ES2320758T3 - Sintesis de heteroaril acetamidas. - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de una heteroaril acetamida a partir de una heteroaril alfa-hidroxi-acetamida, comprendiendo el procedimiento hidrogenar directamente la heteroaril alfa-hidroxiacetamida en presencia de un ácido fuerte, un haluro y un catalizador, teniendo la heteroaril alfa-hidroxiacetamida la estructura de la Fórmula 1 y teniendo la heteroaril acetamida la estructura de la Fórmula 1A:** ver fórmula** en las que Z es O, NR20 o CR21; X1 y X2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alcoxi de C1-4, alquilo de C1-6, -CF3 y CH3SO2-; R1 y R2 son independientemente hidrógeno o hidrocarbilo; R 10 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C 1-4 o un miembro de un anillo fusionado en el que el anillo fusionado es (i) un anillo heterocíclico o carbocíclico, de cinco o seis miembros, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, fusionado al anillo A que comprende R10, el átomo de carbono al que R10 está unido, R20, y el átomo de nitrógeno al que R20 está unido, o (ii) un anillo carbocíclico, aromático, de seis miembros, fusionado al anillo A que comprende R 10, R 11, y los átomos de carbono a los que R 10 y R 11 están unidos, opcionalmente sustituido con Y en una posición sustituible del mismo; R 11 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C 1-4 o un miembro de un anillo fusionado en el que el anillo fusionado es (i) un anillo carbocíclico, aromático, de seis miembros, fusionado al anillo A que comprende R 10, R 11, y los átomos de carbono a los que R10 y R11 están unidos, opcionalmente sustituido con Y en una posición sustituible del mismo, o (ii) un anillo carbocíclico, aromático, de seis miembros, fusionado al anillo A que comprende R11, R12, y los átomos de carbono a los que R11 y R12 están unidos, opcionalmente sustituido con Y en una posición sustituible del mismo; R12, si está presente, es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-4 o un miembro de un anillo fusionado en el que el anillo fusionado es (i) un anillo carbocíclico, aromático, de seis miembros, fusionado al anillo A que comprende R11, R12, y los átomos de carbono a los que R 11 y R 12 están unidos, opcionalmente sustituido con Y en una posición sustituible del mismo; R20 es alquilo de C1-5 o un miembro de un anillo fusionado en el que el anillo fusionado es un anillo heterocíclico o carbocíclico, de cinco o seis miembros, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, fusionado al anillo A que comprende R 10, el átomo de carbono al que R 10 está unido, R 20, y el átomo de nitrógeno al que R 20 está unido; R 21 es hidrógeno, halógeno o alquilo de C 1-4; 14 null n es 0 o 1; ES 2 320 758 T3 cada Y es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo de C 1-4; y cuando Z es CR21, el anillo A es aromático.
Description
Síntesis de heteroaril acetamidas.
La presente solicitud se dirige generalmente a
un procedimiento para la síntesis de heteroaril acetamidas.
Se han propuesto varios métodos para la
preparación de heteroaril acetamidas. En general, difieren en el
procedimiento usado para la introducción de la cadena de
acetamida.
En la patente de Estados Unidos 4.794.185, Rosey
et al. describen un procedimiento para preparar una
imidazopiridina acetamida haciendo reaccionar una imidazopiridina
con una dialcoxialquilamida para producir un compuesto intermedio
de imidazopiridina \alpha-hidroxiacetamida. El
compuesto intermedio se convierte después en una
\alpha-cloro-acetamida y
posteriormente se reduce para producir la deseada imidazopiridina
acetamida.
El documento EP 0 251 859 describe un
procedimiento para la preparación de imidazopiridinas que
corresponden a esta fórmula:
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en la que los diversos sustituyentes son como se
definen en el documento EP 0 251 859, caracterizándose el
procedimiento porque se hace reaccionar una imidazopiridina de esta
fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de esta fórmula:
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a una temperatura de 20 hasta 100ºC, en un
disolvente o en un ácido, y el compuesto de la siguiente
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se hace reaccionar después con un
compuesto que libera cloro, en un disolvente clorado, y finalmente
el compuesto de la siguiente
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
se hace reaccionar con un agente
reductor para producir el primer compuesto, que se puede convertir
en una
sal.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los diversos aspectos de la presente
invención, está un procedimiento para convertir heteroaril
\alpha-hidroxiacetamidas directamente en las
correspondientes heteroaril acetamidas. En una realización, el
procedimiento comprende hidrogenar la heteroaril
\alpha-hidroxiacetamida en presencia de un ácido
fuerte, un haluro y un catalizador de hidrogenación.
La presente invención se dirige además a un
procedimiento para convertir imidazopiridina
\alpha-hidroxi-acetamidas
directamente en las correspondientes imidazopiridina acetamidas. En
esta realización, se hidrogena una imidazopiridina
\alpha-hidroxiacetamida en presencia de un ácido
fuerte, un haluro y un catalizador de hidrogenación.
En otra realización, se hidrogena
\alpha-hidroxi-zolpidem en
presencia de un ácido fuerte, un haluro y un catalizador de
hidrogenación para producir zolpidem.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los diversos aspectos de la invención,
está un procedimiento para preparar heteroaril acetamidas que sean
biológicamente activas hidrogenando directamente heteroaril
\alpha-hidroxiacetamidas en presencia de un ácido
fuerte, un haluro y un catalizador.
En una realización, la heteroaril
\alpha-hidroxi-acetamida de
partida está representada por la Fórmula 1 y la heteroaril
acetamida producto está representada por la Fórmula 1A.
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\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
Z es O, NR_{20} o CR_{21};
X_{1} y X_{2} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno,
alcoxi de C_{1-4}, alquilo de
C_{1-6}, CF_{3} y CH_{3}SO_{2};
R_{1} y R_{2} son independientemente
hidrógeno o alquilo de C_{1-5};
R_{10} es hidrógeno, halógeno, alquilo de
C_{1-4} o un miembro de un anillo fusionado en el
que el anillo fusionado es (i) un anillo heterocíclico o
carbocíclico, de cinco o seis miembros, saturado o insaturado,
sustituido o no sustituido, fusionado al anillo A que comprende
R_{10}, el átomo de carbono al que R_{10} está unido, R_{20},
y el átomo de nitrógeno al que R_{20} está unido, o (ii) un
anillo carbocíclico, aromático, de seis miembros, fusionado al
anillo A que comprende R_{10}, R_{11}, y los átomos de carbono
a los que R_{10} y R_{11} están unidos, opcionalmente sustituido
con Y en una posición sustituible del mismo;
R_{11} es hidrógeno, halógeno, alquilo de
C_{1-4} o un miembro de un anillo fusionado en el
que el anillo fusionado es (i) un anillo carbocíclico, aromático,
de seis miembros, fusionado al anillo A que comprende R_{10},
R_{11}, y los átomos de carbono a los que R_{10} y R_{11}
están unidos, opcionalmente sustituido con Y en una posición
sustituible del mismo, o (ii) un anillo carbocíclico, aromático, de
seis miembros, fusionado al anillo A que comprende R_{11},
R_{12}, y los átomos de carbono a los que R_{11} y R_{12}
están unidos, opcionalmente sustituido con Y en una posición
sustituible del mismo;
R_{12}, si está presente, es hidrógeno,
halógeno, alquilo de C_{1-4} o un miembro de un
anillo fusionado en el que el anillo fusionado es (i) un anillo
carbocíclico, aromático, de seis miembros, fusionado al anillo A
que comprende R_{11}, R_{12}, y los átomos de carbono a los que
R_{11} y R_{12} están unidos, opcionalmente sustituido con Y en
una posición sustituible del mismo;
R_{20} es alquilo de C_{1-4}
o un miembro de un anillo fusionado en el que el anillo fusionado es
un anillo heterocíclico o carbocíclico, de cinco o seis miembros,
saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, fusionado al
anillo A que comprende R_{10}, el átomo de carbono al que R_{10}
está unido, R_{20}, y el átomo de nitrógeno al que R_{20} está
unido;
R_{21} es hidrógeno, halógeno o alquilo de
C_{1-4};
n es 0 o 1;
cada Y es independientemente hidrógeno, halógeno
o alquilo de C_{1-4}; y
cuando Z es CR_{21}, el anillo A es
aromático.
