TW202313594A - 合成鈉通道之經取代四氫呋喃調節劑之方法 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種製備適用作鈉通道之抑制劑的化合物I

Description

合成鈉通道之經取代四氫呋喃調節劑之方法

疼痛為一種使健康動物避免組織損傷及防止對受損組織之進一步損傷的保護機制。然而，在許多情況下，疼痛持續存在以致超出其效用，或患者將受益於抑制疼痛。神經性疼痛為一種由感官神經損傷引起之慢性疼痛形式(Dieleman, J.P.等人, Incidence rates and treatment of neuropathic pain conditions in the general population. Pain, 2008. 137(3): 第681-8頁)。神經性疼痛可分成兩種類別：由神經之全身性代謝損傷引起之疼痛及由個別神經損傷引起之疼痛。代謝性神經病變包括疱疹後神經病變、糖尿病性神經病變及藥物誘導之神經病變。個別神經損傷適應症包括切除術後疼痛、手術後神經損傷性疼痛及神經卡壓性損傷，如神經病性背痛。

電壓閘控鈉通道(Na _V)涉及疼痛信號傳導。Na _V為電子信號傳導之生物介體，此係因為其介導多種可興奮細胞類型(例如神經元、骨骼肌細胞、心肌細胞)之動作電位之快速上行衝程(rapid upstroke)。此等通道在正常生理學中之作用的證據、由鈉通道基因突變引起之病理學病況、動物模型中之臨床前研究及已知的鈉通道調節劑之臨床藥理學皆表明Na _V在疼痛感覺中之主要作用(Rush, A.M.及T.R. Cummins, Painful Research: Identification of a Small-Molecule Inhibitor that Selectively Targets Na _V1.8 Sodium Channels. Mol. Interv., 2007. 7(4): 第192-5頁；England, S., Voltage-gated sodium channels: the search for subtype-selective analgesics. Expert Opin. Investig. Drugs 17(12), 第1849-64頁(2008)；Krafte, D. S.及Bannon, A. W., Sodium channels and nociception: recent concepts and therapeutic opportunities. Curr. Opin. Pharmacol. 8(1), 第50-56頁(2008))。Na _V介導多種可興奮細胞類型(例如神經元、骨胳肌細胞、心肌細胞)之動作電位的快速上行衝程，且因此涉及起始彼等細胞中之信號傳導(Hille, Bertil, Ion Channels of Excitable Membranes, 第三版(Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA, 2001))由於Na _V在神經元信號之起始及傳播中所起的作用，因此減少Na _V電流之拮抗劑可阻止或減少神經信號傳導，且Na _V通道已被視為降低觀測到過度興奮性之病狀中之疼痛的可能目標(Chahine, M., Chatelier, A., Babich, O.及Krupp, J. J., Voltage-gated sodium channels in neurological disorders. CNS Neurol. Disord. Drug Targets 7(2), 第144-58頁(2008))。已鑑別若干臨床上適用之鎮痛劑為Na _V通道之抑制劑。局部麻醉藥(諸如利多卡因(lidocaine))藉由抑制Na _V通道阻斷疼痛，且已證實有效降低疼痛之其他化合物(諸如卡馬西平(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)及三環抗抑鬱劑)亦已表明藉由鈉通道抑制起作用(Soderpalm, B., Anticonvulsants: aspects of their mechanisms of action. Eur. J. Pain 6 增刊 A, 第3-9頁(2002)；Wang, G. K., Mitchell, J.及Wang, S. Y., Block of persistent late Na ⁺currents by antidepressant sertraline and paroxetine. J. Membr. Biol. 222(2), 第79-90頁(2008))。

Na _V形成電壓閘控離子通道超家族之子族且包含稱為Na _V1.1至Na _V1.9之9種同功異型物。九種同功異型物之組織定位不同。Na _V1.4為骨胳肌肉之主要鈉通道，且Na _V1.5為心肌細胞之主要鈉通道。Na _V1.7、1.8及1.9主要位於周邊神經系統，而Na _V1.1、1.2、1.3及1.6係在中樞與周邊神經系統中發現之神經元通道。九種同功異型物之功能行為類似，但其電壓依賴性及動力學行為之細節不同(Catterall, W. A., Goldin, A. L.及Waxman, S. G., International Union of Pharmacology. XLVII.  Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels. Pharmacol. Rev. 57(4), 第397頁(2005))。

在其發現後，Na _V1.8通道鑑別為用於鎮痛之可能目標(Akopian, A.N., L. Sivilotti及J.N. Wood, A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons. Nature, 1996. 379(6562): 第257-62頁)。此後，已顯示Na _V1.8為一種鈉電流載體，其維持小背根神經節(dorsal root ganglia；DRG)神經元中之動作電位產生(Blair, N.T.及B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na+ current, TTX-resistant Na ⁺current, and Ca ²⁺current in the action potentials of nociceptive sensory neurons . J. Neurosci., 2002. 22(23): 第10277-90頁)。Na _V1.8涉及受損神經元(如驅動神經性疼痛之彼等神經元)中之自發性產生(Roza, C.等人, The tetrodotoxin-resistant Na ⁺channel Na _V1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice . J. Physiol., 2003. 550(Pt 3): 第921-6頁；Jarvis, M.F.等人, A-803467, a potent and selective Na _V1.8 sodium channel blocker, attenuates neuropathic and inflammatory pain in the rat. Proc. Natl. Acad. Sci.U S A, 2007. 104(20): 第8520-5頁；Joshi, S.K.等人, Involvement of the TTX-resistant sodium channel Na _V1.8 in inflammatory and neuropathic, but not post-operative, pain states. Pain, 2006. 123(1-2): 第75-82頁；Lai, J.等人, Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, Na _V1.8. Pain, 2002. 95(1-2): 第143-52頁；Dong, X.W.等人, Small interfering RNA-mediated selective knockdown of Na _V1.8 tetrodotoxin-resistant sodium channel reverses mechanical allodynia in neuropathic rats . Neuroscience, 2007. 146(2): 第812-21頁；Huang, H.L.等人, Proteomic profiling of neuromas reveals alterations in protein composition and local protein synthesis in hyper-excitable nerves . Mol. Pain, 2008. 4: 第33頁；Black, J.A.等人, Multiple sodium channel isoforms and mitogen-activated protein kinases are present in painful human neuromas. Ann. Neurol., 2008. 64(6): 第644-53頁；Coward, K.等人, Immunolocalization of SNS/PN3 and NaN/SNS2 sodium channels in human pain states . Pain, 2000. 85(1-2): 第41-50頁；Yiangou, Y.等人, SNS/PN3 and SNS2/NaN sodium channel-like immunoreactivity in human adult and neonate injured sensory nerves . FEBS Lett., 2000. 467(2-3): 第249-52頁；Ruangsri, S.等人, Relationship of axonal voltage-gated sodium channel 1.8 (Na _V1.8) mRNA accumulation to sciatic nerve injury-induced painful neuropathy in rats . J. Biol. Chem. 286(46): 第39836-47頁)。表現Na _V1.8之小DRG神經元包括涉及疼痛信號傳導之疼痛感受器。Na _V1.8在背根神經節之小神經元中介導大振幅的動作電位(Blair, N.T.及B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na ⁺current, TTX-resistant Na ⁺current, and Ca ²⁺current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J. Neurosci., 2002. 22(23): 第10277-90頁)。Na _V1.8係疼痛感受器中之快速反覆動作電位及受損神經元之自發性活動所必需的。(Choi, J.S.及S.G. Waxman, Physiological interactions between Na _V1.7 and Na _V1.8 sodium channels: a computer simulation study . J. Neurophysiol. 106(6): 第3173-84頁；Renganathan, M., T.R. Cummins及S.G. Waxman, Contribution of Na( _V)1.8 sodium channels to action potential electrogenesis in DRG neurons. J. Neurophysiol., 2001. 86(2): 第629-40頁；Roza, C.等人, The tetrodotoxin-resistant Na ⁺channel Na _V1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice . J. Physiol., 2003. 550(Pt 3): 第921-6頁)。在去極化或受損DRG神經元中，Na _V1.8似乎為過度興奮性之驅動者(Rush, A.M.等人, A single sodium channel mutation produces hyper- or hypoexcitability in different types of neurons. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006. 103(21): 第8245-50頁)。在一些動物疼痛模型中，已展示DRG中Na _V1.8 mRNA表現量增加(Sun, W.等人, Reduced conduction failure of the main axon of polymodal nociceptive C-fibers contributes to painful diabetic neuropathy in rats. Brain, 135(Pt 2): 第359-75頁；Strickland, I.T.等人, Changes in the expression of Na _V1.7, Na _V1.8 and Na _V1.9 in a distinct population of dorsal root ganglia innervating the rat knee joint in a model of chronic inflammatory joint pain . Eur. J. Pain, 2008. 12(5): 第564-72頁；Qiu, F.等人, Increased expression of tetrodotoxin-resistant sodium channels Na _V1.8 and Na _V1.9 within dorsal root ganglia in a rat model of bone cancer pain . Neurosci. Lett., 512(2): 第61-6頁)。

一些已知的Na _V抑制劑之主要缺點為其不良治療窗，且此很可能係其缺乏同功異型物選擇性之結果。由於Na _V1.8主要限於感覺疼痛之神經元，因此選擇性Na _V1.8阻斷劑不太可能誘發與非選擇性Na _V阻斷劑共有之不良事件。因此，仍需要研發其他Na _V通道調節劑，較佳對Na _V1.8極有效且具有高度選擇性之Na _V通道調節劑。

在一個態樣中，本發明係關於一種製備式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法

。

在第二實施例中，該方法包含遵循本文所描述之反應步驟將式II至V及VII至XXI之化合物中之任一者轉化為式I化合物。

相關申請案之交叉參考

本申請案主張2021年6月4日申請之美國臨時專利申請案第63/196,868號之權益，其以全文引用之方式併入本文中。

在一個實施例中，熟習此項技術者可以式II至V及VII至XXI之任何化合物為起始物質，以藉由遵循流程1及2中所說明之反應製備式I化合物或式II至V及VII至XX之中間化合物中之任一者。 流程 1：

流程 2 ：

本文所描述之方法步驟可指將式II至V及VII至XXI之起始化合物轉化為式I化合物。熟習此項技術者應理解，此類方法亦可用於製備任何起始化合物與式I化合物之間的任何中間物。舉例而言，將式III化合物轉化為式I化合物經歷中間化合物II、IV及V。因此，熟習此項技術者應理解，對於將式III化合物轉化為式I化合物所描述之方法可用於由式III化合物製備中間化合物II、IV及V中之任一者。類似地，將式IX化合物轉化為式I化合物經歷製備中間化合物II至V、VII及VIII。因此，熟習此項技術者應理解，對於將式IX化合物轉化為式I化合物所描述之方法可用於以式IX化合物為起始物質，製備中間化合物II至V、VII及VIII中之任一者，或任何中間化合物可使用本文所描述之方法轉化為所需中間化合物。因此，本申請案涵蓋以任何中間物或先於所製備之中間物的起始物質為起始物質製備中間化合物II至V及VII至XXI。舉例而言，可以化合物III至V及VII至XXI中之任一者為起始物質製備中間化合物II。類似地，可以化合物VIII至XXI中之任一者為起始物質製備化合物VII。

在一個實施例中，本申請案提供一種用於將式III化合物

， 或其鹽轉化為式I化合物之方法。

在一些實施例中，將式 III化合物轉化為式I化合物之方法包含製備式 IV化合物：

。

式 IV化合物可由式III化合物藉由使式 III化合物與奎寧在包含極性溶劑之溶劑中反應來直接製備。在一些實施例中，式 IV化合物可藉由將式 III化合物及奎寧溶解或懸浮於包含極性溶劑之溶劑中來製備。在一些實施例中，溶劑包含DCM及庚烷；甲苯、EtOAc及庚烷；MTBE；乙腈及庚烷；2-MeTHF及庚烷；或MEK及庚烷。在其他實施例中，溶劑包含DCM、庚烷、甲苯、EtOAc、MTBE、乙腈、2-MeTHF或MEK。

在一些實施例中，式IV化合物係藉由首先將式III化合物轉化為鹽(例如式III化合物與1-苯乙胺之鹽)，隨後使用熟習此項技術者已知之任何方法將此類鹽轉化為奎寧鹽來製備。此外，化合物III之鹽(例如，式III化合物之1-苯乙胺鹽)可在將後者轉化為式III化合物之奎寧鹽(亦即，式 IV化合物)之前首先轉化為游離鹼：

。

化合物III可經由化合物III與化合物VI之間的酯化反應轉化為化合物I。酯化反應可經由式V之中間化合物進行。替代地，可經由偶合劑及在不使用氯化劑之情況下進行化合物III與化合物VI之酯化以得到化合物II。

在一些實施例中，將式III化合物轉化為式I化合物之方法包含使式III化合物或其鹽(諸如式IV化合物或式III化合物之(R)-1-苯乙胺鹽)與氯化劑反應以得到式V化合物：

。 在式V化合物中，該化合物周圍之括弧指示式V化合物可未經分離。

式III及IV之化合物的混合物亦可經由可或可不經歷式V化合物之偶合反應轉化為式II化合物。在一些實施例中，混合物首先轉化為式V化合物，隨後進行如本申請案中別處所描述的式V化合物與式VI化合物之間的反應。在其他實施例中，式III及IV之化合物之混合物可經由偶合反應轉化為式II化合物，該偶合反應包括其中混合物中之式IV化合物在使酸與式VI化合物偶合之前首先轉化為式III之游離酸的步驟。

可使用適用於氯化化合物III或其鹽之任何氯化劑。在一些實施例中，氯化劑為亞硫醯氯、甲磺醯氯、氧氯化磷、五氯化磷、光氣、草醯氯、氯甲酸異丁酯(IBCF)、特戊醯氯(PivCl)或二苯基次膦醯氯(DPPCl)。在一些實施例中，氯化劑為光氣。

化合物III與氯化劑之間的反應可在非親核鹼之存在下進行。任何適合的非親核鹼可用於清除由氯化反應產生之HCl。

適合的非親核鹼通常為三級胺或芳族胺，其中胺鹼中之氮不攜帶H原子。非親核鹼可由於位阻而為非親核之大鹼基。適合鹼之實例包括休尼格氏鹼(Hunig's base)、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基𠰌啉、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、丁胺或1,5-二氮雜雙環(4.3.0)壬-5-烯，或其混合物。在一些實施例中，化合物III與氯化劑之間的反應係在不超過約90℃之溫度下進行。在一些實施例中，化合物III或其鹽與式VI化合物之間的酯化反應可在不超過約60℃、約70℃或約80℃之溫度下進行。在其他實施例中，化合物III或其鹽與式VI化合物之間的酯化反應可在不超過約70℃之溫度下進行。

在另一實施例中，將式III化合物轉化為式I化合物之方法包含使式III或IV之化合物鹵化以得到式V化合物，隨後使式V化合物與式VI化合物酯化：

以得到式II化合物：

。

酯化反應可在包含DCM、甲苯、MeCN、EtOAc、2-甲基THF、CH ₂Cl ₂、IPAc或其混合物之溶劑中進行。酯化反應可在1,1'-羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDCl)或丙基膦酸酐(T3P)之存在下進行。在一些實施例中，酯化反應可在選自由以下組成之群的鹼之存在下進行：三甲胺、N-甲基咪唑、吡啶、4-甲基𠰌啉、休尼格氏鹼、DABCO及NaOH，及其類似者。在其他實施例中，鹼可為任何C1-C4烷基三級胺，諸如三乙胺、乙基二甲胺、乙基二丙胺及其各種烷基組合。

在完成酯化反應(經由式V之醯氯(acid chloride)或直接在化合物III與VI之間使用偶合劑)之後，式II化合物可例如藉由自包含甲醇或水或其混合物之溶劑使其再結晶來純化。兩種溶劑之其他適合組合包括乙醇/水、甲苯/庚烷、IPA/水等。在此等組合中之任一者中，將式II化合物在沸點或接近沸點溫度下溶解於一種溶劑中，隨後添加第二溶劑直至溶液變得混濁為止。使渾濁懸浮液冷卻至室溫(或用冰浴冷卻)，隨後過濾固體。

在一些實施例中，將式III化合物轉化為式I化合物之方法進一步包含醯胺化反應，其包含使式II化合物與氨反應以得到式I化合物。在一些實施例中，醯胺化反應可在溶劑中進行。在一些實施例中，溶劑為甲醇、乙醇、IPA、MeCN、THF、2-MeTHF、水或其混合物。可在弱非親核鹼之存在下進行式II化合物之醯胺化以得到式I化合物。適用作醯胺化反應之添加劑之鹼的實例包括Mg(OMe) ₂、CaCl ₂、DIPEA及K ₂CO ₃。

醯胺化反應可使用氨於反應溶劑中之溶液、呈氣體形式(亦即，藉由使氨氣鼓泡進入反應溶液中)或呈其中原位產生氨(例如，藉由使氫氧化銨與酸中和)之氫氧化銨或銨鹽(諸如氯化物)形式的氨進行。

式I化合物可自包含丙酮之溶劑系統再結晶以得到呈固體狀之式I化合物。在一些實施例中，再結晶溶劑系統包含丙酮及水。在其他實施例中，再結晶溶劑可包含IPA或以下溶劑對：乙酸乙酯/庚烷、IPA/水、乙醇/水、乙酸異丙酯/庚烷。

儘管熟習此項技術者可設計製備用於製備式I化合物之式III化合物的方法，但本申請案之發明人涵蓋使用以下方法製備式III化合物。

在一個實施例中，式III化合物可藉由水解式VII之氰基化合物：

以得到式III化合物來獲得。可使用適用於水解CN基團而不影響式VII化合物中之其他官能基的任何鹼或酸。在一個實施例中，可使用強鹼(諸如NaOH、KOH及其類似者)或強酸(HCl、硫酸或類似者)。在一個實施例中，式VII化合物中之CN基團使用腈水解酶進行酶促水解。式VII化合物之CN水解可在溶劑或溶劑混合物中進行。舉例而言，可使用乙醇、甲醇、1-丙醇、2-丙醇、二㗁烷、水、THF或其混合物。水解反應可在約25℃至75℃、約30℃至70℃、約35℃至65℃、約40℃至60℃、約45℃至60℃、約50℃至60℃或約55℃下進行。如此段落中所使用，在溫度範圍之前之術語「約」應用於該範圍之兩端。其亦意謂±2.5℃。

式VII化合物可藉由使式VIII化合物

其中OR為離去基(leaving group)； 與氰化劑(諸如氰化三甲基矽烷、氰化二乙基鋁、KCN、NaCN、TBACN、HCN及其類似者)反應以得到式VII化合物來獲得。在一個實施例中，氰化劑(例如，氰化三甲基矽烷)與式VIII化合物之間的反應可在路易斯酸(Lewis acid)之存在下進行。在一些實施例中，路易斯酸為三氟化硼合乙醚(boron trifluoride ethyl etherate；BF ₃OEt ₂)、TiCl ₄、InCl ₃、AgSbF ₆、碘、ZnBr ₂、Al(OiPr) ₃、MgCl ₂、Mn(acac) ₂、MnCl ₂、TMSOTf、SnCl ₄、ZnBr ₂、Al(OiPr) ₃、ZnCl ₂、FeCl ₂、Cu(NO ₃) ₂₆H ₂O、Fe(OAc) ₂、ScCl ₃及其類似者。在其他實施例中，路易斯酸為BF ₃OEt ₂。氰化反應可在有機溶劑，例如甲苯、二氯甲烷、2-甲基THF、乙腈、甲醇、1,2-二氯乙烷、硝基甲烷、CPME、MTBE、DMAc、t-BuOAc及其類似者中進行。

