CN104557926B - 一种医药中间体3-取代咪唑并吡啶类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种式(I)所示医药中间体3-取代咪唑并吡啶类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、配体和碱存在下，使式(II)化合物与式(III)化合物在惰性气氛中发生反应，从而生成所述式(I)化合物，其中，R1和R2各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；X为卤素。所述方法通过催化剂、配体、碱和有机溶剂的选择与组合，从而可以高纯度和高产率得到目的产物，为该类医药中间体化合物提供了全新的合成方法，在医药领域具有良好的应用价值和前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种稠环化合物的合成方法，特别地涉及一种医药中间体3-取代咪唑并吡啶类化合物的合成方法，属于有机化学合成领域，尤其属于医药中间体化合物合成领域。
背景技术
吡啶类化合物及其各种衍生物是一类重要的化合物，在材料、农业化学、医药领域和有机中间体领域具有重要的作用，例如可用合成砌块和功能体构建单元，通过该类化合物的反应，可向最终产物中引入含氮杂环，从而赋予最终产物以多种功能。
在这类化合物中，咪唑并吡啶具有重要的地位，尤其是在医药领域，该稠合结构可产生多种生物活性性能，例如可用作肝X受体拮抗剂、PDK1激酶抑制剂等。
也正是由于如此的显著作用，人们对新型的咪唑并吡啶化合物及其合成方法和路径进行了大量的深入研究，取得了诸多有益的研究成果，例如：
CN104277042A公开了一种咪唑并吡啶类化合物的合成方法，所述方法以2-氨基-4-甲基吡啶为原料，经过关环、还原、氯化，从而得到2-(氯甲基)-7-甲基-咪唑并吡啶，该化合物是重要的医药中间体。
CN103145706A公开了一种咪唑并吡啶类化合物及其合成方法，所述咪唑并吡啶类化合物的结构式如下：
所述方法是以2-正丙氨基-3-硝基-6-氯吡啶作为最初的起始物，经过多步反应而得到了上述化合物。
CN104151314A公开了一种萘并咪唑并吡啶类化合物及其合成方法，所述化合物可用于有机半导体和发光材料领域，其结构式如下：
该化合物是以2-苯基吡啶并[1,2-a]咪唑和二芳基乙炔进行反应而得到。
WO2007064444A公开了一种咪唑并吡啶-3-乙酰胺的合成方法，所述合成方法包括将取代的苯乙酮选择性卤化以形成卤化苯乙酮，然后卤化苯乙酮在弱碱性溶液中与取代的2-氨基吡啶反应，从而得到取代的咪唑并吡啶类化合物。
如上所述，现有技术中公开了多种稠合吡啶类化合物的合成方法，但这些方法或多或少地存在着一定的缺陷，例如收率偏低、路线过长、方法过于繁琐等等。
因此，对于研发稠合吡啶类化合物的新颖合成方法，不但具有重大的现实意义，而且在工业上尤其是药物领域具有良好的科研价值和工业应用前景与潜力。
发明内容
有鉴于此，为了解决上述现有技术中存在的诸多缺陷，本发明人对一类医药中间体即3-取代咪唑并吡啶类化合物的合成方法进行了深入研究，在付出大量创造性劳动后，从而完成了本发明。
本发明涉及一种医药中间体3-取代咪唑并吡啶类化合物的制备方法，所述方法包括在有机溶剂中，于催化剂、配体和碱存在下，使卤代咪唑类化合物与N-取代丁二酰亚胺类化合物在惰性气氛中进行反应，而一步合成得到了所述医药中间体3-取代咪唑并吡啶类化合物。
具体而言，本发明提供了一种式(I)所示医药中间体3-取代咪唑并吡啶类化合物的合成方法，
所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、配体和碱存在下，使式(II)化合物与式(III)化合物在惰性气氛中发生反应，从而生成所述式(I)化合物，
其中，R1和R2各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
X为卤素。
在本发明的所述合成方法中，“C1-C6烷基”的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括了C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
在本发明的所述合成方法中，“C1-C6烷氧基”是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。
在本发明的所述合成方法中，“卤素”的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化钯(PdCl2(dppe))与三氟乙酰丙酮铜(有时也称做三氟乙酰丙酮化铜)的混合物。
其中，1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化钯与三氟乙酰丙酮铜的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述配体为下式的L1、L2、L3或L4：
其中，所述配体最优选为L1。
其中，“Me”为甲基，而“MeO”为甲氧基。
在本发明的所述合成方法中，所述碱化合物为有机碱或无机碱。优选地，所述碱化合物为吡啶、NaOH、KOH、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基胺、DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)、二乙醇胺、K3PO4或其水合物(如K3PO4·H2O)、碳酸铯、叔丁醇钠中的任何一种。
所述碱化合物最优选为吡啶。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、聚乙二醇(如PEG-200、PEG-400、PEG-600、PEG-800等)、苯、甲苯、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1,4-二氧六环等中的任意一种或多种的混合物。
最优选地，所述有机溶剂为DMF与1,4-二氧六环的混合物，DMF与1,4-二氧六环的体积比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