En otra realización, el material de partida y el
producto del procedimiento de la presente invención tienen
estructuras de las Fórmulas 1 y 1A, respectivamente, en las que Z es
-NR_{20}, n es cero, R_{20} y R_{10} junto con los átomos a
los que están unidos definen un anillo heterocíclico de cinco
miembros fusionado al anillo A, y R_{10} y R_{11} junto con los
átomos a los que están unidos definen un anillo carbocíclico
aromático de seis miembros fusionado al anillo A. En esta
realización, por ejemplo, el material de partida y el producto
pueden corresponder a las Fórmulas 2 y 2A, respectivamente,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R_{1}, R_{2},
X_{1}, X_{2} e Y son como se definen previamente. En una
realización preferida, cuando el material de partida y el producto
corresponden a las Fórmulas 2 y 2A, X_{1} y X_{2} son
independientemente hidrógeno o halógeno, R_{1} y R_{2} son
independientemente hidrógeno o alquilo de C_{1-5}
e Y es hidrógeno, halógeno o alquilo de
C_{1-4}.
En otra realización, el material de partida y el
producto del procedimiento de la presente invención tienen las
estructuras de las Fórmulas 1 y 1A en las que Z es -NR_{20}, n
es cero, R_{20} y R_{10} junto con los átomos a los que están
unidos definen un anillo heterocíclico de seis miembros fusionado al
anillo A, y R_{10} y R_{11} junto con los átomos a los que
están unidos definen un anillo carbocíclico aromático de seis
miembros fusionado al anillo A. En esta realización, por ejemplo, el
material de partida y el producto pueden corresponder a las
Fórmulas 3 y 3A, respectivamente,
en las que R_{1}, R_{2},
X_{1}, X_{2} e Y son como se definen previamente. En una
realización preferida, cuando el material de partida y el producto
corresponden a las Fórmulas 3 y 3A, X_{1} y X_{2} son
independientemente hidrógeno o halógeno, R_{1} y R_{2} son
independientemente hidrógeno o alquilo de C_{1-5}
e Y es hidrógeno, halógeno o alquilo de
C_{1-4}.
Aún en otra realización, el material de partida
y el producto del procedimiento de la presente invención tienen las
estructuras de las Fórmulas 1 y 1A en las que Z es O, n es cero,
R_{10} y R_{11} junto con los átomos a los que están unidos
definen un anillo carbocíclico aromático, de seis miembros,
fusionado al anillo A. En esta realización, por ejemplo, el
material de partida y el producto pueden corresponder a las Fórmulas
4 y 4A, respectivamente,
en las que R_{1}, R_{2},
X_{1}, X_{2} e Y son como se definen previamente. En una
realización preferida, cuando el material de partida y el producto
corresponden a las Fórmulas 4 y 4A, X_{1} y X_{2} son
independientemente hidrógeno o halógeno, R_{1} y R_{2} son
independientemente hidrógeno o alquilo de C_{1-5}
e Y es hidrógeno, halógeno o alquilo de
C_{1-4}.
Todavía en otra realización, el material de
partida y el producto del procedimiento de la presente invención
tienen las estructuras de las Fórmulas 1 y 1A en las que Z es
NR_{20}, n es cero, R_{10} y R_{11} junto con los átomos a
los que están unidos definen un anillo carbocíclico aromático, de
seis miembros, fusionado al anillo A. En esta realización, por
ejemplo, el material de partida y el producto pueden corresponder a
las Fórmulas 5 y 5A, respectivamente,
en las que R_{1}, R_{2},
X_{1}, X_{2} e Y son como se definen previamente. En una
realización preferida, cuando el material de partida y el producto
corresponden a las Fórmulas 5 y 5A, X_{1} y X_{2} son
independientemente hidrógeno o halógeno, R_{1} y R_{2} son
independientemente hidrógeno o alquilo de C_{1-5}
e Y es hidrógeno, halógeno o alquilo de
C_{1-4}.
En otra realización, el material de partida y el
producto del procedimiento de la presente invención tienen las
estructuras de las Fórmulas 1 y 1A en las que Z es CR_{21},
R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{21} son independientemente
hidrógeno, halógeno o alquilo de C_{1-4} y n es 1.
En esta realización, por ejemplo, el material de partida, una
heteroaril \alpha-hidroxiacetamida, y el producto,
una heteroaril acetamida, pueden corresponder a las Fórmulas 6 y
6A, respectivamente,
en las
que
Y es hidrógeno, halógeno o alquilo de
C_{1-4};
X_{1} y X_{2} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno,
alcoxi de C_{1-4}, alquilo de
C_{1-6}, CF_{3} y CH_{3}SO_{2}; y
R_{1} y R_{2} son independientemente
hidrógeno o alquilo de C_{1-5}.
En otra realización, la imidazopiridina
\alpha-hidroxiacetamida de partida está
representada por la Fórmula 7 y la imidazopiridina acetamida
producto está representada por la Fórmula 7A,
en las que Y, X_{1}, R_{1} y
R_{2} son alquilo de C_{1-4}. En otra
realización, Y, X_{1}, R_{1} y R_{2} son metilo; el compuesto
con estos valores para la Fórmula 7 es conocido como
\alpha-hidroxizolpidem
(AHZ).
Las heteroaril
\alpha-hidroxiacetamidas de las Fórmulas
1-5 se pueden preparar por reacción del derivado
imidazo del anillo fusionado apropiado con ácido glioxílico para
producir un \alpha-hidroxiácido, que
posteriormente es acetilado, transformado en la
\alpha-acetoxiacetamida, vía una imidazolida, y
desacetilada para producir una
\alpha-hidroxiacetamida. Este procedimiento está
descrito con más detalle en los documentos U.S. 4.675.323 y FR
2593179.
Las imidazopiridina
\alpha-hidroxiacetamidas de las Fórmulas
2-4 y 6-7, generalmente se pueden
preparar por reacción del derivado imidazo apropiado con
N,N-dimetil-2,2-dimetoxiacetamida
o
N,N-dimetil-2,2-dietoxiacetamida
para producir la imidazo \alpha-hidroxiacetamida
usada como material de partida en la presente invención. Este
procedimiento está descrito con más detalle en los documentos U.S.
4.794.185, U.S. 5.512.590, WO 00/08021, FR 2700546 y FR 2741073.
En general, cada uno de los productos, es decir,
los compuestos de las Fórmulas 1A-7A, se pueden
formar mediante la hidrogenación directa de los compuestos de las
Fórmulas 1-7, respectivamente, en presencia de
hidrógeno gas, un ácido fuerte, un haluro y un catalizador de
hidrogenación.