在式VIII化合物中，OR為離去基。在一些實施例中，化合物VIII上之離去基OR為式OC(=O)-Z、OC(=O)OZ、OC(=O)CH=CH-Z或OP(=O)Z ₂之基團，其中Z可為未經取代之芳基或經CN、鹵基、NO ₂取代之芳基，或其中短鏈包含1、2、3或4個碳原子的短鏈烷基、烷氧基、鹵烷基或鹵烷氧基。替代地，Z為短鏈(亦即，具有1至4個碳原子)烷基或鹵烷基。芳基之實例包括苯基及萘基。

式IX化合物可藉由將R基團引入至式IX化合物而轉化為式VII化合物，

其中所得化合物(化合物VIII)含有離去基OR。熟習此項技術者應理解，式IX化合物之羥基可在用CN置換OR基團之前轉化為任何OR離去基。

在一些實施例中，式VIII化合物可藉由使式IX之醇與酸酐或醯氯反應以得到式VIII化合物來獲得。式IX化合物可藉由在非親核鹼(諸如TEA、吡啶、休尼格氏鹼、K ₂CO ₃、Na ₂CO ₃、NaHCO ₃、2,6-二甲基吡啶、NMM、DABCO)之存在下在極性溶劑(諸如甲苯、環戊基甲基醚(CPME)、二氯甲烷、二氯乙烷、吡啶、氯仿、乙腈、THF、2-MeTHF、EtOAc、IPAC或其組合)中使適合醯氯反應而轉化為化合物VIII。式VIII化合物之酯(包括碳酸酯)之實例包括：

。

式IX化合物可藉由用適合還原劑(例如，二異丁基氫化鋁、Red-Al、NaBH ₄/BF ₃、具有聚甲基氫矽氧烷之二茂鈦或苯基矽烷、超氫化物、三二級丁基硼氫化鋰(L-selectride)、Li(tBuO) ₃AlH及其類似者)還原式X化合物：

以得到式IX化合物來獲得。還原反應可在有機溶劑或溶劑混合物中進行。適合溶劑包括甲苯、二氯甲烷、2-甲基THF、THF、TFT、MTBE、CPME、庚烷或其混合物。反應可在低於室溫，例如約-78℃至0℃、約-60℃至0℃、約-50℃至-10℃、約-40℃至-10℃、約-30℃至-10℃、約-30℃至-15℃、約-25℃至-15℃或約-20℃下進行。還原反應可在CuCl、CuI、CuTol、CuBr、CuF、Cu(II)Cl ₂、DMAP、2,6-二甲基吡啶、LiI或吡啶之存在下進行。

式X化合物可經由式XI化合物之不對稱氫化，

以得到式X化合物來獲得。可藉由任何氫化催化劑催化不對稱氫化反應。使用任何適合氫氣源，氫化催化劑之實例包括Pd/C、Pd/Al ₂O ₃、Pt/C、Pt/Si、Ni (Raney)、Co (Raney)、Rh/C、Ir/C、Ru/C、Pd(OH) ₂、均質對掌性Ru及Rh。適合氫氣源之實例包括H ₂氣體、含NiCl ₂/NaBH ₄之甲醇、Et ₃SiH及其類似者。在一些實施例中，使用氫氣及Pd/C (催化劑)。不對稱氫化反應可在有機溶劑中在約20至40巴之間進行。較低壓力可與高溫一起使用，且反之亦然。舉例而言，約5巴可在約40℃下適合。相反地，約15至20巴可在約30℃下適合。熟習此項技術者可匹配壓力、溫度及反應時間以獲得合乎需要的結果。不對稱氫化反應可在有機溶劑或溶劑混合物中進行。在一個實施例中，有機溶劑為IPA、EtOAc、MeOH、nBuOH、THF、MTBE、CPME、IPAc、nBuAc、甲苯、乙醇或其混合物。不對稱氫化反應可在檸檬酸、苯甲酸、TFA、AcOH、H ₂SO ₄、H ₃PO ₄、MSA、Cs ₂CO ₃、CuCl、MgF ₂、LiBr、CsF、ZnI、LiOTf、咪唑、KF、Bu ₄NOAc或NH ₄BF ₄之存在下進行。

在另一實施例中，式X化合物可經由使式XI化合物氫化，

以得到式X化合物來獲得。可藉由任何氫化催化劑催化氫化反應。使用任何適合氫氣源，氫化催化劑之實例包括Pd/C、Pd/Al ₂O ₃、Pt/C、Pt/Si、Ni (Raney)、Co (Raney)、Rh/C、Ir/C、Ru/C、Pd(OH) ₂。適合氫氣源之實例包括H ₂氣體、含NiCl ₂/NaBH ₄之甲醇、Et ₃SiH及其類似者。在一些實施例中，使用氫氣及Pd/C (催化劑)。氫化反應可在有機溶劑中在約20至40巴之間進行。較低壓力可與高溫一起使用，且反之亦然。舉例而言，約5巴可在約40℃下適合。相反地，約15至20巴可在約30℃下適合。熟習此項技術者可匹配壓力、溫度及反應時間以獲得合乎需要的結果。氫化反應可在有機溶劑或溶劑混合物中進行。在一個實施例中，有機溶劑為IPA、EtOAc、MeOH、nBuOH、THF、MTBE、CPME、IPAc、nBuAc、甲苯、乙醇或其混合物。氫化反應可在檸檬酸、苯甲酸、TFA、AcOH、H ₂SO ₄、H ₃PO ₄、MSA、Cs ₂CO ₃、CuCl、MgF ₂、LiBr、CsF、ZnI、LiOTf、咪唑、KF、Bu ₄NOAc或NH ₄BF ₄之存在下進行。

替代地，式X化合物可藉由使式XXIV化合物與1-溴-3,4-二氟-2-甲氧基苯在強非親核鹼(諸如LiHMDS)及Pd催化劑(諸如雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)之存在下在QPhos之存在下偶合以得到式XXIII化合物來製備，其中R1為=OMe，且R2及R3為F。參見流程3。式XXIII化合物之異構化得到式III化合物。 流程 3 ：

式XI化合物可藉由使式XIII化合物

與式XII化合物偶合，

以得到式XI化合物來獲得。式XII化合物與式XIII化合物之間的偶合反應係在偶合劑或氯化劑之存在下進行。適用於式XII化合物與式XIII化合物之間的反應之偶合劑之實例包括CDI、T3P及其類似者。式XII化合物與式XIII化合物之間的偶合反應可在輕度或非親核鹼之存在下進行。適用於式XII化合物與式XIII化合物之間的偶合反應之輕度或非親核鹼之實例包括咪唑、DIPEA、TEA、NMM、TBD、Na ₂CO ₃、K ₃PO ₄、DBU、DABCO及MTBD。在一些實施例中，輕度或非親核鹼為咪唑、DIPEA、TEA、NMM或TBD。式XII化合物與式XIII化合物之間的偶合反應可在極性非質子溶劑中進行。可適用於本申請案之申請專利範圍之極性非質子性溶劑的實例包括包含MTBE、甲苯、EtOAc、MeCN、THF、DMC、MeOAc、NMP、DMF、DMSO、THF、2-MeTHF及其組合之溶劑。式XII化合物與式XIII化合物之間的偶合反應可在約20℃與約60℃之間、在約25℃與約55℃之間、在約30℃與約50℃之間、在約30℃與約45℃之間、在約30℃與約40℃之間或在約35℃進行。如此段落中所使用，術語「約」意謂±2.5℃。

當使用氯化劑時，首先製備式XIII化合物之醯氯，隨後使醯氯與式XII化合物反應。就此而言，式XIII化合物之醯氯不必在與式XII化合物偶合之前分離。適用於使式XII化合物與式XIII化合物偶合之氯化劑之實例包括草醯氯、亞硫醯氯、光氣及其類似者。

替代地，式III化合物可藉由氧化式XIV化合物，

以得到式III化合物來製備。

式XIV化合物可藉由式XVI化合物之閉環：

以得到式XV化合物：

隨後使式XV化合物去保護以得到式XIV化合物來獲得。在一個實施例中，閉環反應包含使化合物XVI與甲磺醯氯或類似氯化劑在非親核鹼之存在下反應。在一個實施例中，非親核鹼為三級胺。閉環反應可在約-5℃與約5℃之間進行。在一些實施例中，在約-5℃與約5℃之間進行反應。化合物XV之去保護可包含使式XV化合物與H ₂在氫化催化劑(例如，Pd/C催化劑或類似催化劑)之存在下反應以得到式XIV化合物。

在一個實施例中，本申請案係關於一種用於製備式I化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之用於將式IX化合物轉化為式I化合物之方法轉化式IX化合物。

本申請案之另一實施例係關於一種用於製備式I化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之用於將式X化合物轉化為式I化合物之方法轉化式X化合物。本申請案之另一實施例係關於一種用於製備式I化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之用於將式X化合物轉化為式I化合物之方法轉化式X化合物。

本申請案之另一實施例係關於一種用於製備式I化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之用於將式XXI化合物轉化為式I化合物之方法轉化式XXI化合物。

本申請案之另一實施例係關於一種用於製備式I化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之用於將式XX化合物轉化為式I化合物之方法轉化式XX化合物。

本申請案之另一實施例係關於一種用於製備式I化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之用於將式XIX化合物轉化為式I化合物之方法轉化式XIX化合物。

本申請案之另一實施例係關於一種用於製備式I化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之用於將式XVIII化合物轉化為式I化合物之方法轉化式XVIII化合物。

本申請案之另一實施例係關於一種用於製備式I化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之用於將式XVII化合物轉化為式I化合物之方法轉化式XVII化合物。

本申請案之另一實施例係關於一種用於製備式I化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之用於將式XVI化合物轉化為式I化合物之方法轉化式XVI化合物。

本申請案之另一實施例係關於一種用於製備式I化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之用於將式XV化合物轉化為式I化合物之方法轉化式XV化合物。

本申請案之另一實施例係關於一種用於製備式I化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之用於將式XIV化合物轉化為式I化合物之方法轉化式XIV化合物。

本申請案之另一實施例係關於一種用於製備式I化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之用於將式XIII化合物轉化為式I化合物之方法轉化式XIII化合物。

本申請案之另一實施例係關於一種用於製備式I化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之用於將式XII化合物轉化為式I化合物之方法轉化式XII化合物。

本申請案之另一實施例係關於一種用於製備式I化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之用於將式XI化合物轉化為式I化合物之方法轉化式XI化合物。

本申請案之另一實施例係關於一種用於製備式I化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之用於將式X化合物轉化為式I化合物之方法轉化式X化合物。

本申請案之另一實施例係關於一種用於製備式I化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之用於將式IX化合物轉化為式I化合物之方法轉化式IX化合物。

本申請案之另一實施例係關於一種用於製備式I化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之用於將式VIII化合物轉化為式I化合物之方法轉化式VIII化合物。

本申請案之另一實施例係關於一種用於製備式I化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之用於將式VII化合物轉化為式I化合物之方法轉化式VII化合物。

本申請案之另一實施例係關於一種製備式I化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之用於將式V化合物轉化為式I化合物之方法轉化式V化合物。

本申請案之另一實施例係關於一種用於製備式I化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之用於將式IV化合物轉化為式I化合物之方法轉化式IV化合物。

本申請案之另一實施例係關於一種用於製備式I化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之用於將式III化合物轉化為式I化合物之方法轉化式III化合物。

本申請案之另一實施例係關於一種用於製備式I化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之用於將式II化合物轉化為式I化合物之方法轉化式II化合物。

在另一實施例中，本申請案係關於一種用於使用本文所描述之方法製備式II至V及VII至XXI之中間化合物的方法。

在一個實施例中，本申請案係關於一種用於製備式II化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之方法將式III至V及VII至XXI之化合物中之任一者轉化為式II化合物。

在另一實施例中，本申請案係關於一種用於製備式III化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之方法將式IV至V及VII至XXI之化合物中之任一者轉化為式III化合物。

在另一實施例中，本申請案係關於一種用於製備式IV化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之方法將式V及VII至XXI之化合物中之任一者轉化為式IV化合物。

在另一實施例中，本申請案係關於一種用於製備式V化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之方法將式VII至XXI之化合物中之任一者轉化為式V化合物。

在另一實施例中，本申請案係關於一種用於製備式VII化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之方法將式VIII至XXI之化合物中之任一者轉化為式VII化合物。

在另一實施例中，本申請案係關於一種用於製備式VIII化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之方法將式IX至XXI之化合物中之任一者轉化為式VIII化合物。

在另一實施例中，本申請案係關於一種用於製備式IX化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之方法將式X至XXI之化合物中之任一者轉化為式IX化合物。

在另一實施例中，本申請案係關於一種用於製備式X化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之方法將式XI至XXI之化合物中之任一者轉化為式X化合物。

在另一實施例中，本申請案係關於一種用於製備式XI化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之方法將式XII至XXI之化合物中之任一者轉化為式XI化合物。

在另一實施例中，本申請案係關於一種用於製備式XII化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之方法將式XIII至XXI之化合物中之任一者轉化為式XII化合物。

在另一實施例中，本申請案係關於一種用於製備式XIII化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之方法將式XIV至XXI之化合物中之任一者轉化為式XIII化合物。

在另一實施例中，本申請案係關於一種用於製備式XIV化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之方法將式XV至XXI之化合物中之任一者轉化為式XIV化合物。

在另一實施例中，本申請案係關於一種用於製備式XV化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之方法將式XVI至XXI之化合物中之任一者轉化為式XV化合物。

在另一實施例中，本申請案係關於一種用於製備式XVI化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之方法將式XVII至XXI之化合物中之任一者轉化為式XVI化合物。

在另一實施例中，本申請案係關於一種用於製備式XVII化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之方法將式XVIII至XXI之化合物中之任一者轉化為式XVII化合物。

在另一實施例中，本申請案係關於一種用於製備式XVIII化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之方法將式XIX至XXI之化合物中之任一者轉化為式XVIII化合物。

在另一實施例中，本申請案係關於一種用於製備式XIX化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之方法將式XX至XXI之化合物中之任一者轉化為式XIX化合物。

在另一實施例中，本申請案係關於一種用於製備式XX化合物或其鹽之方法，其包含使用本文所描述之方法將式XXI化合物中之任一者轉化為式XX化合物。

出於本發明之目的，化學元素係根據CAS版元素週期表(Periodic Table of the Elements)及第75版Handbook of Chemistry and Physics來鑑別。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及「March's Advanced Organic Chemistry」, 第5版, 編者：Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001中，其全部內容以引用之方式併入本文中。

本發明之另一實施例係關於下式之化合物

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本發明之另一實施例係關於下式之化合物

。

本發明之另一實施例係關於一種下式之化合物

。

本發明之另一實施例係關於下式之化合物：

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本發明之另一實施例係關於下式之化合物：

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本發明之另一實施例係關於下式之化合物：

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本發明之另一實施例係關於下式之化合物：

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本發明之另一實施例係關於下式之化合物鹽：

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如本文中所使用，在任何化學結構或式中，諸如在以下結構中，連接至化合物之立體異構中心之粗體或散列直鍵(分別為

或

)

表示立體異構中心相對於與粗體或散列直鍵所連接之其他立體異構中心的相對立體化學。

如本文中所使用，在任何化學結構或式中，諸如在以下結構中，連接至化合物之立體異構中心之粗體或散列楔形鍵(分別為

或

)

， 表示立體異構中心之絕對立體化學，以及立體異構中心相對於粗體或散列楔形鍵所連接之其他立體異構中心的相對立體化學。

如本文中所使用，當與對掌性化合物結合使用時，字首「 rac-」係指化合物之外消旋混合物。在帶有「 rac-」字首之化合物中，化學名稱中之(R)-及(S)-指定符反映化合物之相對立體化學。

如本文中所使用，當與對掌性化合物結合使用時，字首「 rel-」係指具有未知的絕對組態之單一鏡像異構物。在帶有「 rel-」字首之化合物中，化學名稱中之(R)-及(S)-指定符反映化合物之相對立體化學，但未必反映化合物之絕對立體化學。

如本文中所使用，當提及本申請案中所描述之化合物時，術語「化合物」係指除了在分子之組成原子中可能存在同位素變化形式之外，具有相同化學結構之分子的集合。術語「化合物」包括此類分子之集合，而與含有該分子集合之既定樣品之純度無關。因此，術語「化合物」包括呈純形式、呈與一或多種其他物質之混合物(例如，溶液、懸浮液、膠體或醫藥組合物，或劑型)形式或呈水合物、溶劑合物或共晶體形式的此類分子之集合。

除非另外說明，否則在說明書及申請專利範圍中，在本發明之任何化合物中未具體稱為特定同位素之任何原子意謂表示指定元素之任何穩定同位素。在其中原子在本發明之任何化合物中未具體稱為特定同位素的實例中，未進行富集特定同位素之原子的工作，且因此一般熟習此項技術者應理解，此類原子可能以指定元素之大致天然豐度同位素組成存在。

如本文中所使用，在說明書及申請專利範圍中，「H」係指氫，且包括氫之任何穩定同位素，亦即 ¹H及D。在其中原子表示為「H」之實例中，未進行富集氫之特定同位素之原子的工作，且因此一般熟習此項技術者應理解，此類氫原子可能以氫之大致天然豐度濃度存在。

如本文中所使用，「 ¹H」係指氕。當本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中的原子表示為氕時，氕在指定位置處以氕之至少天然豐度濃度存在。

如本文中所使用，「D」、「d」及「 ²H」係指氘。

在一些實施例中，本申請案中所描述之化合物包括在指定元素之大致天然豐度同位素組成下之各組成原子。

在一些實施例中，本申請案中所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽包括一或多個原子質量或質量數不同於指定元素之最豐富同位素之原子質量或質量數的原子(「經同位素標記之」化合物及鹽)。可商購且適用於本發明之穩定同位素之實例包括(但不限於)氫、碳、氮、氧及磷之同位素，分別例如 ²H、 ¹³C、 ¹⁵N、 ¹⁸O、 ¹⁷O及 ³¹P。術語「式後接數字(通常為羅馬數字)之化合物」及術語「化合物」後接相同數字(羅馬數字或其他)可互換使用。舉例而言，「式V化合物」及「化合物V」表示相同化合物。

當提及化學反應時，術語「反應」意謂在產生所指示及/或所需產物之適當條件下添加或混合兩種或更多種試劑。應瞭解，產生所指示及/或所需產物之反應可能未必由最初添加之兩種試劑的組合直接引起，亦即可能存在一或多種產生於混合物中之中間物，其最終導致所指示及/或所需產物之形成。

