MXPA05006438A

MXPA05006438A - Derivados de acetamidas de heteroarilo.

Info

Publication number: MXPA05006438A
Application number: MXPA05006438A
Authority: MX
Inventors: C Miller Douglas
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 2002-12-18
Filing date: 2003-12-16
Publication date: 2005-09-08
Also published as: EP1575952B1; CN100398539C; ATE423116T1; CN1729188A; US7385056B2; US20060025588A1; ES2320758T3; WO2004058758A1; DK1575952T3; EP1575952A1; CA2509561A1; DE60326270D1; AU2003297153A1; JP2006516139A; AU2003297153B2

Abstract

Se proporciona un procedimiento mejorado para la preparacion de una acetamida de heteroarilo a partir de una (-hidroxiacetamida de heteroarilo. El procedimiento comprende hidrogenar directamente la (-hidroxiacetamida de heteroarilo en presencia de un acido fuerte, un haluro y un catalizador. En una modalidad, la acetamida de heteroarilo es zolpidem y la (-hidroxiacetamida de heteroarilo es (-hidroxizolpidem.

Description

DERIVADOS DE ACETAMIDAS DE HE EROARILO ANTECEDENTES DE LA INVENCION La presente solicitud se dirige generalmente a un procedimiento para la síntesis de acetamidas de heteroarilo. Se han propuesto diversos procedimientos para la preparación de acetamidas de heteroarilo. En general, difieren en el procedimiento utilizado para la introducción de la cadena de acetamida. En la patente norteamericana No. 4,794,185, Rossey y colaboradores describen un procedimiento para preparar una acetamida de imidazopiridina mediante la reacción de una imidazopiridina con una dialcoxialquilamida para producir un producto intermedio de a-hidroxiacetamida de imidazopiridina. El producto intermedio entonces se convierte a una ct-cloroacetamida y se reduce subsecuentemente para producir la acetamida de imidazopiridina deseada.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Entre los diversos aspectos de la presente invención se encuentra un procedimiento para convertir las a-hidroxiacetamidas de heteroarilo directamente a las acetamidas de heteroarilo correspondientes. En una modalidad, el procedimiento comprende hidrogenar la ct-hidroxiacetamida de heteroarilo en presencia de un ácido fuerte, un haluro y REF: 164488 un catalizador de hidrogenación. La presente invención además se dirige a un procedimiento para convertir las a-hidroxiacetamidas de imidazopiridina directamente a las acetamidas de imidazopiridinas correspondientes. En esta modalidad, una cc-hidroxiacetamida de imidazopiridina es hidrogenada en presencia de un ácido fuerte, un haluro y un catalizador de hidrogenación. En otra modalidad, un cc-hidroxi-zolpidem es hidrogenado en presencia de un ácido fuerte, un haluro y un catalizador de hidrogenación para producir zolpidem.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Entre los diversos aspectos de la invención se encuentra un procedimiento para preparar acetamidas de heteroarilo, las cuales son biológicamente activas, al hidrogenar directamente las a-hidroxiacetamidas de heteroarilo en presencia de un ácido fuerte, un haluro y un catalizador . En una modalidad, la cc-hidroxiacetamida de heteroarilo de partida es representada por la fórmula 1 y el producto acetamida de heteroarilo es representado por la fórmula 1A.