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El catalizador de hidrogenación es típicamente
un catalizador sólido en cualquier forma que sea apropiada y eficaz
para conseguir las reacciones de hidrogenación de la invención. En
una realización, el catalizador es un catalizador de metal
precioso. Por ejemplo, el catalizador puede ser un catalizador de
platino, paladio, rutenio, osmio, iridio o rodio, o una combinación
de los mismos. En otra realización, el catalizador es un
catalizador de metal del grupo del platino. Por ejemplo, el
catalizador puede ser un catalizador de paladio o platino. Aún en
otra realización, preferiblemente el catalizador es un catalizador
de paladio.
El catalizador puede estar soportado sobre
carbono, sulfato de bario, alúmina, carbonato de estroncio,
carbonato de calcio y los similares. Así, por ejemplo, los
catalizadores incluyen paladio sobre sulfato de bario, paladio
sobre carbono, paladio sobre alúmina, paladio sobre carbonato de
estroncio, paladio sobre carbonato de bario, paladio sobre
carbonato de calcio y los similares. En otra realización de la
invención, preferiblemente los catalizadores de paladio son paladio
sobre sulfato de bario y paladio sobre carbono, particularmente
paladio sobre sulfato de bario.
El haluro usado en el procedimiento puede ser un
ion fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro. En una realización,
preferiblemente, el haluro usado en el procedimiento es cloruro o
bromuro. En otra realización, preferiblemente el haluro es
bromuro.
La fuente de haluro puede ser cualquier sal que
no interfiera con las etapas de purificación. Por ejemplo, la
fuente de haluro puede ser un haluro de metal alcalino, haluro de
metal alcalinotérreo, haluro de metal de transición, sal de haluro
de un catión orgánico, o las similares. En una realización, la
fuente de haluro es un bromuro de metal alcalino, cloruro de metal
alcalino, bromuro de metal alcalinotérreo, cloruro de metal
alcalinotérreo, bromuro de metal de transición, cloruro de metal de
transición, sal de bromuro o cloruro de un catión orgánico, o los
similares. En otra realización, la fuente de haluro es una sal de
bromuro donde el catión no interfiere con la purificación de los
compuestos de las fórmulas 1A-7A. En una
realización particular, la fuente de haluro es LiBr, NaBr, KBr,
MgBr_{2}, CaBr_{2} o NH_{4}Br. Todavía en otra realización, la
fuente de haluro es LiBr o KBr.
En general, el ácido fuerte o mezcla de ácidos
fuertes tiene preferiblemente un pKa aproximado (con relación al
agua) de alrededor de -9 o menos. Además, después de que el material
de partida de las Fórmulas 1-7, el ácido fuerte, el
haluro, el catalizador y el disolvente se carguen en el recipiente
de reacción, la mezcla de reacción tiene preferiblemente una
concentración de cloruro o bromuro de alrededor de 2,1 x 10^{-5} M
hasta 1,8 x 10^{-4} M o menor. La evidencia experimental hasta la
fecha muestra generalmente que una mayor concentración de haluro
impacta negativamente en el rendimiento de la reacción. En una
realización de la invención, el ácido fuerte es ácido sulfúrico,
ácido perclórico o una mezcla de ácidos sulfúrico y perclórico. En
otra realización, el ácido fuerte, preferiblemente, es ácido
sulfúrico. Sin estar ligados por la teoría, la adición del ácido
fuerte y el haluro a la reacción se cree que actúa para impedir
reacciones secundarias tales como la reducción de los dobles
enlaces carbono-nitrógeno.
El procedimiento se puede llevar a cabo
ventajosamente en ácido carboxílico o disolventes alcohólicos. Por
ejemplo, el disolvente puede ser metanol, etanol,
n-propanol, ácido fórmico, ácido acético, ácido
etanoico, ácido propiónico, y los similares, o sus mezclas. En una
realización, el disolvente es un ácido carboxílico. En otra
realización, el disolvente es ácido acético.
La fuente de hidrógeno para la reacción de
hidrogenación es preferiblemente hidrógeno gas. La presión del gas
estará típicamente dentro del intervalo de alrededor de 101,3 hasta
405,2 kPa. En una realización, el intervalo de presión es desde
alrededor de 101,3 hasta 303,9 kPa. En otra realización de la
invención, el intervalo de presión es desde alrededor de 202,6
hasta 283,6 kPa.
La temperatura de reacción del procedimiento no
es estrechamente crítica y típicamente está dentro del intervalo de
alrededor de 40-100ºC, preferiblemente de alrededor
de 50-80ºC, y lo más preferiblemente de alrededor de
70-75ºC.
Generalmente, cualquier recipiente de reacción
que pueda resistir la presión, la temperatura y las propiedades
corrosivas de la mezcla de reacción se puede usar para llevar a cabo
el procedimiento de la invención.
En una realización, el producto final se obtiene
por filtración usando técnicas conocidas en la técnica. En otra
realización, el método de filtración es vertiendo el producto de
reacción en agua y añadiendo hidróxido sódico o hidróxido amónico
al 20% hasta un pH de alrededor de 7-8 y filtrando
para dar el producto deseado.
A menos que se indique de otro modo, los grupos
alquilo descritos en esta memoria descriptiva son preferiblemente
alquilo inferior que contienen desde uno hasta ocho átomos de
carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden
ser de cadena lineal o ramificada o cíclicos e incluyen metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo y los similares.
A menos que se indique de otro modo, los grupos
alquenilo descritos en esta memoria descriptiva son preferiblemente
alquenilo inferior que contienen desde dos hasta ocho átomos de
carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden
ser de cadena lineal o ramificada o cíclicos e incluyen etenilo,
propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, hexenilo y los
similares.
A menos que se indique de otro modo, los grupos
alquinilo descritos en esta memoria descriptiva son preferiblemente
alquinilo inferior que contienen desde dos hasta ocho átomos de
carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden
ser de cadena lineal o ramificada e incluyen etinilo, propinilo,
butinilo, isobutinilo, hexinilo y los similares.
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El término "aromático", como se usa en esta
memoria descriptiva solo o como parte de otro grupo, denota grupos
aromáticos homo- o heterocíclicos, opcionalmente sustituidos. Estos
grupos aromáticos son preferiblemente grupos monocíclicos,
bicíclicos o tricíclicos que contienen desde 6 hasta 14 átomos en la
porción del anillo. El término "aromático" abarca los grupos
"arilo" y "heteroarilo" definidos más adelante.
Los términos "arilo" o "ar", como se
usan en esta memoria descriptiva solos o como parte de otro grupo,
denotan grupos aromáticos homocíclicos, opcionalmente sustituidos,
preferiblemente grupos monocíclicos o bicíclicos que contienen
desde 6 hasta 12 carbonos en la porción del anillo, tales como
fenilo, bifenilo, naftilo, fenilo sustituido, bifenilo sustituido o
naftilo sustituido. Los arilos más preferidos son el fenilo y fenilo
sustituido.
La expresión "ácido carboxílico" se refiere
a un compuesto RC(O)OH donde R puede ser hidrógeno o
alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, sustituido o no sustituido,
arilo sustituido. Ácidos carboxílicos ejemplares son ácido fórmico,
ácido acético, ácido etanoico, ácido propiónico y los similares.
Los términos "halógeno" o "halo", como
se usan en esta memoria descriptiva solos o como parte de otro grupo
se refieren a cloro, bromo, flúor y yodo.
El término "haluro" se refiere a iones
fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.