當提及反應時，術語「在溶劑中進行」意謂將受質及試劑溶解或懸浮於指定溶劑中或包含指定溶劑之溶劑的混合物中。

術語「層析純化」係指基於固定相之差異滯留之任何純化方法。層析純化之方法包括急驟層析、中壓液相層析、製備型薄層層析及高效液相層析。

如本文中用於指將第一化合物或鹽轉化為第二化合物或鹽之步驟的術語「轉化」係指在一或多個化學步驟中將第一化合物或鹽轉變為第二化合物或鹽的過程。

術語「酸」係指具有小於7之pKa (於水中)之化學物質。該術語包括無機(inorganic/mineral)酸，諸如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、硝酸及其類似者。該術語亦包括有機酸，諸如乙酸、丙酸、正丁酸、異丁酸、正戊酸、異戊酸、正己酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、天冬胺酸、甲酸、檸檬酸、鄰氯苯甲酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、菸鹼酸、乳酸、草酸、苦味酸、吡啶甲酸、氟乙酸、二氟乙酸、三氟乙酸、鄰苯二甲酸、間苯二甲酸、對苯二甲酸、順丁烯二酸、丙二酸及其類似者。

術語「鹼」係指其共軛酸具有大於7之pKa (於水中)的化學物質。該術語包括「無機鹼」，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀(單鹼性、二鹼性或三鹼性)、氫化鈉及氫化鉀。該術語亦包括「陰離子有機鹼」，諸如甲基鋰、丁基鋰、二異丙胺基鋰及乙酸鈉。該術語亦包括「中性有機鹼」，諸如三甲胺、二甲基乙胺、二乙基甲胺、三乙胺、二-正丙基甲胺、二甲基環己胺、二異丙基乙胺、三-正丙胺、二異丙基異丁胺、二甲基-正壬胺、三-正丁胺、二-正己基甲胺、二甲基-正十二胺、三-正戊胺、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、二甲胺基吡啶(DMAP)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、吡啶、2,3-二甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶、2,5-二甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、3,4-二甲基吡啶、3,5-二甲基吡啶、2,3,4-三甲基吡啶、2,4,5-三甲基吡啶、2,5,6-三甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、3,4,5-三甲基吡啶及3,5,6-三甲基吡啶。

術語「醇保護基」係指適合於在合成程序期間保護醇基免於非所需副反應之化學部分。常見醇保護基包括甲基、乙基、異丙基、苯甲基、2-四氫哌喃基、乙醯基、三氟乙醯基、三烷基矽基、芳基二烷基矽基、烷基二芳基矽基或三芳基矽基。其他醇保護基亦為此項技術中熟知的。參見例如P.G.M. Wuts等人, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版2006)。

術語「去保護」係指使含有保護基(諸如醇保護基)之化合物或鹽在適合於移除保護基且揭露受保護部分之條件下反應的步驟。舉例而言，在化合物或鹽含有醇保護基之情況下，術語「去保護」係指使化合物或鹽在適合於移除醇保護基且揭露醇之條件下反應。用於移除各種保護基之條件為此項技術中熟知的。參見例如P.G.M. Wuts等人, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版2006)。

術語「氫化催化劑」係指催化苯甲基碳-氧單鍵之氫解的任何均質或非均質催化劑。適合的氫化催化劑為此項技術中熟知的且包括鈀/活性碳、氧化鉑及雷尼鎳(Raney Nickel)。

當提及羧酸或酸鹵化物與胺之間的反應時，術語「偶合」係指連接羧酸或酸鹵化物及胺以形成醯胺之淨轉化。該術語包括羧酸與胺之間的直接反應，以及羧酸之經活化衍生物(諸如藉由羧酸與偶合劑之間的反應形成之衍生物)與胺之間的反應。

術語「偶合劑」係指適合於與羧酸反應以活化用於與胺偶合以形成醯胺鍵之羧酸的試劑。偶合劑為此項技術中熟知的。偶合劑包括(但不限於)亞硫醯氯、草醯氯、1,1'-羰基雙-(4,5-二氰基咪唑) (CBDCI)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、丙基膦酸酐(T3P)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDCI)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)及1-羥基苯并三唑(HOBt)。

術語「單價陽離子」係指具有+1之電荷的任何陽離子，諸如鹼金屬陽離子、NH ₄ ⁺及四烷基銨。

術語「鹼金屬陽離子」係指來源於第I族金屬原子之陽離子，包括但不限於鋰(Li ⁺)、鈉(Na ⁺)、鉀(K ⁺)、銣(Rb ⁺)及銫(Cs ⁺)。

術語「經取代之苯甲基」係指經1至3個選自由以下組成之群之取代基取代的苯甲基：C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷氧基、鹵素及氰基。

術語「酮溶劑」係指具有式C _n H _2n+1 C(O)C _m H _2m+1 之化合物，其中n及m各自獨立地為1與6之間的整數。C _n H _2n+1 及C _m H _2m+1 基團可為直鏈或分支鏈的且各自可經至多3個鹵素取代。酮溶劑包括(但不限於)丙酮、甲基乙基酮、3-戊酮及甲基三級丁基酮。

術語「醚溶劑」係指具有至少一個醚部分之有機溶劑。醚溶劑包括(但不限於)四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二㗁烷及二烷基醚，諸如乙醚及甲基異丁基醚。

術語「酯溶劑」係指具有式C _n H _2n+1 OC(O)C _m H _2m+1 之化合物，其中n及m各自獨立地為1與6之間的整數。C _n H _2n+1 及C _m H _2m+1 基團可為直鏈或分支鏈的且各自可經至多3個鹵素取代。酯溶劑包括(但不限於)乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯及丙酸乙酯。

術語「鹵化溶劑」係指經至多六個鹵素取代之C ₁-C ₆烷烴或C ₂-C ₆烯烴。鹵化溶劑包括(但不限於)二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯乙烯及四氯化碳。

術語「芳族溶劑」係指C _6-10芳族烴。芳族烴可經至多六個鹵素取代。芳族溶劑包括(但不限於)苯、三氟甲基苯、二甲苯及甲苯。

術語「約」意謂所陳述數字可自該值變化±10%。當該術語定義溫度時，所陳述溫度可變化±10%。舉例而言，約80℃意謂在72℃與88℃之間。當該術語定義壓力時，術語「約」意謂壓力可變化±10%。因此，約100巴意謂在90巴與110巴之間。當該術語定義數量(諸如當量或重量)時，該術語意謂數量可變化±10%。舉例而言，約1當量意謂在0.9與1.1當量之間。當該術語定義時間時，該術語意謂所陳述時間可變化±10%。舉例而言，約1小時意謂在0.9與1.1小時之間。

術語「離去基」為容易由所需引入化學部分置換之化學基團。因此，特定適合離去基之選擇係根據其容易由諸如CN基團之引入化學部分置換之能力預測。適合離去基為此項技術中熟知的，例如參見「Advanced Organic Chemistry」, Jerry March, 5.sup.th Ed., 第351-357頁, John Wiley and Sons, N.Y.。出於將化合物IX轉化為化合物VII之目的，化合物VIII上之離去基為式OC(=O)-Z、OC(=O)OZ、OC(=O)CH=CH-Z或OP(=O)Z ₂之任何基團，其中Z可為未經取代之芳基或經CN、鹵基、NO ₂取代之芳基，或其中短鏈包含1、2、3或4個碳原子的短鏈烷基、烷氧基、鹵烷基或鹵烷氧基。替代地，Z為短鏈(亦即，具有1至4個碳原子)烷基或鹵烷基。芳基之實例包括苯基及萘基。

如本文所使用，術語「氰化劑」(諸如氰化三甲基矽烷、氰化二乙基鋁、KCN、NaCN、TBACN、HCN及其類似者)以得到式VIII化合物。在一個實施例中，氰化劑(例如，氰化三甲基矽烷)與式VIII化合物之間的反應可在路易斯酸之存在下進行。在一些實施例中，路易斯酸為三氟化硼合乙醚(BF ₃OEt ₂)、TiCl ₄、InCl ₃、AgSbF ₆、碘、ZnBr ₂、Al(OiPr) ₃、MgCl ₂、Mn(acac) ₂、MnCl ₂、TMSOTf、SnCl ₄及其類似者。在其他實施例中，路易斯酸為BF ₃OEt ₂。氰化反應可在有機溶劑，例如甲苯、二氯甲烷、2-甲基THF、乙腈、甲醇、1,2-二氯乙烷、硝基甲烷及其類似者中進行。 化合物及醫藥學上可接受之鹽及組合物之用途

在另一態樣中，本發明提供一種抑制個體中之電壓閘控鈉通道之方法，其包含向該個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。

在一個態樣中，本發明係關於一種治療個體之疼痛或減輕其嚴重程度之方法，其包含向該個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明係關於一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療個體之疼痛或減輕其嚴重程度之方法中，該方法包含向該個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明係關於一種包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其用於治療個體之疼痛或減輕其嚴重程度之方法中，其中該組合物經製備用於向該個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 合成本發明之化合物

本發明之化合物可由已知材料藉由實例中所描述之方法、其他類似方法及熟習此項技術者已知之其他方法來製備。如熟習此項技術者應瞭解，中間化合物之官能基可能需要由適合的保護基保護。可根據熟習此項技術者熟知的標準技術添加或移除保護基。保護基之使用詳細描述於T.G.M. Wuts等人, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版2006)中。 本發明之化合物的經放射性標記之類似物

在另一態樣中，本發明係關於本發明之化合物的經放射性標記之類似物。如本文中所使用，術語「本發明之化合物的經放射性標記之類似物」係指除了一或多個原子已由本發明之化合物中存在的原子之放射性同位素置換以外，與如本文所描述的本發明之化合物(包括其所有實施例)相同之化合物。

如本文中所使用，術語「放射性同位素」係指元素之已知進行自發性放射性衰變的同位素。放射性同位素之實例包括 ³H、 ¹⁴C、 ³²P、 ³⁵S、 ¹⁸F、 ³⁶Cl及其類似者，以及V.S. Shirley及C.M. Lederer, Isotopes Project, Nuclear Science Division, Lawrence Berkeley Laboratory, Table of Nuclides (1980年1月)中鑑別衰變模式的同位素。

經放射性標記之類似物可以多種有利方式使用，包括用於各種類型之分析，諸如受質組織分佈分析中。舉例而言，經氚( ³H)及/或碳-14( ¹⁴C)標記之化合物可由於製備相對簡單及極佳的可偵測性而適用於各種類型之分析，諸如受質組織分佈分析。

在另一態樣中，根據本文關於本發明之化合物所描述之任何實施例，本發明係關於經放射性標記之類似物的醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，根據本文關於本發明之化合物所描述之任何實施例，本發明係關於醫藥組合物，其包含經放射性標記之類似物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。

在另一態樣中，根據本文關於本發明之化合物所描述之任何實施例，本發明係關於抑制電壓閘控鈉通道的方法及治療個體之各種疾病及病症(包括疼痛)或減輕其嚴重程度的方法，其包含投與有效量的經放射性標記之類似物、其醫藥學上可接受之鹽及其醫藥組合物。

在另一態樣中，根據本文關於本發明之化合物所描述之任何實施例，本發明係關於供使用的經放射性標記之類似物、其醫藥學上可接受之鹽及其醫藥組合物。

在另一態樣中，根據本文關於本發明之化合物所描述之任何實施例，本發明係關於經放射性標記之類似物或其醫藥學上可接受之鹽及其醫藥組合物之用途，其用於製造藥劑。

在另一態樣中，根據本文關於本發明之化合物所描述之任何實施例，可在組合療法中使用經放射性標記之類似物、其醫藥學上可接受之鹽及其醫藥組合物。 實例

通用方法。以於適當的氘化溶劑(諸如二甲亞碸-d ₆(DMSO-d ₆))中之溶液形式獲得 ¹H NMR (400 MHz)光譜。

使用Waters UPC2-SFC儀器實現各種異構混合物之分析型超臨界流體層析(SFC)分離，該儀器包含彙聚管理器、樣品管理器、二元溶劑管理器、管柱管理器-30S、PDA偵測器、等強度溶劑管理器及QDa偵測器。所使用之管柱包括由Regis Technologies製造之管柱(例如，R'R Whelk 0-1，3.5 µm粒度，5.0 cm×3.0 mm尺寸)，其中溶劑A之移動相：液態CO ₂(58-60巴/40℃)，溶劑B之移動相：具有20 mM NH ₃之HPLC級甲醇，流動速率為2 ml/min且注射體積為2 µl。梯度：在0 min時(95:5) A:B，在3.5 min時(50:50) A:B，在3.55 min時(40:60) A:B，在3.95 min時(40:60) A:B及在4.0 min時(95:5) A:B。將用於分析型SFC之樣品以大致0.5 mg/ml之濃度溶解於甲醇中。

製備型SFC使用與本文關於分析型SFC所描述相同的固定相及移動相，但使用如下不同的儀器及梯度方法純化樣品。使用Waters Prep-100 SFC儀器實現各種異構混合物之製備型SFC分離，該儀器包含背壓調節器、2767樣品管理器、2545四元梯度模組、管柱烘箱、2998 PDA偵測器、等強度溶劑管理器、P-200 CO ₂泵、SFC分流器-100、3個熱交換器、第III系列LC泵及QDa偵測器。所使用之管柱包括由Regis Technologies製造之管柱(例如，R'R Whelk 0-1，5.0 µm粒度，25.0 cm×21.1 mm尺寸)，其中溶劑A之移動相：液態CO ₂(58-60巴/40℃)，溶劑B之移動相：具有20 mM NH ₃之HPLC級甲醇，流動速率為100 ml/min且注射體積為500 µl (50 mg粗物質負載)，使用2:1比率之甲醇及二氯乙烷進行粗化合物之溶解及SFC注射。對於注射500 µl/50 mg負載，使用以下方法：等度：在0 min至7.6 min時(80:20) A:B，梯度：在8.1 min時(75:25) A:B，等度：在8.2至10.6 min時(75:25) (A:B)，梯度：在10.7 min時(80:20) A:B及等度：在11 min時(80:20) (A:B)。對於注射1500 µl/150 mg負載，使用以下方法：等度：在0 min至7.5 min時(80:20) A:B，梯度：在7.6 min時(75:25) A:B，梯度：在8.1 min時(60:40) A:B，等度：在8.7 min至10.6 min時(60:40) A:B，梯度：在10.7 min時(80:20) A:B及等度：在12 min時(80:20) A:B。

LC/MS方法：使用由Waters製造之Acquity UPLC BEH C ₈管柱(50×2.1 mm，1.7 μm粒子) (pn:186002877)進行LC/MS分析，該管柱具有(2.1×5 mm，1.7 μm粒子)保護管柱(pn:186003978)，且經4.45分鐘自2-98%移動相B運行雙重梯度。移動相A=H ₂O (具有0.05%氫氧化銨之10 mM甲酸銨)。移動相B =乙腈。流動速率=0.6 mL/min，注射體積=2 μL，且管柱溫度=45℃。

在配備有Bruker-Biospin 4 mm HFX探針之Bruker-Biospin 400 MHz寬孔光譜儀上進行固態NMR分析。將樣品封裝於4 mm ZrO ₂轉子中，且在變角度旋轉(Magic Angle Spinning；MAS)條件下旋轉，其中旋轉速度通常設定為12.5 kHz。使用 ¹H MAS T ₁飽和恢復馳緩實驗來量測質子弛緩時間(relaxation time)，以便建立 ¹³C交叉極化(CP) MAS實驗之適當再循環延遲。使用 ¹⁹F MAS T ₁飽和恢復馳緩實驗來量測氟弛緩時間，以便建立 ¹⁹F MAS實驗之適當再循環延遲。將碳CPMAS實驗之CP接觸時間設定為2 ms。採用具有線性上升(自50%至100%)之CP質子脈衝。對於外部參考樣品(甘胺酸)，對碳Hartmann-Hahn匹配進行最佳化。在質子解耦下，使用TPPM15解耦序列記錄碳及氟光譜，其中場強度為大致100 kHz。

在TA Discovery熱重量分析儀或等效儀器上收集熱解重量分析(TGA)資料。以10℃/min之加熱速率，掃描自25℃至350℃之重量為大致1至5 mg的樣品。藉由Thermal Advantage Q SeriesTM軟體收集資料且藉由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)進行分析。

使用TA Instruments Q2000或等效儀器獲取差示掃描熱量測定(DSC)資料。將重量在1與10 mg之間的樣品稱重至鋁盤中。將此盤置放於熱量計單元中之樣品位置中。將空的盤置放於參考位置中。密封熱量計單元且使N ₂氣體之流動通過該單元。設定加熱程式以將樣品以10℃/min之加熱速率加熱至300℃之溫度。當運行完成時，藉由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)分析資料。

使用配備有金剛石ATR取樣附件之Thermo Scientific Nicolet iS50光譜儀收集紅外線(IR)光譜。 縮寫

除非另外說明或上下文另外指示，否則以下縮寫應理解為具有以下含義：

縮寫	含義
NMR	核磁共掁
LC/MS	液相層析-質譜
UPLC	超高效液相層析
HPLC/MS/MS	高效液相層析/聯合質譜分析
IS	內標物
HPLC	高效液相層析
SFC	超臨界流體層析
MDAP	質量定向自動純化
g	公克
mg	毫克
L	公升
mL	毫升
μL	微升
mmol	毫莫耳
h	小時
min	分鐘
MHz	百萬赫茲
Hz	赫茲
N	當量(濃度)
M	莫耳(濃度)
mM	毫莫耳(濃度)
tBuOH	三級丁醇
nBuAc	乙酸正丁酯
CPME	環戊基甲基醚
DCM	二氯甲烷
DMF	N,N-二甲基甲醯胺
DMSO DRG	二甲亞碸 背根神經節
EtOH	乙醇
EtOAc	乙酸乙酯
HATU	1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽
EDCI	1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺
IPA	異丙醇
T3P	丙基膦酸酐，亦即，2,4,6-三氧化2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷
MeOH	甲醇
MTBE	甲基三級丁基醚
MSA	甲磺酸
THF	四氫呋喃
Mn(acac) 2	乙醯基丙酮酸錳(II)
TEA	三乙胺
RB(F)	圓底(燒瓶)
RT	室溫
TFT	α,α,α-三氟甲苯
TMSOTf DIPEA NMM TBD DBU DABCO MTBD LiHMDS	三氟甲磺酸三甲基矽酯 N,N-二異丙基乙胺 N-甲基𠰌啉 三氮雜雙環癸烯 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷 7-甲基-1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯 雙(三甲基矽烷)胺基鋰(LiN(SiMe 3) 2)

實例 14-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羧醯胺基)吡啶甲醯胺(I)之合成

步驟 1 ： (R)-3-(3,4- 二氟 -2- 甲氧苯基 )-4,5- 二甲基 -5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2(5H)- 酮 (XI) 之合成

將化合物XIII (Alichem，3.832 kg，18.955莫耳)添加至先前已真空乾燥且用N ₂氣體沖洗之140 L反應器中。添加無水乙腈18.85 L，且將溶液冷卻至-2℃。逐份添加羰基二咪唑(Chem Impex，99.5%，3.280 kg，19.92莫耳，1.05當量) (來自4×820 g瓶子，預稱重於N ₂乾燥箱中)。相隔1至2分鐘添加CDI之各瓶子以避免CO ₂之突然氣體逸出。在添加期間該溫度變為+2℃。將溶液在0℃至-2℃下攪拌1.5小時。用計量泵快速添加XII於THF (含有4.028 kg XII；20.42莫耳，1.077當量)中之溶液。泵及容器用2 L無水乙腈沖洗，快速添加325目無水碳酸鉀(3.276 kg，23.70莫耳，1.25當量)，且將反應混合物在35℃下攪拌5小時，接著冷卻至15℃過夜。添加MTBE (24.5 L)，隨後添加62.4 kg之0.62 N H ₂SO ₄且接著添加5 L去離子水沖洗液。水層(pH 8)用20 L MTBE再萃取。將總MTBE真空濃縮至乾燥固體，且用10 L IPA再濃縮至乾燥固體。

