CZ286483B6

CZ286483B6 - Derivatives of 2-azabicyclo/2,2,1/heptane and process of their preparation

Info

Publication number: CZ286483B6
Application number: CZ19973777A
Authority: CZ
Inventors: Denis Largeau; Patrick Leon
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1995-05-30
Filing date: 1996-05-28
Publication date: 2000-04-12
Also published as: HUP9900787A3; DE69615020D1; PT828740E; EA000963B1; UA64695C2; DK0828740T3; JPH11505861A; KR100488393B1; BG63084B1; HUP9900787A2; NO311431B1; CA2219456A1; ES2163023T3; SK161297A3; AP9701149A0; CN1397549A; EP0828740A1; OA10543A; CN1249034C; RO119414B1

Description

Deriváty 2-azabicyklo/2,2,l/heptanu a způsob jejich přípravy

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů 2-azabicyklo/2,2,l/-heptanu, které jsou vhodné pro přípravu sloučenin, které jsou popsané v patentovém dokumentu US 5 364 862 a které jsou účinnými látkami použitelnými v rámci léčení kardiovaskulárních chorob, jakými jsou hypertenze a myokardiální ischemie. Vynález se rovněž týká způsobu přípravy uvedených nových azabicykloheptanových derivátů.

Dosavadní stav techniky

V Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(5), 1112-1122, Tetrahedron Lett. 1989, 30(13), 1645-1648 a v Tetrahedron Lett. 1989, 30(41, 5543-5546 jsou popsány azabicykloheptanonové deriváty, které jsou svou chemickou strukturou blízké 2-azabicyklo/2,2,l/heptanovým derivátům podle vynálezu, avšak které mají oproti sloučeninám podle vynálezu v poloze alfa vzhledem k atomu dusíku karbonylovou skupinu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou deriváty 2-azabicyklo/2,2,l/heptanu s konfigurací IR nebo 1S obecného vzorce I nebo Γ

ve kterých R znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II respektive ΙΓ

(II’) ve kterých Rj znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a Ar znamená fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a nitro-skupinu.

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou deriváty 2-azabicyklo/2,2,l/heptanu obecného vzorce I nebo Γ

-1 CZ 286483 B6

(ID ve kterých Rj znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a Ar znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika methylovými skupinami nebo methoxyskupinami.

Obzvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou 2-azabicyklo/2,2,l/heptanové deriváty obecného vzorce I nebo Γ

ve kterých R znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II respektive II'

(II)

(ID ve kterých R, znamená methylovou skupinu a Ar znamená fenylovou skupinu.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy derivátů 2-azabicyklo/2,2,l/heptanu obecného vzorce I nebo Γ

(ID ve kterých Rj a Ar mají výše uvedené významy, jehož podstata spočívá v tom, že se provede bishydroxylace sloučeniny obecného vzorce III respektive III'

-2CZ 286483 B6

(III)

ve kterých Ri a Ar mají výše uvedené významy.

Výhodně se uvedená bis-hydroxylace provede za použití manganistanu draselného nebo oxidu osmičelého v přítomnosti N-methylmorfolin-oxidu nebo triethylamin-oxidu nebo ferrikyanidu draselného.

Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy derivátů 2-azabicyklo/2,2,l/heptanu obecného vzorce I nebo Γ

(Γ) ve kterých R znamená atom vodíku, jehož podstata spočívá v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce I nebo Γ

ve kterých R znamená skupinu obecného vzorce II respektive II'

(Π)

(ΙΓ) ve kterých Rj a Ar mají výše uvedené významy, působí vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí, a v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující alifatické alkoholy obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy derivátu 2-azabicyklo/2,2,l/heptanu obecného vzorce I

-3CZ 286483 B6 ve kterém R znamená skupinu obecného vzorce II

OD ve kterém Ri a Ar mají výše uvedené významy, ze směsi sloučenin obecného vzorce I a Γ

ve kterých R znamená skupinu vzorce II respektive ΙΓ

(Π)

(ID ve kterých Ri a Ar mají výše uvedené významy, jehož podstata spočívá vtom, že se provede diastereosektivní krystalizace sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu obecného vzorce II, ve kterém R] a Ar mají výše uvedené významy s opticky aktivní kyselinou, jakou je kyselina L-dimethoxyjantarová, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující alifatické alkoholy obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy.

