SK283809B6

SK283809B6 - Deriváty 2-azabicyklo[2.2.1]heptánu a spôsob ich prípravy

Info

Publication number: SK283809B6
Application number: SK1612-97A
Authority: SK
Inventors: Denis Largeau; Patrick Leon
Original assignee: Aventis Pharma S. A.
Priority date: 1995-05-30
Filing date: 1996-05-28
Publication date: 2004-02-03
Also published as: BR9608513A; CZ286483B6; NO975487L; AP973A; EP0828740A1; RO119414B1; CN1249034C; CZ377797A3; NO975487D0; PL323680A1; ES2163023T3; DK0828740T3; EA199700440A1; AU6008796A; JP2007262089A; ATE205210T1; JP4097287B2; CN1397549A; JPH11505861A; DE69615020D1

Abstract

Deriváty 2-azabicyklo[2.2.1]heptánu s konfiguráciou 1R všeobecného vzorca (I) a spôsob ich prípravy. Vo všeobecnom vzorci (I) R znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca (II), v ktorom R1 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a Ar znamená prípadne substituovanú fenylovú alebo alfa- alebo beta-naftylovú skupinu. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú vhodné na prípravu adenozínových agonizujúcich činidiel.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov 2-azabicyklo[2.2.1Jheptánu s konfiguráciou ÍR všeobecného vzorca (I)

(I) a spôsobu ich prípravy.

Vo všeobecnom vzorci (I) R znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca (II)

v ktorej R¹ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a Ar znamená fenylovú alebo a-, alebo β-naftylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a nitroskupinu.

Výhodne R¹ znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu a Ar znamená fenylovú skupinu pripadne substituovanú jednou alebo niekoľkými metylovými skupinami alebo metoxyskupinami.

Ešte špecifickejšie R¹ znamená metylovú skupinu a Ar znamená fenylovú skupinu.

Doterajší stav techniky

Deriváty 2-azabicykloheptanónu sú opísané v publikáciách Chem. Pharm. Bull. 39, 1112-1122 (1991) a Tetrahedron Lett. 30, 1645-1648 a 5543-5546 (1989). V uvedených dokumentoch sú opísané zlúčeniny s podobnou štruktúrou ako zlúčeniny podľa vynálezu, a taktiež sú opísané spôsoby prípravy týchto zlúčenín.

Podstata vynálezu

Podľa vynálezu sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (1), kde R znamená skupinu všeobecného vzorca (II), získať bis-hydroxyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III)

v ktorom R1 a Ar majú uvedené významy.

Vo všeobecnosti sa uvedená bis-hydroxylácia uskutočňuje v podmienkach opísaných V. Van Rheenenom a kol. v Tetrahedron Lett. 23, 1973 - 1976 (1976). V rámci špecifickej formy uskutočnenia sa môže oxidácia uskutočniť pomocou manganistanu draselného alebo oxidu osmičelého v prítomnosti N-metylmorfolínoxidu, trietylamínoxidu alebo ferikyanidu draselného (K₃[Fe(CN)_c,J). Vo všeobecnosti sa pracuje vo vodno-organickom prostredí, akým je zmes vody a terc-butanolu alebo zmes vody a acetónu.

Vo všeobecnosti by sa malo oxidačné činidlo zvoliť tak, aby sa tvoril len 5,6-dihydroxyderivát vo forme exo.

Zlúčenina všeobecného vzorca (III) alebo (III') sa môže získať Diels-Alderovou reakciou medzi homochirálnym amínom všeobecného vzorca (IV) alebo (IV)

R¹

Ar _s NH₂ Ar _R NH₂ v ktorom R¹ a Ar majú uvedené významy, vo forme soli, výhodne soli s minerálnou kyselinou, akou je kyselina chlorovodíková, formaldehydom a cyklopentadiénom, ktorá sa uskutočňuje v podmienkach opísaných S. D. Larsenom a P. A. Griecom v J. Amer. Chem. Soc. 107, 1768 - 1769 (1985).

Z homochirálneho amínu s konfiguráciou R alebo S sa uvedeným spôsobom získa zmes dvoch diastereomérov, ktoré sa vzhľadom na to, že reagujú v ďalšom stupni bis-hydroxylácie, nemusia bezpodmienečne oddeliť.

Podľa vynálezu sa môže zlúčenina všeobecného vzorca (1), v ktorom R znamená atóm vodíka, získať hydrogenolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená skupinu všeobecného vzorca (II), ktorá sa uskutočňuje použitím vodíka v prítomnosti katalyzátora, akým je paládium na uhlí, a v prostredí organického rozpúšťadla, akým je alkohol, najmä metanol.