對於再結晶，將固體溶解於25.5 L IPA中且轉移至具有5 L IPA沖洗液之140 L反應器中；將溶液升溫至35℃。設置泵用於遞送47.1 kg去離子水；經2.5小時將其緩慢添加至IPA溶液中。在將晶體漿料再攪拌2小時之後，經大致3小時使漿料斜降至15℃且再繼續攪拌12小時。將漿料過濾，用2×6 L之1:4 IPA:去離子水洗滌，且經單次加熱之N ₂氣體(將N ₂氣體加熱至75℃，餅狀物溫度為約50℃)乾燥3天達至恆重。產物之最終重量為5.205 kg，85.2%。產物得到與XI之結構一致的質子NMR光譜。 步驟 2 ： (3S,4S,5R)-3-(3,4- 二氟 -2- 甲氧苯基 )-4,5- 二甲基 -5-( 三氟甲基 ) 二氫呋喃 -2(3H)- 酮 ( X) 之合成

程序1：

將獲自上述反應之化合物XI (1200 g，3.72 mol)添加至11 L氫化反應器(先前用N ₂氣體沖洗且設定緩慢N ₂氣體吹掃)中。添加催化劑(1200 g，4.89% Pd，63.8%水，對應於21.2 g Pd，0.0536莫耳當量)。添加異丙醇(7.0 L)。將反應器密封，用3×N ₂氣體/真空，接著用50 psi氮氣/氫氣吹掃，且最後調節至225 psi氫氣。護套設定為30至31℃且開始攪動。繼續攪動30小時；NMR樣品(0.2 ml + 2.0 ml MTBE+ 1.0 ml之5% KHCO ₃；蒸發1.5 ml之MTBE，及NMR)；展示2.8%起始物質。認為反應完成。將漿料過濾(solka-floc)且用10 L之IPA洗滌，接著用3 L DCM洗滌。將濾液濃縮至油狀物，且再溶解於3 L甲苯中。將甲苯溶液再濃縮至油狀物，1152 g，3.553莫耳，95.5%產率。產物之質子NMR與化合物X一致。

程序2：

向額定用於氫氣及壓力服務且配備有氣體給與單元及壓力控制器之反應器中裝入化合物 XI(1當量，限量試劑)、5%鈀/碳(0.05當量，針對水含量及鈀分析進行校正)、四氫呋喃(1.75體積)、2-丙醇(5.25體積)及三氟乙酸(0.05當量)。用氮氣將容器加壓至3 barg，且接著排出至環境壓力。此順序進行3次。將反應器內容物調節至30℃。接著用氫氣將容器加壓至3 barg，且排出至環境壓力。此順序進行3次。接著用氫氣將反應器加壓至操作壓力(40 barg)，且以足夠的速度開始攪動以達成液體自頂部空間之氣化。

將反應混合物在此等條件下攪拌直至反應完成(藉由GC，小於1%化合物 XI及其非鏡像異構物)。

排出頂部空間中之氫氣。用氮氣將反應器加壓至3 barg且排出反應器。此順序進行3次。將環己烯(0.2體積)裝入反應器中，且在氮氣下在攪拌下將反應物維持在30℃不少於15分鐘。

在矽藻土床上過濾反應混合物以移除催化劑。用2-丙醇(4體積)洗滌濾餅。合併來自初級過濾及洗滌液之濾液。

在充分混合之容器中，在不超過40℃下在減壓下濃縮濾液至總共3體積。裝入甲苯(7體積)且在不超過50℃下在減壓下恢復蒸餾直至達至總共3體積。裝入甲苯(7體積)且在不超過50℃下在減壓下恢復蒸餾直至達至總共3體積。裝入甲苯(5體積)且充分混合溶液。產物之質子NMR與化合物 X一致。

¹H-NMR CDCl ₃: δ 6.93-6.80 (m, 2 H); 4.48 (d, 1 H, J = 9.5 Hz); 4.03 (d, 3 H, J = 3.1 Hz); 2.89 (dq, 1 H, J = 9.5, 7.5 Hz); 1.71 (d, 3 H, J = 1.2 Hz); 0.84-0.76 (m, 3 H) ppm。 步驟 3 ： (2S,3S,4S,5R)-3-(3,4- 二氟 -2- 甲氧苯基 )-4,5- 二甲基 -5-( 三氟甲基 ) 四氫呋喃 -2- 醇 (IX) 之合成

程序1：

將上述反應之產物(化合物X，1052 g，3.2445莫耳)添加至50 L夾套反應器中，且在N ₂氣體下添加8.82 L無水甲苯。將所得溶液在N ₂氣體下冷卻至-31℃過夜。將二異丁基氫化鋁(1.96 kg之25%溶液於甲苯中，3.445 mol，1.056當量)在N ₂氣體下經由加料漏斗緩慢轉移至反應容器中。經2小時將氫化物試劑添加至反應溶液中，且在添加期間反應器溫度自-31.6℃變為-27.4℃。將溶液在-26至-27℃下攪拌90分鐘。經2.5小時添加2.75 kg酒石酸鉀/酒石酸鈉於20 L去離子水中之溶液。使反應混合物升溫直至其達至0℃，在添加約2小時之後冷卻器變成+24℃。添加甲苯(5 L)且將混合物在+20℃下攪拌過夜。

將反應混合物轉移至分液漏斗中且自有機相分離水相。用5 L甲苯再萃取水相。將兩種甲苯溶液合併，用硫酸鎂處理且過濾。用甲苯洗滌固體，且將合併之甲苯溶液真空濃縮至油狀物，重量1055 g，3.2336 mol，99.7%粗乳醇。粗產物直接取用至下一步驟(下文例示乙醯化)中。粗乳醇之質子NMR與化合物IX一致。

程序2：

將化合物 X於甲苯(以8體積為目標)中之溶液添加至反應器中。開始攪動且將混合物冷卻至-25±5℃。將二異丁基氫化鋁之溶液(25% w/w甲苯)添加至反應混合物中，同時維持批料溫度不超過-20℃。將溫度調節至-25±5℃且攪拌批料不少於一小時。在反應完成後，將丙酮於甲苯(0.3當量於0.5體積中)中之溶液添加至反應混合物中，使溫度維持在-25±5℃且攪拌不少於30分鐘。接著使反應混合物升溫至0±5℃。將12體積0.62 M檸檬酸溶液轉移至反應器中，同時使溫度維持在20±5℃且將兩相混合物攪拌不少於四小時。使各相靜置且抽出底部水相。將12體積0.62 M檸檬酸溶液添加至批料中且將兩相混合物在20±5℃下攪拌不少於30分鐘。使各相靜置且抽出底部水層。將5體積水裝入批料中且將兩相混合物在20±5℃下攪拌不少於30分鐘。使各相靜置且抽出底部水層。將有機層蒸餾至總共5體積，同時使內部溫度維持在45℃或低於45℃。裝入5體積甲苯且將混合物蒸餾至總共5體積。繼續蒸餾直至殘餘水低於0.1%。粗乳醇之質子NMR與化合物 IX一致。

¹H-NMR CDCl3: δ 7.30-7.26 (m, 1 H); 7.20-7.18 (m, 1 H); 5.81 (d, 1 H, J = 4 Hz); 4.00 (s, 3 H); 3.84-3.80 (m, 1 H); 2.92-2.88 (m, 1 H); 1.67 (s, 3 H); 0.83 (d, 3 H, J = 8 Hz) ppm 步驟 4 ： 乙酸 (3S,4S,5R)-3-(3,4- 二氟 -2- 甲氧苯基 )-4,5- 二甲基 -5-( 三氟甲基 ) 四氫呋喃 -2- 酯 (VIII) 之合成

將上述反應之粗產物(1055 g化合物IX，3.23莫耳)轉移至預乾燥之25 L夾套反應器中且保持在N ₂氣體下。粗化合物IX用無水甲苯6.8 L沖洗，且攪拌混合物以確保在20℃下完全溶解。添加三乙胺(466 ml，3.343莫耳，1.04當量)，隨後添加DMAP (3.58 g，0.0293莫耳，0.01當量)。經約5至10分鐘使用加料漏斗添加乙酸酐(313 ml，3.288莫耳，1.02當量) (T在添加乙酸酐期間自21.1℃上升至T=26.4℃)。將反應混合物在25℃下攪拌100分鐘。反應混合物之質子NMR指示，此時反應完成。

反應混合物用3.5 L之25%氯化銨萃取，接著用1200 ml之10% KHCO ₃萃取。水層用2 L甲苯再萃取且合併之甲苯溶液經硫酸鎂乾燥，過濾且用甲苯洗滌過濾固體。所得甲苯溶液最初用20 L RB燒瓶濃縮至乾燥，且接著使用3 L夾套反應器(轉移之1898 g)濃縮進行最終濃縮。將溶液真空蒸餾至稠油，將其在高真空下在25℃下在攪拌下置放直至油狀物轉化為結晶塊(具有剩餘之少量黏稠油狀物)。將己烷(900 ml)添加至反應容器(含有固體及一些殘餘油狀物)中且在20℃下攪拌混合物過夜。將混合物冷卻至10℃且攪拌2小時，接著冷卻至4℃同時攪拌6小時，隨後將混合物冷卻至-10℃過夜(同時攪拌)，且最後冷卻至-14℃過週末(36至48小時)，獲得晶體漿料。在-15℃下用夾套過濾器過濾漿料，且接著用冷(-16℃)己烷(2×150 ml，隨後100 ml)洗滌固體。在RT下在真空下乾燥晶體。將所得固體溶解於甲苯(總1450 ml溶液)中且分析以獲得含800.2 g之溶液。

用甲苯溶解掉額外產物(其黏貼至反應器中)，得到425 ml之溶液；分析得到188.4 g產物。將母液濃縮至117 g之油狀物。質子NMR展示約55%產物及45%雜質。

總產率(自反應混合物過濾之晶體及自反應器表面溶解之固體)得到988.6 g，2.68莫耳，83.1%之化合物VIII (乙酸酯)。

產物(988.6 g化合物VIII-乙酸酯)不經任何進一步純化即用於下一反應中。 4- 硝基苯甲酸 (2S,3S,4S,5R)-3-(3,4- 二氟 -2- 甲氧苯基 )-4,5- 二甲基 -5-( 三氟甲基 ) 四氫呋喃 -2- 酯 (VIII ， 4- 硝基苯甲酸酯 ) 之合成

向反應器中裝入含化合物 IX之5體積甲苯溶液。裝入額外5體積之甲苯，使總體積達至10體積。將溫度調節至20±5℃。向反應器中裝入呈固體狀之4-硝基苯甲醯氯。將溫度調節至0±5℃。緩慢裝入三乙胺以使溫度維持在0±5℃。將溫度調節至20±5℃且將反應混合物攪拌不少於3 h。在反應完成時，將5體積之2 M NaOH水溶液添加至反應器中，維持20±5℃之溫度，且將兩相混合物攪拌不少於1小時。停止攪動，使各相靜置且抽出底部水相。將5體積飽和氯化銨溶液添加至反應器中且將兩相混合物攪拌不少於30分鐘。停止攪動，使各相靜置且抽出底部水相。將5體積飽和氯化銨溶液添加至反應器中且將兩相混合物攪拌不少於30分鐘。向反應器中裝入5體積水且將兩相混合物攪拌不少於30分鐘。使各相靜置且抽出底部水層。

將有機相蒸餾至總共5體積，同時使內部溫度維持在45℃或低於45℃。裝入5體積甲苯且將混合物蒸餾至2.2體積。向蒸餾之甲苯溶液裝入1.2體積正庚烷。將混合物加熱至70±5℃之內部溫度且攪拌不少於15分鐘且不超過1小時。經30分鐘將溶液冷卻至60±5℃。澄清溶液用0.010 w/w當量之化合物 VIII(4-硝基苯甲酸酯)晶種引晶且攪動不少於1小時且不超過2 h。經5小時以線性速率裝入2.4體積正庚烷。經5 h將漿料冷卻至20±5℃。使漿料老化不少於5 h。經由過濾分離固體。75:25正庚烷:甲苯之2體積洗滌溶液用於洗滌濕濾餅。將濕濾餅轉移至乾燥設備，且在40±5℃之溫度下在真空下乾燥直至觀測到恆重為止。粗乳醇之質子NMR與化合物 VIII，4-硝基苯甲酸酯之苯甲酸酯一致。

¹H-NMR CDCl3: δ 8.21 (d, 2 H, J = 8 Hz); 8.10 (d, 2 H, J = 8 Hz); 6.93-6.88 (m, 1 H); 6.81-6.76 (m, 1 H) 6.73 (d, 1 H, J = 4 Hz); 4.09 (d, 1 H, J = 4 Hz); 3.95-3.91 (m, 1 H); 3.91 (s, 3 H); 1.60 (s, 3 H); 0.86-0.84 (d, 3 H, J= 8 Hz) ppm。 步驟 5 ： (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4- 二氟 -2- 甲氧苯基 )-4,5- 二甲基 -5-( 三氟甲基 ) 四氫呋喃 -2- 甲腈 (VII) 之合成

將化合物VIII (乙酸酯) (1.87 L含有987 g的上述步驟中所獲得之化合物VIII之甲苯溶液；2.68莫耳)轉移至在N ₂氣體下用N ₂氣體/真空預乾燥4次之50 L夾套反應器。添加無水甲苯(7.0 L)，攪拌且冷卻至-31℃。經8分鐘添加TMS-CN (385 g；3.7莫耳；1.4當量)。經6分鐘逐滴添加BF ₃醚合物(380 g=330 ml；2.68莫耳) (溫度-31.5℃升高至-27.6℃)。浴液溫度設定為-21.6℃，且將反應混合物攪拌2.5小時。經約5分鐘添加氫氧化鉀(3.5 L之2.0 M溶液) (溫度上升至+8℃)。將浴液溫度升高至+20℃，將反應混合物在+20℃下攪拌約10分鐘。分離各層且用6 L甲苯再萃取水層。在將其真空濃縮至約900 g油狀物之前，用1.5 L之2 M氫氧化鉀再萃取甲苯溶液。油狀物用5 L甲醇稀釋且再濃縮，得到887 g (2.65莫耳，98.7%為純的)之最終粗化合物VII。固體之質子NMR與預期結構一致。NMR未偵測到任何甲醇或甲苯，表明固體未經溶劑化。

使用以85:15己烷:MTBE填充之製備型矽膠管柱純化粗化合物VII。將0.78 kg粗產物於填充溶劑混合物中之溶液轉移至管柱且用填充溶劑混合物溶離。溶離份大致在一半時分開且每一半單獨進行至下一化合物(化合物III)。前一半溶離份含有333 g (或993 mmol)化合物VII，而後一半溶離份含有274 g (或818 mmol)化合物VII。下文實例展示轉化自前一半溶離份收集之化合物VII的方法。除了試劑及溶劑之量以外，後一半溶離份中所獲得之化合物VII亦遵循相同方法轉化為化合物III。 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4- 二氟 -2- 甲氧苯基 )-4,5- 二甲基 -5-( 三氟甲基 ) 四氫呋喃 -2- 甲腈 (VII) 之合成

向反應器裝入化合物 VIII(4-硝基苯甲酸酯)固體。向反應器中裝入10體積甲苯，且將溫度控制至20±5℃。將含40%氰化三甲基矽烷溶液之甲苯(1.2當量之TMSCN)添加至反應器中，同時維持20±5℃之溫度。將批料冷卻至-20±5℃。緩慢添加1.0當量之三氟化硼，同時使溫度維持在-20±5℃。將批料在-20±5℃下攪拌不少於3小時。在反應完成後，將批料加熱回至20±5℃。將10體積之20% w/w氫氧化鉀水溶液添加至批料中，將兩相混合物攪拌不少於1 h。將5體積乙醇添加至批料中且將兩相混合物攪拌不少於12 h。使各相靜置，且抽出底部水層。將10體積之20% w/w氫氧化鉀水溶液添加至批料中，將兩相混合物攪拌不少於1 h。使各相靜置，且抽出底部水層。將10體積之20% w/w氫氧化鉀水溶液添加至批料中，將兩相混合物攪拌不少於30分鐘。使各相靜置，且抽出底部水層。將10體積之水添加至批料中且將兩相混合物攪拌不少於30分鐘。使各相靜置，且抽出底部水層。將頂部有機相蒸餾至總共4體積，同時使內部溫度維持在45℃或低於45℃。裝入7體積乙醇且將混合物蒸餾至總共4體積。裝入另一7體積之乙醇且將混合物蒸餾至總共4體積。繼續蒸餾直至殘餘甲苯不超過1.0% w/w。粗乳醇之質子NMR與化合物 VII之苯甲酸酯一致。

¹H-NMR CDCl3: δ 6.91-6.85 (m, 1 H); 6.78-6.73 (m, 1 H); 5.02 (d, 1 H, J = 9.0 Hz); 4.22 (t, 1 H, J = 8.6 Hz); 4.06 (d, 3 H, J = 3.1 Hz); 2.84 (p, 1 H, J = 7.7 Hz); 1.64 (d, 3 H, J = 1.3 Hz); 0.80 (dq, 3 H, J = 7.3, 2.3 Hz) ppm 步驟 6 ： (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4- 二氟 -2- 甲氧苯基 )-4,5- 二甲基 -5-( 三氟甲基 ) 四氫呋喃 -2- 羧酸 (III) 之合成

程序1：

在N ₂氣體下，將化合物 VII(333.06 g，993.4 mmol)溶解於含2.60 L甲醇及2.60 L之2.0 M氫氧化鉀的25 L夾套反應器中。將混合物在55℃下攪拌20小時。在過夜之後，漿料為澄清溶液。質子NMR指示反應完成。將反應混合物冷卻至+15℃，且添加2925 ml之2 N HCl + 5 L MTBE。在攪拌約5分鐘之後，分離各層，且水層用5 L MTBE再萃取。將MTBE溶液合併且經硫酸鎂乾燥，過濾且用MTBE洗滌。將合併之MTBE溶液濃縮至油狀物且用4 L甲苯再濃縮，得到360 g油性產物。

將油狀物溶解於4.0 L無水甲苯中且在60℃下攪拌。向溶液中快速添加(R)-(+)-α-甲基苯甲胺(142 ml，1.1156 mol，1.12當量)。引晶溶液，且在約5分鐘之後，溶液開始沈積晶體。將漿料冷卻至45℃且攪拌1.5小時，隨後將其冷卻至35℃且攪拌額外1.5小時。接著將溫度降至25℃ (攪拌額外1.5小時)且最後降至15℃並且攪拌過夜。將產物過濾且用2×200 ml之甲苯洗滌(在15℃下)且在50℃、1 mm下乾燥過夜，得到431.37 g的化合物 III之(R)-(+)-α-甲基苯甲胺鹽。

程序2：

在20℃下將4.5體積之10% w/w KOH溶液裝入化合物 VII於4體積乙醇中之溶液中。將反應混合物加熱至55℃且攪拌12 h。在反應完成後，將混合物冷卻至20℃且裝入5體積甲苯。在攪拌30 min之後，分離各相，且丟棄有機相。水相用甲苯及9.5體積之7% HCl溶液萃取。在攪拌60 min之後，分離各相且丟棄水相。有機相用7.3體積水洗滌兩次。將有機相在真空下在低於40℃之內部溫度下蒸餾降至6體積。裝入6體積之甲苯且將溶液在真空下在低於40℃之內部溫度下蒸餾降至5體積，得到化合物 III。粗乳醇之質子NMR與化合物 III一致。

¹H-NMR d6-DMSO: δ 13.00 (s, 1 H); 7.27-7.08 (m, 2 H); 4.98 (d, 1 H, J = 10.5 Hz); 4.08 (dd, 1 H, J = 10.5, 7.6 Hz); 3.93 (d, 3 H, J = 2.1 Hz); 2.66 (p, 1 H, J = 7.5 Hz); 1.53 (d, 3 H, J = 1.4 Hz); 0.73-0.64 (m, 3 H) ppm。 步驟 7: 合成 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4- 二氟 -2- 甲氧苯基 )-4,5- 二甲基 -5-( 三氟甲基 ) 四氫呋喃 -2- 羧酸 (IV) 之奎寧鹽

在60℃下將化合物 III(2 g)溶解於10 mL之甲苯中。單獨將(R)-AMB (1.2當量)溶解於2 mL甲苯中且經1小時添加至化合物 III溶液中。接著經1小時將所得溶液冷卻至50℃且保持1小時以發生自成核。接著經5小時將漿料冷卻至20℃且在20℃下攪動約8小時且在真空下過濾。所得濕濾餅用5 mL甲苯洗滌，且在真空下在40℃下乾燥，得到與投入化合物 III游離形式相比約70%之產率。所得固體自XRPD鑑別為化合物 III形式A之(R)-(+)-α-甲基苯甲胺鹽。

化合物 III之(R)-(+)-α-甲基苯甲胺鹽之形式A呈現標準X射線粉末繞射實驗中之以下XRPD峰。

表1.