Fórmula 1 Fórmula 1A en donde Z es O, NR20 o CR2i ; Xi y X2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3 y CH3S02; Ri y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; Rio es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un miembro de un anillo fusionado, en donde el anillo fusionado es (i) un anillo heterociclico o carbociclico, de cinco o seis miembros, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido que está fusionado al anillo A que comprende Rio, el átomo de carbono al cual está unido Rio, R20, y el átomo de nitrógeno al cual está unido R20 / o (ii) un anillo carbociclico, aromático de seis miembros que está fusionado al anillo A que comprende Rio, R11 y los átomos de carbono a los cuales están unidos Rio y Ru, sustituido opcionalmente por Y en una posición sustituible del mismo; Raí es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un miembro de un anillo fusionado, en donde el anillo fusionado es (i) un anillo carbociclico, aromático de seis miembros que está fusionado al anillo A que comprende Rio, Rn y los átomos de carbono a los cuales están unidos Rio y Rn, sustituido opcionalmente por Y en una posición sustituible del mismo; o (ii) un anillo carbociclico, aromático de seis miembros que está fusionado al anillo A que comprende Rn, Ri2 y los átomos de carbono a los cuales están unidos Rn y Ri2, sustituido opcionalmente por Y en una posición sustituible del mismo; R12, si está presente, es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un miembro de un anillo fusionado, en donde el anillo fusionado es (i) un anillo carbociclico, aromático de seis miembros que está fusionado al anillo A que comprende Rn, Ra2 y los átomos de carbono a los cuales están unidos Rn y R12, sustituido opcionalmente por Y en una posición sustituible del mismo; R2o es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un miembro de un anillo fusionado, en donde el anillo fusionado es un anillo heterociclico o carbociclico, de cinco o seis miembros, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido que está fusionado al anillo A que comprende Rio, el átomo de carbono al cual está unido Rio, R20 y el átomo de nitrógeno al cual está unido R20 ; R21 es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; n es 0 o 1; cada Y es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y cuando Z es CR2i, el anillo A es aromático. En una modalidad adicional, el material de partida y el producto del procedimiento de la presente invención tienen las estructuras de las fórmulas 1 y 1?, respectivamente, en donde Z es -NR20/ n es cero, R20 y Rio junto con los átomos a las cuales están unidos definen un anillo heterociclico de cinco miembros que está fusionado al anillo A, y Rio y R11 junto con los átomos a las cuales están unidos definen un anillo carbociclico, aromático de seis miembros que está fusionado al anillo A. En esta modalidad, por ejemplo, el material de partida y el producto pueden corresponder a las fórmulas 2 y 2A, respectivamente, Fórmula 2 Fórmula 2A en donde Ra/ R2, ??, X2 e Y son como se definiera previamente. En una modalidad preferida, cuando el material de partida y el producto corresponden a las fórmulas 2 y 2A, ?? y X2 son independientemente hidrógeno o halógeno, Ri y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono e Y es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono . En otra modalidad, el material de partida y el producto del procedimiento de la presente invención tienen las estructuras de las fórmulas 1 y 1A, en donde Z es -NR2o, n es cero, R20 y Rio junto con los átomos a los cuales están unidos definen un anillo heterociclico de seis miembros que está fusionado al anillo A y Rio y R11 junto con los átomos a los cuales están unidos definen un anillo carbociclico, aromático de seis miembros que está fusionado al anillo A. En esta modalidad, por ejemplo, el material de partida y el producto pueden corresponder a las fórmulas 3 y 3A, respectivamente, Fórmula 3 Fórmula 3A en donde Rl r R2, i, X2 e Y son como se definiera previamente. En una modalidad preferida, cuando el material de partida y el producto corresponden a las fórmulas 3 y 3A, Xi y X2 son independientemente hidrógeno o halógeno, Ri y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono e Y es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono . En aún otra modalidad, el material de partida y el producto del procedimiento de la presente invención tienen las estructuras de las fórmulas 1 y 1A, en donde Z es O, n es cero, Rio y R11 junto con los átomos a los cuales están unidos definen un anillo carbociclico, aromático de seis miembros que está fusionado al anillo A. En esta modalidad, por ejemplo, el material de partida y el producto pueden corresponder a las fórmulas 4 y 4A, respectivamente, Fórmula 4 Fórmula 4A en donde Ri, R2, Xi, X2 e Y son como se definiera previamente. En una modalidad preferida, cuando el material de partida y el producto corresponden a las fórmulas 4 y 4A, Xi y X2 son independientemente hidrógeno o halógeno, Ri y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono e Y es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En todavía otra modalidad, el material de partida y el producto del procedimiento de la presente invención tienen las estructuras de las fórmulas 1 y 1A, en donde Z es NR20, n es cero, Rio y Rn junto con los átomos a los cuales están unidos definen un anillo carbocíclico, aromático de seis miembros que está fusionado al anillo A. En esta modalidad, por ejemplo, el material de partida y el producto pueden corresponder a las fórmulas 5 y 5A, respectivamente, Fórmula 5 Fórmula 5A en donde Ri, R2, Xi, X2 e Y son como se definiera previamente. En una modalidad preferida, cuando el material de partida y el producto corresponden a las fórmulas 5 y 5A, ?? y X2 son independientemente hidrógeno o halógeno, Ra y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono e Y es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En una modalidad adicional, el material de partida y el producto del procedimiento de la presente invención tienen las estructuras de las fórmulas 1 y 1A, en donde Z es CR2i, Rxor Riif R12 y ¾i son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y n es 1. En esta modalidad, por ejemplo, el material de partida, una a- hidroxiacetamida de heteroarilo y el producto, una acetamida de heteroarilo, pueden corresponder a las fórmulas 6 y 6A, respectivamente, Fórmula 6 Fórmula 6A en donde Y es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Xi y X2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3 y CH3S02; Ri y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono. En otra modalidad, la a-hidroxiacetamida de imidazopiridina de partida es representada por la fórmula 7 y el producto de acetamida de imidazopiridina es representado por la fórmula 7A, Fórmula 7 Fórmula 7A en donde Y, Xi, Ri y R2 son alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad, Y, ??, Rx y R2 son metilo; el compuesto con estos valores para la fórmula 7 es conocido como ct-hidroxizolpidem (AHZ) . Las a-hidroxiacetamidas de heteroarilo de las fórmulas 1-5 se pueden preparar mediante la reacción del derivado de imidazo del anillo fusionado, apropiado con ácido glioxilico para producir un ácido a-hidroxi, el cual es acetilado subsecuentemente, transformado en la a-acetoxi-acetamida por via de una imidazolida y es desacetilado para producir una a-hidroxiacetamida. Este procedimiento se describe en mayor detalle en la patente norteamericana No. 4,675,323 y la patente francesa 2593179. Las a-hidroxiacetamidas de imidazopiridina de las fórmulas 2-4 y 6-7, generalmente, se pueden prepara mediante la reacción del derivado de imidazo apropiado con N,N-dimetil-2, 2-dimetoxiacetamida o N, N-dimetil-2 , 2-dietoxiacetamida para producir la oc-hidroxiacetamida de imidazo utilizada como el material de partida en la presente invención. Este procedimiento se describe en mayor detalle en la patente norteamericana No. 4,794,185, patente norteamericana No. 5,512,590, patente internacional VIO 00/08021, patente francesa 2700546 y patente francesa 2741073. En general, cada uno de los productos, es decir, los compuestos de las fórmulas 1A-7A se pueden formar mediante la idrogenación directa de los compuestos de las fórmulas 1-7 respectivamente, en presencia de gas de hidrógeno, un ácido fuerte, un haluro y un catalizador de hidrogenación. El catalizador de hidrogenación es típicamente un catalizador sólido en cualquier forma que sea adecuada y efectiva para lograr las reacciones de hidrogenación de la invención. En una modalidad, el catalizador es un catalizador de metal precioso. Por ejemplo, el catalizador puede ser un catalizador de platino, paladio, rutenio, osmio, iridio o rodio, o una combinación de los mismos. En otra modalidad, el catalizador es un catalizador de metal del grupo de platino. Por ejemplo, el catalizador puede ser un catalizador de paladio o platino. En aún otra modalidad, el catalizador es preferiblemente un catalizador de paladio. El catalizador puede ser soportado sobre carbono, sulfato de bario, alúmina, carbonato de estrontio, carbonato de calcio y similares. De esta manera, por ejemplo, los catalizadores incluyen paladio sobre sulfato de bario, paladio sobre carbono, paladio sobre alúmina, paladio sobre carbonato de estrontio, paladio sobre carbonato de bario, paladio sobre carbonato de calcio y similares. En una modalidad adicional de la invención, los catalizadores de paladio son preferiblemente paladio sobre sulfato de bario y paladio sobre carbono, particularmente paladio sobre sulfato de bario. El haluro utilizado en el procedimiento puede ser un ion de fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro. En una modalidad, preferiblemente, el haluro utilizado en el procedimiento es cloruro o bromuro. En una modalidad adicional, el haluro es preferiblemente bromuro. La fuente de haluro puede ser cualquier sal que no interfiera con los pasos de purificación. Por ejemplo, la fuente de haluro puede ser un haluro de metal alcalino, haluro de metal alcalinotérreo, haluro de metal de transición, sal de haluro de un catión orgánico o similares.