Izomér ÍR všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená skupinu všeobecného vzorca (II), sa môže izolovať zo zmesi zlúčenín všeobecných vzorcov (I) a (ľ)

v ktorých symboly R vzorca (II) alebo (II')

R¹ znamenajú skupinu všeobecného (Π')

diastereoselektívnou kryštalizáciou s opticky aktívnou organickou kyselinou z príslušného organického rozpúšťadla. Obzvlášť výhodné je použitie kyseliny L-dimetoxyjantárovej v alifatickom alkohole, akým je izopropanol.

Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú obzvlášť vhodné na prípravu zlúčenín, ktoré sú predmetom amerického patentu US 5,364,862 a ktoré sú účinnými činidlami v rámci liečenia kardiovaskulárnych chorôb, akými sú hypertenzia a myokardiálna ischémia.

Obzvlášť zaujímavý je [1 S-( 1 α,2β,3β,4α]-48-<7-{[2-(3-chlór-2-tienyl)-l-etyletyl]amino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl>-N-etyl-2,3-dihydroxycyklopentánkarboxamid vzorca ?

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú obzvlášť vhodné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (V)

R—O'' O—R v ktorom R² znamená karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, N-alkylaminokarbonylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxymetylovú skupinu alebo alkoxymetylovú skupinu, a R' a R, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka alebo zvyšok alifatickej organickej kyseliny obsahujúcej 2 až 4 atómy uhlíka, akým je napríklad acetylová skupina alebo propionylová skupina, alebo zvyšok aromatickej kyseliny, akým je napríklad benzoylová skupina, alebo R' a R môžu spoločne tvoriť metylénovú skupinu, ktorej uhlíkový atóm je prípadne substituovaný jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, ktoré môžu spoločne tvoriť alicyklickú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 atómov uhlíka, a fenylové skupiny, a G¹ znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu G² amínovej funkčnej skupiny. Špecifickejšie R² znamená etylaminokarbonylovú skupinu alebo hydroxymetylovú skupinu a R' a R tvoria spoločne izopropylidénovú skupinu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (V) tvorí jeden z prvkov štruktúry zlúčenín nárokovaných v americkom patente US 5 364 862.

Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca (V) zo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môže uskutočniť nasledujúcim spôsobom.

Hydroxylové funkčné skupiny zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca (II), sa môžu chrániť vo forme esteru alebo acetálu, čím vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (VI)

v ktorom R znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca (II) a R¹ a R¹ , ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, znamenajú zvyšok alifatickej organickej kyseliny obsahujúcej 2 až 4 atómy uhlíka, akým je napríklad acetylová skupina alebo propionylová skupina, alebo zvyšok aromatickej kyseliny, akým je napríklad benzoylová skupina, alebo R¹ a R¹ môžu spoločne tvoriť metylénovú skupinu, ktorej uhlíkový atóm je prípadne substituovaný jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rozdielnymi sub stituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, ktoré môžu spoločne tvoriť alicyklickú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 atómov uhlíka, a fenylové skupiny.

Vo všeobecnosti sa ochrana hydroxylových funkčných skupín uskutočňuje vo zvyčajných esterifikačných alebo acetalizačných podmienkach, napríklad pôsobením kyseliny octovej alebo propiónovej v prítomnosti kyseliny p-tolucnsulfónovcj v prostredí organického rozpúšťadla, akým je aromatický uhľovodík, najmä benzén alebo toluén, pričom sa v priebehu reakcie odstraňuje vznikajúca voda, alebo pôsobením aldehydu alebo ketónu, prípadne aldehydu alebo ketónu vo forme acetálu v prítomnosti kyseliny, akou je kyselina trifluóroctová, v prostredí organického rozpúšťadla, akým je aromatický uhľovodík, najmä benzén alebo toluén, pri teplote v rozsahu 50 °C a teplotou spätného toku reakčnej zmesi.

Zlúčenina všeobecného vzorca (VI), v ktorom R znamená skupinu všeobecného vzorca (II), sa môže previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca (VI), v ktorom R znamená atóm vodíka, hydrogenolýzou.

Vo všeobecnosti sa táto hydrogenolýza uskutočňuje použitím vodíka, prípadne pod tlakom, v prítomnosti katalyzátora, akým je paládium na uhlí, v organickom rozpúšťadle, akým je alkohol, najmä metanol, etanol alebo izopropanol, pri teplote medzi 0 až 50 °C.

Zlúčenina všeobecného vzorca (VI), ktorá je novou zlúčeninou, tvorí ďalšiu súčasť vynálezu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (VI), v ktorom R znamená atóm vodíka, sa môže previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca (VII)

v ktorom R¹ a R¹ majú uvedené významy a G² znamená ochrannú skupinu amínovej funkčnej skupiny, pôsobením vhodného reakčného činidla, ktoré umožňuje selektívne zavedenie ochrannej skupiny.