編號	位置[°2θ]	相對強度[%]	優先級
1	10.32	28.04	2
2	11.78	11.26	3
3	12.81	15.58	3
4	13.44	57.18	1
5	14.01	5.72
6	14.76	6.18
7	15.91	18.58	3
8	17.00	5.45
9	17.45	100	1
10	18.25	36.72	2
11	18.53	11.02
12	18.95	63.98	1
13	21.96	11.86
14	24.07	24.65	2
15	24.36	8.98
16	24.62	7.83
17	24.69	7.32
18	25.09	8.2
19	29.69	7.8

在表1中，術語「優先級(priority)」表示基於其相對強度之特定繞射峰的所感知之重要性程度。熟習此項技術者應理解，繞射峰之相對強度可受實驗條件影響。如圖1中所展示之總體繞射圖對於表徵固體形式亦可同樣重要。

將異丙醇(27.8 L)裝入容器中，且用N ₂氣體使溶劑飽和。將正庚烷(47.2 L)添加至容器中，同時連續攪拌混合物且用N ₂氣體吹掃容器。將正庚烷/異丙醇混合物轉移至潔淨滾筒。將化合物 III之(R)-(+)-α-甲基苯甲胺鹽(10.42 Kg)添加至溶劑混合物中，同時用N ₂氣體吹掃。密封反應器且進行三個真空/N ₂氣體循環。在緩慢開啟攪動器以懸浮固體且使其成漿之前，將二氯甲烷(80 L)添加至反應混合物中。添加鹽酸(2.0 M之滿玻璃瓶(carboy))。攪拌混合物15分鐘且使各相分離(約10分鐘)。化合物 III在下層相中。分離各相且接著使有機相返回至反應器中。再用兩份(各自19 L)之2 M HCl重複洗滌程序。藉由攪拌用無水硫酸鎂(1 kg)乾燥下層有機相且接著濾出上清液。將混合物蒸餾降至約11 L之體積，且接著將異丙醇(10 L)添加至反應器中。再重複蒸餾及異丙醇添加兩次。將奎寧(7.11 kg)添加至混合物中。用異丙醇及正庚烷之混合物(總共57 L)稀釋剩餘溶液且接著將所得混合物加熱至約60至65℃以溶解所有固體。經90 min冷卻至45℃。當混合物溫度為約56-58℃時，在冷卻期期間添加化合物 IV晶種材料之奎寧鹽。經3 h將混合物冷卻至20℃。將混合物攪拌100 min且接著過濾。用異丙醇/正庚烷混合物(8 L)洗滌濾餅且接著在75℃下乾燥固體。產物自異丙醇/正庚烷再結晶，得到8.7 kg之 IV。

將奎寧(1當量)添加至含化合物 III(2 g)之約4 mL二氯甲烷中。接著將所得漿料/溶液溶劑交換為2-丙醇(4 mL)且加熱至70℃以獲得完全溶解。接著將溶液冷卻至65℃且經一小時添加正庚烷(12 mL)。在此庚烷添加期間，觀測到自成核，且將所得漿料在65℃下攪拌1小時。接著經3小時將漿料冷卻至20℃且在20℃下攪拌2小時。將漿料過濾且用3 mL含75V%庚烷之2-丙醇混合物洗滌。濕固體藉由XRPD分析且鑑別為化合物 III奎寧鹽形式A (亦即，化合物 IV)之2-丙醇溶劑合物。接著將濕濾餅在50℃下乾燥24小時以獲得約85%產率之化合物 IV形式A。

化合物IV之形式A可由標準X射線粉末繞射實驗中之以下XRPD峰表徵。

表2：

編號	位置[°2θ]	相對強度[%]	優先級
1	5.91	12.52
2	6.48	100	1
3	6.75	17.86
4	7.16	83.17	1
5	7.48	36.2	3
6	8.17	15.77
7	9.79	10.28
8	9.93	13.88
9	11.31	15.64
10	11.65	10.77
11	11.85	21.32
12	12.61	11.76
13	12.81	38.92	3
14	12.97	64.51	1
15	13.2	32.35
16	13.48	16.95
17	13.91	50.21	2
18	14.48	54.11	2
19	14.94	21.87
20	15.25	29.27
21	15.54	14.26
22	15.66	10.61
23	16.25	42.39	2
24	17.57	15.21
25	18.30	10.74
26	18.75	18.23
27	19.12	42.79	3
28	19.79	16.98
29	20.40	10.28
30	20.75	15.48
31	21.18	15.63
32	24.57	12.24
33	24.87	12.03

在表2中，術語「優先級」表示基於其相對強度之特定繞射峰的所感知之重要性程度。熟習此項技術者應理解，繞射峰之相對強度可受實驗條件影響。如圖2中所展示之總體繞射圖對於表徵固體形式亦可同樣重要。 步驟 8 ： 4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4- 二氟 -2- 甲氧苯基 )-4,5- 二甲基 -5-( 三氟甲基 ) 四氫呋喃 -2- 羧醯胺基 ) 吡啶甲酸甲酯 (II) 之合成

程序1：

將化合物 IV(化合物 III之奎寧鹽，2.8 kg)在≤50℃之盤式乾燥器中乾燥至少24小時直至殘餘IPA含量藉由 ¹H NMR分析為≤0.5%。將經乾燥之奎寧鹽裝入100 L夾套反應器中，隨後添加二氯甲烷(DCM，30.1 kg)。裝入2.5 M鹽酸溶液(9.0 kg)且將混合物在20±5℃下攪動至少15 min。分離各層且丟棄水層(此步驟再重複兩次)。用水(5.6 kg)洗滌有機層且分離各層，丟棄水層。自有機層抽吸(IPC)樣品以便測定奎寧之量。若奎寧為＞1.0%，則有機層用鹽酸水溶液洗滌且分離各層，丟棄水層。將有機層轉移至旋轉蒸發器中且蒸餾至4體積。將DCM裝入20 L旋轉蒸發器圓底燒瓶(round bottom flask；rbf)中且將混合物蒸餾至4體積。抽吸(IPC)樣品且僅針對資訊分析水含量(KF)。

將混合物轉移至100 L夾套反應器。裝入N,N-二甲基甲醯胺(DMF，33.1 g)，隨後裝入草醯氯(682.4 g)，且將混合物在20±5℃下攪動至少3 h或直至反應混合物中存在之化合物III之量為＜0.50%。將混合物轉移至20 L旋轉蒸發器rbf且蒸餾至2體積。將DCM裝入旋轉蒸發器rbf中且將混合物蒸餾至3體積(重複此步驟)。抽吸(IPC)樣品且測定草醯氯之量(衍生物形成)。當草醯氯之量測定為＞0.50%時，將DCM裝入混合物中且將混合物蒸餾至3體積(在必要時重複此步驟三次，直至草醯氯之量為＜0.50%)。

將化合物 VI(690.7 g)裝入100 L夾套反應器中，隨後裝入DCM。攪動混合物且將混合物之溫度調節至10±5℃。將三乙胺(TEA，501.5 g)裝入100 L夾套反應器中，隨後轉移含有醯氯之20 L rbf之內含物(亦即，化合物V)。經至少30 min將反應器之溫度調節至20℃且在20±5℃下攪動至少3 h。抽吸(IPC)樣品以便測定化合物 III之量。若化合物 III以＞1.5%之量存在，則使反應在20±5℃下繼續至少1 h。在必要時，重複抽取樣品及測定化合物 III含量，隨後再攪拌至少1小時的方法。

將水(11.2 kg)裝入反應器中且將混合物攪動至少15 min。使各層分離且丟棄水層。有機層用18%檸檬酸水溶液(9.5 kg)，隨後用水(5.7 kg)洗滌且在每次洗滌之後丟棄水層。清潔100 L夾套反應器。將有機層轉移至清潔的100 L夾套反應器且將混合物蒸餾至4體積。將甲醇裝入100 L夾套反應器中且將混合物蒸餾至4體積(重複此步驟)。抽吸(IPC)樣品以便僅針對資訊測定DCM含量( ¹H NMR)。裝入額外甲醇(2.8 kg)，隨後裝入水(4.9 kg)。將溫度調節至60±5℃且攪動混合物。將混合物之溫度調節至55±5℃且將混合物在55±5℃下攪動至少15 min。若需要，則裝入化合物 II晶種且將混合物在55±5℃下攪動至少30 min。經至少5小時之時程裝入水(4.9 kg)。將混合物在55±5℃下攪拌至少30 min，隨後經至少5 h將溫度調節至20±5℃。將混合物在20±5℃下攪動至少8 h。固體藉由過濾收集且用水/甲醇洗滌。乾燥且封裝產物(1.7 kg)。

程序2：

在20℃下將化合物 IV(化合物 III之奎寧鹽；10 g)與60 mL甲苯及30 mL鹽酸水溶液(2 M)一起攪拌超過30分鐘。相分離所得乳液，且在20℃下將有機相(化合物 III)與30 mL鹽酸水溶液(2 M)一起攪拌超過30分鐘。相分離所得乳液，且在20℃下將有機相(具有化合物 III)與20 mL蒸餾水一起攪拌超過30分鐘。相分離所得乳液，且將有機相(具有化合物 III)蒸餾(藉由追加60 mL甲苯)至約30 mL。向後者溶液中裝入30 mL二氯甲烷以及200 µL之N,N-二甲基甲醯胺且將所得混合物在30℃下攪拌。經1小時向此溶液中緩慢添加單獨製備的與10 mL二氯甲烷混合之草醯氯(1.6 mL)。使反應進行超過3小時以形成化合物 V。反應後，需要進行一系列放-取蒸餾循環(追加100 mL甲苯，接著100 mL二氯甲烷)以移除殘餘草醯氯。所得溶液為含50 mL化合物 V之二氯甲烷，向其中裝入(經1小時)單獨製備的化合物 VI(2.5 g)外加40 mL二氯甲烷外加2.5 mL三乙胺之溶液。使反應在25℃下發生超過4小時，之後進行一系列洗滌[1) 40 mL水洗滌，2) 26 mL檸檬酸溶液洗滌，及3) 20 mL水洗滌]。經由放-取蒸餾進行溶劑交換以用甲醇交換甲苯，從而產生於甲醇中之70 mL化合物 II溶液。將12.5 mL甲醇與5 mL水之預混合混合物添加至後者溶液中。將批料加熱至35至40℃且用化合物II晶體引晶，隨後經3小時緩慢裝入15 mL水且經5小時冷卻至20℃。使漿料老化超過8小時且在真空下過濾。所得濕濾餅用30 vol%水於甲醇溶液中洗滌，且在40℃下在真空下乾燥，得到約85%至90%產率之化合物 II。經分離之形式為形式C。 步驟 9 4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4- 二氟 -2- 甲氧苯基 )-4,5- 二甲基 -5-( 三氟甲基 ) 四氫呋喃 -2- 羧醯胺基 ) 吡啶甲醯胺 (I) 之合成

程序1：

將化合物 II(1.6 kg)裝入100 L反應器中，隨後裝入氨於甲醇中之7 M溶液(10.7 kg)。將混合物之溫度調節至20±5℃。將混合物在20±5℃下攪動至少24 h或直至所存在之起始物質之量為＜0.5% (在必要時可添加額外量之氨溶液以使化合物II減少至低於0.5%)。將反應混合物轉移至旋轉蒸發器且蒸餾至4體積。將甲醇裝入旋轉蒸發器rbf中且將混合物蒸餾至4體積。將混合物轉移至100 L反應器且裝入甲醇。將溫度調節至55±5℃且將混合物在55±5℃下攪動至少10 min。若反應器中不存在溶液，則將混合物之溫度調節至60±5℃且將混合物攪動至少10 min，隨後將溫度調節至55±5℃。經至少2小時將水(7.9 kg)裝入反應器中，同時使溫度維持在55±5℃。將混合物在55±5℃下攪動至少1 h，隨後經至少12 h將溫度調節至20±5℃。將混合物在20±5℃下攪動至少5小時且藉由過濾收集固體。用甲醇/水沖洗反應器，且將沖洗液轉移穿過濾餅。將固體轉移至內襯托盤且在盤式乾燥器中在≤45℃下乾燥至少12 h，得到1.3 kg粗化合物( I)。

程序2：

使氨氣鼓泡至含30 vol%四氫呋喃之甲醇溶液中以產生約6 M濃縮溶液。用102 mL之所製備氨溶液溶解化合物 II(10 g)且在20℃下進行反應超過20小時。結果為化合物 I溶液，在25℃下經1小時向其中緩慢裝入12.5 mL水。在25℃下用0.5 wt%化合物 I晶體進行引晶且老化1小時。在25℃下裝入87.5 mL水超過4.5小時。使漿料老化超過8小時且在真空下過濾。所得濕濾餅用甲醇/四氫呋喃/水(35/15/50體積比)洗滌，且在40℃下在真空下乾燥，得到約92%至94%產率之化合物 I。經分離之形式為形式B。 步驟 10 ： 化合物 I 之純化

程序1：

將粗化合物 I(1.23 kg)裝入22 L rbf中，隨後裝入丙酮(5.01 kg)。攪動混合物且將溫度調節至40±5℃。將混合物精密過濾至20 L夾套反應器。將溫度調節至35±5℃且將混合物在35±5℃下攪動至少5 min。若混合物不為溶液，則將溫度調節至40±5℃且將混合物在40±5℃下再攪動至少5 min。將溫度調節至35±5℃且在引晶溶液之前1.5 h之時程內將水(1.90 kg)裝入溶液中。將混合物在35±5℃下攪動至少1 h。經至少2小時將水(2.49 kg)裝入反應器中，同時維持35±5℃之溫度且將混合物在35±5℃下攪動至少30 min。經至少5 h將溫度調節至20±5℃，且將混合物在20±5℃下攪動至少5 h。藉由過濾收集固體且反應器用丙酮/水沖洗，經由濾餅傳送沖洗液。在過濾器上用N ₂氣體乾燥固體持續至少30 min。將產物轉移至內襯托盤且在盤式乾燥器中乾燥，得到1.10 kg之再結晶化合物(I)。

程序2：

在25℃下將上文所獲得之化合物 I(10 g)溶解於70 mL甲醇及30 mL四氫呋喃中。接著進行精密過濾。在25℃下經1小時緩慢裝入12.5 mL水。在25℃下用0.5 wt%化合物I晶體進行引晶且老化1小時。在25℃下裝入87.5 mL水超過4.5小時。使漿料老化超過8小時且在真空下過濾。所得濕濾餅用甲醇/四氫呋喃/水(35/15/50體積比)洗滌，且在40℃下在真空下乾燥，得到約95%產率之化合物 I。經分離之形式為形式B。 實例 2 化合物 III 之合成

化合物 III可替代地根據流程2合成。 流程 2

(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4- 二氟 -2- 甲氧苯基 )-4,5- 二甲基 -5-( 三氟甲基 ) 四氫呋喃 -2- 羧酸 III 之合成 步驟 1 (3S,4S,5S)-4-(3,4- 二氟 -2- 甲氧基 - 苯基 )-5-( 羥甲基 )-3- 甲基 - 四氫呋喃 -2- 酮 (XX) 之合成

將5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-3-甲基呋喃-2(5H)-酮 XXI(1.064 g，3.937 mmol)及NiCl ₂.6H ₂O (112.0 mg，0.4712 mmol)於甲醇(40 mL)中之溶液冷卻至-15℃ (NaCl/冰)。接著經10分鐘逐份添加NaBH ₄(730 mg，19.30 mmol)且在完全添加時再攪拌20分鐘。將反應混合物傾入冷NH ₄Cl (飽和)溶液中，分離各相且用DCM (×2)進一步萃取水相。合併之有機相用水及鹽水洗滌。粗產物藉由矽膠層析(由0%至30% EtOAc於庚烷中溶離)純化，得到(3S,4S,5S)-4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(羥甲基)-3-甲基-四氫呋喃-2-酮 XX(501 mg，47%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 6.81 - 6.69 (m, 1H), 6.64 (ddd, J = 8.7, 5.6, 2.2 Hz, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 3.91 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 3.52 (dd, J = 12.1, 7.9 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 12.1, 4.6 Hz, 1H), 3.14 - 2.92 (m, 1H), 1.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm。ESI-MS m/z計算值：272.08603，實驗值：273.4 (M+1)+；滯留時間：1.32分鐘。 步驟 2 (3S,4S,5S)-5-( 苯甲氧基甲基 )-4-(3,4- 二氟 -2- 甲氧基 - 苯基 )-3- 甲基 - 四氫呋喃 -2- 酮 (XIX) 之合成