Obecně se uvedená bis-hydroxylace provádí za podmínek popsaných V. VanRheenem-em a kol. vTetrahedron Letters, 23, 1973-1976 (1976). V rámci specifické formy provedení může být oxidace provedena pomocí manganistanu draselného nebo oxidu osmičelého v přítomnosti Nmethylmorfolin-oxidu nebo triethylamin-oxidu nebo ferrikyanidu draselného (K₃Fe(CN)é). Obecně se pracuje v hydro-organickém prostředí, jakým je směs vody a terc.butanolu nebo směs vody a acetonu.

Obecně by mělo být oxidační činidlo zvoleno tak, aby se tvořil pouze 5,6-dihydroxy-derivát ve formě exo.

Sloučenina obecného vzorce III nebo ΙΙΓ může být získána Diels-Alderovou reakcí mezi homochirálním aminem obecného vzorce IV nebo IV'

(IV)

(IV) ve kterém Ri a Ar mají výše uvedené významy, ve formě soli, výhodně soli s minerální kyselinou, jakou je kyselina chlorovodíková, formaldehydem a cyklopentadienem, provedenou za podmínek popsaných S. D. Larsen-em a P. A. Grieco-em v J. Amer. Chem. Soc., 107, 17681769(1985).

Z homochirálního aminu konfigurace R nebo S se uvedeným způsobem získá směs dvou diastereoisomerů, které vzhledem k tomu, že reagují v dalším stupni bis-hydroxylace, nemusí být nezbytně odděleny.

-4CZ 286483 B6

Nové sloučeniny obecného vzorce I jsou obzvláště vhodné pro přípravu sloučenin, které jsou předmětem amerického patentu US 5 364 862 a které jsou účinnými činidly v rámci léčení kardiovaskulárních chorob, jakými jsou hypertenze a myokardiální ischemie.

Obzvláště zajímavý je /l-S-/lalfa,2beta,3beta,4alfa-(S)//-4-/7-//2-(3-chlor-2-thienyl)-lethylethyl/amino/-3H-imidazo/4,5-b/pyridin-3-yl/-N-ethyl-2,3-dihydroxycyklopentankarboxamid vzorce

Sloučeniny obecného vzorce I jsou obzvláště vhodné pro přípravu sloučeniny obecného vzorce V

(V) ve kterém R₂ znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylaminokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo hydroxymethylovou skupinu nebo alkoxymethylovou skupinu, a R' a R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo zbytek alifatické organické kyseliny obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, jako například acetylovou skupinu nebo propionylovou skupinu, nebo zbytek aromatické kyseliny, jako například benzoylovou skupinu, nebo také R' R společně tvoří methylenovou skupinu, jejíž uhlíkový atom je případně substituován jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů, které mohou společně tvořit alicyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů, a fenylové skupiny, a G] znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu G₂ amino-funkce. Specifičtěji R₂ znamená ethylaminokarbonylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu a R' a R tvoří společně isopropylidenovou skupinu.

Sloučenina obecného vzorce V tvoří jeden z prvků struktury sloučenin nárokovaných v americkém patentu US 5,364,862.

Příprava sloučeniny obecného vzorce V ze sloučeniny obecného vzorce I může být provedena následujícím způsobem.

Hydroxy-funkce sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, mohou být chráněny ve formě esteru nebo acetalu za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI

ve kterém R znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II a R'i a R_b které jsou stejné nebo odlišné, znamenají zbytek alifatické organické kyseliny obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, jakým je například acetylová skupina nebo propionylová skupina, nebo zbytek aromatické kyseliny, jakým je například benzoylová skupina, nebo také R'i a R[ tvoří společně methylenovou skupinu, jejíž atom uhlíku je případně substituován jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, které mohou společně tvořit alicyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů, a fenylové skupiny.