El término "heteroátomo" significará átomos
distintos de carbono e hidrógeno.
Los términos "heterociclo" o
"heterocíclico", como se usan en esta memoria descriptiva,
solos o como parte de otro grupo denotan grupos aromáticos o no
aromáticos, monocíclicos o bicíclicos, completamente saturados o
insaturados, opcionalmente sustituidos, que tienen al menos un
heteroátomo en al menos un anillo, y preferiblemente 5 o 6 átomos
en cada anillo. El grupo heterociclo tiene preferiblemente 1 o 2
átomos de oxígeno y/o 1 hasta 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y
está unido al resto de la molécula mediante un carbono o
heteroátomo. Grupos heterociclo ejemplares incluyen compuestos
heteroaromáticos tales como furilo, piridilo, oxazolilo, pirrolilo,
indolilo, quinolinilo o isoquinolinilo y los similares.
Sustituyentes ejemplares incluyen uno o más de los siguientes
grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, hidroxi
protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi,
halógeno, amido, amino, ciano, cetales, acetales, ésteres y
éteres.
El término "heteroarilo", como se usa en
esta memoria descriptiva, solo o como parte de otro grupo denota
grupos aromáticos opcionalmente sustituidos que tienen al menos un
heteroátomo en al menos un anillo, y preferiblemente 5 o 6 átomos
en cada anillo. El grupo heteroarilo preferiblemente tiene 1 o 2
átomos de oxígeno y/o 1 hasta 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y
está unido al resto de la molécula a través de un carbono.
Heteroarilos ejemplares incluyen furilo, benzofurilo, oxazolilo,
isoxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo,
pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo,
isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, indazolilo,
benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, carbazolilo, purinilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, imidazopiridilo, y los similares.
Sustituyentes ejemplares incluyen uno o más de los siguientes
grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, hidroxi
protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi,
halógeno, amido, amino, ciano, cetales, acetales, ésteres y
éteres.
Los términos "hidrocarburo" e
"hidrocarbilo", como se usan en esta memoria descriptiva
describen compuestos o radicales orgánicos que consisten
exclusivamente en los elementos carbono e hidrógeno. Estos restos
incluyen restos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo. Estos restos
incluyen también restos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo
sustituidos con otros grupos hidrocarburo alifático o cíclico, tales
como alcarilo, alquenarilo y alquinarilo. A menos que se indique de
otro modo, estos restos comprenden preferiblemente 1 hasta 20 átomos
de carbono.
Los restos "hidrocarbilo sustituido"
descritos en esta memoria descriptiva son restos hidrocarbilo que
están sustituidos con al menos un átomo distinto de carbono,
incluyendo restos en los que un átomo de la cadena de carbono está
sustituido con un heteroátomo tal como un átomo de nitrógeno,
oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre o un halógeno. Estos
sustituyentes incluyen halógeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi,
alquinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi,
nitro, amino, amido, ciano, cetales, acetales, ésteres y éteres.
La expresión "catalizador de metal
precioso" se refiere a un catalizador de metal sólido en
cualquier forma apropiada y eficaz para llevar a cabo las
reacciones de hidrogenación de la presente invención. Catalizadores
de metal precioso ejemplares y preferidos incluyen platino, paladio,
rutenio, osmio, iridio o rodio, y los similares, o mezclas de los
mismos.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
Generalmente, se usó un reactor Parr agitado
para las reacciones bajo hidrógeno, a menos que se mencione un
aparato de sacudidas Parr. La velocidad de agitación fue la misma en
todos los experimentos y se estimó que era alrededor de 300
rpm.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó alfa-hidroxizolpidem
(AHZ) por procedimientos similares a los de la patente de Estados
Unidos 4.794.185. Muestras de este AHZ pueden tener ion cloruro en
ellas, hasta 0,5% en peso. El ion cloruro tiene efecto sobre la
reducción. Se lavaron muestras con agua hasta que la concentración
de cloruro (como NaCl) fue tan baja como fuera posible, en la zona
de 0,04% de cloruro en peso.
Se preparó una solución de ácido sulfúrico
concentrado (6,8 ml) diluido hasta 40 ml con ácido acético glacial
(ésta se usó para varios experimentos). Se pesó aparte una muestra
de AHZ de bajo contenido en cloruro, 1,50 g, en el inserto de vidrio
de un reactor agitado Parr (450 ml de volumen de reactor). A esto se
añadieron 37 ml de ácido acético glacial, seguido por 3,0 ml de la
solución de ácido sulfúrico en ácido acético (que contenía 0,51 ml
de ácido sulfúrico concentrado). La mezcla se arremolinó hasta que
se disolvió el sólido. A esto se añadieron 25 \mul de LiBr 1,4 M
en agua. La muestra se arremolinó para asegurar la mezcla y para
lavar cualquier sólido en la parte del vidrio. Después, se añadieron
260 mg de catalizador de Pd al 5%/BaSO_{4} (Engelhard). El
reactor se cerró y se colocó en una manta de calentamiento. A través
de las válvulas apropiadas, el sistema se llenó con nitrógeno y se
ventiló varias veces. Se añadió hidrógeno hasta una presión de 68,95
kPa y se ventiló, dos veces. El sistema se llenó hasta una presión
de 137,9-172,4 kPa de hidrógeno y se puso en marcha
el agitador a una velocidad media. El sistema se calentó hasta 70ºC
y se controló usando un termopar. Cuando la reacción hubo alcanzado
60-70ºC, se ajustó el sistema hasta una presión de
241,3 kPa de hidrógeno. Se cerró la entrada de más hidrógeno en una
reacción a esta escala. La reacción se desarrolló durante 21 horas.
En general, unas pocas horas después de no haber cambio en la
presión de hidrógeno son suficientes para una reacción
esencialmente completa. La mezcla se dejó enfriar hasta
20-40ºC. Después se ventiló el reactor, se llenó
con nitrógeno y se ventiló varias veces. La mezcla se vertió en un
vaso de precipitados. Se usó un total de 6 ml de ácido acético
glacial para enjuagar y transferir la mezcla desde el reactor al
vaso de precipitados. La mezcla se filtró a través de un filtro de
microfibra (fibra de vidrio) Whatman. El filtrado se vertió en 80
ml de agua enfriada con hielo, con agitación. Se añadió lentamente
hidróxido amónico, aproximadamente 50 ml, hasta un pH > 8. La
mezcla se agitó diez minutos y se filtró. El sólido se lavó con
agua. Este material era 98,2% de zolpidem base por pureza por área
por HPLC. El rendimiento fue típicamente 90%.
Ejemplos desarrollados mediante el anterior
procedimiento se dan en la tabla de más adelante. Los reactivos
están todos en las cantidades descritas en el ejemplo 1, excepto
para la sal de bromuro. Se usaron reactivos de calidad AR. La
cantidad total de solución de sal usada se lista en la tabla. Los
productos con pureza de al menos 69% se recristalizaron en
isopropanol, como en el ejemplo 1, para dar zolpidem de pureza
>95%.
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Se preparó una solución de ácido sulfúrico
concentrado (6,8 ml) diluido hasta 40 ml con ácido acético glacial.
Se pesó aparte una muestra de AHZ de bajo contenido de cloruro, 3,00
g. A esto se añadieron 37 ml de ácido acético glacial, seguido por
6,0 ml de la solución de ácido sulfúrico en ácido acético (contiene
1,0 ml de ácido sulfúrico concentrado). La mezcla se arremolinó
hasta que se disolvió el sólido. A la mezcla se añadieron 30 \mul
de NaBr 1,4 M en agua. La mezcla se arremolinó para asegurar la
mezcla y para lavar cualquier solución en la parte del vidrio.