在室溫下，向(3S,4S,5S)-4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(羥甲基)-3-甲基-四氫呋喃-2-酮 XX(17.7 g，65.02 mmol)及2,2,2-三氯乙烷亞胺酸苯甲酯(34 g，134.6 mmol)於1,4-二㗁烷(200 mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲磺酸(1 mL，11.30 mmol)(即使緩慢添加，產生溫和的發熱，其達至28℃)，且反應物用冰浴冷卻以保持添加進行。將混合物在室溫下攪拌過夜。溶液用TBME稀釋且藉由添加NaOH 1 M淬滅。分離各相且再用NaOH 2 M洗滌有機相兩次。將合併之有機提取物用水、鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗產物。粗產物藉由矽膠層析(220 g管柱，梯度：0至20% EtOAc於庚烷中)純化，得到不純產物。將產物溶解於DCM中且用NaOH 2 M，接著水洗滌兩次，乾燥(MgSO ₄)，過濾且在真空中濃縮，得到(3S,4S,5S)-5-(苯甲氧基甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-四氫呋喃-2-酮 XIX(18.7 g，79%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.79 (td, J = 9.1, 7.2 Hz, 1H), 6.70 (ddd, J = 8.5, 5.7, 2.1 Hz, 1H), 4.87 - 4.78 (m, 1H), 4.44 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 3.51 (dd, J = 10.3, 6.8 Hz, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.04 (s, 1H), 0.97 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm;  ESI-MS m/z計算值：362.13297，實驗值：363.4 (M+1)+；滯留時間：0.95分鐘。 步驟 3 及 4 ：(2S,3S,4S,5S)-5-(苯甲氧基甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-2-(三氟甲基)四氫呋喃-2-醇( XVII)之合成

將(3S,4S,5S)-5-(苯甲氧基甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-四氫呋喃-2-酮 XIX(948 mg，2.616 mmol)裝載至圓底燒瓶中且用N ₂氣體/真空回填3次。使用注射器添加三甲基(三氟甲基)矽烷(1.7 mL，11.50 mmol)。添加THF (0.4 mL)，隨後添加無水CsF (97.5 mg，0.6419 mmol) (烘箱乾燥)。混合物用N ₂氣體/真空回填三次。將所得混合物在室溫下攪拌過週末。在室溫下添加額外THF (9.5 mL)，隨後添加TBAF (2.6 mL，1 M，2.600 mmol)且攪拌10分鐘。將粗混合物溶解於DCM中且用水(兩次)及鹽水洗滌。在真空中移除溶劑，留下粗(2S,3S,4S,5S)-5-(苯甲氧基甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-2-(三氟甲基)四氫呋喃-2-醇 XVII(367 mg，32%)。 ¹H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.25 - 7.12 (m, 3H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.72 (dtt, J = 11.1, 7.0, 3.8 Hz, 2H), 4.47 (qd, J = 6.1, 2.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 1.6 Hz, 3H), 3.46 - 3.35 (m, 1H), 3.20 (ddd, J = 10.1, 5.8, 2.1 Hz, 1H), 2.95 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 1.27 - 1.11 (m, 3H), 0.81 (td, J = 7.0, 2.1 Hz, 1H), 0.75 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 3H) ppm; ESI-MS m/z計算值：432.136，實驗值：431.5 (M-1)-；滯留時間：1.01分鐘。 步驟 5 (2S,3S,4S,5S)-6- 苯甲氧基 -4-(3,4- 二氟 -2- 甲氧基 - 苯基 )-1,1,1- 三氟 -2,3- 二甲基 - 己烷 -2,5- 二醇 (XVI) 之合成

將(2S,3S,4S,5S)-5-(苯甲氧基甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-2-(三氟甲基)四氫呋喃-2-醇 XVII(415 mg，0.9598 mmol)溶解於THF (8.5 mL)中且在逐滴添加MeMgCl (1.6 mL，3 M，4.800 mmol)之前冷卻至0℃。使反應混合物達至室溫且接著在密封小瓶中加熱至60℃，直至反應完成。使反應物冷卻至室溫且藉由添加HCl 2 M淬滅，用EtOAc萃取，經MgSO ₄乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗產物藉由矽膠層析(12 g管柱，梯度：0至20% EtOAc於庚烷中)純化，得到所需產物(2R,3S,4S,5S)-6-苯甲氧基-4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-1,1,1-三氟-2,3-二甲基-己烷-2,5-二醇 XVI(300 mg，70%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.30 - 7.12 (m, 7H), 6.74 (td, J = 9.3, 7.5 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 3.88 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.47 (dd, J = 7.3, 2.8 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 9.3, 3.7 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 2.19 (q, J = 6.1, 5.1 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.24 (dq, J = 7.3, 1.8 Hz, 3H) ppm; ESI-MS m/z計算值：448.1673，實驗值：447.5 (M+1)+；滯留時間：0.96分鐘。 步驟 6 (2R,3S,4S,5R)-5-( 苯甲氧基甲基 )-4-(3,4- 二氟 -2- 甲氧基 - 苯基 )-2,3- 二甲基 -2-( 三氟甲基 ) 四氫呋喃 (XV) 之合成

將(2R,3S,4S,5S)-6-苯甲氧基-4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-1,1,1-三氟-2,3-二甲基-己烷-2,5-二醇 XVI(218 mg，0.4861 mmol)及Et ₃N (0.34 mL，2.439 mmol)溶解於DCM (2.5 mL)中且使用冰/水浴冷卻至0℃。接著逐滴添加甲磺醯氯(0.12 mL，1.521 mmol)且在0℃下攪拌反應物直至反應認為完成為止。藉由添加MeOH (1.5 mL)淬滅反應物。使冷混合物升溫至室溫且添加水(20 mL)。分離各層且用DCM (2×15 mL)萃取水層。合併之有機相經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗甲磺酸酯中間物，264 mg。將甲磺酸化之粗產物稀釋於2,6-二甲基吡啶(5 mL)中且在120℃下加熱1小時。用水(20 mL)及DCM (20 mL)稀釋混合物。分離各層且用DCM (3×20 mL)萃取水層。合併之有機相用飽和CuSO ₄水溶液(20 mL×4)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且粗產物藉由矽膠層析使用0至10% EtOAc於庚烷中，接著20% EtOAc:80%庚烷之梯度純化，得到(2R,3S,4S,5R)-5-(苯甲氧基甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-2,3-二甲基-2-(三氟甲基)四氫呋喃 XV(100 mg，48%)。 ¹H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.28 - 7.11 (m, 5H), 6.76 - 6.56 (m, 2H), 4.61 - 4.38 (m, 3H), 3.90 - 3.75 (m, 4H), 3.57 (ddd, J = 11.0, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 3.42 (ddd, J = 11.1, 4.7, 1.4 Hz, 1H), 2.52 (pd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 1.48 - 1.41 (m, 3H), 0.67 (dt, J = 7.2, 2.2 Hz, 3H) ppm。ESI-MS m/z計算值：430.15674，實驗值：431.5 (M+1)+；滯留時間：1.21分鐘。 步驟 7 [(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4- 二氟 -2- 甲氧基 - 苯基 )-4,5- 二甲基 -5-( 三氟甲基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲醇 (XIV) 之合成

將Pd(OH) ₂(Degussa，23.7 mg，0.03375 mmol)裝載至N ₂氣體填充之圓底燒瓶中。用N ₂氣體回填燒瓶三次。接著添加含(2R,3S,4S,5R)-5-(苯甲氧基甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-2,3-二甲基-2-(三氟甲基)四氫呋喃 XV(76 mg，0.1766 mmol)之EtOH (2 mL)，且再次用N ₂氣體(×3)回填燒瓶。使氫氣氣囊鼓泡通過所得溶液直至排空。再填充氣囊且將混合物在室溫下劇烈攪拌過夜。反應燒瓶用N ₂氣體沖洗三次(真空/N ₂氣體循環)。接著將催化劑藉由使混合物穿過用EtOH預潤濕之矽藻土濾筒濾出且在真空中移除溶劑，得到[(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-基]甲醇 XIV(68 mg，基於~94%純度之定量產率)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 6.76 (td, J = 9.2, 7.3 Hz, 1H), 6.67 (ddd, J = 8.6, 5.6, 2.1 Hz, 1H), 4.46 (ddd, J = 11.3, 4.0, 2.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 3.89 - 3.70 (m, 2H), 3.41 (dd, J = 12.3, 4.0 Hz, 1H), 2.56 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 2.12 - 1.83 (m, 1H), 1.46 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 0.69 (dq, J = 7.4, 2.4 Hz, 3H) ppm。ESI-MS m/z計算值：340.10977，實驗值：358.5 (M+1)+；滯留時間：0.94分鐘。 步驟 8 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4- 二氟 -2- 甲氧苯基 )-4,5- 二甲基 -5-( 三氟甲基 ) 四氫呋喃 -2- 羧酸 (III) 之合成

將[(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-基]甲醇 XIV(45 mg，0.1322 mmol)溶解於CH ₂Cl ₂(0.5 mL)中且冷卻至0℃。接著添加NaBr (8.6 mg，0.08358 mmol)、四丁基溴化銨(45.3 mg，0.1405 mmol)、TEMPO (7.7 mg，0.04928 mmol)及NaHCO ₃飽和水溶液(0.4 mL)。所得混合物用NaOCl (9 µL，0.1326 mmol)處理，劇烈攪拌且允許經1小時升溫至室溫。添加HCl (0.13 mL，1 M，0.1300 mmol)直至將pH中和至6-7。接著添加tBuOH (2 mL)、2-甲基丁-2-烯(0.5 mL，2 M，1.000 mmol)，隨後添加NaClO ₂(12.6 mg，0.1393 mmol)及NaH ₂PO ₄(0.02 mL，0.3192 mmol)之水溶液，且將混合物在室溫下攪拌1至2小時。混合物用飽和NaH ₂PO ₄水溶液(5 mL)稀釋，且用EtOAc (3×10 mL)萃取。合併有機層且經MgSO ₄乾燥，過濾且在真空中濃縮，留下粗產物。藉由逆相HPLC純化產物。方法：C18 Waters X-bridge管柱(19×150 mm，5微米)，梯度：MeCN於具有0.1%氫氧化銨之H ₂O中。在管柱稀釋注入時19 mL/min外加1 mL/min MeCN，梯度15.8%至30.5%，歷經9分鐘，得到(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羧酸 III(17 mg，36%)。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.11 (ddd, J = 8.3, 5.6, 2.2 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 9.9, 8.9, 7.5 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 10.5, 7.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.73 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 0.86 - 0.68 (m, 3H) ppm。ESI-MS m/z計算值：354.08905，實驗值：353.4 (M-1)-；滯留時間：0.59分鐘。 實例 3 化合物 X 之合成

化合物 X可替代地根據流程4合成。 流程 4 ：

在一些實施例中，化合物 XXVI可去羧基，隨後進行氫化反應，得到化合物 XXIV。 步驟 1(R)-4,5-二甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-2,5-二氫呋喃-3-羧酸甲酯( XXVII)之合成

程序1：

將配備有頂置式攪拌器(overhead-stirrer)、氮氣入口及溫度探針之10 L容器用氮氣沖洗且裝入200.14 g (1.282 mol)化合物 XXVIII、450 mL (520 g，3.94 mol，3.07當量)丙二酸二甲酯及6.0 L甲醇。向澄清溶液中逐份添加1003.16 g (3.079 mol，2.4當量)碳酸銫。添加略微放熱且內部溫度自22℃上升至29℃ (在已添加全部Cs2CO3時)。獲得白色稀懸浮液。在1.5 h時程中，混合物變成澄清無色溶液。將混合物在氮氣下在RT下攪拌過週末。

獲得橙棕色溶液。將溶液冷卻至2℃至3℃且添加3 N HCl (水溶液)直至pH為6至7。需要約1300 mL之3 N HCl (水溶液)。在減壓(52℃之水浴，低至170毫巴)下移除大部分甲醇。用EtOAc (1.5 L，3×500 mL)萃取剩餘液體。合併之有機相用鹽水(500 mL)洗滌且經Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下移除溶劑。

獲得棕色油狀物，產率：362 g。NMR 1 (CDCl ₃)：存在18% w/w丙二酸二甲酯。物質藉由在9-12毫巴下分餾來純化，得到256 g (1.075 mol，84%)化合物 XXVII。

程序2：

經1 h，向化合物 XXVIII(249.5 g，1.2786 mol)、丙二酸二甲酯(509.9 g，3.8595 mol)於甲醇(6 L)中之溶液中逐份添加碳酸銫(1000 g，3.0692 mol)。將混合物攪拌過夜。在逐份添加1%鹽酸水溶液之前將混合物冷卻至5℃，使得溫度不超過10℃直至獲得pH 6-7。在真空中移除甲醇且用乙酸乙酯(2×1.5 L)萃取所得溶液。合併之有機提取物用鹽水(1 L)洗滌，乾燥(硫酸鈉)且濃縮。該反應在上述規模上重複3次，在0.664之此規模上重複一次，且合併所有批料，得到呈黑色油狀物之化合物 XXVII(283.2 g，93%)，其不經純化即用於以下步驟中。基於 ¹H NMR，油狀物混雜有20%丙二酸二甲酯及3%甲苯。

¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.90 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.70 (s, 3H) ppm。 步驟 2

(R)-4,5- 二甲基 -2- 側氧基 -5-( 三氟甲基 )-2,5- 二氫呋喃 -3- 羧酸 (XXVI) 之合成

程序1：

9 L夾套玻璃反應器裝載有5.7 L (10.43 kg，106.4 mol，44.5當量)之硫酸＞95%及569.0 g (2.389mol)化合物 XXVII。將無色溶液加熱至78-79℃。在4 h之後，獲得深橙色澄清溶液。將樣品與冰及DCM混合，分離之有機相用水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮用於NMR等分試樣( ¹H， ¹⁹F CDCl ₃)：34%至35%轉化率。將混合物在78-79℃下攪拌過夜。在21 h之後，內部溫度為78.7℃，混合物已變成略微更暗。將樣品與冰及DCM混合，分離之有機相用水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮用於NMR等分試樣( ¹H， ¹⁹F CDCl ₃)：94%轉化率。將混合物冷卻至0至3℃ (花費2 h)。將混合物虹吸至20 kg冰及9 L DCM之攪拌混合物中(轉移花費4-5 min)。將混合物劇烈攪拌10 min且使各相靜置。在相分離之後，用DCM (3×3 L，3×2 L)萃取水相。合併之有機相用水(3.0 L)、鹽水(1.5 L)洗滌且經Na ₂SO ₄乾燥。將有機相過濾且在減壓(55℃之水浴，低至42毫巴)下濃縮，得到淺米色固體，525 g。將粗產物溶解於TBME (2.2 L)中。向溶液中謹慎地添加3.8 L飽和NaHCO ₃水溶液(氣體逸出及起泡)。獲得黏稠懸浮液，添加3.5 L水得到明顯的兩相系統。分離各相且用½飽和NaHCO ₃水溶液(650 mL)萃取有機相。合併之水相用TBME (2×400 mL)洗滌且用濃HCl水溶液酸化至pH 1-2。獲得粉紅色懸浮液，其將變得更不透明。用TBME (7×1 L)萃取不透明混合物。合併之有機相用鹽水(200 mL)洗滌且經Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓(61℃之水浴，低至8毫巴)下移除溶劑，得到奶黃色固體之化合物 XXVII。產率489.5 g (2.184 mol，91.4%)。NMR ( ¹H， ¹⁹F CDCl ₃)：藉由 ¹⁹F NMR，97.2%純，無TBME剩餘。HPLC-MS (ACN)：98.12%純，存在一些去羧基產物。

程序2：

將化合物 XXVII(284.8 g，920.79 mmol)於濃硫酸(2.5760 kg，1.4 L，26.264 mol)中之溶液在78℃下攪拌過夜。將反應物冷卻至0℃且在劇烈攪拌下傾倒至冰(6 kg)上。用二氯甲烷(3×2 L)萃取混合物。合併之有機提取物用鹽水(1 L)洗滌且濃縮。將殘餘物溶解於甲苯(2 L)中且部分濃縮至0.5 L之體積。將溶液冷卻至0℃且過濾。產物用冷甲苯(0.2 L)，隨後用庚烷(0.3 L)洗滌且風乾。重複反應5次且合併所有物質，得到呈灰白色固體狀之化合物 XXVI(786.4 g，62%)。

¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-D) δ 2.60 (d, 3H), 1.77 (d, 3H) ppm，未觀測到酸質子。

濃縮合併之母液，得到深色油狀物，其用濃硫酸(1.8400 kg，1 L，18.760 mol)處理且在78℃下攪拌過夜。將反應物冷卻至0℃且在劇烈攪拌下傾倒至冰(4 kg)上。用二氯甲烷(3×1.5 L)萃取混合物。合併之有機提取物用鹽水(1 L)洗滌且濃縮。將殘餘物溶解於甲苯(2 L)中且部分濃縮至0.5 L之體積。將溶液冷卻至0℃且過濾。產物用冷甲苯(0.2 L)，隨後用庚烷(0.3 L)洗滌且風乾，得到呈淺棕色固體狀之化合物 XXVI(226.5 g，18%)。

¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-D) δ 2.61 (d, 3H), 1.77 (d, 3H) ppm，未觀測到酸質子。 步驟 3 及 4

步驟 3 (R)-4,5- 二甲基 -5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2(5H)- 酮 (XXIX) 之合成

向配備有溫度探針及連接至鼓泡計數器之空氣冷卻管之250 mL 3頸RBF中裝入76.29 g (340.4 mmol)化合物 XXVI。熔融固體(加熱套設定為120℃)。一旦所有固體已熔融(在95-97℃下熔融)，則將加熱設定為175℃且內部溫度達至168-199℃且觀測到氣體之穩定逸出。在30 min之後，加熱設定為170℃以維持165-166℃之內部溫度。自該時間開始，氣體逸出緩慢增加，且在氣體逸出開始之後45 min，氣體逸出增加相當多，且混合物在10至15秒內變成紅棕色。在顏色變化之後，氣體逸出突然停止。將液體冷卻至RT。分離得到60.62 g (336.5 mmol，98.9%)之(R)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)呋喃-2(5H)-酮( XXIX)。 步驟 4 (R)-4,5- 二甲基 -5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2(5H)- 酮之氫化

在N ₂下將Pd/C (8.16 g，7.668 mmol)裝載至RBF中。添加EtOH (140 mL)，隨後添加化合物 XXIX(13.9479 g，77.43 mmol)。藉由3次N ₂/真空循環吹掃燒瓶。將填充有H ₂之氣囊與3向閥適配器連接，且用H ₂/真空回填懸浮液3次。接著將其在H ₂氣囊下攪拌直至TLC完成。移除H ₂填充之氣囊且將反應物置放在真空下以移除氫氣。進行3次N ₂/真空循環，且接著將懸浮液經由矽藻土墊在N ₂流下使用倒置漏斗過濾。移除溶劑，留下藉由NMR確認為一種單一非鏡像異構物之橙色油狀物，從而得到12.17 g含有1.1%殘餘EtOH之化合物 XXIV。

¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 1H), 1.62 (q, J = 1.0 Hz, 3H), 1.29 (dt, J = 6.7, 2.2 Hz, 3H) ppm。 替代性步驟 3 (3S,4S,5R)-4,5- 二甲基 -2- 側氧基 -5-( 三氟甲基 ) 四氫呋喃 -3- 羧酸 (XXV) 之合成

