アセトアミドがＮ,Ｎ−ジメチル−２−［６−メチル−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル］アセトアミドである、
請求項１８に記載の方法。