Ako ochranné skupiny sa zvolia také ochranné skupiny, ktoré sa potom môžu selektívne odstrániť. Ako obzvlášť vhodné ochranné skupiny možno uviesť chlóracetylovú skupinu, metoxymetylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, benzylovú skupinu, p-nitrobenzylovú skupinu, p-metoxybenzylovú skupinu, difenylmetylovú skupinu, trialkylsilylovú skupinu, alyloxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, v ktorej je benzénové jadro prípadne substituované atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alebo terc-butoxykarbonylovú skupinu. Ako ďalšie vhodné ochranné skupiny možno uviesť ochranné skupiny, opísané v T. W. Greenc a P. G. M. Wuts, „Protecting Groups in Organic Synthesis“, 2nd Ed., John Wíley & Sons, New York 1991, kap. 7.

Obzvlášť zaujímavá z tohto hľadiska je terc-butoxykarbonylová skupina.

Zlúčenina všeobecného vzorca (VII), v ktorom G²znamená terc-butoxykarbonylovú skupinu, sa môže získať priamo zo zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), v ktorom R znamená skupinu všeobecného vzorca (II), súčasnou hydrogenolýzou a terc-butoxykarbonyláciou.

Vo všeobecnosti sa uvedená reakcia uskutočňuje tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (VI) súčasne pôsobí vodíkom v prítomnosti katalyzátora, akým je paládium na uhlí, a di-terc-butyldikarbonátom v prostredí organického rozpúšťadla, akým je alkohol, najmä metanol, etanol alebo izopropanol, pri teplote v rozsahu 0 až 50 °C.

Zlúčenina všeobecného vzorca (VII), ktorá je novou zlúčeninou, je taktiež súčasťou vynálezu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (VII) sa potom oxiduje na zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII).

O v ktorom R¹, R¹ a G² majú uvedené významy.

Vo všeobecnosti sa oxidácia uskutočňuje pomocou oxidu ruteničelého (RuO₄) prípadne tvoreného in situ z prekurzora, akým je oxid ruteničitý (RuO₂) alebo chlorid rutenitý (RuCl₃) v prítomnosti oxidačného činidla vybraného zo súboru zahŕňajúceho jodistany, napríklad jodistan sodný, chlórnany alebo brómnany, napríklad chlóman sodný alebo brómnan sodný, bromičnany, napríklad bromičnan sodný, alebo oxidy organických terciárnych amínov, akými sú N-metylmorfolínoxid alebo trietylamínoxid, vo vodnom alebo v homogénnom, prípadne heterogénnom vodno-organickom prostredí, akým je zmes vody a etylacetátu.

Uvedená oxidácia sa môže uskutočniť aj pomocou samotného chlórnanu sodného (javelský lúh), pomocou manganistanu draselného alebo pomocou wolframanu sodného v prítomnosti oxidačného činidla, akým je chlórnan sodný, peroxid vodíka alebo alkylhydroperoxid.

Zlúčenina všeobecného vzorca (Vili) sa môže získať aj oxidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), v ktorom R znamená atóm vodíka, použitím opísaných podmienok a následnou ochranou atómu dusíka získaného laktámu všeobecného vzorca (IX)

v ktorom R¹ a R¹ majú uvedené významy, definovanou ochrannou skupinou.

Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII), ktorá je novou zlúčeninou, tvorí ďalší predmet vynálezu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) sa môže previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca (V) v podmienkach, ktoré sú prispôsobené charakteru substituenta R², ktorý sa má zaviesť.

Zlúčenina všeobecného vzorca (V), v ktorom R znamená karboxylovú skupinu, sa môže získať pôsobením minerálnej bázy, akou je hydroxid sodný, na zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII) a následným nahradením ochrannej skupiny G² atómom vodíka a prípadným nahradením skupín Rľ a R1 atómami vodíka.

Zlúčenina všeobecného vzorca (V), v ktorom R2 znamená karboxylovú skupinu, sa môže získať nahradením ochrannej skupiny G² zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) atómom vodíka a následným pôsobením minerálnej bázy, akou je hydroxid sodný, a prípadným nahradením skupín R¹ a R¹ atómami vodíka.

Zlúčenina všeobecného vzorca (V), v ktorom R² znamená alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, sa môže získať pôsobením alkoxidu alkalického kovu na zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII) a následným nahradením ochrannej skupiny G² atómom vodíka a prípadným nahradením skupín R¹ a R¹ atómami vodíka.

Zlúčenina všeobecného vzorca (V), v ktorom R² znamená alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, sa môže získať nahradením ochrannej skupiny G² zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) atómom vodíka a následným pôsobením alkoxidu alkalického kovu, ako aj prípadným nahradením skupín R¹a R¹ atómami vodíka.

Zlúčenina všeobecného vzorca (V), v ktorom R² znamená N-alkylaminokarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, sa môže získať pôsobením alkylamínu na zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII) a následným nahradením ochrannej skupiny G² atómom vodíka, ako aj prípadným nahradením skupín R¹ a R¹ atómami vodíka.