Obecně se ochrana hydroxy-funkcí provádí za obvyklých esterifikačních nebo acetalizačních podmínek, například působením kyseliny octové nebo propionové v přítomnosti kyseliny ptoluensulfonové v organickém rozpouštědle, jakým je aromatický uhlovodík, zejména benzen nebo toluen, přičemž se odstraňuje voda v průběhu její tvorby, nebo působením aldehydu nebo ketonu případně ve formě acetalu v přítomnosti kyseliny, jakou je kyselina trifluoroctová, v organickém rozpouštědle, jakým je aromatický uhlovodík, zejména benzen nebo toluen, při teplotě mezi 50 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi.

Sloučenina obecného vzorce VI, ve které R znamená skupinu obecného vzorce II, může být převedena na sloučeninu obecného vzorce VI, ve kterém R znamená atom vodíku, hydrogenolýzou.

Obecně se tato hydrogenolýza provádí za použití vodíku, případně pod tlakem, v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí, v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, zejména methanol, ethanol nebo isopropanol, při teplotě mezi 0 a 50 °C.

Sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém R znamená atom vodíku, může být převedena na sloučeninu obecného vzorce VII

(VII) ve kterém R'! a R''i mají výše uvedené významy a G₂ znamená ochrannou skupinu aminofunkce, působením vhodného reakčního činidla, které umožňuje selektivní zavedení ochranné skupiny.

Jako ochranné skupiny se zvolí takové ochranné skupiny, které mohou být potom selektivně odstraněny. Jakožto obzvláště vhodné ochranné skupiny lze uvést chloracetylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, benzylovou skupinu, p-nitrobenzylovou skupinu, p-methoxybenzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, trialkylsilylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, benzyl

-6CZ 286483 B6 oxykarbonylovou skupinu, ve které je fenylové jádro případně substituováno atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, anebo terc.butoxykarbonylovou skupinu. Jakožto další vhodné ochranné skupiny mohou být uvedeny ochranné skupiny, které jsou popsané T. W. Greene-m a P. G. M. Wuts-em v „Protecting Groups in Organic Synthesis“, kap. 7, 2. vyd., John Wiley and Sons (1991).

Obzvláště zajímavou je v tomto ohledu terc.butoxykarbonylová skupina.

Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém G₂ znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, může být získána přímo ze sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém R znamená skupinu obecného vzorce II, současnou hydrogenolýzou a terc.butoxykarbonylací.

Obecně se uvedená reakce provádí tak, že se současně působí vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí, a di-terc.butyldikarbonátem na sloučeninu obecného vzorce VI v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, zejména methanol, ethanol nebo isopropanol, při teplotě mezi 0 a 50 °C.

Sloučenina obecného vzorce VII se potom oxiduje na sloučeninu obecného vzorce VIII

ve kterém R'i, Ri a G₂ mají výše uvedené významy.

Obecně se oxidace provádí pomocí oxidu rutheničelého (RuO₄) případně tvořeného in šitu z prekurzoru, jakým je RuO₂ nebo RuCl₃, v přítomnosti oxidačního činidla zvoleného z množiny, zahrnující jodistan, například jodistan sodný, chlornan nebo bromnan, například bromičnan sodný, nebo oxid organického terciárního aminu, jakým je N-methylmorfolin-oxid nebo triethylamin-oxid, ve vodě nebo v homogenním nebo heterogenním vodně-organickém prostředí, jakým je směs vody a ethylacetátu.

Uvedená oxidace může být rovněž provedena pomocí samotného chlornanu sodného (javelský louh) nebo pomocí manganistanu draselného nebo pomocí wolframanu sodného v přítomnosti oxidačního činidla, jakým je chlornan sodný, peroxid vodíku nebo alkylhydroperoxid.

Sloučenina obecného vzorce VIII může být rovněž získána oxidací sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém R znamená atom vodíku, za výše popsaných podmínek a následnou ochranou atomu dusíku získaného laktamu obecného vzorce IX

(IX) ve kterém R'] a Ri mají výše uvedené významy, výše definovanou ochrannou skupinou.

Sloučenina obecného vzorce VIII může být převedena na sloučeninu obecného vzorce V za podmínek, které jsou přizpůsobeny charakteru substituentu R₂, který má být zaveden.

Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R₂ znamená karboxylovou skupinu, může být získána působením minerální báze, jakou je hydroxid sodný, na sloučeninu obecného vzorce VIII a následným nahrazením ochranné skupiny G₂ atomem vodíku a případně nahrazením skupin R'i a Ri atomy vodíku.