所述有机溶剂的用量并没有特别的限定，只要其能够使得反应顺利进行即可。
在本发明的所述合成方法中，所述惰性气氛例如可为氮气气氛或氩气气氛。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与(III)化合物的摩尔比为1:2-3.5，示例性地例如可为1:2、1:2.5、1:3或1:3.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与所述催化剂的摩尔比为1:0.02-0.05，即式(II)化合物的摩尔用量与PdCl2(dppe)和三氟乙酰丙酮铜两者的摩尔用量之和的比为1:0.02-0.05，例如可为1:0.02、1:0.03、1:0.04或1:0.05。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与所述配体的摩尔比为1:0.05-0.1，例如可为1:0.5、1:0.7、1:0.9或1:0.1。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与所述碱的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.5或1:2。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为80-120℃，非限定性地例如可为80℃、90℃、100℃、110℃或120℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间通常为7-12小时，非限定性地例如为7小时、9小时、11小时或12小时。
在本发明的所述合成方法中，所述惰性气氛可通过常规手段来实现，例如向反应体系中持续通入惰性气体如氮气或氩气，从而保持反应氛围为惰性气氛。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可为：反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积的去离子水，充分振荡，然后加入乙酸乙酯萃取、分层，取上层有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，将残留物过300-400目硅胶柱，以氯仿/正丙醇的混合液作为洗脱剂，其中氯仿与正丙醇的体积比10:2-4，从而得到目标产物式(I)化合物。
在本发明的所述合成方法中，作为一种例举，R1可为H。
在本发明的所述合成方法中，作为一种例举，R2可为H、间甲基、间甲氧基或4-氟。
综上所述，本发明使用合适的催化剂、配体、碱和有机溶剂，从而使得式(II)化合物与式(III)化合物可发生反应而一步制得可作为医药中间体的3-取代咪唑并吡啶类化合物。所述方法由于使用了特定的催化剂/配体/碱体系以及合适的有机溶剂，而具有反应简单、产物收率高等诸多优点，是该类化合物的全新的合成方法，具有良好的研究价值和工业应用前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。其中，在所有的实施例中，除非另有说明，所使用的配体L1即为上述的L1。
实施例1
向反应容器中加入足量的有机溶剂(由DMF与1,4-二氧六环按照体积比1:1.5组成)，然后氮气吹扫2-3次，直至反应体系为氮气氛围，然后加入100mmol上式(II)化合物、200mmol上式(III)化合物、2mmol催化剂(为0.65mmolPdCl2(dppe)与1.35mmol三氟乙酰丙酮铜的混合物)、5mmol配体L1和100mmol吡啶，搅拌升温至80℃，并在该温度下保温反应12小时，反应期间一直通入氮气以保持惰性气氛。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积的去离子水，充分振荡，然后加入乙酸乙酯萃取、分层，取上层有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，将残留物过300-400目硅胶柱，以氯仿/正丙醇的混合液作为洗脱剂，其中氯仿与正丙醇的体积比10:2，从而得到目标产物式(I)化合物，产率为97.2％，经高效液相色谱测定，其纯度为98.5％。
核磁共振：1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.34(d,J＝6.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.32-7.39(m,3H),7.15-7.24(m,2H),6.75(t,J＝6.0Hz,1H),2.46(s,3H)；
13CNMR(CDCl3,125MHz):δ21.1,113.1,119.2,123.8,124.3,125.2,125.9,128.8,129.1,129.4,129.8,132.4,139.1,146.2。
实施例2
向反应容器中加入足量的有机溶剂(由DMF与1,4-二氧六环按照体积比1:2组成)，然后氮气吹扫2-3次，直至反应体系为氮气氛围，然后加入100mmol上式(II)化合物、250mmol上式(III)化合物、3mmol催化剂(为0.75mmolPdCl2(dppe)与2.25mmol三氟乙酰丙酮铜的混合物)、7mmol配体L1和150mmol吡啶，搅拌升温至90℃，并在该温度下保温反应10小时，反应期间一直通入氮气以保持惰性气氛。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积的去离子水，充分振荡，然后加入乙酸乙酯萃取、分层，取上层有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，将残留物过300-400目硅胶柱，以氯仿/正丙醇的混合液作为洗脱剂，其中氯仿与正丙醇的体积比10:3，从而得到目标产物式(I)化合物，产率为97.7％，经高效液相色谱测定，其纯度为98.2％。
核磁共振：1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.32(d,J＝6.9Hz,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.34-7.43(m,3H),7.12-7.23(m,3H),6.71(t,J＝6.1Hz,1H)；