Zlúčenina všeobecného vzorca (V), v ktorom R* znamená N-alkylaminokarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, sa môže získať nahradením ochrannej skupiny G² zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) atómom vodíka a následným pôsobením alkylamínu, ako aj prípadným nahradením skupín R¹ a R¹atómami vodíka.

Zlúčenina všeobecného vzorca (V), v ktorom R² znamená hydroxymetylovú skupinu, sa môže získať pôsobením redukčného činidla, akým je borohydrid, najmä borohydrid sodný alebo draselný, na zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII) a následným nahradením ochrannej skupiny G² atómom vodíka, ako aj prípadným nahradením skupín R¹ a R¹ atómami vodíka.

Zlúčenina všeobecného vzorca (V), v ktorom R² znamená hydroxymetylovú skupinu, sa môže získať nahradením ochrannej skupiny G² zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) atómom vodíka a následným pôsobením redukčného činidla, akým je borohydrid, najmä borohydrid sodný a draselný, ako aj prípadným nahradením skupín R¹ a R¹ atómami vodíka.

Zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa môže použiť v podmienkach opísaných v americkom patente US 5 364 862 na získanie terapeuticky účinných zlúčenín.

V nasledujúcej časti opisu sa vynález bližšie objasní pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Do trojhrdlovej banky s obsahom 250 ml vybavenej chladičom a miešacím systémom sa v argónovej atmosfére vnesie roztok 20 g (165 mmol) S-a-metylbenzylamínu v 60 cm³ vody, a jeho pH sa nastaví na hodnotu 6,1 pridaním 17 cm³ 36 % (hmotn./obj.) kyseliny chlorovodíkovej. Po ochladení na teplotu 5 °C sa pridá 20 cm³ 37 % (hmotn./obj.) vodného roztoku formaldehydu. Zmes sa mieša pri teplote 5 °C počas 5 minút a pridá sa 21,8 g (330 mmol) cyklopentadiénu. V miešaní pri teplote -5 až 0 °C sa pokračuje počas 16 hodín. Vodná vrstva sa oddelí dekantáciou a premyje sa 50 cm³ pentánu. Potom sa neutralizuje na pH 8,0 pridaním koncentrovaného hydroxidu sodného a extrahuje sa dvakrát vždy 70 cm³ etylacetátu. Pridaním ďalšieho množstva koncentrovaného hydroxidu sodného sa upraví pH vodnej fázy na hodnotu 11,0 a znova sa extrahuje dvakrát vždy 70 cm³ etylacetátu. Organické vrstvy sa spoja, premyjú sa dvakrát vždy 50 cm³ vody a vysušia sa nad síranom sodným. Po filtrácii a odparení dosucha pri zníženom tlaku sa získa 33,10 g 2-(S-a-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-énu vo forme svetložltého oleja.

Do trojhrdlovej banky vybavenej chladičom a miešacím systémom, ktorá obsahuje roztok 20 g (75,34 mmol) 2-(S-a-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-énu v 220 cm³terc-butanolu sa pri teplote blízkej 25 °C vnesie 12 g N-metylmorfblinoxidu v 32 cm³ vody a potom pomaly 6,3 cm³ 2,5 % (hmotn./obj.) roztoku oxidu osmičelého (OsO₄) v terc-butanole. Zmes sa mieša pri teplote blízkej 20 °C počas 2 hodín a pri teplote 65 °C počas 3 hodín. Po odparení terc-butanolu pri zníženom tlaku sa zvyšok vyberie 350 cm³ izopropanolu. Po odparení dosucha pri zníženom tlaku sa získa 24 g cis-5,6-dihydroxy-2-(S-a-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1]heptánu vo forme oleja. Po prekryštalizovaní z cyklohexánu sa získa 14 g 5R,6S-dihydroxy-2-(S-a-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1Jheptánu, ktorého izoméma čistota je vyššia ako 95 %.

'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum stanovené v deuterovanom chloroforme má nasledujúce chemické posuny (δ):

1,21 (3H, d),

1,59 (1H, d),

2,45 (lH,dd),

3,39 (1H, q),

3,90 (1H, d),

1,38 (1H, d), 2,22 (2H, m), 2,95(1 H, s), 3,78(1 H, d),

7,28 (5H, m).

