CN103360387B - 一种制备化合物唑吡坦的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成领域，涉及一种化合物唑吡坦的制备方法。本发明方法提供了有效的三组分串联反应的制备唑吡坦的新方法。本发明的唑吡坦的制备方法其反应步骤较短、条件温和、原子经济、环境友好、收率较高、成本较低、适合工业化生产，能克服现有技术中合成路线较长，成本较高的缺陷。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种制备化合物唑吡坦的方法。
背景技术
唑吡坦(Zolpidem，又称安眠药，Stilnox)化学名为N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺，是由法国赛诺菲公司研制的一种非苯二氮卓类的短效的咪唑并吡啶类的镇静催眠药，于1988年首次上市，用于治疗失眠以及脑部疾病。研究显示，唑吡坦作为新一代的催眠药，其虽不像传统的苯二氮卓类药物对受体GABA有高度的亲和力，但其选择性高，对苯二氮杂卓受体BZR1的亲和力强于BZR2，且另有特殊的结合位点，导致氯离子通道开放，使氯离子流入神经细胞内，引起细胞膜超极化，从而抑制神经细胞元激动1。唑吡坦的半衰期短，作用仅维持1.6小时，撤药时无反弹作用，副作用小且对呼吸无抑制作用，是目前最受欢迎的镇静催眠药之一。
现有技术公开的唑吡坦的制备方法有：
(1)(Organic Preparations and Procedures International，2011，43：260-264，如下式结构，化学名为N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺的制备方法为：
上述合成方法中使用了剧毒品氰化钠，存在操作危险，反应步骤较长，操作繁琐的缺陷，不适合工业化生产。
(2)EP50563公开的制备方法：
该合成方法中使用了剧毒品氰化钠和CH3l，操作危险，且反应步骤较长，操作繁琐，在将氰基转化成酰胺时，需向反应体系中在加热条件下长时间通入干燥的HCl气体，且反应中采用敏感不稳定的CDl，在工业上受到了限制。
(3)US4492695公开的制备方法：
该合成方法尽管避免了使用CH3l，但需更长的路线和时间，且收率不高，同时，反应中同样用到了CDl。
(4)US4794185公开的制备方法：
该合成方法中很难将未反应的起始原料6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶与产物分开，在氯代和还原两步骤中采用了有毒品SOCl2和NaBH4，且收率不高。
(5)US6407240公开的制备方法：
上述路线也使用了SOCl2，同样存在以上方法中的缺陷。
(5)Angew.Chem.Int.Ed.2010，49，2743-2746公开的制备方法：
5-甲基-2-氨基吡啶与4-甲基苯甲醛先缩合成亚胺，然后再在CuCl和Cu(OTf)2催化下与N，N-二甲基丙炔酰胺环合生成目标化合物；该合成路线虽较简洁且比较经济，但此催化体系是在微反应器和手套箱中完成，当在正常条件下或放大操作时，收率急剧下降，故不适于工业化生产。
另外，文献Tetrahedron Letters，2010，51，4605-4608，Tetrahedron Letters，2011，52，5789-5793和Synthesis，2011，21，3463-3470也报道了类似的方法，其中文献Tetrahedron Letters，2010，51，4605-4608和Synthesis，2011，21，3463-3470未报道唑吡坦的合成，表明在其报道的条件下不能合成唑吡坦；而文献Tetrahedron Letters，2011，52，5789-5793虽报道了唑吡坦的前体酯类化合物的合成，但同样存在与Angew.Chem.Int.Ed.2010，49，2743-2746中类似的缺点，且所用催化剂InBr3价格昂贵，故不适于工业化生产。
因此，本发明鉴于目前唑吡坦良好的社会效益和经济效益以及反应收率、工业化条件和环保政策，提供一种能够安全且容易控制的合成化合物唑吡坦的有效方法。
发明内容
本发明的目的是为克服现有技术的缺陷和不足，提供一种化合物唑吡坦的制备方法；所述方法能克服现有方法合成路线较长、成本较高的缺点。
本发明方法为一种有效的三组分串联反应的制备唑吡坦的新方法；该方法反应步骤较短、条件温和、原子经济、环境友好、收率较高、成本较低、适合工业化生产。