Sloučenina obecného vzorce V, ve které R₂ znamená karboxylovou skupinu, může být získána nahrazením ochranné skupiny G₂ sloučeniny obecného vzorce VIII atomem vodíku a následným působením minerální báze, jakou je hydroxid sodný, a případným nahrazením skupin R'i a R_tatomy vodíku.

Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R₂ znamená alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, může být získána působením alkoxidu alkalického kovu na sloučeninu obecného vzorce VIII a následným nahrazením ochranné skupiny G₂ atomem vodíku a případným nahrazením skupin R'i a Ri atomy vodíku.

Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R₂ znamená alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, může být získána nahrazením ochranné skupiny G₂ sloučeniny obecného vzorce VIII atomem vodíku a následným působením alkoxidu alkalického kovu, jakož i případným nahrazením skupin R'! a Ri atomy vodíku.

Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R₂ znamená N-alkylaminokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, může být získána působením alkylaminu na sloučeninu obecného vzorce VIII a následným nahrazením ochranné skupiny G₂ atomem vodíku, jakož i případným nahrazením skupin R'i a Ri atomy vodíku.

Sloučenina obecného vzorce V, ve které R₂ znamená N-alkylaminokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, může být získána nahrazením ochranné skupiny G₂ sloučeniny obecného vzorce VIII atomem vodíku a následným působením alkylaminu, jakož i případným nahrazením skupin R'i a Ri atomy vodíku.

Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R₂ znamená hydroxymethylovou skupinu, může být získána působením redukčního činidla, jakým je borohydrid, zejména borohydrid sodný nebo draselný, na sloučeninu obecného vzorce VIII a následným nahrazením ochranné skupiny G₂atomem vodíku, jakož i případným nahrazením skupin R'i A R''] atomy vodíku.

Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R₂ znamená hydroxymethylovou skupinu, může být získána nahrazením ochranné skupiny G₂ sloučeniny obecného vzorce VIII atomem vodíku a následným působením redukčního činidla, jakým je borohydrid, zejména borohydrid sodný nebo borohydrid draselný, jakož i případným nahrazením skupin R'i a Ri atomy vodíku.

Sloučenina obecného vzorce V může být použita za podmínek popsaných v americkém patentu US 5 364 862 pro získání terapeuticky účinných sloučenin.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah 50 vynálezu, kteiý je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.

-8CZ 286483 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Do tříhrdlé baňky o obsahu 250 cm³ opatřené chladičem a míchacím systémem se zavede pod argonovou atmosférou roztok 20 g alfa-S-methylbenzylaminu (165 mmolů) v 60 cm³ vody, jehož hodnota pH se nastaví na hodnotu 6,10 přidáním 17 cm³ 36% (hm./obj.) kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazení na teplotu 5 °C se přidá 20 cm³ 37% (hm./obj.) vodného roztoku formaldehydu. Směs se míchá po dobu 5 minut při teplotě 5 °C, načež se ke směsi přidá 21,8 g cyklopentadienu (330 mmolů). Směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě mezi 5 a 0 °C. Vodná fáze se oddělí dekantací a potom promyje 50 cm³ pentanu. Fáze se potom neutralizuje na hodnotu pH 8,0 přidáním koncentrovaného louhu sodného. Zneutralizovaná fáze se potom dvakrát extrahuje vždy 70 cm³ ethylacetátu. pH vodné fáze se nastaví na hodnotu 11 přidáním koncentrovaného louhu sodného, načež se vodná fáze dvakrát extrahuje vždy 70 cm³ethylacetátu. Organické fáze se sloučí a potom dvakrát promyjí vždy 50 cm³ vody, načež se vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a zahuštění k suchu za sníženého tlaku se získá 33,10 g 2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,l/hept-5-enu ve formě světležlutého oleje.