Príklad 2

Do trojhrdlovej banky s obsahom 500 cm³ vybavenej chladičom a miešacím systémom, ktorá obsahuje roztok 18,4 g (76 mmol) 5R,6S-dihydroxy-2-(S-a-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1]heptánu v 130 cm³ toluénu sa vnesie

31.7 g 2,2-dimetoxypropánu (304 mmol) a potom pomaly 13 g (114 mmol) kyseliny trifluóroctovej. Potom sa zmes zohrieva počas 5 hodín a 10 minút na teplotu 65 °C. Po ochladení na teplotu 30 °C a zahustení v rotačnej odparke na odstránenie toluénu, nadbytočného 2,2-dimetoxypropánu a časti kyseliny trifluóroctovej sa zvyšok vyberie dichlórmetánom a neutralizuje sa pridaním 100 cm³ 2 N roztoku hydroxidu sodného. Po dekantácii organickej vrstvy a jej vysušení nad síranom sodným, filtrácii, spracovaní aktívnym uhlím (30 g) počas 30 minút za spätného toku dichlórmetánu, filtrácii cez pomocný filtračný prostriedok clarcel a odparení dosucha pri zníženom tlaku sa získa

18.8 g 5R,6S-izopropylidéndioxy-2-(S-a-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1]heptánu, ktorého štruktúra sa potvrdila 'H-nukleárnym magnetickorezonančným spektrom stanoveným v deuterovanom chloroforme. Má nasledujúce chemické posuny (δ):

1,22 (3H,d),

1,31 (lH,d),

2,08(1 H, d),

2,45 (1H, dd),

3,40(1 H, q),

4,19(1 H, d),

1,23 (6H, s),

1,57(1 H, d),

2,34 (1H, br s),

3,06 (1H, s),

4,09(1 H, d),

7,26 (5H, m).

Do trojhrdlovej banky s obsahom 250 cm³ vybavenej miešacím systémom sa vnesie 0,5 g 5 % paládia na uhlí, 5 g 5R,6S-izopropylidéndioxy-2-(S-a-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1]heptánu, 3,98 g di-terc-butyldikarbonátu a 36 cm³ metanolu. Aparatúra sa prepláchne argónom a potom vodíkom a v zavádzaní vodíka sa pokračuje počas 5 hodín pri teplote 25° C, pričom sa každých 15 minút aparatúra vždy prepláchne vodíkom, aby sa dosiahlo odstránenie vytvoreného oxidu uhličitého.

Po filtrácii cez pomocný filtračný prostriedok clarcel a odparení dosucha pri zníženom tlaku sa získa 4,84 g 5R,6S-izopropylidéndioxy-2-(terc-butoxykarbonyl)-2-azabicyklo[2.2.1]heptánu, ktorého chemická štruktúra sa potvrdila 'H-nukleámym magnetickorezonančným spektrom stanoveným v dimetylsulfoxide-d₆.

Má nasledujúce chemické posuny (δ):

1.16 (3H, s),

1,32 (1H, s),

1.65 (1H, d),

2.65 (1H, d),

3,84(1 H, m),

4.16 (1H, d).

1,28 (3H, s),

1,34 (3H, s),

2,38 (1H, m),

2,99 (1H, m),

3,94(1 H, d),

Do reakčnej rúrky s obsahom 20 cm³ sa vnesie 270 mg (1 mmol) 5R,6S-izopropylidéndioxy-2-(terc-butoxykarbonyl)-2-azabicyklo[2.2.1]heptánu a 40 mg (0,3 ekvivalentu) oxidu ruteničitého vo forme monohydrátu (RuO2.H2O). Potom sa pridá 10 cm³ etylacetátu a 720 mg (40 ekvivalentov) vody. Ďalej sa pridá 2,14 g (10 ekvivalentov) jodistanu sodného a rúrka sa zataví. Obsah rúrky sa potom mieša počas 16 hodín pri teplote 50 °C. Po ochladení sa reakčná zmes prefiltruje cez pomocný filtračný prostriedok clarcel a extrahuje sa dvakrát vždy 20 cm³ etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušia nad síranom sodným. Po filtrácii a odparení dosucha pri zníženom tlaku sa získa 245 mg tuhej látky, ktorá obsahuje 68 % 5R,6S-izopropylidéndioxy-2-(terc-butoxykarbonyl)-2-azabicyklo[2.2.1]heptán-3-ónu a 32 % východiskovej látky. Chemická štruktúra získaného produktu sa potvrdila 'H-nukleámym magnetickorezonančným spektrom stanoveným v dimetylsulfoxided6, ktoré má nasledujúce chemické posuny (δ):

1,38 (9H, s),

1,33 (3H, s), 1,93(1 H, d), 4,24(1 H, s),

4,51 (1H, d).