具体而言，本发明的一种制备化合物唑吡坦的方法，其特征在于，其包括步骤，在催化剂作用下先将化合物II、III缩合成V，再与化合物IV在催化剂和添加剂作用下成环得到式I化合物N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺，其反应式如下：
其中，
R选自-N(CH3)2，-N(n-Pr)2，甲氧基，乙氧基，叔丁氧基，苄氧基等烷氧基；
化合物II与III的反应中，反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、叔丁醇、三乙胺中的一种或几种。其中优选甲苯；
反应催化剂选自质子酸，如对甲基苯磺酸、樟脑磺酸等，优选对甲苯磺酸；反应催化剂用量为化合物II摩尔量的5％；
化合物II和III的反应温度为溶剂的回流温度，优选120℃；
化合物II和III的摩尔比为1∶1.05。
化合物V与IV的闭环反应中，反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、叔丁醇、三乙胺的一种或几种，其中优选甲苯作溶剂；
反应催化剂选自Cu、Cul、CuCl、CuBr、Cu(OTf)2、CuSO4、Cu(OAc)2、CuF2、t-BuOCu、n-BuLi、t-BuONa、t-BuOK、ZnMe2、CsF、CuF2、CaF2、BaF2、MgF2、Cs2CO3、AlMe3、NiCl2、AgOTf、PdCl2、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd(Ph3)4、FeCl3、LDA、CeCl3、Zn(OTf)2、InCl3、InBr3、I2中的一种或几种，其中优选Cul；
反应催化剂用量为化合物V摩尔量的5％～50％，优选50％；
添加剂选自N，N-二甲基甘氨酸、2-吡啶甲酸、噻吩-2羧酸、BF3·Et2O、Et3N、i-Pr2NEt、TMEDA、I2、Cu、乙二醇、乙二醇二甲醚、1，10-菲绕啉、2，2′-联吡啶、N，N-二甲基乙醇胺、R-1，1′-联-2-萘酚、S-1，1′-联-2-萘酚、(±)-1，1′-联(2-萘酚)、1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦、Me2S、Bu2S、3-甲硫基丙酸乙酯、2-萘酚、笨硼酸、三异丙基硼酸酯、3-硝基笨硼酸、苯酚、2-(羟甲基)苯硼酸环状单酯、(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯、(R)-2-哌啶基-1，1，2-三苯基乙醇中的一种或几种，其中优选R-1，1′-联-2-萘酚、S-1，1′-联-2-萘酚、(±)-1，1′-联-2-萘酚，用量为化合物V摩尔量的5％～200％，优选50％；
化合物V与IV的摩尔量比为1∶1～2，优选1∶2；
化合物V与IV的闭环反应温度为溶剂的回流温度，优选120℃。
本发明中，所述的唑吡坦的制备方法优选的反应步骤如下：
本发明的化合物唑吡坦的制备方法避免了合成路线较长，成本较高的缺点，反应条件温和可控、反应步骤较短、原子经济、环境友好、收率较高、成本较低、适合工业化生产。
为了便于理解，以下将通过具体实施方式对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。依据本说明书的论述，本发明的许多变化、改变对所属领域技术人员来说都是显而易见了。另外本发明引用的公开文献是为了更清楚地描述本发明，它们的全文内容均纳入本文进行参考，就好像它们的全文已经在本文中重复叙述过一样。
具体实施方式
一般而言，如无特别说明，所有反应在或不在惰性气体保护下进行。
实施例1 制备5-甲基-N-(4-甲基苯亚甲基)吡啶-2-胺
在一个干燥的250ml两口瓶中加入395-甲基-2-氨基吡啶，260mg对甲苯磺酸水合物和80ml无水甲苯，搅拌溶解，加入3.4ml4-甲基苯甲醛，在分水器装置下搅拌回流反应12h；然后蒸去大部分甲苯，降温至90-80℃将反应液转移至一个干燥的50ml圆底烧瓶中，减压蒸馏，得白色固体3.8g，收率65.2％。
ESI-MS：[M+H]＝211.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.11(s，1H)，8.29(s，1H)，7.86(d，J＝7.9Hz，2H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝7.8Hz，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.33(s，3H).