Después, se añadieron 267 mg de catalizador de Pd al 5%/BaSO_{4}
(Engelhard). El reactor se cerró y se colocó en una manta de
calentamiento. A través de las válvulas apropiadas, el sistema se
llenó con nitrógeno y se ventiló varias veces. Se añadió hidrógeno
hasta una presión de 68,95 kPa y se ventiló, dos veces. El sistema
se llenó hasta una presión de 137,9-172,4 kPa de
hidrógeno y se puso en marcha el agitador a una velocidad media. El
sistema se calentó hasta 70ºC y se controló usando un termopar.
Cuando la reacción hubo alcanzado 60-70ºC, se
ajustó el sistema hasta una presión de 206,9-241,3
kPa de hidrógeno. Se cerró la entrada de más hidrógeno en una
reacción a esta escala. La reacción se desarrolló a 70ºC al menos
hasta que no hubo más cambio de presión, en este caso 17 horas.
Después de la reacción, la mezcla se dejó enfriar hasta
20-40ºC. Se ventiló el reactor, se llenó con
nitrógeno y se ventiló varias veces. La mezcla se vertió en un vaso
de precipitados. Se usó un total de 8 ml de ácido acético glacial
para enjuagar y transferir la mezcla desde el reactor al vaso de
precipitados. La mezcla se filtró a través de un filtro de
microfibra Whatman. El filtrado se vertió en 100 ml de agua
enfriada con hielo, con agitación. Se añadió lentamente hidróxido
amónico,
55 ml, hasta un pH > 8. La mezcla se agitó diez minutos y se filtró. El sólido se lavó con agua. Este material era 98,4% de zolpidem base por pureza por área por HPLC. El rendimiento fue 92%.
55 ml, hasta un pH > 8. La mezcla se agitó diez minutos y se filtró. El sólido se lavó con agua. Este material era 98,4% de zolpidem base por pureza por área por HPLC. El rendimiento fue 92%.
Se preparó una solución de ácido sulfúrico
concentrado (6,8 ml) diluido hasta 40 ml con ácido acético glacial.
Se pesó aparte una muestra de AHZ de bajo contenido de cloruro, 4,50
g. A esto se añadieron 35 ml de ácido acético glacial, seguido por
9,0 ml de la solución de ácido sulfúrico en ácido acético (contiene
1,5 ml de ácido sulfúrico concentrado). La mezcla se arremolinó
hasta que se disolvió el sólido. A ésto añadieron 45 \mul de NaBr
1,4 M en agua. La mezcla se arremolinó para asegurar la mezcla y
para lavar cualquier sólido en la parte del vidrio. Después, se
añadieron 400 mg de catalizador de Pd al 5%/BaSO_{4} (Engelhard).
El reactor se cerró y se colocó en una manta de calentamiento. A
través de las válvulas apropiadas, el sistema se llenó con
nitrógeno y se ventiló varias veces. Se añadió hidrógeno hasta una
presión de 68,95 kPa y se ventiló, dos veces. El sistema se llenó
hasta una presión de 172,4 kPa de hidrógeno y se puso en marcha el
agitador a una velocidad media. El sistema se calentó hasta 70ºC y
se controló usando un termopar. Cuando la reacción alcanzó
60-70ºC, se ajustó el sistema hasta una presión de
241,3 kPa de hidrógeno. Se cerró la entrada de más hidrógeno en una
reacción a esta escala. La reacción se desarrolló a 70ºC durante 6
horas. Después de la reacción, la mezcla se dejó enfriar hasta
20-40ºC con agitación. Se ventiló el reactor, se
llenó con nitrógeno y se ventiló varias veces. La mezcla se vertió
en un vaso de precipitados. Se usó un total de 10 ml de ácido
acético glacial para enjuagar y transferir. La mezcla se filtró a
través de un filtro de microfibra Whatman. El filtrado se vertió en
130 ml de agua enfriada con hielo, con agitación. Se añadió
lentamente hidróxido amónico, 60 ml, hasta un pH > 8. La mezcla
se agitó diez minutos y se filtró. El sólido se lavó con agua. Este
material era 88,9% zolpidem base por pureza por área por HPLC y
contenía algo de AHZ sin reaccionar (4,8%). El rendimiento
fue 97%.
fue 97%.
Algunas muestras eran bastante puras como
producto crudo, pero algunas eran sólo alrededor de 70% puras; ambos
tipos se recristalizaron en isopropanol.
Una muestra de 5,9 g de zolpidem base crudo de
73% de pureza (las impurezas eran principalmente AHZ y
AHZ-O-acetato) se recristalizó en
40 ml de isopropanol, agitándolo mientras se dejaba enfriar. La
filtración dio 2,7 g de zolpidem, 98,4% de pureza por área por
HPLC.
Una muestra de 2,56 g de zolpidem base (95% de
pureza) se recristalizó en 14 ml de isopropanol para dar 2,02 g
(80% de recuperación) de zolpidem, 97,6% de pureza.
Una muestra de 14,4 g de zolpidem (97% de pureza
por área por HPLC) se recristalizó en 86 ml de isopropanol. La
mezcla se dejó enfriar con agitación hasta temperatura ambiente y se
filtró. El filtrado se usó para lavar el sólido restante del
matraz. La torta del filtro se lavó con 7 ml de isopropanol para dar
10,3 g de un sólido blanco, 99,2% de zolpidem por área por HPLC
(254 nm en detector UV).
El O-acetato de AHZ se produjo
junto con el zolpidem producto durante al transcurso de las
hidrogenaciones anteriores (ejemplos 1-7) y se
puede detectar en el producto en pequeñas cantidades. Simplemente
calentando AHZ en ácido acético glacial con la cantidad típica de
ácido sulfúrico presente convertirá la mayor parte de él en el
acetato en pocas horas a 70ºC. No obstante, para obtener una muestra
limpia para el ejemplo 10 se siguió el siguiente procedimiento.
Una muestra de 3,00 g de AHZ, 1,50 ml de
trietil-amina, 15 ml de diclorometano y 130 mg de
4-dimetilamino-piridina se agitaron
en un baño de hielo. Se añadió cloruro de acetilo, 0,75 ml, y la
mezcla de agitó durante la noche, bajo nitrógeno, dejando fundir el
hielo y llegar la reacción hasta temperatura ambiente. Después, se
añadieron 50 ml de diclorometano seguido por 5 ml de NaOH 1 M. El
pH fue > 11. La mezcla se separó y el diclorometano se secó con
sulfato magnésico. El diclorometano se evaporó y el residuo se agitó
con 80 ml de acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó dos
veces con 20 ml de agua, se secó sobre sulfato magnésico, se evaporó
y se dejó bajo alto vacío durante unas pocas horas para dar 2,6 g
del producto deseado. La NMR (300 MHz, CDCl_{3}) muestra picos
aromáticos a valores de \delta de 8,47 (ancho, 1H), 7,56 (m, 3H),
7,28 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), así como picos de metilo desde
2,3-2,9 (15 H total), con el CH_{3} del acetato a
\delta 2,3.