1,23 (3H,s),

1,85(1 H, d), 2,69(1 H, s), 4,41 (lH,d),

Príklad 3

Do autoklávu s obsahom 25 cm³ vybaveného magnetickým miešadlom sa vnesie roztok 1,47 g 5R,6S-izopropylidéndioxy-2-(terc-butoxykarbonyl)-2-azabicyklo[2.2.1]heptán-3-ónu v 10 cm³ bezvodého toluénu a pridá sa asi 0,7 cm³ etylaminu. Autokláv sa uzatvorí a vyhreje sa na teplotu 90 až 100 “C, pri ktorej sa udržiava počas 21 hodín. Po ochladení sa toluén odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa zriedi 10 cm³ dichlórmetánu a 10 cm³ vody. Po dekantácii sa organická vrstva premyje 10 cm³ vody. Vodné vrstvy sa spoja a premyjú sa 10 cm³ dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa premyjú 10 cm³ nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa nad síranom sodným. Po filtrácii a odparení dosucha pri zníženom tlaku sa získa 1,58 g produktu, ktorý' obsahuje 95 % 2R,3S-izopropylidéndioxy-4R-terc-butoxykarbonylamino-lS-etylaminokarbonylcyklopentánu, ktorého chemická štruktúra sa potvrdila ’H-nukleárnym magnetickorezonančným spektrom stanoveným v dimetylsulfoxide-d₆. Má nasledujúce chemické posuny (δ):

0,95 (311, t),

1,31 (12H, s),

2,11 (1H, m), 3,00(1 H, qi),

4,23 (1H, m), 7,07(1 H, d),

1,14 (3H, s),

1,55(1 H, m), 2,64 (1H, m), 3,77 (1H, m), 4,54 (1H, m), 8,12 (1H, t).

Do banky s okrúhlym dnom sa vnesie 1,22 g 2R,3S-izopropy lidéndioxy-4R-terc-butoxykarbonylamino-1 S-etylaminokarbonylcyklopentánu a 10 cm³ dichlórmetánu. Pri teplote blízkej 25 °C sa za miešania magnetickým miešadlom pridá 0,85 g kyseliny trifluóroctovej. Po 6 hodinách sa reakčná zmes odparí dosucha pri zníženom tlaku, čím sa získa 1,16 g 2R,3S-izopropylidéndioxy-4R-amino-lS-etylaminokarbonylcyklopentán-trifluóracetátu, ktorého chemická štruktúra sa potvrdila 'H-nukleámym magnetickorezonančným spektrom stanoveným v dimetylsulfoxide-d₆. Má nasledujúce chemické posuny (δ):

0,79 (3H, t),

1,19 (3H, s),

2,05 (lH,m),

2,89 (2H, qi),

4,16(1 H, m).

1,03 (3 H, s),

1,42 (IH, m), 2,52(1 H, m), 3,04(1 H, m),

Príklad 4

Roztok 0,5 mmol zmesi 5R,6S-dihydroxy-2-(S-ct-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1]heptánu a 5S,6R-dihydroxy-2-(S-a-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1]heptánu (molárny pomer 78 : 22) a 0,5 mmol kyseliny L-dimetoxyjantárovej v 1 cm³ izopropanolu sa mieša počas 24 hodín pri teplote 25 °C, ktorá sa postupne znižuje až na teplotu 5 °C. Vylúčené kryštály sa oddelia filtráciou a vysušia sa. Získa sa 110 mg 5R,6S-dihydroxy-2-(S-a-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2. ljheptánu, ktorého izomérna čistota je 97 %.

Zmes 5R,6S-dihydroxy-2-(S-a-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.ljheptánu a 5S,6R-dihydroxy-2-(S-a-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2. ljheptánu (molárny pomer 78 : 22) sa môže získať nasledujúcim spôsobom:

Do trojhrdlovej banky vybavenej chladičom a miešacím systémom, ktorá obsahuje roztok 7 g (75,34 mmol) 2-(S-a-metylbenzyl)-2-azabicykJo[2.2. ljhept-5-énu v 70 cm³ tercbutanolu sa pri teplote blízkej 25 °C vnesie 4,12 g N-metylmorfolínoxidu v 11 cm³ vody a potom pomaly 360 μΐ 2,5 % (hmotn./obj.) roztoku oxidu osmičelého (OsO,₄) v terc-butanole. Získaná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote blízkej 20 °C a počas 4 hodín pri teplote 65 °C. Po odparení tere-butanolu pri zníženom tlaku sa zvyšok zriedi 150 cm³ izopropanolu a odparí sa dosucha pri zníženom tlaku. Získa sa 8,27 g produktu, ktorého 'H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum ukazuje, že je tvorený zmesou 5R,6S-dihydroxy-2-(S-a-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2. ljheptánu a 5S,6R-dihydroxy-2-(S-u-metylbenzyl)-2-azabicyklo-[2.2.ljheptánu (molámy pomer 78 : 22).

Príklad 5

Do Berghoffovej rúrky sa vnesie 568 mg 5R,6S-izopropylidéndioxy-2-(terc-butoxykarbonyl)-2-azabicyklo[2.2.1]heptán-3-ónu a 10 cm³ 70 % vodného roztoku etylamínu. Zmes sa za miešania zohrieva počas 4 hodín pri teplote 60 °C. Po ochladení sa pri zníženom tlaku odstráni nadbytočný trietylamín a voda. Po vysušení pri zníženom tlaku sa získa 650 mg (98 %) 2R,3S-izopropylidéndioxy-4R-terc-butoxykarbonylamino-1 S-etylamino-karbonylcykJopentánu, ktorého chemická štruktúra sa potvrdila ’H-nukleárnym magnetickorezonančným spektrom.