13CNMR(CDCl3,125MHz):δ113.2,119.3,124.1,124.5,125.7,126.2,128.5,129.2,129.6,129.9,133.2,140.7,145.5。
实施例3
向反应容器中加入足量的有机溶剂(由DMF与1,4-二氧六环按照体积比1:2.5组成)，然后氮气吹扫2-3次，直至反应体系为氮气氛围，然后加入100mmol上式(II)化合物、300mmol上式(III)化合物、5mmol催化剂(为1.5mmolPdCl2(dppe)与3.5mmol三氟乙酰丙酮铜的混合物)、10mmol配体L1和200mmol吡啶，搅拌升温至110℃，并在该温度下保温反应8小时，反应期间一直通入氮气以保持惰性气氛。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积的去离子水，充分振荡，然后加入乙酸乙酯萃取、分层，取上层有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，将残留物过300-400目硅胶柱，以氯仿/正丙醇的混合液作为洗脱剂，其中氯仿与正丙醇的体积比10:4，从而得到目标产物式(I)化合物，产率为98.1％，经高效液相色谱测定，其纯度为98.5％。
核磁共振：1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.25(d,J＝6.9Hz,1H),
7.66(s,1H),7.63(s,1H),7.47-7.54(m,2H),7.15-7.22(m,3H),6.77
(t,J＝6.0Hz,1H)；
13CNMR(CDCl3,125MHz):δ112.2,116.1,118.0,122.8,123.9,124.4,125.1,130.1,132.3,146.0,162.1。
实施例4
向反应容器中加入足量的有机溶剂(由DMF与1,4-二氧六环按照体积比1:2组成)，然后氮气吹扫2-3次，直至反应体系为氮气氛围，然后加入100mmol上式(II)化合物、350mmol上式(III)化合物、4mmol催化剂(为1mmolPdCl2(dppe)与3mmol三氟乙酰丙酮铜的混合物)、6mmol配体L1和150mmol吡啶，搅拌升温至120℃，并在该温度下保温反应7小时，反应期间一直通入氮气以保持惰性气氛。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积的去离子水，充分振荡，然后加入乙酸乙酯萃取、分层，取上层有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，将残留物过300-400目硅胶柱，以氯仿/正丙醇的混合液作为洗脱剂，其中氯仿与正丙醇的体积比10:2，从而得到目标产物式(I)化合物，产率为97.5％，经高效液相色谱测定，其纯度为98.2％。
核磁共振：1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.35(d,J＝7.1Hz,1H),7.69(s,1H),7.64(d,J＝9.1Hz,1H),7.44(t,J＝8.1Hz,1H),7.13-7.22(m,2H),7.07(s,1H),6.93-6.98(dd,J＝7.8Hz,1H),6.82(t,J＝6.7Hz,1H),3.87(s,3H)；
13CNMR(CDCl3,125MHz):δ55.3,112.2,113.5,113.8,118.2,120.3,123.5,124.3,125.4,130.4,130.6,132.4,146.3,160.3。
由上述实施例1-4可看出，本发明的所述方法能使式(II)化合物和式(III)化合物一步反应，而以高产率和高纯度得到医药中间体咪唑并吡啶类化合物，可在工业上尤其是医药中间体合成领域具有广阔的应用潜力和工业化价值。
实施例5-12：催化剂中钯化合物的考察
除分别将其中的PdCl2(dppe)替换为如下的钯化合物外，分别以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例5-12，所使用钯化合物、对应关系和产物产率如下表1所示：
表1：钯化合物的影响
由实施例1-4及上表1可见，当使用其他钯化合物时，导致产物产率有显著的大幅度降低，这证明了在双组分催化剂中，PdCl2(dppe)与三氟乙酰丙酮铜一起具有最好的催化效果。
实施例13-20：催化剂中铜化合物的考察
除分别将其中的三氟乙酰丙酮铜替换为如下的铜化合物外，分别以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例13-20，所使用铜化合物、对应关系和产物产率如下表2所示：
表2：铜化合物的影响
由实施例1-4及上表2可见，当使用其他铜化合物时，导致产物产率有显著的大幅度降低，即便是与实施例1-4中所使用三氟乙酰丙酮铜非常类似的乙酰丙酮铜(实施例13)，其产率也大幅度降低为39.4％，这证明了在双组分催化剂中，三氟乙酰丙酮铜与PdCl2(dppe)一起具有了最好的催化效果。
实施例21-32：配体的考察
实施例21-24：除分别将实施例1-4中的配体L1替换为L2外，以与实施例1-4的相同方式，进行了实施例21-24。
实施例25-28：除分别将实施例1-4中的配体L1替换为L3外，以与实施例1-4的相同方式，进行了实施例25-28。
实施例29-32：除分别将实施例1-4中的配体L1替换为L4外，以与实施例1-4的相同方式，进行了实施例29-32。
结果见下表3。
表3：配体的影响
由实施例1-4及上表3可见，当使用其他配体时，导致产物产率有显著的降低，即便是与实施例1-4中所使用L1有着相同母体结构的L4，其产率也大幅度降低，这证明了L1具有最好的协同协同催化效果。
实施例33-44：碱的考察
除分别将其中的吡啶替换为如下的碱外，分别以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例33-44，所使用碱、对应关系和产物产率如下表4所示：
表4：碱的影响
由实施例1-4及上表4可见，当使用其他碱时，导致产物产率有显著的大幅度降低，这证明吡啶具有最好的效果。