En una modalidad, la fuente de haluro es un bromuro de metal alcalino, cloruro de metal alcalino, bromuro de metal alcalinotérreo, cloruro de metal alcalinotérreo, bromuro de metal de transición, cloruro de metal de transición, sal de bromuro o cloruro de un catión orgánico o similares. En otra modalidad, la fuente de haluro es una sal de bromuro donde el catión no interfiere con la purificación de los compuestos de las fórmulas 1A-7A. En una modalidad particular, la fuente de haluro es LiBr, NaBr, KBr, MgBr2, CaBr2 o NH4Br. En aún otra modalidad adicional, la fuente de haluro es LiBr o KBr. En general, el ácido fuerte o la mezcla de ácidos fuertes tiene preferiblemente un valor pKa aproximado (con relación al agua) de aproximadamente -9 o menor. Además, después de que el material de partida de las fórmulas 1- , el ácido fuerte, el haluro, el catalizador y el solvente son cargados en el recipiente de reacción, la mezcla de reacción tiene preferiblemente una concentración de cloruro o bromuro de aproximadamente 2.1 x 10"5 M a 1.8 x 1CT4 M o menos. La evidencia experimental hasta la fecha muestra generalmente que una concentración mayor de haluro impacta negativamente el rendimiento de la reacción. En una modalidad de la invención, el ácido fuerte es ácido sulfúrico, ácido perclórico o una mezcla de ácido sulfúrico y ácido perclórico. En una modalidad adicional, el ácido fuerte es, preferiblemente, ácido sulfúrico. Sin ser limitado por una teoría, se cree que la adición del ácido fuerte y el haluro a la reacción actúa para prevenir las reacciones secundarias, tales como la reducción de uniones dobles de carbono-nitrógeno . El procedimiento puede llevarse a cabo ventajosamente en ácido carboxílico o solventes alcohólicos. Por ejemplo, el solvente puede ser metanol, etanol, n-propanol, ácido fórmico, ácido acético, ácido etanoico, ácido propiónico y similares, o mezclas de los mismos. En una modalidad, el solvente es ácido carboxílico. En una modalidad adicional, el solvente es ácido acético. La fuente de hidrógeno para la reacción de hidrogenación es preferiblemente gas de hidrógeno. La presión del gas se encontrará típicamente dentro del rango de aproximadamente 1 a 4 atmósferas. En una modalidad, el rango de presión es de aproximadamente 1 a 3 atmósferas . En una modalidad adicional de la invención, el rango -de presión es de aproximadamente 2.0 a 2.8 atmósferas . La temperatura de reacción del procedimiento no es precisamente decisiva y se encuentra típicamente dentro del rango de aproximadamente 40-100 °C, preferiblemente de aproximadamente 50-80°C y más preferiblemente de aproximadamente 70-75°C. Generalmente, cualquier recipiente de reacción que pueda soportar la presión, temperatura y propiedades corrosivas de la mezcla de reacción se puede utilizar para llevar a cabo el procedimiento de la invención. En una modalidad, el producto final se obtiene mediante la filtración utilizando técnicas conocidas en el campo. En otra modalidad, el método de filtración es verter el producto de reacción en agua y adicionar hidróxido de sodio al 20% o hidróxido de amonio a un pH de aproximadamente 7-8 y filtrar para proporcionar el producto deseado.

Definiciones A menos que se indique de otra manera, los grupos alquilo descritos en este texto son preferiblemente alquilo inferior que contiene de uno a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena recta o ramificada o .pueden ser cíclicos e incluir metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo y similares . A menos que se indique de otra manera, los grupos alquenilo descritos en este texto son preferiblemente alquenilo inferior que contiene de - dos a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena recta o ramificada o pueden ser cíclicos e incluir etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, hexenilo y similares. A menos que se indique de otra manera, los grupos alquinilo descritos en este texto son preferiblemente alquinilo inferior que contiene de dos a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena recta o ramificada e incluir etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, hexinilo y similares. El término "aromático", utilizado en este texto solo o como parte de otro grupo, representa grupos aromáticos, homo- o heterociclicos, sustituidos opcionalmente. Estos grupos aromáticos son preferiblemente grupos monociclicos, biciclicos o triciclicos que contienen de 6 a 14 átomos en la porción del anillo. El término "aromático" incluye los grupos "arilo" y "heteroarilo" definidos a continuación. Los términos "arilo" o "ar", utilizados en este texto solos o como parte de otro grupo, representan grupos aromáticos, homociclicos, sustituidos opcionalmente, preferiblemente grupos monociclicos o biciclicos que contienen de 6 a 12 átomos en la porción del anillo, tal como fenilo, bifenilo, naftilo, fenilo sustituido, bifenilo sustituido o naftilo sustituido. Fenilo y fenilo sustituido son el arilo más preferido. El término "ácido carboxilico" se refiere a un ¦ compuesto de RC(0)OH, donde R puede ser hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo, arilo sustituido. Los ácidos carboxilicos ejemplares son ácido fórmico, ácido acético, ácido etanoico, ácido propiónico y similares . Los términos "halógeno" o "halo", utilizados en este texto solos o como parte de otro grupo, se refieren a cloro, bromo, flúor y yodo. El término "haluro" se refiere iones de fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro. El término heteroátomo" significará átomos diferentes de carbono e hidrógeno. Los términos "heterociclo" o "heterocíclico", utilizados en este texto solos o como parte de otro grupo, representan grupos aromáticos o no aromáticos, monocíclicos o bicíclicos, completamente saturados o insaturados, sustituidos opcionalmente que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo y, preferiblemente, 5 o 6 átomos en cada anillo. El grupo heterociclo tiene preferiblemente 1 o 2 átomos de oxígeno y/o 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y está unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono o heteroátomo. Los grupos heterociclo ejemplares incluyen grupos heteroaromáticos, tales como furilo, piridilo, oxazolilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo o isoquinolinilo y similares. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, ciano, cetales, acétales, ésteres y éteres. El término "heteroarilo", utilizado en este texto solo o como parte de otro grupo, representa grupos aromáticos sustituidos opcionalmente que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo y, preferiblemente, 5 o 6 átomos en cada anillo. El grupo heteroarilo tiene preferiblemente 1 o 2 átomos de oxigeno y/o 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y está unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono. Los heteroarilos ejemplares incluyen furilo, benzofurilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, carbazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, imidazopiridilo y similares. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, ciano, cetales, acétales, ésteres y éteres. Los términos "hidrocarburo" e "hidrocarbilo", utilizados en este texto, describen compuestos orgánicos o radicales que consisten exclusivamente de los elementos carbono e hidrógeno. Estas porciones incluyen las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo. Estas porciones también incluyen las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo sustituidas por otros grupos de hidrocarburo alifáticos o cíclicos, tales como alcarilo, alquenarilo y alquinarilo. A menos que se indique de otra manera, estas porciones comprenden preferiblemente de 1 a 20 átomos de carbono. Las porciones de "hidrocarbilo sustituido", descritas en este texto, son porciones de hidrocarbilo que son sustituidas por al menos un átomo diferente de carbono, inclusive porciones en las cuales un átomo de la cadena de carbono es sustituido por un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre o un átomo de halógeno. Estos sustituyentes incluyen halógeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, cetales, acétales, ésteres y éteres. El término "catalizador de metal precioso" se refiere a un catalizador de metal sólido en cualquier forma adecuada y efectiva para lograr las reacciones de hidrogenación de la presente invención. Los catalizadores de metales preciosos, ejemplares y preferidos incluyen platino, paladio, rutenio, osmio, iridio, rodio y similares, o mezclas de los mismos. Los siguientes ejemplos ilustran la invención.