实施例2 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
在一个干燥的25ml反应瓶中，依次加入10mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亚甲基)吡啶-2-胺和97mgN，N-二甲基丙炔酰胺然后加入2ml无水甲苯，回流反应36h；反应结束，冷却至室温，5ml二氯甲烷稀释，然后加入6-7滴三乙胺，搅拌10min，在 少量碱性氧化铝助虑下减压抽滤，滤液用旋转蒸发仪减压浓缩，用硅胶柱色谱法(石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺-1∶1∶0.1)纯化所得残余物，得到目标产物，白色固体111mg，收率72％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.57(d，J＝7.6Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.28(d，J＝6.2Hz，2H)，7.06(d，J＝9.2Hz，1H)，4.11(s，2H)，2.94(s，3H)，2.90(s，3H)，2.40(s，3H)，2.36(s，3H).
实施例3 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
在一个干燥的25ml反应瓶中，加入108mg5-甲基-2氨基吡啶，19mg对甲苯磺酸水合物，5ml无水甲苯溶解，然后加入124.3μl 4-甲基苯甲醛，回流反应6h，冷至室温，然后加入194mgN，N-二甲基丙炔酰胺和16mgCuSO4，温度升至60℃，反应4h，结束反应；后处理操作方法同实施例2，得到目标产物40mg，收率13％。
实施例4制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
在一个干燥的25ml反应瓶中，加入117mgN，N-二甲基丙炔酰胺和210mg5-甲基-N-(4-甲基苯亚甲基)吡啶-2-胺，用2mlTHF溶解；向另一反应瓶中加入135mgt-BuOK，2mlTHF溶解，用注射器吸取，逐滴加入上述反应液中，室温搅拌30min，反应结束；相反应液中加入20ml饱和NH4Cl溶液，EtOAc萃取(20ml×3)饱和NaCl洗涤(20ml)无水Na2SO4干燥。减压抽滤，滤液减压浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺-1∶1∶0.1)的产品56mg，收率18％。
实施例5 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
分别向两个25ml反应瓶I、II中加入117mgN，N-二甲基丙炔酰胺和135mgt-BuOK，各用1.5mlDMF溶解，将反应瓶I放入-78℃环境中，在与外部温度相同后，用注射器吸取反应瓶II中的溶液，慢慢滴入反应瓶I中，滴毕，-78℃反应2h；然后将事先准备好的5-甲基-N-(4-甲基苯亚甲基)吡啶-2-胺(210mg)的DMF(2ml)溶液滴入反应瓶I中，冰浴下反应2h，反应结束；向反应液中加入15ml饱和NH4Cl溶液，乙酸乙酯萃取(15ml×3)饱和NaCl洗涤(15ml)，无水NaSO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺-1∶1∶0.1)，得产品64mg，收率20.8％。
实施例6 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
分别向两个25ml反应瓶I、II中加入117mgN，N-二甲基丙炔酰胺和115mgt-BuONa，各用1.5mlTHF溶解，将反应瓶I放入-78℃环境中，在与外部温度相同后，用注射器吸取反应瓶II中的溶液，慢慢滴入反应瓶I中，滴毕，-78℃反应1h；然后将事先准备好 的5-甲基-N-(4-甲基苯亚甲基)吡啶-2-胺(210mg)的THF(2ml)溶液滴入反应瓶I中，冰浴下反应2h，反应结束；向反应液中加入15ml饱和NH4Cl溶液，乙酸乙酯萃取(15ml×3)饱和NaCl洗涤(15ml)，无水NaSO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺-1∶1∶0.1)，得产品90mg，收率29.3％。
实施例7 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
Cul的量为48mg，其余操作方法同实施例2，得产品123mg，收率80％。
实施例8 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
在一个干燥的25ml反应瓶中，依次加入48mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亚甲基)吡啶-2-胺和97mgN，N-二甲基丙炔酰胺，加入2ml无水甲苯，之后加入165μli-Pr2NEt，回流反应36h，反应结束；后处理操作方法同实施例2，得产品113mg，收率70％。
实施例9 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
i-Pr2NEt的量为17μl，其余操作方法同实施例9；得产品110mg，收率71.6％。
实施例10 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
在一个干燥的25ml反应瓶中，依次加入48mgCul，26mg N，N-二甲基甘氨酸，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亚甲基)吡啶-2-胺和97mgN，N-二甲基丙炔酰胺然后加入2ml无水甲苯，回流反应36h；其余操作方法同实施例2，得产品73mg，收率47.5％。
实施例11 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
在一个干燥的25ml反应瓶中，依次加入48mgCul，31mg2-吡啶甲酸，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亚甲基)吡啶-2-胺和97mgN，N-二甲基丙炔酰胺然后加入2ml无水甲苯，回流反应36h；其余操作方法同实施例2。得产品44mg，收率28.6％。
实施例12 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
在一个干燥的25ml反应瓶中，依次加入48mgCul，32mg噻吩-2-羧酸，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亚甲基)吡啶-2-胺和97mgN，N-二甲基丙炔酰胺然后加入2ml无水甲苯，回流反应36h；其余操作方法同实施例2。得产品86mg，收率56％。
实施例13 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