Do tříhrdlé baňky o obsahu 500 cm³ opatřené chladičem a míchacím systémem a obsahující 20 g 2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,l/hept-5-enu (75,34 mmol) ve 220 cm³ terc.butanolu se zavede při teplotě blízké 25 °C 12 g N-methylmorfolin-oxidu ve 32 cm³ vody a potom ještě pozvolna 6,3 cm³ 2,5% (hm./obj.) roztoku oxidu osmičelého (OsO₄) v terc.butanolu. Směs se míchá po dobu dvou hodin při okolní teplotě (asi 20 °C) a potom ještě po dobu 3 hodin při teplotě 65 °C. Po odpaření terc.butanolu za sníženého tlaku se zbytek vyjme 350 cm³isopropanolu. Po zahuštění k suchu za sníženého tlaku se získá 24 g cis-5,6-dihydroxy-2-(alfaS-methylbenzyl)-2-azabicyklo-/2,2,l/heptanu ve formě oleje. Získá se po rekrystalizaci z cyklohexanu 14 g 5R,6S-dihydroxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,l/heptanu, jehož isomemí čistota je vyšší než 95 %.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum stanovené v deuterovaném chloroformu ukazuje následující chemické posuny (delta):

1,21 (3H, d),

1,59 (1H, d),

2,45 (1H, dd),

3,39 (1H, q),

3,90 (1H, d),

1,38 (1H, d),

2,22 (2H, m),

2,95 (1H, s),

3,78 (1H, d),

7,28 (5H, m).

Příklad 2

Do tříhrdlé baňky o obsahu 500 cm³ opatřené chladičem a míchacím systémem a obsahující roztok 18,4 g 5R,6S-dihydroxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,l/heptanu (76 mmolů) ve 130 cm³ toluenu se zavede 31,7 g 2,2-dimethoxypropanu (304 mmolů) a potom ještě pozvolna 13 g kyseliny trifluoroctové (114 mmolů). Směs se potom zahřívá po dobu 5 hodin a 10 minut na teplotu 65 °C. Po ochlazení na teplotu 30 °C a zahuštění v rotační odparce za účelem odstranění toluenu, přebytku 2,2-dimethoxypropanu a části kyseliny trifluoroctové se reakční směs vyjme dichlormethanem a potom neutralizuje přidáním 100 cm³ 2N roztoku hydroxidu sodného. Po dekantaci a vysušení organické fáze nad síranem sodným, filtraci, zpracování aktivním uhlím za účelem odbarvení (30 g) po dobu 30 minut za zpětného toku dichlormethanu, filtraci přes pomocný filtrační prostředek clarcel a zahuštění k suchu za sníženého tlaku se získá 18,8 g 5R,6S-isopropylidendioxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-aza-9CZ 286483 B6 bicyklo/2,2,l/heptanu, jehož chemická struktura je potvrzena 'H-nukleámím magnetickorezonančním spektrem stanoveným v deuterovaném chloroformu, které ukazuje následující chemické posuny (delta):

1,22 (3H, d),

1,31 (1H, d),

2,08 (1H, d),

2,45 (1H, dd),

3,40 (1H, q),

4,19 (1H, d),

1,23 (6H, s),

1,57 (1H, d),

2,34 (1H, s šir.),

3,06 (1H, s),

4,09 (1H, d),

7,26 (5H, m).

Do tříhrdlé baňky o obsahu 250 cm³ opatřené míchacím systémem se zavede 0,5 g 5% palladia na uhlí, 5 g 5R,6S-isopropylidendioxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,l/heptanu, 398 g diterc.butyldikarbonátu a 36 cm³ methanolu. Hydrogenační baňka se propláchne argonem a potom vodíkem, načež se do baňky zavede vodík při teplotě 25 °C. Hydrogenační reakce se ponechá probíhat po dobu 5 hodin, přičemž se každých 15 minut baňka vždy propláchne vodíkem, aby se dosáhlo odstranění vytvořeného oxidu uhličitého.

Po filtraci přes pomocný filtrační prostředek clarcel a zahuštění k suchu za sníženého tlaku se získá 4,84 g 5R,6S-isopropylidendioxy-2-(terc.butoxykarbonyl)-2-azabicyklo/2,2,l/-heptanu, jehož chemická struktura je potvrzena nukleárním magnetickorezonančním spektrem stanoveným v dimethylsulfoxidu-d6, které ukazuje následující chemické posuny (delta):

1.16 (s,3H),

1,32 (s, 1H),

1.65 (d, 1H),

2.65 (d, 1H),

3,84 (m, 1H),

4.16 (d, 1H).