將鈀/碳(101 g，5% w/w，47.453 mmol)於甲苯(100 mL)中之漿料添加至高壓釜中的化合物 XXVI(1012 g，4.4474 mol)於THF (5 L)中之溶液中。向混合物中裝入氫氣達至600 psi且在室溫下攪拌18 h。過濾反應物且濃縮濾液，得到呈無色油狀之粗化合物 XXV，其基於 ¹H NMR混雜有THF (5.11% w/w)、所需產物之甲酯(1.92% w/w)及所需產物之異丙酯(15.6% w/w)。 替代性步驟 4 (4S,5R)-4,5- 二甲基 -5-( 三氟甲基 ) 二氫呋喃 -2(3H)- 酮 (XXIV) 之合成

將化合物 XXV(1.124 kg，3.8454 mol)於甲苯(6 L)中之溶液在110℃下加熱42 h。冷卻時，濃縮溶液。真空蒸餾(92-96℃，18毫巴)得到呈無色液體之化合物 XXIV(625 g，86%)。 ¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-D) δ 2.69-2.42 (m, 3H), 1.62-1.55 (m, 3H), 1.30-1.21 (m, 3H) ppm。

GC (DB1-1HT管柱，40-360℃恆定流動方法，25℃/min，注射器250℃) RT 2.750 min，96.1%。 步驟 5 (3R,4S,5R)-3-(3,4- 二氟 -2- 甲氧苯基 )-4,5- 二甲基 -5-( 三氟甲基 ) 二氫呋喃 -2(3H)- 酮 (XXIII) 之合成

程序1

在-50℃下在氮氣下，經15分鐘將LiHMDS於四氫呋喃(84 mL，1 M，84.000 mmol)中之溶液添加至化合物 XXIV(14.2 g，74.064 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中。在1小時之後，經40分鐘添加氯化鋅於四氫呋喃(335 mL，0.5 M，167.50 mmol)中之溶液，且在-52℃與-45℃之間攪拌反應混合物。在75分鐘之後，經5分鐘添加Pd(dba) ₂(12.880 mg，0.0224 mmol)、QPhos (1.08 g，1.5196 mmol)及1-溴-3,4-二氟-2-甲氧基-苯(11.04 g，49.503 mmol)於四氫呋喃(110 mL)中之溶液，且使反應混合物升溫至室溫過夜。將反應混合物冷卻至5℃且添加20%氯化銨水溶液(100 mL)。添加甲基三級丁基醚(100 mL)及水(50 mL)。水層用水(100 mL)稀釋且用甲基三級丁基醚(100 mL)萃取。將有機層合併，用15%氯化鈉水溶液(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。添加甲苯(100 mL)且將有機混合物用30%氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。在矽膠(25 g)上使用二氯甲烷預吸附殘餘物。使用0-6%甲基三級丁基醚於庚烷中進行矽膠急驟層析(125 g)得到呈紅色固體狀之化合物 XXIII(10 g，62%)。ESI-MS m/z計算值：324.0785，實驗值：325.1 (M+1)+；滯留時間：2.101分鐘。合併混合溶離份且在真空下移除溶劑。在矽膠(4.0 g)上使用二氯甲烷預吸附殘餘物。藉由矽膠急驟層析(40 g，25 μm)使用0-20%甲基三級丁基醚於庚烷中進行第二次純化得到呈紅色固體狀之化合物 XXIII(2.755 g，17%)。ESI-MS m/z計算值：324.0785，實驗值：325.1 (M+1)+；滯留時間：2.101分鐘。組合產率=79%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 6.91 - 6.80 (m, 2H), 3.98 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.19 - 1.14 (m, 3H) ppm。 ¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl ₃) δ -76.10 (s, 3F), -135.14 - -135.71 (m, 1F), -153.19 (dd, J = 19.8, 3.4 Hz, 1F) ppm。

程序2

在冷卻之情況下，在氬氣下在-25℃下，向含雙(三甲基矽基)胺基鋰之THF (1 L，1 M，1000.0 mmol)中添加化合物 XXIV(156.1 g，857.03 mmol)於四氫呋喃(500 mL)中之溶液，使得溫度維持低於-25℃。在-25℃下攪拌0.5 h時，添加含氯化鋅之THF (3.955 L，0.5 M，1.9775 mol)，使得溫度維持低於-25℃。在-25℃下攪拌0.5 h時，添加XPhos (9.5 g，19.928 mmol)及雙(二亞苄基丙酮)鈀(0) (7.6 g，13.217 mmol)於四氫呋喃(500 mL)中之溶液，隨後添加1-溴-3,4-二氟-2-甲氧基苯(147 g，659.15 mmol)於四氫呋喃(250 mL)中之溶液。將反應混合物在-25℃下攪拌1 h，接著使其升溫至室溫且攪拌過夜。隨後將反應混合物冷卻至0℃且添加飽和氯化銨水溶液(4 L)。混合物用TBME (2×1.5 L)萃取且合併之有機提取物用鹽水(1 L)洗滌，乾燥(硫酸鈉)且濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-5% TBME於庚烷中)純化，接著在冷卻至10℃時自庚烷(300 mL)結晶，得到呈白色固體狀之化合物 XXIII(96.1 g，45%)。

¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-D) δ 6.83 (m, 2H), 3.97 (m, 3H), 3.52 (d, 1H), 2.68 (m, 1H), 1.65 (m, 3H), 1.17 (m, 3H) ppm。 步驟 6 (3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)二氫呋喃-2(3H)-酮(X)之合成

程序1：

在氬氣下，在-25℃下向含雙(三甲基矽基)胺基鋰之THF (480 mL，1 M，480.00 mmol)中逐滴添加化合物 XXIII(100 g，308.41 mmol)於四氫呋喃(500 mL)中之溶液。在-25℃下攪拌0.5 h時，使溶液升溫至0℃且攪拌1 h。接著將溶液冷卻至-25℃且在氬氣下在-25℃下添加至特戊酸(315 g，3.0842 mol)於四氫呋喃(1 L)中之溶液中。在-25℃下攪拌0.5 h時，逐份添加TBME (1 L)以使得溫度不超過-15℃，隨後添加2 M鹽酸水溶液(1.5 L)以使得溫度不超過0℃。添加氯化鈉(480 g，8.2132 mol)且使混合物升溫至室溫。分離有機層，濃縮，用庚烷(1 L)處理且進一步濃縮。將所得油狀物溶解於TBME (1 L)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(6×1 L)，接著用0.5 M鹽酸水溶液(500 mL)，接著用鹽水(500 mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)且濃縮，得到呈黃色油狀之粗化合物 X(129.3 g，92%)。基於 ¹H NMR，油狀物混雜有29%特戊酸。

¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 6.89 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 3.99 (d, 3H), 2.88 (m, 1H), 1.70 (m, 3H), 0.79 (m, 3H) ppm

程序2：

在-78℃下將正丁基鋰於己烷(0.95 mL，2.5 M，2.3750 mmol)中之溶液緩慢添加至

基溴化物(503 mg，2.5265 mmol)於四氫呋喃(6.5 mL)中之溶液中，且使反應混合物升溫至-50℃。在此溫度下攪拌45分鐘之後，使反應混合物冷卻至-78℃，且經15分鐘緩慢添加化合物 XXIII(503 mg，1.5498 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液。在1.5小時之後，緩慢添加水楊酸(535 mg，3.8734 mmol)於四氫呋喃(2.2 mL)中之室溫溶液。在30分鐘之後，添加甲酸(244.00 mg，0.2 mL，5.3014 mmol)，使反應混合物升溫至室溫且在真空下濃縮。將殘餘物溶解於甲基三級丁基醚(20 mL)中且有機混合物用10%碳酸鈉水溶液(2×15 mL)洗滌。將鹼性水性洗滌液合併且用甲基三級丁基醚(20 mL)再萃取。將有機層合併，用15%氯化鈉水溶液(15 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到呈淡黃色油狀之化合物 X(545 mg，74%)。ESI-MS m/z計算值：324.0785，實驗值：325.1 (M+1)+；滯留時間：3.217分鐘。 實例 4

化合物 XXIV可替代地根據流程5合成。 流程 5

步驟 1(2S,3R)-4,4,4-三氟-2,3-二甲基丁烷-1,3-二醇( XXX)之合成

經2小時，在氬氣下向含氫化鋰鋁之四氫呋喃(2.4 L，2.4 M，5.7600 mol)中逐滴添加處於45-55℃的(2R,3R)-4,4,4-三氟-3-羥基-2,3-二甲基-丁酸( XXIX) (357.3 g，1.9196 mol)於四氫呋喃(750 mL)中之溶液。在完成添加後，將混合物在回流下加熱0.5 h，接著冷卻至0℃。經1小時在0-20℃下逐滴添加1:1四氫呋喃-水(750 mL)。接著經40分鐘，在0-20℃下逐滴添加5 M HCl水溶液(4.5 L)，且將產物萃取至TBME (2×2 L)中。合併之有機提取物用鹽水(1 L)洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)且濃縮。重複反應5次且將所有批料合併，得到呈淡黃色油狀之化合物 XXX(1934 g，96%)，其不經純化即用於以下步驟中。基於 ¹H NMR，油狀物混雜有1.6% THF。

¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-D) δ 3.90-3.66 (m, 4H), 2.07 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.03 (m, 3H) ppm。 步驟 24-甲基苯磺酸(2S,3R)-4,4,4-三氟-3-羥基-2,3-二甲基丁酯( XXXI)之合成

經1.5 h，在氬氣下在0℃下向化合物 XXX(322.3 g，1.8423 mol)於吡啶(1.6 L)中之溶液中逐份添加處於0-5℃的對甲苯磺醯氯(439 g，2.3027 mol)。在完成添加後，將混合物在0-5℃下攪拌4 h，接著在10℃下攪拌過夜。隨後將混合物冷卻至0℃且用水(6.5 L)處理。混合物用TBME (2×1.5 L)萃取且合併之有機物用2 M HCl水溶液(2×2 L)，接著用飽和硫酸銅水溶液(2 L)洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)且濃縮。重複反應5次且將所有批料合併，得到呈橙色油狀之化合物 XXXI(3399 g，93%)，其不經純化即用於以下步驟中。基於 ¹H NMR，油狀物混雜有1.6% TBME。

¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-D) δ 7.77 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.08 (m, 3H) ppm。 步驟 3 (3S,4R)-5,5,5-三氟-4-羥基-3,4-二甲基-戊腈( XXXII)之合成

向化合物 XXXI(566.5 g，1.7082 mol)於二甲亞碸(2.2 L)中之溶液中添加氰化鈉(125.6 g，2.5629 mol)，且將反應混合物在80℃下攪拌過夜。在冷卻至室溫後，添加水(6.6 L)且將產物萃取至二氯甲烷(3×2 L)中。在真空中濃縮合併之有機物且將所得油狀物溶解於TBME (2 L)中，用鹽水(500 mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)且濃縮。重複反應5次且將所有批料合併，得到呈棕色油狀之化合物 XXXII(1371 g，66%)，其不經純化即用於以下步驟中。基於 ¹H NMR，油狀物混雜有10% DMSO。

¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-D) δ 2.89 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.28 (m, 3H), 1.15 (m, 3H) ppm，未觀測到羥基質子。 步驟 4(4S,5R)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-酮/(3S,4R)-5,5,5-三氟-4-羥基-3,4-二甲基-戊酸( XXIV)之合成

向 XXXII(228.5 g，1.1352 mol)於乙醇(IMS) (1.1 L)及水(1.1 L)中之溶液中添加氫氧化鉀(85%，299.2 g，4.5408 mol)。將所得溶液在回流下加熱過夜。在冷卻至室溫後，在真空中移除乙醇且所得水溶液用TBME (2×500 mL)洗滌。將水溶液冷卻至0℃，在0-4℃下用36%鹽酸水溶液(250 mL)冷卻酸化至pH，用TBME (3×1.5 L)萃取，且將合併之提取物用鹽水(500 mL)洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)且濃縮。重複反應5次且將所有批料合併，得到化合物 XXIV及(3S,4R)-5,5,5-三氟-4-羥基-3,4-二甲基-戊酸作為呈橙色油狀之雜質(1122 g，~86%)，其不經純化即用於以下步驟中。基於 ¹H NMR，油狀物混雜有0.5% TBME。

化合物 XXIV使用以下程序與(3S,4R)-5,5,5-三氟-4-羥基-3,4-二甲基-戊酸分離。

將化合物 XXIV及(3S,4R)-5,5,5-三氟-4-羥基-3,4-二甲基-戊酸(561 g，~2.8 mol)、amberlyst 15氫形式2 (10 g)及甲苯(2 L)之混合物藉由迪恩-斯達克裝置(Dean-Stark apparatus)在回流下加熱2 h。冷卻時，自樹脂傾析反應混合物且濃縮。重複反應且合併兩個批料。真空蒸餾(102-108℃，30毫巴)得到呈淡黃色液體之化合物 XXIV液體(903 g，~84%)。

¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-D) δ 2.58-2.31 (m, 3H), 1.47 (d, 3H), 1.14 (m, 3H) ppm。

GC (DB1-1HT管柱，40-360℃恆定流動方法，25℃/min，注射器250℃) RT 3.008 min，99.8%

¹⁹F-NMR (400 MHz, 氯仿-D) δ -76.4 ppm

如熟習此項技術者顯而易見，可在不脫離範疇之情況下進行本文所描述之實施例的許多修改及變化。本文所描述之特定實施例僅作為實例提供。

圖1展示化合物III AMB鹽之形式A的X射線繞射圖。

圖2展示式IV之奎寧鹽之形式A的X射線繞射圖。

Claims (153)

1. 一種製備式I化合物或其鹽之方法：

   

   ， 其包含將式III化合物或其鹽：

   

   轉化為該式I化合物。
2. 如請求項1之方法，其中該將該式III化合物轉化為該式I化合物包含製備式IV化合物：

   

   。
3. 如請求項1或2之方法，其中該將該式III化合物轉化為該式I化合物包含使該式III化合物或該式IV化合物與氯化劑反應以得到式V化合物：

   

   ， 其中該式V化合物中該化合物周圍之括弧指示該式V化合物未經分離。
4. 如請求項3之方法，其中該氯化劑係選自由以下組成之群：光氣、亞硫醯氯、甲磺醯氯、氧氯化磷、五氯化磷、草醯氯、氯甲酸異丁酯(IBCF)、特戊醯氯(PivCl)及二苯基次膦醯氯(DPPCl)。
5. 如請求項3之方法，其中該氯化劑為光氣、草醯氯或亞硫醯氯。
6. 如請求項3至5中任一項之方法，其中該將該式III化合物轉化為該式I化合物進一步包含使該式V化合物與式VI化合物反應：

   

   以得到式II化合物：

   

   。
7. 如請求項6之方法，其中該將該式III化合物轉化為該式I化合物進一步包含使該式II化合物與氨反應以得到該式I化合物。
8. 如請求項6或7之方法，其中該氨係呈氨於溶劑中之溶液形式，氨呈其中使氨氣鼓泡進入反應混合物中之氣體形式，或呈其中原位產生氨之氫氧化銨或銨鹽形式。
9. 如請求項6至8中任一項之方法，其中該原位產生氨包含使氫氧化銨或該銨鹽與酸反應。
10. 如請求項6至9中任一項之方法，其中該使式II化合物與氨反應係在溶劑中進行。
11. 如請求項10之方法，其中該溶劑包含甲醇、乙醇、IPA、MeCN、THF、水或其混合物。
12. 如請求項1至11中任一項之方法，其進一步包含自包含丙酮之溶劑系統再結晶該式I化合物以得到呈固體狀之該式I化合物。
13. 如請求項12之方法，其中該溶劑系統包含丙酮及水。
14. 如請求項7至13中任一項之方法，其中式II化合物與氨之該反應係在包含甲醇或乙醇之溶劑中進行。
15. 如請求項1至14中任一項之方法，其進一步包含水解式VII之氰基化合物：

    

    以得到該式III化合物。
16. 如請求項15之方法，其中該氰基化合物之水解使用腈水解酶進行酶促水解。
17. 如請求項16之方法，其中該水解係在包含以下之溶劑中進行：乙醇、甲醇、1-丙醇、2-丙醇、二㗁烷、水、THF或其混合物。
18. 如請求項15至17中任一項之方法，其中該氰基化合物之水解係在約25至約75℃、約30至約70℃、約35至約65℃、約40至約60℃、約45至約60℃、約50至約60℃或約55℃下進行。
19. 如請求項1至18中任一項之方法，其進一步包含使式VIII化合物，

    

    其中OR為OC(=O)-Z、OC(=O)OZ、OC(=O)CH=CH-Z或OP(=O)Z ₂，其中Z可為未經取代之芳基或經CN、鹵基、NO ₂取代之芳基，或其中短鏈包含1、2、3或4個碳原子的短鏈烷基、烷氧基、鹵烷基或鹵烷氧基； 與氰化劑反應以得到該式VII化合物。
20. 如請求項19之方法，其中Z為C ₁-C ₄烷基或C ₁-C ₄鹵烷基。
21. 如請求項19之方法，其中Z為苯基及萘基。
22. 如請求項19至21中任一項之方法，其中該氰化劑係選自由以下組成之群：氰化三甲基矽烷、氰化二乙基鋁、KCN、NaCN、TBACN、HCN。
23. 如請求項22之方法，其中該氰化劑為氰化三甲基矽烷。
24. 如請求項19至23中任一項之方法，其中化合物VIII與該氰化劑之間的該反應係在路易斯酸(Lewis acid)之存在下進行。
25. 如請求項24之方法，其中該路易斯酸係選自由以下組成之群：三氟化硼合乙醚(boron trifluoride ethyl etherate；BF ₃OEt ₂)、TiCl ₄、InCl ₃、AgSbF ₆、碘、ZnBr ₂、Al(OiPr) ₃、MgCl ₂、Mn(acac) ₂、MnCl ₂、TMSOTf及SnCl ₄。
26. 如請求項24之方法，其中該路易斯酸為BF ₃OEt ₂。
27. 如請求項21至26中任一項之方法，其中化合物VIII與該氰化劑之間的該反應係在包含以下之溶劑中進行：甲苯、二氯甲烷、2-甲基THF、乙腈、甲醇、1,2-二氯乙烷、硝基甲烷或其混合物。
28. 如請求項1至27中任一項之方法，其進一步包含使式IX化合物：

    

    與酸酐或醯氯(acid chloride)反應以得到該式VIII化合物。
29. 如請求項1至28中任一項之方法，其進一步包含用還原劑還原式X化合物：

    

    以得到該式IX化合物。
30. 如請求項29之方法，其中該還原劑係選自由以下組成之群：二異丁基氫化鋁、Red-Al、NaBH ₄/BF ₃、具有聚甲基氫矽氧烷之二茂鈦及苯基矽烷。
31. 如請求項29之方法，其中該還原劑為二異丁基氫化鋁。
32. 如請求項29至31中任一項之方法，其中該還原該式X化合物係在有機溶劑或溶劑混合物中進行。
33. 如請求項29至32中任一項之方法，其中該溶劑包含甲苯、二氯甲烷、2-甲基THF、THF、TFT、MTBE、CPME、庚烷或其混合物。
34. 如請求項29至33中任一項之方法，其中該還原該式X化合物係在約-78℃至約0℃、約-60℃至約0℃、約-50℃至約-10℃、約40℃至約-10℃、約30℃至約-10℃、約-30℃至約-15℃、約25℃至約-15℃或約-20℃下進行。
35. 如請求項29至34中任一項之方法，其中該還原反應係在CuCl、CuI、CuTol、CuBr、CuF、Cu(II)Cl、DMAP、2,6-二甲基吡啶、LiI或吡啶之存在下進行。
36. 如請求項1至35之方法，其進一步包含式XI化合物之不對稱氫化：