在一个干燥的25ml反应瓶中，依次加入48mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亚甲基)吡啶-2-胺和97mgN，N-二甲基丙炔酰胺然后加入2ml无水甲苯，之后加入37.5μlTMEDA。回流反应36h；其余操作方法同实施例2。得产品84mg，收率54.7％。
实施例14 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
在一个干燥的25ml反应瓶中，依次加入48mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亚甲基)吡啶-2-胺和97mgN，N-二甲基丙炔酰胺然后加入2ml无水甲苯，之后加入13μl乙二醇，回流反应36h；其余操作方法同实施例2。得产品60mg，收率39％。
实施例15 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
在一个干燥的25ml反应瓶中，依次加入48mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亚甲基)吡啶-2-胺和97mgN，N-二甲基丙炔酰胺然后加入2ml无水甲苯，之后加入26μl乙二醇二甲醚，回流反应36h；其余操作方法同实施例2。得产品59mg，收率38.4％。
实施例16 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
在一个干燥的25ml反应瓶中，依次加入48mgCul，45mg1，10-菲绕啉，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亚甲基)吡啶-2-胺和97mgN，N-二甲基丙炔酰胺，然后加入2ml无水甲苯，回流反应36h，其余操作方法同实施例2。得产品46mg，收率30％。
实施例17 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
在一个干燥的25ml反应瓶中，依次加入48mgCul，45mg2，2′-联吡啶，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亚甲基)吡啶-2-胺和97mgN，N-二甲基丙炔酰胺，然后加入2ml无水甲苯，回流反应36h，其余操作方法同实施例2。得产品46mg，收率30％。
实施例18 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
在一个干燥的25ml反应瓶中，依次加入19mgCul，13mgl2，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亚甲基)吡啶-2-胺和和97mgN，N-二甲基丙炔酰胺，然后加入2ml无水甲苯，回流反应36h，其余操作方法同实施例2。得产品37mg，收率24％。
实施例19 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
在一个干燥的25ml反应瓶中，依次加入48mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亚甲基)吡啶-2-胺和和97mgN，N-二甲基丙炔酰胺，然后加入2ml无水甲苯，之后加入25μlN，N-二甲基乙醇胺，回流反应36h，其余操作方法同实施例2。得产品113mg，收率73.5％。
实施例20 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
Cul的量为10mg，其余操作方法同实施例19。得产品63mg，收率41％。
实施例21 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
Cul的量为29mg，其余操作方法同实施例19。得产品83mg，收率54％。
实施例22 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
在一个干燥的25ml反应瓶中，依次加入48mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亚 甲基)吡啶-2-胺，97mgN，N-二甲基丙炔酰胺和60mg(2S)-3-exo-(Morpholino)isoborneol，然后加入2ml无水甲苯，回流反应36h，其余操作方法同实施例2。得产品113mg，收率73.5％。
实施例23 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
在一个干燥的25ml反应瓶中，依次加入48mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亚甲基)吡啶-2-胺，97mgN，N-二甲基丙炔酰胺和89mg(R)-2-哌啶基-1，1，2-三苯基乙醇，然后加入2ml无水甲苯，回流反应36h，其余操作方法同实施例2。得产品90mg，收率58.6％。
实施例24 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
在一个干燥的25ml反应瓶中，依次加入48mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亚甲基)吡啶-2-胺，97mgN，N-二甲基丙炔酰胺和72mg 1，1′-联-2-萘酚，然后加入2ml无水甲苯，回流反应36h，其余操作方法同实施例2。得产品137mg，收率89％。
实施例25 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
在一个干燥的25ml反应瓶中，依次加入48mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亚甲基)吡啶-2-胺，97mgN，N-二甲基丙炔酰胺和156mg 1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦，然后加入2ml无水甲苯，回流反应36h，其余操作方法同实施例2。得产品19mg，收率12.4％。
实施例26 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
在一个干燥的25ml反应瓶中，依次加入48mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亚甲基)吡啶-2-胺和和97mgN，N-二甲基丙炔酰胺，然后加入2ml无水甲苯，之后加入73.4μl二甲硫醚，回流反应36h，其余操作方法同实施例2。得产品94mg，收率61.2％。
实施例27 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
在一个干燥的25ml反应瓶中，依次加入48mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亚甲基)吡啶-2-胺和和97mgN，N-二甲基丙炔酰胺，然后加入2ml无水甲苯，之后加入218μl二丁基硫醚，回流反应36h，其余操作方法同实施例2。得产品113mg，收率73.5％。