实施例45-52：有机溶剂的考察
除分别将其中的有机溶剂由DMF与1,4-二氧六环的混合物替换为如下的有机溶剂外，分别以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例45-52，所使用有机溶剂、对应关系和产物产率如下表5所示：
表5：有机溶剂的影响
由实施例1-4及上表5可见，溶剂同样对反应结构有着显著的影响，而在所有的溶剂组合中，使用DMF与1,4-二氧六环的组合物作为有机溶剂具有最好的效果，即便是单独使用DMF或1,4-二氧六环(见实施例45-46)，其效果也不如组合使用时的效果。
实施例53-：催化剂为单一组分时的考察
实施例53-56：除分别将实施例1-4中的催化剂替换为相同用量的PdCl2(dppe)外(即PdCl2(dppe)的摩尔用量相等于原来PdCl2(dppe)与三氟乙酰丙酮铜两者的摩尔用量之和)，以与实施例1-4的相同方式，进行了实施例53-56。
实施例57-60：除分别将实施例1-4中的催化剂替换为相同用量的三氟乙酰丙酮铜外(即三氟乙酰丙酮铜的摩尔用量相等于原来PdCl2(dppe)与三氟乙酰丙酮铜两者的摩尔用量之和)，以与实施例1-4的相同方式，进行了实施例57-60。
结果见下表6。
表6：催化剂为单一组分时的影响
由实施例1-4及上表6可见，只有同时使用PdCl2(dppe)与三氟乙酰丙酮铜的混合物作为双组分催化剂，才能取得本发明的最好的技术效果，但使用单一组分时，均导致产率有大幅度降低。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法时，尤其是使用双组分催化剂、特定的配体L1、碱和有机溶剂的反应体系时，能够高效地由式(II)和式(III)发生反应，从而以高纯度和高产率得到目的产物。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种式(I)所示医药中间体3-取代咪唑并吡啶类化合物的合成方法，
所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、配体和碱存在下，使式(II)化合物与式(III)化合物在惰性气氛中发生反应，从而生成所述式(I)化合物，
其中，R1和R2各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
X为卤素；
所述催化剂为1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化钯与三氟乙酰丙酮铜的混合物，1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化钯与三氟乙酰丙酮铜的摩尔比为1:2-3；
所述配体为下式的L1：
所述碱为吡啶；
所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺与1,4-二氧六环的混合物，N,N-二甲基甲酰胺与1,4-二氧六环的体积比为1:1.5-2.5；
反应温度为80-120℃；反应时间为7-12小时。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述式(II)化合物与(III)化合物的摩尔比为1:2-3.5。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述式(II)化合物与所述催化剂的摩尔比为1:0.02-0.05。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述式(II)化合物与所述配体的摩尔比为1:0.05-0.1。
5.如权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：所述式(II)化合物与所述碱的摩尔比为1:1-2。
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| Pd-catalyzed oxidative cross-coupling of imidazo[1,2-a]pyridine with arenes;Shaohua Wang etal;《Tetrahedron Letters》;20140124;第55卷;1589-1592 * |
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Inventor after: Huang Shenghong Inventor before: Yang Lin |
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| COR | Change of bibliographic data | ||
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Effective date of registration: 20160524 Address after: Longgang District of Shenzhen City, Guangdong province 518100 city street in the Center City West Lin Shenzhen city students (Longgang) park 1 Park Room 412 Applicant after: SHENZHEN SUNGENING BIOTECHNOLOGY CO.,LTD. Address before: Tianhe District Tong East Road Guangzhou city Guangdong province 510665 B-101 No. 5, room B-118 Applicant before: GUANGDONG GAOHANG INTELLECTUAL PROPERTY OPERATION Co.,Ltd. |