1,28 (s, 3H),

1,34 (s, 3H),

2,38 (m, 1H),

2,99 (Μ, 1H),

3,94 (d, 1H),

Do reakční trubičky o obsahu 20 cm³ se zavede 270 mg 5R,6S-isopropylidendioxy-2(terc.butoxykarbonyl)-2-azabicyklo-/2,2,l/heptanu (1 mmol) a 40 mg oxidu rutheničitého ve formě monohydrátu (RuO₂.H₂O) (0,3 ekvivalentu). Potom se přidá 10 cm³ ethylacetátu a 720 mg vody (40 ekvivalentů). Dále se přidá 2,14 g jodistanu sodného (10 ekvivalentů) a trubička se hermeticky zataví. Obsah trubičky se potom míchá po dobu 16 hodin při teplotě 50 °. Reakční směs se potom zfiltruje přes pomocný filtrační prostředek clarcel, načež se dvakrát extrahuje vždy 20 cm³ ethylacetátu. Organické fáze se vysuší nad síranem sodným. Po filtraci za zahuštění k suchu se získá 245 mg pevného produktu, který obsahuje 68 % 5R,6S-isopropylidendioxy-2(terc.butoxykarbonyl)-2-azabicyklo/2,2,l/-heptan-3-onu a 32 % výchozího produktu. Chemická struktura získaného produktu je potvrzena nukleárním magnetickorezonančním spektrem stanoveným v dimethylsulfoxidu, které ukazuje následující chemické posuny (delta):

1,38 (9H, s),

1,33 (3H, s),

1,93 (1H, d),

4,24 (1H, s),

4,51 (1H, d).

1,23 (3H, s),

1,85 (1H, d),

2,69 (1H, s),

4,41 (1H, d),

Příklad 3

Do autoklávu o obsahu 25 cm³ opatřeného magnetickým míchadlem se zavede 1,47 g 5R,6Sisopropylidendioxy-2-(terc.butoxykarbonyl)-2-azabicyklo/2,2,l/heptan-3-onu v roztoku v 10 cm³ bezvodého toluenu a potom ještě asi 0,7 cm³ ethylaminu. Autokláv se uzavře a vyhřeje na

-10CZ 286483 B6 teplotu mezi 90 a 100 °C, načež se na této teplotě udržuje po dobu 21 hodin. Po ochlazení se toluen odpaří a zbytek se vyjme 10 cm³ dichlormethanu a 10 cm³ vody. Po dekantaci se organická fáze promyje 10 cm³ vody. Vodné vrstvy se sloučí a promyjí 10 cm³ dichlormethanu. Sloučené organické fáze se promyjí 10 cm³ nasyceného roztoku chloridu sodného a potom vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a zahuštění k suchu za sníženého tlaku se získá 1,58 g produktu obsahujícího 95 % 2R,3S-isopropylidendioxy-4-R-terc.butoxykarbonylamino-l-S-ethylaminokarbonylcyklopentanu, jehož chemická struktura je potvrzena nukleárním magnetickorezonančním spektrem stanoveným v dimethylsulfoxidu-d6, které ukazuje následující chemické posuny (delta):

0,95 (t, 3H),

1,31 (s, 12H),

2,11 (m,lH),

3,00 (qi, 1H),

4,23 (m, 1H),

7,07 (d, 1H),

1,14 (s,3H),

1,55 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 8,12 (t, 1H).

Do baňky s kulatým dnem se zavede 1,22 g 2R,3S-isopropylidendioxy-4R~terc.butoxykarbonylamino-lS-ethylaminokarbonylcyklopentanu a 10 cm³ dichlormethanu. Při teplotě blízké 25 °C se přidá za míchání magnetickým míchadlem 0,85 g kyseliny trifluoroctové. Po 6 hodinách a zahuštění k suchu se získá 1,16 g 2R,3S-isopropylidendioxy-4R-amino-lS-ethylaminokarbonylcyklopentan-trifluoracetátu, jehož chemická struktura je potvrzena nukleárním magnetickorezonančním spektrem, stanoveným v dimethylsulfoxidu-d6, které ukazuje následující chemické posuny:

0,79 (t, 3H),

1,19 (s, 3H),

2,05 (m, 1H),

2,89 (qi, 2H),

4,16 (m, 1H).