EJEMPLOS Generalmente, se utilizó un reactor Parr agitado para las reacciones bajo hidrógeno, a menos que se mencione un agitador Parr. La velocidad de agitación fue la misma en todos los experimentos y se estimó que era alrededor de 300 RPM.

Ejemplo 1 Conversión de alfa-hidroxi-zolpidem a base de zolpidem AHZ El Alfa-hidroxi-zolpidem (AHZ) se preparó mediante procedimientos similares a aquellos en la patente norteamericana No. 4,794,185. Las muestras de este AHZ pueden tener un ión de cloruro en estas, hasta 0.5% en peso. El ión de cloruro tiene un -efecto sobre la reducción. Las muestras se lavaron con agua hasta que la concentración de cloruro (como NaCl) fue tan baja como era posible, en la región de cloruro al 0.04% en peso. Se preparó una solución de ácido sulfúrico concentrado (6.8 mL) diluido a 40 mL con ácido acético glacial (ésta se utilizó para una variedad de experimentes). Una muestra de AHZ con bajo contenido de cloruro, 1.50 g, se pesó en el inserto de vidrio de un reactor agitado Parr (el volumen del reactor es 450 mL) . A esto se adicionaron 37 mL de ácido acético glacial, seguido por 3.0 mL del ácido sulfúrico en solución de ácido acético (que contenía 0.51 mL de ácido sulfúrico concentrado) . La mezcla se remolineó hasta que el sólido se disolvió. A esto se adicionaron 25 µL de LiBr 1.4M en agua. La mezcla se agitó para asegurar el mezclado y para quitar con lavado cualquier sólido en el lado del vidrio. Entonces, se adicionaron 260 mg de catalizador Pd al 5%/BaS04 (Engelhard) . El reactor se cerró y se colocó en una mantilla de calentamiento. A través de las válvulas apropiadas, el sistema se rellenó con nitrógeno y se ventiló varias veces. Se adicionó hidrógeno a una presión de 0.702 kg/cm2 (10 PSI) y se ventiló, dos veces. El sistema se rellenó a una presión de 1.404-1.755 kg/cm2 (20-25 PSI) " de hidrógeno y el agitador se accionó a una velocidad intermedia. El sistema se calentó a 70 °C y se controló utilizando un termopar. Cuando la reacción había alcanzado 60-70°C, el sistema se ajustó a una presión de 2.458 kg/cm2 (35 PSI) de hidrógeno. Se cerró del hidrógeno adicional en una reacción a esta escala. La reacción se condujo durante 21 horas. En general, algunas horas después ninguna carga de presión de hidrógeno fue suficiente para completar esencialmente la reacción. La mezcla se dejó enfriar a 20-40°C. El reactor se ventiló, se rellenó con nitrógeno y se ventiló varias veces. La mezcla se vertió en un vaso de precipitados. Se utilizó un total de 6 mL de ácido acético glacial en el enjuague y la transferencia de la mezcla del reactor al vaso de precipitados. La mezcla se filtró a través de un filtro de microfibras Whatman (fibra de vidrio) . El producto filtrado se vertió en 80 mL de agua helada, con agitación. Se adicionó lentamente hidróxido de amonio, aproximadamente 50 mL, a un pH >8. La mezcla se agitó diez minutos y se filtró. El sólido se lavó con agua. Este material fue una base de zolpidem al 198.2% por la pureza de área de CLAR. El rendimiento fue típicamente 90%. Los ejemplos conducidos mediante el procedimiento anterior se proporcionan en la tabla posterior. Todos los reactivos están en las cantidades descritas en el ejemplo 1, excepto para la sal de bromuro. Se utilizaron reactivos de calidad AR. La cantidad total de solución de sal utilizada se lista en la tabla. Los productos con una pureza de al menos 69% se recristalizaron de isopropanol, como en el ejemplo 1, para proporcionar zolpidem con una pureza >95%.

REDUCCIONES DE ALFA-HIDROXI-ZOLPIDEM A BASE DE ZOLPIDEM Ejemplo Solución acuosa de Rendimiento, Porcentaje de Porcentaje de Tiempo de sal de bromuro % área de zolpidem área de AHZ reacción, h en CLAR en CLAR 1 25 µ? de LÍBM .4 M 90 98.2 0.2 21 2 50 µ? de L¡Br 1.4 M 90 95.3 0.6 6 3 15 µ? de UBM.4 M 88 69.6 9.2 22 4 25 µ? de NaBr 1.4 M 91 92.3 1.6 5 5 35 µL de KBr 1.4 M 91 98.5 0.4 6 Ejemplo 6 Se preparó una solución de ácido sulfúrico concentrado (6.8 mL) diluido a 40 mL con ácido acético glacial. Se pesó una muestra de AHZ con bajo contenido de cloruro, 3.00 g. A esto se adicionaron 37 mL de ácido acético glacial, seguido por 6.0 mL del ácido sulfúrico en solución de ácido acético (contiene 1.0 mL de ácido sulfúrico concentrado) . La mezcla se remolineó hasta que el sólido se disolvió. A la mezcla se adicionaron 30 µ? de NaBr 1.4M en agua. La mezcla se remolineó para asegurar el mezclado y para quitar con lavado cualquier solución en el lado del vidrio. Entonces, se adicionaron 267 mg de catalizador de Pd al 5%/BaS04 (Engelhard) . El reactor se cerró y se colocó en una mantilla de calentamiento. A través de las válvulas apropiadas, el sistema se rellenó con nitrógeno y se ventiló varias veces. Se adicionó hidrógeno a una presión de 0.702 kg/cm2 (10 PSI) y se ventiló, dos veces. El sistema se rellenó a una presión de 1.404-1.755 kg/cm2 (20-25 PSI) de hidrógeno y el agitador se accionó a una velocidad intermedia. El sistema se calentó a 70°C y se controló utilizando un termopar. Cuando la reacción habia alcanzado 60-70°C, el sistema se ajustó a una presión de 2.106-2.458 kg/cm2 (30-35 PSI) de hidrógeno. Se cerró del hidrógeno adicional en una reacción a esta escala. La reacción se condujo a 70 °C al menos hasta que no hubo un cambio de presión adicional, en este caso 17 horas. Después de la reacción, la mezcla se dejó enfriar a 20-40 °C. El reactor se ventiló, se rellenó con nitrógeno y se ventiló varias veces. La mezcla se vertió en un vaso de precipitados. Se utilizó un total de 8 mL de ácido acético glacial en el enjuague y la transferencia de la mezcla del reactor al vaso de precipitados. La mezcla se filtró - a través de un filtro de microfibras hatman. El producto filtrado se vertió en 100 mL de agua helada, con agitación. Se adicionó lentamente hidróxido de amonio, 55 mL, a pH >8. La mezcla se agitó diez minutos y se filtró. El sólido se lavó con agua. Este material fue una base de zolpidem al 98.4% por la pureza de área de CLAR. El rendimiento fue 92%.