Se disolvió una muestra de 1,57 g del
O-acetato del ejemplo 9 en 37 ml de ácido acético
glacial y a esto se añadieron 0,5 ml de ácido sulfúrico (3 ml de
solución en ácido acético), seguido por 25 \mul de solución
(acuosa) de NaBr 1,4 M y 263 mg de Pd al 5%/BaSO_{4}. La
hidrogenación se desarrolló a una presión de
206,9-275,8 kPa de la manera usual durante 7 horas.
Se añadió hidrógeno, según se necesitaba, cuando la presión estaba
próxima a 206,9 kPa. El tratamiento de la manera usual dio 1,13 g
(86% de rendimiento). El análisis por HPLC indicó 74,4% de
zolpidem, 15,6% del material de partida y 4,7% de AHZ. El producto
crudo se recristalizó en isopropanol para dar zolpidem.
Una mezcla de 4,00 g de AHZ, 2,08 ml de
trietil-amina, 20 ml de diclorometano y 185 mg de
4-dimetilamino-piridina se agitó en
un baño de hielo. Se añadió cloruro de propionilo, 1,20 ml, y la
mezcla de agitó durante la noche, bajo nitrógeno, dejando que
fundiera el hielo y la reacción llegara hasta temperatura ambiente.
Después, se añadieron 5 ml de agua seguido por 0,5 ml de NaOH 1 M.
El pH fue 8,2. La mezcla se separó la solución en diclorometano se
concentró en un evaporador rotativo. El residuo se agitó con 40 ml
de acetato de etilo y 15 ml de agua. El acetato de etilo se separó,
se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó en un evaporador
rotativo hasta obtener un sólido. Se dejó bajo alto vacío durante
unas pocas horas para dar 4,2 g del producto deseado.
NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,5 (s, 1H),
7,5-7,6 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 2,81
(s, 3H), 2,6 (m, acoplamiento geminal, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,40 (s,
3H), 2,37 (s, 3H), 1,27 (t, 3H).
Se disolvió una muestra de 1,66 g del
O-propionato del ejemplo 11 en 40 ml de ácido
acético glacial y a esto se añadieron 0,5 ml de ácido sulfúrico (3
ml de solución en ácido acético), seguido por 35 \mul de solución
(acuosa) de NaBr 1,4 M y 262 mg de Pd al 5%/BaSO_{4}. La
hidrogenación se desarrolló a una presión de
206,9-275,8 kPa de la manera usual durante 12,5
horas. El hidrógeno se mantuvo a una presión de
206,9-275,8 kPa añadiéndolo desde la bombona
periódicamente. El tratamiento de la manera usual dio 1,32 g (97% de
rendimiento). El análisis por HPLC indicó 95,3% de zolpidem, 0,8%
de material de partida y 1,0% de AHZ, así como otros picos. El
producto crudo se recristalizó en isopropanol para dar
zolpidem.
Se preparó una solución de ácido sulfúrico
concentrado (6,8 ml) diluido hasta 40 ml con ácido acético glacial.
Se pesó aparte una muestra de AHZ de bajo contenido de cloruro, 7,5
g. A esto se añadieron 30 ml de ácido acético glacial, seguido por
15 ml de la solución de ácido sulfúrico en ácido acético (contiene
2,5 ml de ácido sulfúrico concentrado). La mezcla se arremolinó
hasta que se disolvió el sólido. A ésto añadieron 54 \mul de NaBr
1,4 M en agua. La mezcla se arremolinó para asegurar la mezcla y
para lavar cualquier sólido en la parte del vidrio. Después, se
añadieron 406 mg de catalizador de Pd al 5%/BaSO_{4} (Engelhard).
El reactor se cerró y se colocó en una manta de calentamiento. A
través de las válvulas apropiadas, el sistema se llenó con
nitrógeno y se ventiló varias veces. Se añadió hidrógeno hasta una
presión de 68,95 kPa y se ventiló, dos veces. El sistema se llenó
hasta una presión de 172,4 kPa de hidrógeno y se puso en marcha el
agitador a una velocidad media. El sistema se calentó hasta 70ºC y
se controló usando un termopar. Cuando la reacción ha alcanzado
60-70ºC, se ajustó el sistema hasta una presión de
255,1 kPa de hidrógeno. Se cerró la válvula de hidrógeno y se
añadió hidrógeno periódicamente para mantener una presión de
206,9-275,8 kPa. La reacción se desarrolló a 70ºC
durante 14 horas. Después de la reacción, la mezcla se dejó enfriar
hasta 31ºC con agitación. Se ventiló el reactor, se llenó con
nitrógeno y se ventiló varias veces. La mezcla se vertió en un vaso
de precipitados. Se usó un total de 10 ml de ácido acético glacial
para enjuagar y transferir la mezcla desde el reactor al vaso de
precipitados. La mezcla se filtró a través de un filtro de
microfibra Whatman. El filtrado se vertió en 150 ml de agua
enfriada con hielo, con agitación, seguido por un enjuagado del
vaso con 20 ml de agua en el mismo. El pH era 1,1. Durante el ajuste
del pH, se añadieron 50 ml de agua para ayudar a agitar la mezcla
inicialmente espesa. Se añadió lentamente hidróxido amónico, 70 ml,
hasta un pH > 9. La mezcla se agitó 20 minutos y se filtró. El
sólido se lavó con agua. Este material era 98,3% zolpidem base por
pureza por área por HPLC. El rendimiento fue 87%.
Se preparó una solución de ácido sulfúrico
concentrado (6,8 ml) diluido hasta 40 ml con ácido acético glacial.
Se pesó aparte una muestra de AHZ de bajo contenido de cloruro, 9,0
g. A esto se añadieron 30 ml de ácido acético glacial, seguido por
15 ml de la solución de ácido sulfúrico en ácido acético (contenía
2,5 ml de ácido sulfúrico concentrado). A ésto añadieron 65 \mul
de NaBr 1,4 M en agua. La mezcla se arremolinó para asegurar la
mezcla y para lavar cualquier sólido en la parte del vidrio.
Después, se añadieron 481 mg de catalizador de Pd al 5%/BaSO_{4}
(Engelhard). El reactor se cerró y se colocó en una manta de
calentamiento. A través de las válvulas apropiadas, el sistema se
llenó con nitrógeno y se ventiló varias veces. Se añadió hidrógeno
hasta una presión de 68,95 kPa y se ventiló, dos veces. El sistema
se llenó hasta una presión de 172,4 kPa de hidrógeno y se puso en
marcha el agitador a una velocidad media. El sistema se calentó
hasta 70ºC y se controló usando un termopar. Cuando la reacción ha
alcanzado 70ºC, se mantuvo el sistema a una presión de
206,9-275,8 kPa de hidrógeno. La reacción se
desarrolló a 70ºC durante 14 horas. Después de la reacción, la
mezcla se dejó enfriar hasta 31ºC con agitación. Se ventiló el
reactor, se llenó con nitrógeno y se ventiló varias veces. La
mezcla se vertió en un vaso de precipitados. Se usó un total de 10
ml de ácido acético glacial para enjuagar y transferir la mezcla
desde el reactor al vaso de precipitados. La mezcla se filtró a
través de un filtro de microfibra Whatman. El resto del tratamiento
fue como en el ejemplo 13. El producto, 91% de rendimiento, era
95,0% puro por HPLC.
Se preparó una solución de ácido sulfúrico
concentrado (6,8 ml) diluido hasta 40 ml con ácido acético glacial.