    

    以得到該式X化合物。
37. 如請求項36之方法，其中該不對稱氫化係在氫化催化劑之存在下進行。
38. 如請求項37之方法，其中該催化劑係選自由以下組成之群：Pd/C、Pd/Al ₂O ₃、Pt/C、Ni (Raney)、Co (Raney)、Rh/C、Ir/C、Ru/C、Pd(OH) ₂、均質對掌性Ru及Rh。
39. 如請求項36至38中任一項之方法，其中該不對稱氫化使用適合之氫氣源進行。
40. 如請求項39之方法，其中該氫氣源係選自由H ₂氣體、含NiCl ₂/NaBH ₄之甲醇及Et ₃SiH組成之群。
41. 如請求項36至40中任一項之方法，其中該不對稱氫化係在H ₂氣體之存在下使用Pd/C作為催化劑進行。
42. 如請求項36至41中任一項之方法，其中該不對稱氫化反應係在有機溶劑中在約20至40巴之間進行。
43. 如請求項36至42中任一項之方法，其中該氫化係在有機溶劑或溶劑混合物中進行。
44. 如請求項36至43中任一項之方法，其中該溶劑包含IPA、EtOAc、MeOH、nBuOH、THF、MTBE、CPME、IPAc、nBuAc、甲苯、乙醇或其混合物。
45. 如請求項36至44中任一項之方法，其中該不對稱氫化反應係在包含以下之反應混合物中進行：TFA、AcOH、H ₂SO ₄、H ₃PO ₄、MSA、Cs ₂CO ₃、CuCl、MgF ₂、LiBr、CsF、ZnI、LiOTf、咪唑、KF、Bu ₄NOAc或NH ₄BF ₄。
46. 如請求項1至45中任一項之方法，其進一步包含使式XIII化合物：

    

    與式XII化合物偶合：

    

    以得到該式XI化合物。
47. 如請求項46之方法，其中式XII化合物與式XIII化合物之間的該偶合反應係在偶合劑或氯化劑之存在下進行。
48. 如請求項47之方法，其中該偶合劑係選自由CDI及T3P組成之群。
49. 如請求項47之方法，其中該氯化劑將化合物XIII轉化為醯氯，該醯氯在與該式XII化合物反應之前未經分離。
50. 如請求項47之方法，其中該氯化劑係選自草醯氯及亞硫醯氯。
51. 如請求項1至50中任一項之方法，其進一步包含氧化式XIV化合物：

    

    以得到該式III化合物。
52. 如請求項51之方法，其中該氧化包含使化合物XIV與TEMPO在NaOCl之存在下反應。
53. 如請求項51或52之方法，其中該氧化係在有機溶劑中進行。
54. 如請求項51至53中任一項之方法，其中該氧化係在約-10℃與約40℃之間、約-10℃與約35℃之間、約-5℃與約35℃之間、約0℃與約30℃之間、約0℃與25℃之間、約5℃、約10℃、約15℃或約20℃下及在弱鹼之存在下進行。
55. 如請求項51至54中任一項之方法，其中該式XIV化合物係藉由使式XVI化合物閉環：

    

    隨後使所得式XV化合物去保護：

    

    以得到該式XIV化合物來獲得。
56. 如請求項55之方法，該閉環反應包含使化合物XVI與甲磺醯氯在非親核鹼之存在下反應。
57. 如請求項56之方法，其中該非親核鹼為三級胺。
58. 如請求項56或57之方法，其中該反應係在約-5℃與約5℃之間進行。
59. 如請求項55至58中任一項之方法，其進一步包含使該式XV化合物與H ₂在Pd/C催化劑之存在下反應以得到該式XIV化合物。
60. 一種用於製備式I化合物或其鹽之方法：

    

    ， 其包含將式IX化合物：

    

    轉化為該式I化合物。
61. 如請求項60之方法，其中該將該式IX化合物轉化為該式I化合物包含使該式IX化合物與酸酐或醯氯反應以得到式VIII化合物：

    

    其中OR為OC(=O)-Z、OC(=O)OZ、OC(=O)CH=CH-Z或OP(=O)Z ₂，其中Z可為未經取代之芳基或經CN、鹵基、NO ₂取代之芳基，或其中短鏈包含1、2、3或4個碳原子的短鏈烷基、烷氧基、鹵烷基或鹵烷氧基。
62. 如請求項61之方法，其中Z為C ₁-C ₄烷基或C ₁-C ₄鹵烷基。
63. 如請求項61之方法，其中Z為苯基及萘基。
64. 如請求項62或63之方法，其進一步包含使該式VIII化合物與氰化劑反應以得到式VII化合物：

    

    。
65. 如請求項64之方法，其中該氰化劑係選自由以下組成之群：氰化三甲基矽烷、氰化二乙基鋁、KCN、NaCN、TBACN、HCN。
66. 如請求項65之方法，其中該氰化劑為氰化三甲基矽烷。
67. 如請求項64至66中任一項之方法，其中化合物VIII與該氰化劑之間的該反應係在路易斯酸之存在下進行。
68. 如請求項67之方法，其中該路易斯酸係選自由以下組成之群：三氟化硼合乙醚(BF ₃OEt ₂)、TiCl ₄、InCl ₃、AgSbF ₆、碘、ZnBr ₂、Al(OiPr) ₃、MgCl ₂、Mn(acac) ₂、MnCl ₂、TMSOTf及SnCl ₄。
69. 如請求項67之方法，其中該路易斯酸為BF ₃OEt ₂。
70. 如請求項64至69中任一項之方法，其中化合物VIII與該氰化劑之間的該反應係在包含以下之溶劑中進行：甲苯、二氯甲烷、2-甲基THF、乙腈、甲醇、1,2-二氯乙烷、硝基甲烷或其混合物。
71. 如請求項62至70中任一項之方法，其進一步包含水解該式VII化合物以得到該式III化合物：

    

    。
72. 如請求項71之方法，其中該氰基化合物之水解使用腈水解酶進行酶促水解。
73. 如請求項72之方法，其中該水解係在包含以下之溶劑中進行：乙醇、甲醇、1-丙醇、2-丙醇、二㗁烷、水、THF或其混合物。
74. 如請求項71至73中任一項之方法，其中該氰基化合物之水解係在約25至約75℃、約30至約70℃、約35至約65℃、約40至約60℃、約45至約60℃、約50至約60℃或約55℃下進行。
75. 如請求項62至74之方法，其中該將該式IX化合物轉化為該式I化合物包含製備式IV化合物：

    

    。
76. 如請求項62至75之方法，其中該將該式IX化合物轉化為該式I化合物包含使該式III化合物或該式IV化合物與氯化劑反應以得到式V化合物：

    

    ， 其中該式V化合物中該化合物周圍之括弧指示該式V化合物未經分離。
77. 如請求項76之方法，其中該氯化劑係選自由以下組成之群：光氣、亞硫醯氯、甲磺醯氯、氧氯化磷、五氯化磷、草醯氯、氯甲酸異丁酯(IBCF)、特戊醯氯(PivCl)及二苯基次膦醯氯(DPPCl)。
78. 如請求項76之方法，其中該氯化劑為光氣、草醯氯或亞硫醯氯。
79. 如請求項62至78之方法，其中該將該式IX化合物轉化為該式I化合物進一步包含使該式V化合物與式VI化合物反應：

    

    以得到式II化合物：

    

    。
80. 如請求項62至79中任一項之方法，其中該將該式IX化合物轉化為該式I化合物進一步包含使該式II化合物與氨反應以得到該式I化合物。
81. 如請求項80之方法，其中該氨係呈氨於溶劑中之溶液形式，氨呈其中使氨氣鼓泡進入反應混合物中之氣體形式，或呈其中原位產生氨之氫氧化銨或銨鹽形式。
82. 如請求項81之方法，其中該原位產生氨包含使氫氧化銨或該銨鹽與酸反應。
83. 如請求項80至82中任一項之方法，其中該使式II化合物與氨反應係在溶劑中進行。
84. 如請求項83之方法，其中該溶劑包含甲醇、乙醇、IPA、MeCN、THF、水或其混合物。
85. 如請求項62至84中任一項之方法，其進一步包含自包含丙酮之溶劑系統再結晶該式I化合物以得到呈固體狀之該式I化合物。
86. 如請求項85之方法，其中該溶劑系統包含丙酮及水。
87. 如請求項62至86中任一項之方法，其進一步包含用還原劑還原式X化合物：

    

    以得到該式IX化合物。
88. 如請求項87之方法，其中該還原劑係選自由以下組成之群：二異丁基氫化鋁、Red-Al、NaBH ₄/BF ₃、具有聚甲基氫矽氧烷之二茂鈦及苯基矽烷。
89. 如請求項87之方法，其中該還原劑為二異丁基氫化鋁。
90. 如請求項87至89中任一項之方法，其中該還原該式X化合物係在有機溶劑中進行。
91. 如請求項90之方法，其中該溶劑包含甲苯、二氯甲烷、2-甲基THF、THF、TFT、MTBE、CPME、庚烷或其混合物。
92. 如請求項87至91中任一項之方法，其中該還原該式X化合物係在約-78℃至約0℃、約-60℃至約0℃、約-50℃至約-10℃、約40℃至約-10℃、約30℃至約-10℃、約-30℃至約-15℃、約25℃至約-15℃或約-20℃下進行。
93. 如請求項87至92中任一項之方法，其中該還原反應係在CuCl、CuI、CuTol、CuBr、CuF、Cu(II)Cl、DMAP、2,6-二甲基吡啶、LiI或吡啶之存在下進行。
94. 如請求項62至93之方法，其進一步包含式XI化合物之不對稱氫化：

    

    以得到該式X化合物。
95. 如請求項94之方法，其中該不對稱氫化係在氫化催化劑之存在下進行。
96. 如請求項95之方法，其中該催化劑係選自由以下組成之群：Pd/C、Pd/Al ₂O ₃、Pt/C、Ni (Raney)、Co (Raney)、Rh/C、Ir/C、Ru/C、Pd(OH) ₂、均質對掌性Ru及Rh。
97. 如請求項94至96中任一項之方法，其中該不對稱氫化使用氫氣源進行。
98. 如請求項97之方法，其中該氫氣源係選自由H ₂氣體、含NiCl ₂/NaBH ₄之甲醇、Et ₃SiH組成之群。
99. 如請求項96至98中任一項之方法，其中該不對稱氫化係在H ₂氣體之存在下使用Pd/C作為催化劑進行。
100. 如請求項94至99中任一項之方法，其中該不對稱氫化反應係在有機溶劑或溶劑混合物中在約20至40巴之間進行。
101. 如請求項102之方法，其中該溶劑包含IPA、EtOAc、MeOH、nBuOH、THF、MTBE、CPME、IPAc、nBuAc、甲苯、乙醇或其混合物。
102. 如請求項94至101中任一項之方法，其中該不對稱氫化反應係在包含以下之反應混合物中進行：TFA、AcOH、H ₂SO ₄、H ₃PO ₄、MSA、Cs ₂CO ₃、CuCl、MgF ₂、LiBr、CsF、ZnI、LiOTf、咪唑、KF、Bu ₄NOAc或NH ₄BF ₄。
103. 如請求項62至102中任一項之方法，其進一步包含使式XIII化合物：

     

     與式XII化合物酯化：

     

     以得到該式XI化合物。
104. 如請求項103之方法，其中式XII化合物與式XIII化合物之間的該酯化反應係在偶合劑或氯化劑之存在下進行。
105. 如請求項104之方法，其中該偶合劑係選自由CDI及T3P組成之群。
106. 如請求項104之方法，其中該氯化劑將化合物XIII轉化為醯氯，該醯氯在與該式XII化合物反應之前未經分離。
107. 如請求項104之方法，其中該氯化劑係選自草醯氯及亞硫醯氯。
108. 一種用於製備式I化合物或其鹽之方法：

     

     ， 其包含將式XI化合物：

     

     轉化為該式I化合物。
109. 如請求項108之方法，其中該將該式XI化合物轉化為該式I化合物包含該式XI化合物之不對稱氫化以得到式X化合物：

     

     。
110. 如請求項108至109中任一項之方法，其中該將該式XI化合物轉化為該式I化合物進一步包含用還原劑還原該式X化合物以得到式IX化合物：

     

     。
111. 如請求項110之方法，其中該還原劑係選自由以下組成之群：二異丁基氫化鋁、Red-Al、NaBH ₄/BF ₃、具有聚甲基氫矽氧烷之二茂鈦及苯基矽烷。
112. 如請求項110之方法，其中該還原劑為二異丁基氫化鋁。
113. 如請求項108至111中任一項之方法，其中該還原該式X化合物係在有機溶劑中進行。
114. 如請求項112之方法，其中該溶劑包含甲苯、二氯甲烷、2-甲基THF、THF、TFT、MTBE、CPME、庚烷或其混合物。
115. 如請求項110至114之方法，其中該還原該式X化合物係在約-78℃至約0℃、約-60℃至約0℃、約-50℃至約-10℃、約40℃至約-10℃、約30℃至約-10℃、約-30℃至約-15℃、約25℃至約-15℃或約-20℃下進行。
116. 如請求項110至115之方法，其中該還原反應係在CuCl、CuI、CuTol、CuBr、CuF、Cu(II)Cl、DMAP、2,6-二甲基吡啶、LiI或吡啶之存在下進行。
117. 如請求項108至116中任一項之方法，其中該將該式XI化合物轉化為該式I化合物進一步包含使該式IX化合物與酸酐或醯氯反應以得到式VIII化合物，

     

     其中OR為OC(=O)-Z、OC(=O)OZ、OC(=O)CH=CH-Z或OP(=O)Z ₂，其中Z可為未經取代之芳基或經CN、鹵基、NO ₂取代之芳基，或其中短鏈包含1、2、3或4個碳原子的短鏈烷基、烷氧基、鹵烷基或鹵烷氧基； 與氰化劑反應以得到該式VII化合物。
118. 如請求項117之方法，其中Z為C ₁-C ₄烷基或C ₁-C ₄鹵烷基。
119. 如請求項117之方法，其中Z為苯基及萘基。
120. 如請求項108至119之方法，其進一步包含使該式VIII化合物與氰化劑反應以得到式VII化合物：

     

     。
121. 如請求項108之方法，其中該氰化劑係選自由以下組成之群：氰化三甲基矽烷、氰化二乙基鋁、KCN、NaCN、TBACN、HCN。
122. 如請求項108之方法，其中該氰化劑為氰化三甲基矽烷。
123. 如請求項118至120中任一項之方法，其中化合物VIII與該氰化劑之間的該反應係在路易斯酸之存在下進行。
124. 如請求項121之方法，其中該路易斯酸係選自由以下組成之群：三氟化硼合乙醚(BF ₃OEt ₂)、TiCl ₄、InCl ₃、AgSbF ₆、碘、ZnBr ₂、Al(OiPr) ₃、MgCl ₂、Mn(acac) ₂、MnCl ₂、TMSOTf及SnCl ₄。
125. 如請求項121之方法，其中該路易斯酸為BF ₃OEt ₂。
126. 如請求項118至123之方法，其中化合物VIII與該氰化劑之間的該反應係在包含以下之溶劑中進行：甲苯、二氯甲烷、2-甲基THF、乙腈、甲醇、1,2-二氯乙烷、硝基甲烷或其混合物。
127. 如請求項108至124中任一項之方法，其進一步包含水解該式VII之氰基化合物以得到式III化合物：

     

     。
128. 如請求項125之方法，其中該氰基化合物之水解使用腈水解酶進行酶促水解。
129. 如請求項126之方法，其中該水解係在包含以下之溶劑中進行：乙醇、甲醇、1-丙醇、2-丙醇、二㗁烷、水、THF或其混合物。
130. 如請求項125至127中任一項之方法，其中該氰基化合物之水解係在約25至約75℃、約30至約70℃、約35至約65℃、約40至約60℃、約45至約60℃、約50至約60℃或約55℃下進行。
131. 如請求項108至128之方法，其中該將該式IX化合物轉化為該式I化合物包含製備式IV化合物：

     

     。
132. 如請求項108至129中任一項之方法，其中該將該式IX化合物轉化為該式I化合物包含使該式III化合物或該式IV化合物與氯化劑反應以得到式V化合物：

     

     ， 其中該式V化合物中該化合物周圍之括弧指示該式V化合物未經分離。
133. 如請求項130之方法，其中該氯化劑係選自由以下組成之群：光氣、亞硫醯氯、甲磺醯氯、氧氯化磷、五氯化磷、草醯氯、氯甲酸異丁酯(IBCF)、特戊醯氯(PivCl)及二苯基次膦醯氯(DPPCl)。
134. 如請求項130至132中任一項之方法，其中該氯化劑為光氣、草醯氯或亞硫醯氯。
135. 如請求項108至132之方法，其中該將該式IX化合物轉化為該式I化合物進一步包含使該式V化合物與式VI化合物反應：

     

     以得到式II化合物：

     

     。
136. 如請求項108至133中任一項之方法，其中該將該式IX化合物轉化為該式I化合物進一步包含使該式II化合物與氨反應以得到該式I化合物。
137. 如請求項134之方法，其中該氨係呈氨於溶劑中之溶液形式，氨呈其中使氨氣鼓泡進入反應混合物中之氣體形式，或呈其中原位產生氨之氫氧化銨或銨鹽形式。
138. 如請求項134之方法，其中該原位產生氨包含使氫氧化銨或該銨鹽與酸反應。
139. 如請求項134至136中任一項之方法，其中該使式II化合物與氨反應係在溶劑或溶劑混合物中進行。
140. 如請求項137之方法，其中該溶劑包含甲醇、乙醇、IPA、MeCN、THF、水或其混合物。
141. 如請求項108至138中任一項之方法，其進一步包含自包含丙酮之溶劑系統再結晶該式I化合物以得到呈固體狀之該式I化合物。
142. 如請求項139之方法，其中該溶劑系統包含丙酮及水。
143. 如請求項134至140中任一項之方法，其中式II化合物與氨之該反應係在甲醇或乙醇之存在下進行。
144. 如請求項108至141中任一項之方法，其進一步包含使式XIII化合物：

     

     與式XII化合物偶合：

     

     以得到該式XI化合物。
145. 如請求項142之方法，其中式XII化合物與式XIII化合物之間的該偶合反應係在偶合劑或氯化劑之存在下進行。
146. 如請求項142之方法，其中該偶合劑係選自由CDI及T3P組成之群。
147. 如請求項142之方法，其中該氯化劑將化合物XIII轉化為醯氯，該醯氯在與該式XII化合物反應之前未經分離。
148. 如請求項142之方法，其中該氯化劑係選自草醯氯及亞硫醯氯。
149. 一種下式之化合物：

     

     。
150. 如請求項149之化合物，其具有下式：

     

     。
151. 如請求項149之化合物，其具有下式：

     

     。
152. 一種式VII化合物：

     

     。
153. 一種下式之化合物：

     

     

     

     。

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