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Denomination of invention: Synthesis of 3-substituted imidazolopyridine derivatives as pharmaceutical intermediates Effective date of registration: 20201028 Granted publication date: 20160622 Pledgee: Shenzhen Longgang sub branch of Agricultural Bank of China Ltd. Pledgor: SHENZHEN SUNGENING BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2020980007292 |
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Date of cancellation: 20210729 Granted publication date: 20160622 Pledgee: Shenzhen Longgang sub branch of Agricultural Bank of China Ltd. Pledgor: SHENZHEN SUNGENING BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2020980007292 |
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Denomination of invention: A synthetic method of 3-substituted imidazolopyridine compounds as pharmaceutical intermediates Effective date of registration: 20210804 Granted publication date: 20160622 Pledgee: Shenzhen Longgang sub branch of Agricultural Bank of China Ltd. Pledgor: SHENZHEN SUNGENING BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2021440020075 |
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Date of cancellation: 20220808 Granted publication date: 20160622 Pledgee: Shenzhen Longgang sub branch of Agricultural Bank of China Ltd. Pledgor: SHENZHEN SUNGENING BIOTECHNOLOGY CO.,LTD. Registration number: Y2021440020075 |
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Denomination of invention: A kind of synthetic method of pharmaceutical intermediate 3-substituted imidazopyridine compounds Effective date of registration: 20220815 Granted publication date: 20160622 Pledgee: Shenzhen Longgang sub branch of Agricultural Bank of China Ltd. Pledgor: SHENZHEN SUNGENING BIOTECHNOLOGY CO.,LTD. Registration number: Y2022980012561 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20230821 Granted publication date: 20160622 Pledgee: Shenzhen Longgang sub branch of Agricultural Bank of China Ltd. Pledgor: SHENZHEN SUNGENING BIOTECHNOLOGY CO.,LTD.|AIXIER (SHENZHEN) MEDICAMENT RESEARCH AND DEVELOPMENT Co.,Ltd. Registration number: Y2022980012561 |
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Effective date of registration: 20230831 Address after: 518000 room 412, No.1 Park, Shenzhen Overseas Students (Longgang) Pioneer Park, Qinglin West Road, central city, Longcheng street, Longgang District, Shenzhen City, Guangdong Province Patentee after: Shenzhen Xianggen biomedical Co.,Ltd. Address before: 518100 room 412, Park 1, Shenzhen Overseas Students (Longgang) Pioneer Park, Qinglin West Road, central city, Longcheng street, Longgang District, Shenzhen City, Guangdong Province Patentee before: SHENZHEN SUNGENING BIOTECHNOLOGY CO.,LTD. |
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