Se pesó aparte una muestra de AHZ de bajo contenido de cloruro, 9,0
g. A esto se añadieron 30 ml de ácido acético glacial, seguido por
18 ml de la solución de ácido sulfúrico en ácido acético (contenía
3,0 ml de ácido sulfúrico concentrado). A ésto añadieron 65 \mul
de NaBr 1,4 M en agua. La mezcla se arremolinó para asegurar la
mezcla y para lavar cualquier sólido en la parte del vidrio.
Después, se añadieron 483 mg de catalizador de Pd al 5%/BaSO_{4}
(Engelhard). El reactor se cerró y se colocó en una manta de
calentamiento. A través de las válvulas apropiadas, el sistema se
llenó con nitrógeno y se ventiló varias veces. Se añadió hidrógeno
hasta una presión de 68,95 kPa y se ventiló, dos veces. El sistema
se llenó hasta una presión de 172,4 kPa de hidrógeno y se puso en
marcha el agitador a una velocidad media. El sistema se calentó
hasta 70ºC y se controló usando un termopar. Cuando la reacción ha
alcanzado 70ºC, se mantuvo el sistema a una presión de
206,9-275,8 kPa de hidrógeno. La reacción se
desarrolló a 70ºC durante 14 horas. Después de la reacción, la
mezcla se dejó enfriar hasta 31ºC con agitación. Se ventiló el
reactor, se llenó con nitrógeno y se ventiló varias veces. La
mezcla se vertió en un vaso de precipitados. Se usó un total de 10
ml de ácido acético glacial para enjuagar y transferir la mezcla
desde el reactor al vaso de precipitados. La mezcla se filtró a
través de un filtro de microfibra Whatman. El resto del tratamiento
fue como en el ejemplo 13. El producto, 91% de rendimiento, era
97,8% puro por HPLC.
Se disolvió una muestra de 1,00 g de AHZ en 25
ml de AcOH. Se añadió ácido sulfúrico, 0,34 ml, en ácido acético (1
ml de solución), seguido por 50 \mul de solución acuosa 1,4 M de
NaCl y 175 mg de Pd al 5%/BaSO_{4}. La hidrogenación se
desarrolló a 70ºC y una presión de 137,9 kPa en un aparato de
sacudidas Parr durante 4,5 horas. La filtración y el tratamiento
acuoso hasta un pH básico dio el producto crudo. La HPLC de éste
indicó que 36% del producto era zolpidem.
Se disolvió una muestra de 1,00 g de AHZ en 25
ml de AcOH. Se añadió ácido sulfúrico, 0,34 ml, en ácido acético (1
ml de solución), seguido por 4,0 mg de cloruro de colina (Aldrich) y
170 mg de Pd al 5%/BaSO_{4}. La hidrogenación se desarrolló a
70ºC y una presión de 137,9-206,9 kPa en un aparato
de sacudidas Parr durante cuatro horas. La filtración y el
tratamiento acuoso hasta un pH básico dio el producto crudo, 0,87 g.
La HPLC del producto crudo indicó que 64% del producto era
zolpidem.
Se pesó aparte una muestra de AHZ, 1,50 g. A
ésta se añadieron 45 ml de ácido acético glacial, seguido por
2,01 g de ácido perclórico ACS al 70% y 35 \mul de NaBr 1,4 M en agua. La mezcla se arremolinó para asegurar la mezcla y para lavar cualquier sólido en la parte del vidrio. Después, se añadieron 260 mg de catalizador de Pd al 5%/BaSO_{4} (Engelhard). El reactor se cerró y se colocó en una manta de calentamiento. A través de las válvulas apropiadas, el sistema se llenó con nitrógeno y se ventiló varias veces. Se añadió hidrógeno y se mantuvo a una presión de 103,4-137,9 kPa. El sistema se calentó hasta 70ºC y se controló usando un termopar. La reacción se desarrolló durante 5 horas. El tratamiento acuoso con amoniaco dio una goma. La extracción con diclorometano dio el producto crudo. La HPLC indicó que 35% del producto era zolpidem base.
2,01 g de ácido perclórico ACS al 70% y 35 \mul de NaBr 1,4 M en agua. La mezcla se arremolinó para asegurar la mezcla y para lavar cualquier sólido en la parte del vidrio. Después, se añadieron 260 mg de catalizador de Pd al 5%/BaSO_{4} (Engelhard). El reactor se cerró y se colocó en una manta de calentamiento. A través de las válvulas apropiadas, el sistema se llenó con nitrógeno y se ventiló varias veces. Se añadió hidrógeno y se mantuvo a una presión de 103,4-137,9 kPa. El sistema se calentó hasta 70ºC y se controló usando un termopar. La reacción se desarrolló durante 5 horas. El tratamiento acuoso con amoniaco dio una goma. La extracción con diclorometano dio el producto crudo. La HPLC indicó que 35% del producto era zolpidem base.
Se disolvió una muestra de 1,00 g de AHZ en 25
ml de AcOH. Se añadió ácido sulfúrico, 0,34 ml, en ácido acético (1
ml de solución), seguido por 25 \mul de solución acuosa 0,95 M de
NaF y 175 mg de Pd al 5%/BaSO_{4}. La hidrogenación se desarrolló
a 70ºC y una presión de 137,9-206,9 kPa en un
aparato de sacudidas Parr durante cinco horas. La filtración y el
tratamiento acuoso hasta un pH básico dio el producto crudo, una
goma. La HPLC de ésta indicó que 29% del producto era zolpidem.
También estaban presentes AHZ, 23%, y
AHZ-O-acetato, 34%.
Se disolvió una muestra de 3,00 g de AHZ en 40
ml de ácido fórmico al 96%. Se añadió ácido sulfúrico, 1,86 g,
seguido por 30 \mul de solución acuosa 1,4 M de NaBr y 268 mg de
Pd al 5%/BaSO_{4}. La hidrogenación se desarrolló a 70ºC y una
presión de 206,9-275,8 kPa durante 5 horas. La
mezcla se filtró y lavó con 4 ml de ácido fórmico. El filtrado se
vertió en 120 ml de agua seguido por un enjuagado con 20 ml de agua.
Se añadió hidróxido amónico hasta un pH por encima de 8. La mezcla
se extrajo con 100 ml de diclorometano seguido por 50 ml más de
diclorometano. El diclorometano se separó y evaporó para dar un
aceite que solidificó hasta 2,59 g. El análisis por HPLC indicó 78%
de zolpidem base y 18% de AHZ.
A la vista de lo anterior, se verá que se
consiguen varios objetados de la invención y se alcanzan otros
resultados ventajosos.
Como se podrían hacer diversos cambios en los
métodos anteriores sin apartarse del alcance de la invención, se
pretende que toda la materia contenida en la anterior descripción o
mostrada en los dibujos que se acompañan se interpretará como
ilustrativa y no en un sentido limitativo.