Optická otáčavosť získaného produktu [a]D20 = 15,0 (c= 1, metanol)

K roztoku 200 mg 2R,3S-izopropylidéndioxy-4R-terc-butoxykarbonylamino-lS-etylaminokarbonylcyklopentánu v 1,6 cm³ bezvodého dichlórmetánu sa pridá 275 μΐ kyseliny trifluóroctovej a zmes sa mieša cez noc pri teplote blízkej -5 °C. Potom sa reakčná zmes vyleje do 4 cm³ 2,5 N roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva sa oddelí a odparí sa dosucha pri zníženom tlaku a teplote nižšej než 25 °C. Získa sa 125 mg produktu, ktorý sa rozpustí v 0,5 cm³ tetrahydrofuránu a pridá sa 70 mg kyseliny benzoovej. Po ochladení roztoku na teplotu blízku 0 °C sa vylúčené kryštály oddelia filtráciou a premyjú sa pentánom. Pripraví sa 138 mg 2R,3S-ízopropylidéndioxy-4R-amino-lS-etylaminokarbonylcyklopentán-benzoátu.

Príklad 6

K roztoku 167 mg 5R,6S-izopropylidéndioxy-2-(terc-butoxykarbonyl)-2-azabicvklo[2.2.1]heptán-3-ónu v 1 cm³dichlórmetánu ochladenému na teplotu 0 °C sa pridá 90 μΐ kyseliny trifluóroctovej. Počas 40 minút sa nechá teplota reakčnej zmesi vystúpiť na 23 °C a pri tejto teplote sa mieša počas 22 hodín. Znova sa pridá 90 μΐ kyseliny trifluóroctovej a zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 23 °C. Po odparení pri zníženom tlaku sa získa 123 mg 5R,6S-izopropylidéndioxy-2-azabicyklo[2.2.1jheptán-3-ónu, ktorého čistota (stanovená vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou) je blízka 92 % a ktorého chemická štruktúra sa potvrdila 'H-nukleárnou magnetickorezonančnou spektroskopiou.

Roztok 10 g 5R,6S-izopropylidéndioxy-2-azabicyklo[2.2.1]heptán-3-ónu v 100 cm³ 70 % vodného roztoku trietylamínu sa zohrieva na teplotu 110 °C počas 20 hodín pri autogénnom tlaku. Po ochladení sa nadbytok trietylamínu odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa premyje dichlórmetánom, aby sa odstránila nezreagovaná východisková látka. Vodná vrstva sa odparí dosucha a vysuší sa pri zníženom tlaku. Získa sa 10,54 g 2R,3S-izopropylidéndioxy-4R-amino-1 S-etylaminokarbonylcyklopentánu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty 2-azabicyklo[2.2.ljheptánu s konfiguráciou ÍR všeobecného vzorca (I) v ktorom R znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca (II)

R¹ v ktorej R¹ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a Ar znamená fenylovú alebo a-, alebo β-naftylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo nitroskupinu.
2. Deriváty 2-azabicyklo[2.2.ljheptánu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom R¹ znamená metylovú alebo etylová skupinu a Ar znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými metylovými skupinami alebo metoxyskupinami.
3. Deriváty 2-azabicyklo[2.2.ljheptánu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom R¹ znamená metylovú skupinu a Ar znamená fenylovú skupinu.
4. Spôsob prípravy derivátov 2-azabicyklo[2.2.ljheptánu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 3, v ktorom R znamená skupinu všeobecného vzorca

SK 283809 Β6 (II), vyznačujúci sa tým, že sa uskutočni bis-hydroxylácia zlúčeniny všeobecného vzorca (III) v ktorom R¹ a Ar majú významy uvedené v niektorom z nárokov 1,2 alebo 3.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa bis-hydroxylácia uskutoční použitím manganistanu draselného alebo oxidu osmičelého v prítomnosti N-metylmorfolínoxidu, trietylamínoxidu alebo ferikyanidu draselného.
6. Spôsob prípravy derivátov 2-azabicyklo[2.2.1]heptánu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom R znamená atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že sa na derivát podľa niektorého z nárokov 2 alebo 3, v ktorom R znamená skupinu všeobecného vzorca (II), pôsobí vodíkom v prítomnosti paládia na nosiči, v organickom rozpúšťadle vybranom zo súboru zahŕňajúceho alifatické alkoholy obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka.
7. Spôsob prípravy derivátov 2-azabicyklo[2.2. Ijheptánu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom R znamená skupinu všeobecného vzorca (II), zo zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ) v ktorých symboly R znamenajú skupinu všeobecného vzorca (II) alebo (II')