Ejemplo 7 ¦ Se preparó una solución de ácido sulfúrico concentrado (6.8 mL) diluido a 40 mL con ácido acético glacial. Se pesó una muestra de AHZ con bajo contenido de cloruro, 4.50 g. A esto se adicionaron 35 mL de ácido acético glacial, seguido por 9.0 mL del ácido sulfúrico en solución de ácido acético (contiene 1.5 mL de ácido sulfúrico concentrado) . La mezcla se remolineó hasta que se disolvió el sólido. A esto se adicionaron 45 µL de NaBr 1.4M en agua. La mezcla se remolineó para asegurar el mezclado y para quitar con lavado cualquier sólido en el lado del vidrio. Entonces, se adicionaron 400 mg de catalizador de Pd al 5%/BaS0 (Engelhard) . El reactor se cerró y se colocó en una mantilla de calentamiento. A través de las válvulas apropiadas, el sistema se rellenó con nitrógeno y se ventiló varias veces. Se adicionó hidrógeno a una presión de 0.702 kg/cm2 (10 PSI) y se ventiló, dos veces. El sistema se rellenó a una presión de 1.755 kg/cm2 (25 PSI) de hidrógeno y el agitador se accionó a una velocidad intermedia. El sistema se calentó a 70°C y se controló utilizando un termopar. Cuando la reacción habia alcanzado 60-70 °C, el sistema se ajustó a una presión de 2.458 kg/cm2 (35 PSI) de hidrógeno. Se cerró del hidrógeno adicional en una reacción a esta escala. La reacción se condujo a 70°C durante 6 horas. Después de la reacción, la mezcla se dejó enfriar a 20-40°C con agitación. El reactor se ventiló, se rellenó con nitrógeno y se ventiló varias veces. La mezcla se vertió en un vaso de precipitados. Se utilizó un total de 10 mL de ácido acético glacial en el enjuague y la transferencia. La mezcla se filtró a través de un filtro de microfibras Whatman. El producto filtrado se vertió en 130 mL de agua helada, con agitación. Se adicionó lentamente hidróxido de amonio, 60 mL, a pH >8. La mezcla se agitó diez minutos y se filtró. El sólido se lavó con agua. Este material fue una base de zolpidem al 88.9% por la pureza de área de CLAR y contuvo algo de AHZ sin reaccionar (4.8%). El rendimiento fue 97%.

Ejemplo 8 Recristallización de zolpidem crudo Algunas muestras fueron muy puras como un producto crudo, pero algunas fueron solo alrededor de 70% puras; ambos tipos se recristalizaron de isopropanol. Una muestra de 5.9 g de base de zolpidem crudo con una pureza de 73% (las impurezas fueron principalmente AHZ y AHZ-O-acetato) se recristalizó de 40 mL de isopropanol, agitándola mientras que se dejaba enfriar. La filtración proporcionó 2.7 g de zolpidem, una pureza de 98.4% por área de CLAR. Una muestra de 2.56 g de base de zolpidem (pureza de 95%) se recristalizó de 14 mL de isopropanol para proporcionar 2.02 g (recuperación de 80%) de zolpidem, pureza de 97.6%. Una muestra de 14.4 g de zolpidem (pureza de 97% por área de CLAR) se recristalizó de 86 mL de isopropanol. La mezcla se dejó enfriar con agitación a temperatura ambiente y se filtró. El producto filtrado se utilizó para lavar el sólido restante del matraz. La torta de filtro se lavó con 7 mL de isopropanol para proporcionar 10.3 g de un sólido de color blanco, zolpidem al 99.2% por área de CLAR (detector de radiación UV 254 nM) .

Ej emplo 9 ct-hidroxi-zolpidem-O-acetato El O-acetato de AHZ se produjo junto con el producto de zolpidem durante el curso de las hidrogenaciones anteriores (ejemplos 1-7) y se puede detectar en el producto en pequeñas cantidades. Al calentar simplemente el AHZ en ácido acético glacial con la cantidad típica de ácido sulfúrico presente convertirá la mayor parte de éste al acetato en algunas horas a 70°C. Sin embargo, para obtener una muestra clara para el ejemplo 10, se siguió el siguiente procedimiento . Una mezcla de 3.00 g de AHZ, 1.50 mL de trietilamina, 15 mL de diclorometano y 130 mg de 4-dimetilaminopiridina se agitó en un baño de hielo, Se adicionó cloruro de acetilo, 0.75 mL, y la mezcla se agitó durante toda la noche bajo nitrógeno, permitiendo que el hielo se fundiera y la reacción llegara a la temperatura ambiente. Entonces, se adicionaron 50 mL de diclorometano seguido por 5 mL de NaOH 1 M. El pH fue >11. La mezcla se separó y el diclorometano se secó con sulfato de magnesio. El diclorometano se evaporó y el residuo se agitó con 80 mL de acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó dos veces con 20 mL de agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó y se dejó bajo alta vacio durante algunas horas para proporcionar 2.6 g del producto deseado. La RMN (300 MHz, CDC13) muestra picos aromáticos a valores d de 8.47 (amplio, 1H) , 7.56 (m, 3H) , 7.28 (m, 2H) , 6.83 (s, 1H) asi como también picos de metilo de 2.3-2.9 (15H total), con el acetato CH3 a d 2.3.