Claims (20)
-
\global\parskip0.900000\baselineskip
1. Un procedimiento para la preparación de una heteroaril acetamida a partir de una heteroaril \alpha-hidroxi-acetamida, comprendiendo el procedimiento hidrogenar directamente la heteroaril \alpha-hidroxiacetamida en presencia de un ácido fuerte, un haluro y un catalizador, teniendo la heteroaril \alpha-hidroxiacetamida la estructura de la Fórmula 1 y teniendo la heteroaril acetamida la estructura de la Fórmula 1A:15 en las queZ es O, NR_{20} o CR_{21};X_{1} y X_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alcoxi de C_{1-4}, alquilo de C_{1-6}, -CF_{3} y CH_{3}SO_{2}-;R_{1} y R_{2} son independientemente hidrógeno o hidrocarbilo;R_{10} es hidrógeno, halógeno, alquilo de C_{1-4} o un miembro de un anillo fusionado en el que el anillo fusionado es (i) un anillo heterocíclico o carbocíclico, de cinco o seis miembros, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, fusionado al anillo A que comprende R_{10}, el átomo de carbono al que R_{10} está unido, R_{20}, y el átomo de nitrógeno al que R_{20} está unido, o (ii) un anillo carbocíclico, aromático, de seis miembros, fusionado al anillo A que comprende R_{10}, R_{11}, y los átomos de carbono a los que R_{10} y R_{11} están unidos, opcionalmente sustituido con Y en una posición sustituible del mismo;R_{11} es hidrógeno, halógeno, alquilo de C_{1-4} o un miembro de un anillo fusionado en el que el anillo fusionado es (i) un anillo carbocíclico, aromático, de seis miembros, fusionado al anillo A que comprende R_{10}, R_{11}, y los átomos de carbono a los que R_{10} y R_{11} están unidos, opcionalmente sustituido con Y en una posición sustituible del mismo, o (ii) un anillo carbocíclico, aromático, de seis miembros, fusionado al anillo A que comprende R_{11}, R_{12}, y los átomos de carbono a los que R_{11} y R_{12} están unidos, opcionalmente sustituido con Y en una posición sustituible del mismo;R_{12}, si está presente, es hidrógeno, halógeno, alquilo de C_{1-4} o un miembro de un anillo fusionado en el que el anillo fusionado es (i) un anillo carbocíclico, aromático, de seis miembros, fusionado al anillo A que comprende R_{11}, R_{12}, y los átomos de carbono a los que R_{11} y R_{12} están unidos, opcionalmente sustituido con Y en una posición sustituible del mismo;R_{20} es alquilo de C_{1-5} o un miembro de un anillo fusionado en el que el anillo fusionado es un anillo heterocíclico o carbocíclico, de cinco o seis miembros, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, fusionado al anillo A que comprende R_{10}, el átomo de carbono al que R_{10} está unido, R_{20}, y el átomo de nitrógeno al que R_{20} está unido;R_{21} es hidrógeno, halógeno o alquilo de C_{1-4};n es 0 o 1;cada Y es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo de C_{1-4}; ycuando Z es CR_{21}, el anillo A es aromático. - 2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la heteroaril \alpha-hidroxiacetamida tiene la estructura de la Fórmula 2 y la heteroaril acetamida tiene la estructura de la Fórmula 2A:
16 en las que X_{1} y X_{2} son independientemente hidrógeno o halógeno, R_{1} y R_{2} son independientemente hidrógeno o alquilo de C_{1-5} e Y es hidrógeno, halógeno o alquilo de C_{1-4}. - 3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la heteroaril \alpha-hidroxiacetamida tiene la estructura de la Fórmula 3 y la heteroaril acetamida tiene la estructura de la Fórmula 3A:
17 en las que X_{1} y X_{2} son independientemente hidrógeno o halógeno, R_{1} y R_{2} son independientemente hidrógeno o alquilo de C_{1-5} e Y es hidrógeno, halógeno o alquilo de C_{1-4}. - 4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la heteroaril \alpha-hidroxiacetamida tiene la estructura de la Fórmula 4 y la heteroaril acetamida tiene la estructura de la Fórmula 4A:
18 en las que X_{1} y X_{2} son independientemente hidrógeno o halógeno, R_{1} y R_{2} son independientemente hidrógeno o alquilo de C_{1-5} e Y es hidrógeno, halógeno o alquilo de C_{1-4}.\global\parskip1.000000\baselineskip
- 5. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la heteroaril \alpha-hidroxiacetamida tiene la estructura de la Fórmula 5 y la heteroaril acetamida tiene la estructura de la Fórmula 5A:
19 en las que X_{1} y X_{2} son independientemente hidrógeno o halógeno, R_{1} y R_{2} son independientemente hidrógeno o alquilo de C_{1-5}, R_{20} es alquilo de C_{1-5} e Y es hidrógeno, halógeno o alquilo de C_{1-4}. - 6. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que X_{1} y X_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alcoxi de C_{1-4} y alquilo de C_{1-6}, R_{1} y R_{2} son independientemente hidrógeno o alquilo de C_{1-5} e Y es hidrógeno, halógeno o alquilo de C_{1-4}.
- 7. Un procedimiento según la reivindicación 1 para la preparación de una imidazopiridina acetamida a partir de una imidazopiridina \alpha-hidroxiacetamida, comprendiendo el procedimiento hidrogenar directamente la imidazopiridina \alpha-hidroxiacetamida en presencia de un ácido fuerte, un haluro y un catalizador, en el que la imidazopiridina \alpha-hidroxiacetamida tiene la estructura de la Fórmula 6 y la imidazopiridina acetamida producto tiene la estructura de la Fórmula 6A
20 en las queY es hidrógeno, halógeno o alquilo de C_{1-4};X_{1} y X_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alcoxi de C_{1-4}, alquilo de C_{1-6}, CF_{3} y CH_{3}SO_{2}; yR_{1} y R_{2} son independientemente hidrógeno o alquilo de C_{1-5}. - 8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que Y es metilo, X_{1} y X_{2} son independientemente hidrógeno o metilo y R_{1} y R_{2} son metilo.
- 9. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el ácido fuerte es ácido sulfúrico.
- 10. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el catalizador es un catalizador de paladio.
- 11. Un procedimiento según la reivindicación 1 para la preparación de una imidazopiridina acetamida a partir de una imidazopiridina \alpha-hidroxiacetamida, comprendiendo el procedimiento hidrogenar directamente una imidazopiridina \alpha-hidroxiacetamida en presencia de hidrógeno gas, un ácido fuerte o mezcla de ácidos fuertes con un pKa de -9 o menos, un ion haluro seleccionado de cloruro y bromuro y un catalizador de paladio, en el que la imidazopiridina \alpha-hidroxiacetamida tiene la estructura de la Fórmula 7 y la imidazopiridina acetamida producto tiene la estructura de la Fórmula 7A:
21 en las queY es alquilo de C_{1-4};X_{1} es alquilo de C_{1-4}; yR_{1} y R_{2} son independientemente hidrógeno o alquilo de C_{1-5}. - 12. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que Y, X_{1}, R_{1} y R_{2} son metilo.
- 13. El procedimiento de la reivindicación 7 u 11, en el que dicho haluro es ion bromuro.
- 14. El procedimiento de la reivindicación 7 u 11, en el que dicho catalizador es paladio sobre sulfato de bario.
- 15. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que la imidazopiridina \alpha-hidroxiacetamida, el ácido fuerte, el ion cloruro o bromuro y el catalizador de paladio se disuelven en un disolvente de metanol, etanol, n-propanol, ácido fórmico, ácido acético, ácido etanoico o ácido propiónico.
- 16. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que el disolvente es ácido acético.
- 17. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que la temperatura de reacción es 70ºC hasta 75ºC.
- 18. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que la presión de reacción es 202,6 kPa hasta 283,6 kPa.
- 19. El procedimiento de la reivindicación 11 o 12, en el que el ácido fuerte es ácido sulfúrico, el ion bromuro o cloruro es bromuro y el catalizador es paladio sobre sulfato de bario.
- 20. El procedimiento de la reivindicación 19, en el que la temperatura de reacción es 70ºC hasta 75ºC y la presión de reacción es 202,6 kPa hasta 283,6 kPa.
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