R¹ ^? dľ) vyznačujúci sa tým, že sa uskutoční diastereoselektívna kryštalizácia zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená skupinu všeobecného vzorca (II), s opticky aktívnou kyselinou, akou je kyselina L-dimetoxyjantárová, v prostredí organického rozpúšťadla vybraného zo súboru zahŕňajúceho alifatické alkoholy obsahujúce l až 3 atómy uhlíka.
8. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) v ktorom R¹ a R¹ , ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, znamenajú zvyšok alifatickej organickej kyseliny obsahujúcej 2 až 4 atómy uhlíka alebo benzoylovú skupinu, alebo R¹ a R¹ tvoria spoločne metylénovú skupinu, ktorej uhlíkový atóm je prípadne substituovaný jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, ktoré môžu spoločne tvoriť alicyklickú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 atómov uhlíka, a fcnylové skupiny, a G² znamená ochrannú skupinu amínovej funkčnej skupiny, vyznačujúci sa tým, že a) sa chráni hydroxylovú funkčná skupina zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1, 3 alebo 4, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (VI) v ktorom R¹ a R¹ majú uvedené významy a R má význam uvedený v niektorom z nárokov 1, 3 alebo 4, za zvyčajných esterifikačných alebo acetalizačných podmienok, b) potom sa zlúčenina všeobecného vzorca (VI) prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca (VII) v ktorom R¹ a R¹ majú uvedené významy a G² znamená ochrannú skupinu atómu dusíka, a to buď i) hydrogenolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), v ktorom R znamená skupinu všeobecného vzorca (II) a pôsobením činidla umožňujúceho zavedenie ochrannej skupiny atómu dusíka, pričom hydrogenolýza a ochrana atómu dusíka sa môžu uskutočniť súčasne, alebo ii) pôsobením reakčného činidla umožňujúceho zavedenie ochrannej skupiny atómu dusíka do zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), v ktorom R znamená atóm vodíka, a potom sa c) oxiduje zlúčenina všeobecného vzorca (VII) na zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII).
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že sa ochrana hydroxylových funkčných skupín zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 4 uskutoční pomocou alifatickej kyseliny obsahujúcej 2 až 4 atómy uhlíka alebo aldehydu, alebo ketónu, pripadne vo forme acetátu, v prítomnosti kyseliny v prostredí inertnom organickom rozpúšťadle pri teplote medzi 50 °C a teplotou spätného toku reakčnej zmesi.
10. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že sa hydrogenolýza uskutočňuje pomocou vodíka v prítomnosti paládia na uhlí, a ochrana atómu dusíka sa uskutočňuje za zvyčajných protekčných podmienok v závislosti od charakteru ochrannej skupiny.
11. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že ak G² znamená terc-butoxykarbonylovú skupinu, potom sa súčasná hydrogenolýza a ochrana uskutočňujú tak, že sa súčasne pôsobí vodíkom v prítomnosti paládia na uhlí, a di-terc-butyldikarbonátom v prostredí alifatického alkoholu, ktorý obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, pri teplote medzi 0 až 50 °C.
12. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že sa oxidácia zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) uskutoční pomocou oxidu ruteničelého (RuO₄), prípadne oxidu ruteničelého vytvoreného in situ, v prítomnosti oxidačného činidla.
13. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) v ktorom R¹, R¹ a G² majú významy uvedené v nároku 8, vyznačujúci sa tým, že sa oxiduje zlúčenina všeobecného vzorca (VI) v ktorom R¹, R¹ majú významy uvedené v nároku 8, a R znamená atóm vodíka, v podmienkach uvedených v nároku 12, a potom sa chráni atóm dusíka získaného laktámu v podmienkach uvedených v nároku 11.
14. Zlúčenina všeobecného vzorca (VI) (VI), v ktorom R znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca (II), ktorá je definovaná v niektorom z nárokov 1, 2 alebo 3 a R¹ a R¹ , ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, znamenajú zvyšok alifatickej organickej kyseliny obsahujúcej 2 až 4 atómy uhlíka alebo zvyšok benzoylovej skupiny, alebo tiež R¹ a R¹ môžu spoločne tvoriť metylénovú skupinu, ktorej uhlíkový atóm je prípadne substituovaný jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, ktoré môžu spoločne tvoriť alicyklickú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 atómov uhlíka a fenylové skupiny.
15. Zlúčenina všeobecného vzorca (VII) v ktorom R¹ a R¹ , ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, znamenajú zvyšok alifatickej organickej kyseliny obsahujúcej 2 až 4 atómy uhlíka alebo zvyšok benzoylovej skupiny, alebo R¹ a R¹ spoločne tvoria metylénovú skupinu, ktorej uhlíkový atóm je prípadne substituovaný jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rozdielnymi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, ktoré môžu spoločne tvoriť alicyklickú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 atómov uhlíka, alebo fenylovými skupinami, a G² znamená ochrannú skupinu amínovej funkčnej skupiny.