Ejemplo 10 Zolpidem Una muestra de 1.57 g del O-acetato del ejemplo 9 se disolvió en 37 mL de ácido acético glacial y a esto se adicionaron 0.5 -mL de ácido sulfúrico (3 mL de solución de ácido acético) seguido por 25 µL de solución de NaBr 1.4 (acuosa) y 263 mg de Pd al 5%/BaS04. La hidrogenación se condujo a una presión de 2.106-2.809 kg/cm2 (30-40 PSI) de manera usual durante 7 horas. Se adicionó hidrógeno, como fuera necesario, cuando la presión estuvo más cercana a 2.106 kg/cm2 (30 PSI) . La elaboración de manera usual proporcionó 1.13 g (rendimiento del 86%). El análisis de CLAR indicó 74.4% de zolpidem, 15.6% de material de partida y 4.7% de AHZ. El producto crudo se recristalizó de isopropanol para proporcionar el zolpidem.

Ejemplo 11 a-hidroxi-zolpidem-O-propionato Una mezcla de 4.00 g de AHZ, 2.08 mL de trietilamina, 20 mL de diclorometano y 185 mg de 4-dimetilaminopiridina se agitó en un baño de hielo. Se adicionó cloruro de propionato, 1.20 mL, y la mezcla se agitó durante toda la noche bajo nitrógeno, permitiendo que el hielo se fundiera y la reacción llegara a la temperatura ambiente. Entonces, se adicionaron 5 mL de agua seguido por 0.5 mL de NaOH 1 M. El pH fue 8.2. La mezcla se separó y la solución de diclorometano se concentró en un evaporador giratorio. El residuo se agitó con 40 mL de acetato de etilo y 15 mL de agua. El acetato de etilo se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó en un evaporador giratorio a un sólido. Se dejó bajo alto vacio durante algunas horas para proporcionar 4.2 g del producto deseado. RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.5 (s, 1H) , 7.5-7.6 (m, 3H) , 7.29 (d, 1H) , 7.13 (dd, 1H) , 2.81 (s, 3H) , 2.6 (m, acoplamiento geminal, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 1.27 (t, 3H) .

Ejemplo 12 Zolpidem Una muestra de 1.66 g del O-propionato del ejemplo 11 se disolvió en 40 mL de ácido acético glacial y a esto se adicionaron 0.5 mL de ácido sulfúrico (3 mL de solución de ácido acético) seguido por 35 µL de solución de NaBr 1.4M (acuosa) y 262 mg de Pd al 5%/BaS04. La hidrogenación se condujo a una presión de 2.106-2.809 kg/cm2 (30-40 PSI) de la manera usual durante 12.5 horas. El hidrógeno se mantuvo a una presión de 2.106-2.809 kg/cm2 (30-40 PSI) al adicionarlo del cilindro periódicamente. La elaboración de manera usual proporcionó 1.32 g (rendimiento del 97%). El análisis de CLAR indicó 95.3% de zolpidem, 0.8% de material de partida y 1.0% de AHZ, asi como también otros picos. El producto crudo se recristalizó de isopropanol para proporcionar el zolpidem.

Ejemplo 13 Zolpidem Se preparó una solución de ácido sulfúrico concentrado (6.8 mL) diluido a 40 mL con ácido acético glacial. Se pesó una muestra de AHZ con bajo contenido de cloruro, 7.5 g. A esto se adicionaron 30 mL de ácido acético glacial, seguido por 15 mL del ácido sulfúrico en solución de ácido acético (contiene 2.5 mL de ácido sulfúrico concentrado) . La mezcla se remolineó hasta que el sólido se disolvió. 7A esto se adicionaron 54 µL de NaBr 1.4M en agua. La mezcla se remolineó para asegurar el mezclado y para quitar con lavado cualquier sólido en el lado del vidrio . Entonces, se adicionaron 406 mg de catalizador de Pd al 5%/BaS04 (Engelhard) . El reactor se cerró y se colocó en una mantilla de calentamiento. A través de las válvulas apropiadas, el sistema se rellenó con nitrógeno y se ventiló varias veces. Se adicionó hidrógeno a una presión de 0.702 kg/cm2 (10 PSI) y se ventiló, dos veces. El sistema se rellenó a una presión de 1.755 kg/cm2 (25 PSI) de hidrógeno y el agitador se accionó a una velocidad intermedia. El sistema se calentó a 70 °C y se controló utilizando un termopar. Cuando la reacción había alcanzado 60-70 °C, el sistema se ajustó a una presión de 2.598 kg/cm2 (37 PSI) de hidrógeno. La válvula de hidrógeno cerró --el- hidrógeno se adicionó periódicamente para mantener una presión de 2.106-2.809 kg/cm2 (30-40 PSI) . La reacción se condujo a 70°C durante 14 horas. Después de la reacción, la mezcla se dejó enfriar a 31°C con agitación. El reactor se ventiló, se rellenó con nitrógeno y se ventiló varias veces. La mezcla se vertió en un vaso de precipitados. Se utilizó un total de 10 mL de ácido acético glacial en el enjuague y la transferencia de la mezcla del reactor al vaso de precipitados. La mezcla se filtró a través de un filtro de microfibras Whatman. El producto filtrado se vertió en 150 mL de agua helada, con agitación, seguido por un enjuague del matraz con 20 mL de agua en el mismo. El pH fue 1.1. Durante, el ajuste del pH, se adicionaron 50 mL de agua para ayudar a agitar la mezcla inicialmente espesa. Se adicionó hidróxido de amonio, 70 mL, lentamente a un pH >9. La mezcla se agitó 20 minutos y se filtró. El sólido se lavó con agua. Este material fue 98.3% de base de zolpidem base por la pureza de área de CLAR. El rendimiento fue 87%.