实施例28 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
在一个干燥的25ml反应瓶中，依次加入48mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亚甲基)吡啶-2-胺和和97mgN，N-二甲基丙炔酰胺，然后加入1ml无水甲苯，之后加入180μl 3-甲硫基丙酸乙酯，回流反应36h，其余操作方法同实施例2。得产品110mg，收率72％。
实施例29 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
在一个干燥的25ml反应瓶中，依次加入10mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亚甲基)吡啶-2-胺和和97mgN，N-二甲基丙炔酰胺，然后加入1ml无水甲苯，之后加入6.3μlBF3·Et2O，回流反应36h；其余操作方法同实施例2。得产品77mg，收率50％。
实施例30 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
在一个干燥的25ml反应瓶中，依次加入10mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亚甲基)吡啶-2-胺，97mgN，N-二甲基丙炔酰胺和7mg2-萘酚，然后加入1ml无水甲苯，回流反应36h，其余操作方法同实施例2。得产品108mg，收率70.3％。
实施例31 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
在一干燥的25ml反应瓶中，依次加入10mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亚甲基)吡啶-2-胺，97mgN，N-二甲基丙炔酰胺和6mg苯硼酸，然后加入1ml无水甲苯，回流反应36h，其余操作方法同实施例2。得产品91mg，收率59.2％。
实施例32 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
在一个干燥的25ml反应瓶中，依次加入10mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亚甲基)吡啶-2-胺，97mgN，N-二甲基丙炔酰胺和8mg3-硝基苯硼酸，然后加入1ml无水甲苯，回流反应36h，其余操作方法同实施例2。得产品68mg，收率44％。
实施例33 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
在一个干燥的25ml反应瓶中，依次加入10mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亚甲基)吡啶-2-胺，97mgN，N-二甲基丙炔酰胺，然后加入1ml无水甲苯，之后加入11.5μl硼酸三异丙酯，回流反应36h，其余操作方法同实施例2。得产品89mg，收率58％。
实施例34 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
在一个干燥的25ml反应瓶中，依次加入10mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亚甲基)吡啶-2-胺，97mgN，N-二甲基丙炔酰胺和5mg苯酚，然后加入1ml无水甲苯，回流反应36h，其余操作方法同实施例2。得产品87mg，收率56.7％。
实施例35 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
在一个干燥的25ml反应瓶中，依次加入10mgCul，105mg5-甲基-N-(4-甲基苯亚甲基)吡啶-2-胺，97mgN，N-二甲基丙炔酰胺和7mg2-(羟甲基)苯硼酸环状单酯，然后加入1ml无水甲苯，回流反应36h，其余操作方法同实施例2。得产品87mg，收率56.7％。
实施例36 制备N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺
Cul的量为10mg、甲苯为1ml，其余操作方法同实施例24。得产品94mg，收率61.2％。
Claims (11)
1.一种制备化合物唑吡坦的方法，其特征在于，其包括步骤：在催化剂作用下先将化合物II、III缩合成V，再与化合物IV在催化剂和添加剂作用下成环得到式I化合物N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺，其反应式如下：
其中，
所述化合物V与IV的闭环反应中采用的反应催化剂选自CuI，反应催化剂用量为化合物V摩尔量的50％，添加剂选自(±)1,1'-联-2-萘酚，添加剂用量为化合物V摩尔量的50％。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物II和III的反应中采用的反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、叔丁醇或三乙胺中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物II和III的反应中采用的反应催化剂选自质子酸。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物II和III的反应温度为溶剂的回流温度。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物II和III的反应温度为120℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物II和III的摩尔比为1∶1.05。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物V与IV的闭环反应中采用的反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、叔丁醇或三乙胺中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物V与IV的闭环反应温度为溶剂的回流温度。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物V与IV的闭环反应温度为120℃。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物V与IV的摩尔量比为1∶1～2。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物V与IV的摩尔量比为1∶2。
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