Ejemplo 14 Zolpidem Se preparó una solución de ácido sulfúrico concentrado (6.8 mL) diluido a 40 mL con ácido acético glacial. Se pesó una muestra de AHZ con bajo contenido de cloruro, 9.0 g. A esto se adicionaron 30 mL de ácido acético glacial, seguido por 15 mL del ácido sulfúrico en solución de ácido acético (contuvo 2.5 mL de ácido sulfúrico concentrado). A esto se adicionaron 65 µL de NaBr 1.4 en agua. La mezcla se remolineó para asegurar el mezclado y para quitar con lavado cualquier sólido en el lado del vidrio. Entonces, se adicionaron 481 mg de catalizador de Pd al 5%/BaS04 (Engelhard) . El reactor se cerró y se colocó en una mantilla de calentamiento. A través de las válvulas apropiadas, el sistema se rellenó con nitrógeno y se ventiló varias veces. Se adicionó hidrógeno a una presión de 0.702 kg/cm2 (10 PSI) y se ventiló, dos veces. El sistema se rellenó a una presión de 1.755 kg/cm2 (25 PSI) de hidrógeno y el agitador se accionó a una velocidad intermedia. El sistema se calentó a 70 °C y se controló utilizando un termopar. Cuando la reacción habla alcanzado 70 °C, el sistema se mantuvo a una presión de 2.106-2.809 kg/cm2 (30-40 PSI) de hidrógeno. La reacción se condujo a 70°C durante 14 horas. Después de la reacción, la mezcla se dejó enfriar a 31 °C con agitación. El reactor se ventiló, se rellenó con nitrógeno y se ventiló varias veces . La mezcla se vertió en un vaso de precipitados. Se utilizó un total de 10 mL de ácido acético glacial en el enjuague y la transferencia de la mezcla del reactor al vaso de precipitados. La mezcla se filtró a través de un filtro de microfibras Whatman. El resto de la elaboración fue como en el ejemplo 13. El producto, un rendimiento del 91%, fue 95.0% puro mediante la CLAR.

Ejemplo 15 Zolpidem Se preparó una solución de ácido sulfúrico concentrado (6.8 mL) diluido a 40 mL con ácido acético glacial. Se pesó una muestra de AHZ con bajo contenido de cloruro, 9.0 g. A esto se adicionaron 30 mL de ácido acético glacial, seguido por 18 mL del ácido sulfúrico en solución de ácido acético (contuvo 3.0 mL de ácido sulfúrico concentrado). A esto se adicionaron 65 L de NaBr 1.4M en agua. La mezcla se remolineó para asegurar el mezclado y para lavar cualquier sólido en el lado del vidrio. Entonces, se adicionaron 483 mg de catalizador de Pd al 5%/BaS04 (Engelhard) . El reactor se cerró y se colocó en una mantilla de calentamiento. A través de las válvulas apropiadas, el sistema se rellenó con nitrógeno y se ventiló varias veces. Se adicionó hidrógeno a una presión de 0.702 kg/cm2 (10 PSI) y se ventiló, dos veces. El sistema se rellenó a una presión de 1.755 kg/cm2 (25 PSI) de hidrógeno y el agitador se accionó a una velocidad intermedia. El sistema se calentó a 70°C y se controló utilizando un termopar. Cuando la reacción habla alcanzado 70 °C, el sistema se mantuvo a una presión de 2.106-2.809 kg/cm2 (30-40 PSI) de hidrógeno. La reacción se condujo a 70°C durante 14 horas. Después de la reacción, la mezcla se dejó enfriar a 31°C con agitación. El reactor se ventiló, se rellenó con nitrógeno y se ventiló varias veces. La mezcla se vertió en un vaso de precipitados. Se utilizó un total de 10 mL de ácido acético glacial en el enjuague y la transferencia de la mezcla del reactor al vaso de precipitados. La mezcla se filtró a través de un filtro de microfibras Whatman. El resto de la elaboración fue como en el ejemplo 13. El producto, un rendimiento del 91%, fue 97.8 puro mediante la CLAR.

Ejemplo 16 Una muestra de 1.00 g de AHZ se disolvió en 25 mL de AcOH. Se adicionó ácido sulfúrico, 0.34 mL, en ácido acético (1 mL de solución) , seguido por 50 µL de una solución acuosa de NaCl 1.4M y 175 mg de Pd al 5%/BaS04. La hidrogenación se condujo a 70 °C y una presión de 1.404 kg/cm2 (20 PSI) en un aparato agitador Parr durante 4.5 horas. La filtración y la elaboración acuosa a un pH básico proporcionaron el producto crudo. La CLAR de esto indicó 36% del producto que era zolpidem.

Ejemplo 17 Una muestra de 1.00 g de AH se disolvió en 25 mL de AcOH. Se adicionó ácido sulfúrico, 0.34 mL, en ácido acético (1 mL de solución), seguido por 4.0 mg de cloruro de colina (Aldrich) y 170 mg de Pd al 5%/BaS04. La hidrogenación se condujo a 70 °C y una presión de 1.404-2.106 kg/cm2 (20-30 PSI) en un aparato agitador Parr durante cuatro horas. La filtración y la elaboración acuosa a un pH básico proporcionaron el producto crudo, 0.87 g. La CLAR del producto crudo indicó 64% del producto que era zolpidem.

Ejemplo 18 Una muestra de AHZ, 1.50 g, se pesó. A esto se adicionaron 45 mL de ácido acético glacial, seguido por 2.01 g de ácido perclórico ACS al 70% y 35 µL de NaBr 1.4M en agua. La mezcla se remolineó para asegurar el mezclado y para lavar cualquier sólido en el lado del vidrio. Entonces, se adicionaron 260 mg de catalizador de Pd al 5%/BaS04 (Engelhard) . El reactor se cerró y se colocó en una mantilla de calentamiento. A través de las válvulas apropiadas, el sistema se rellenó con nitrógeno y se ventiló varias veces. Se adicionó hidrógeno y se mantuvo a una presión de 1.053-1.404 kg/cm2 (15-20 PSI) . El sistema se calentó a 70°C y se controló utilizando un termopar. La reacción se condujo durante 5 horas. La elaboración acuosa con amoniaco produjo una goma. La extracción con diclorometano proporcionó el producto crudo. La CLAR indicó que 35% del producto era base de zolpidem.

Ejemplo 19 Una muestra de 1.00 g de AHZ se disolvió en 25 mL de AcOH. Se adicionó ácido sulfúrico, 0.34 mL, en ácido acético (1 mL de solución), seguido por 25 fjL de solución acuosa de NaF 0.95M y 175 mg de Pd al 5%/BaS04. La hidrogenación se condujo a 70°C y una presión de 1.404-2.106 kg/cm2 (20-30 PSI) en un aparato agitador Parr durante cinco horas. La filtración y la elaboración acuosa a un pH básico proporcionaron el producto crudo, una goma. La CLAR de esto indicó 29% del producto que era zolpidem. También estuvieron presentes AHZ, 23%, y AHZ-O-acetato, 34%.

Ejemplo 20 Una muestra de 3.00 g de AHZ se disolvió en 40 mL de ácido fórmico al 96%. Se adicionó ácido sulfúrico, 1.86 g, seguido por 30 µL de una solución acuosa de NaBr 1.4M y 268 mg de Pd al 5%/BaS0 . La hidrogenación se condujo a 70 °C y una presión de 2.106-2.809 kg/cm2 (30-40 PSI) durante 5 horas. La mezcla se filtró y se lavó con 4 mL de ácido fórmico. El producto filtrado se vertió en 120 mL de agua seguido por un enjuague con 20 mL de agua. Se adicionó hidróxido de amonio a un pH superior a 8. La mezcla se extrajo con 100 mL de diclorometano seguido -por- 50 mL más de diclorometano . El diclorometano se separó y se evaporó para proporcionar un aceite, el cual se solidificó a 2.59 g. El análisis de CLAR indicó 78% de base de zolpidem y 18% de AHZ. En vista de lo anterior, se observará que se alcanzan los diversos objetivos de la invención y se logran otros resultados ventajosos. Como se podrían hacer diversos cambios en los métodos anteriores sin apartarse del alcance de la invención, se propone que todo el tema contenido en la descripción anterior o mostrado en las figuras asociadas debe ser interpretado como ilustrativo y no en un sentido limitante .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un procedimiento para la preparación de una acetamida de heteroarilo a partir de una cc-hidroxiacetamida de heteroarilo, el procedimiento está caracterizado porque comprende hidrogenar directamente la a-hidroxiacetamida de heteroarilo en presencia de un ácido fuerte, un haluro y un catalizador, la a-hidroxiacetamida de heteroarilo que tiene la estructura de la fórmula 1 y la acetamida de heteroarilo que tiene la estructura de' la fórmula 1A: en donde Z es O, NR2Q o CR2i; Xi y X2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CF3 y CH3SO2-;
Ri y R2 son independientemente hidrógeno o hidrocarbilo; Rio es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un miembro de un anillo fusionado, en donde el anillo fusionado es (i) un anillo heterociclico o carbociclico, de cinco o seis miembros, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido que está fusionado al anillo A que comprende Rao, el átomo de carbono al cual está unido Rio, R2or y el átomo de nitrógeno al cual está unido R20 Í o (ii) un anillo carbociclico, aromático de seis miembros que está fusionado al anillo A que comprende Rio, Rn y los átomos de carbono a los cuales están unidos Rio y R11 , sustituido opcionalmente por Y en una posición sustituible del mismo; R11 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un miembro de un anillo fusionado, en donde el anillo fusionado es (i) un anillo carbociclico, aromático de seis miembros que está fusionado al anillo A que comprende Rio, R11 y los átomos de carbono a los cuales están unidos Rio y R11 , sustituido opcionalmente por Y en una posición sustituible del mismo; o (ii) un anillo carbociclico, aromático de seis miembros que está fusionado al anillo A que comprende Rn, R12 y los átomos de carbono a los cuales están unidos Rn y Ri2, sustituido opcionalmente por Y en una posición sustituible del mismo; R12 , si está presente, es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un miembro de un anillo fusionado, en donde el anillo fusionado es (i) un anillo carbociclico, aromático de seis miembros que está fusionado al anillo A que comprende Ru , R12 y los átomos de carbono a los cuales están unidos Ru y R12, sustituido opcionalmente por Y en una posición sustituible del mismo; R2o es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un miembro de un anillo fusionado, en donde el anillo fusionado es un anillo heterocíclico o carbociclico, de cinco o seis miembros, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido que está fusionado al anillo A que comprende Rw, el átomo de carbono al cual está unido Ri0 , R20 y el átomo de nitrógeno al cual está unido R20 ; R2i es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; n es 0 o 1; cada Y es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y cuando Z es CR2i , el anillo A es aromático. 2. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque i y X2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Ri y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono e Y es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
3. Un procedimiento para la preparación de una acetamida de imidazopiridina a partir de una oc-hidroxiacetamida de imidazopiridina, el procedimiento está caracterizado porque comprende hidrogenar directamente la <x-hidroxiacetamida de imidazopiridina en presencia de un ácido fuerte, un haluro y un catalizador, en donde la a-hidroxiacetamida de imidazopiridina de partida tiene la estructura de la fórmula 6 y el producto de acetamida de imidazopiridina tiene la estructura de la fórmula 6A 6 6A en donde Y es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Xi y X2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3 y CH3SO2; y Ri y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.
4. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Y es metilo, X- y X2 son independientemente hidrógeno o metilo y Ri y í½ son metilo.
5. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el ácido fuerte es ácido sulfúrico.
6. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el haluro es un ion de bromuro .
7. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el catalizador es un catalizador de paladio.
8. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el catalizador es paladio sobre sulfato de bario.
9. Un procedimiento para la preparación de una acetamida de imidazopiridina a partir de una a-hidroxiacetamida de imidazopiridina, el procedimiento está caracterizado porque comprende hidrogenar directamente una a-hidroxiacetamida de imidazopiridina en presencia de gas de hidrógeno, un ácido fuerte o una mezcla de ácidos fuertes con un valor p a de aproximadamente -9 o menor, un ion de cloruro o bromuro y un catalizador de paladio, en donde la a-hidroxiacetamida de imidazopiridina tiene la estructura de la fórmula 7 y el producto de acetamida de imidazopiridina tiene la estructura de la fórmula 7A en donde Y es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Xi es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y Ri y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.
10. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque Y, Xi, Ri y R2 son metilo.
11. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el ion de bromuro o cloruro es un ion de bromuro.
12. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el catalizador de paladio es paladio sobre sulfato de bario.
13. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la c-hidroxiacetamida de imidazopiridina, el ácido fuerte, el ion de cloruro o bromuro y el catalizador de paladio se disuelven en un solvente de metanol, etanol, n-propanol, ácido fórmico, ácido acético, ácido etanoico o ácido propiónico.
14. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el solvente es ácido acético.
15. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la temperatura de reacción es de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 75°C.
16. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la presión de reacción es de aproximadamente 2.0 atmósferas a aproximadamente 2.8 atmósferas .
17. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el ácido fuerte es ácido sulfúrico, el ion de bromuro o cloruro es un ion bromuro y el catalizador es paladio sobre sulfato de bario.
18. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el ácido fuerte es ácido sulfúrico, el ion de bromuro o cloruro es un ion de bromuro y el catalizador es paladio sobre sulfato de bario.
19. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la temperatura de reacción es de aproximadamente 70°C a aproximadamente 75°C y la presión de reacción es de aproximadamente 2.0 atmósferas a aproximadamente 2.8 atmósferas.