1,03 (s,3H),

1,42 (m, 1H),

2,52 (m, 1H),

3,04 (m, 1H),

Příklad 4

Roztok 0,5 mmolu směsi (78:22 molámě) 5R,6S-dihydroxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)-2azabicyklo/2,2,1 /heptanu a 5S,6R-dihydroxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,1 /heptanu a 0,5 mmolu kyseliny L-dimethoxyjantarové v 1 cm³ isopropanolu se míchá po dobu 24 hodin při teplotě měnící se od počátečních 25 °C do 5 °C. Získané krystaly se oddělí filtrací a vysuší. Takto se získá 110 mg 5R,6S-dihydroxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,l/heptanu s enantiomemím přebytkem 97 %.

Směs (molámí poměr 78:22) 5R,6S-dihydroxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicykIo/2,2,l/heptanu a 5S,6R-dihydroxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,l/heptanu může být získána následujícím způsobem:

Do tříhrdlé baňky o obsahu 250 cm³ opatřené chladičem a míchacím systémem a obsahující roztok 7g 2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,l/hept-5-enu v 70 cm³ terc.butanolu se zavede při teplotě blízké 25 °C 4,12 g N-methylmorfolin-oxidu v 11 cm³ vody a potom ještě pozvolna 360 μΐ 2,5% (hm./obj.) roztoku oxidu osmičelého (OSO₄) v terc.butanolu. Získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 20 °C a potom ještě po dobu 4 hodin při teplotě 65 °C. Po odpaření terc.butanolu za sníženého tlaku se zbytek vyjme 150 cm³isopropanolu. Po zahuštění k suchu za sníženého tlaku se získá 8,27 g produktu, jehož *Hnukleámí magnetickorezonanční spektrum ukazuje, že je tvořen směsí (molámě 78:22) 5R,6S

-11CZ 286483 B6 dihydroxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,l/-heptanu a 5S,6R-dihydroxy-2-(alfaS-methylmethylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,l/heptanu.

Příklad 5

Do Berghoffovy trubice se zavede 568 mg 5R,6S-isopropylidendioxy-2-(terc.butoxykarbonyl)2-/2,2, l/-heptan-3-onu a 10 cm³ 70% vodného roztoku ethylaminu. Směs se zahřívá po dobu 4 hodin při teplotě 60 °C a za míchání. Po ochlazení se odstraní přebytek triethylaminu a voda za sníženého tlaku. Po vysušení za sníženého tlaku se takto získá ve výtěžku 98 % 650 mg 2R,3Sisopropylidendioxy—4-R-terc.butoxykarbonylamino-l-S-ethyIaminokarbonylcyklopentanu, jehož chemická struktura je potvrzena ^-nukleárním magnetickorezonančním spektrem.

Optická otáěivost získaného produktu: /alfa/^D ₂o - 15,0 (c=l, methanol).

K. roztoku 200 m 2R,3S-isopropylidendioxy-M-R-terc.butoxykarbonylamino-l-S-ethylaminokarbonylcyklopentanu v 1,6 cm³ bezvodého dichlormethanu se přidá 275 μΐ kyseliny trifluoroctové. Směs se potom míchá přes noc při teplotě blízké -5 °C. Potom se reakční směs nalije do 4 cm³ 2,5N roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se zahustí za sníženého tlaku při teplotě nižší než 25 °C. Takto se získá 125 mg produktu, který se rozpustí v 0,5 cm³tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidá 70 mg kyseliny benzoové. Po ochlazení roztoku na teplotu blízkou 0 °C se získané krystaly oddělí filtrací a promyjou pentanem. Takto se získá 138 mg 2R,3S-isopropylidendioxy-AR-amino-l S-ethylaminokarbonylcyklopentanbenzoátu.

Příklad 6

K roztoku 167 mg 5R,6S-isopropylidendioxy-2-(terc.butoxykarbonyl)-2-azabicyklo/2,2,l/heptan-3-onu v 1 cm³ dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 0 °C, se přidá 90 μΐ kyseliny trifluoroctové. Teplota reakční směsi se ponechá vystoupit na 23 °C v průběhu 40 minut, načež se směs míchá při této teplotě po dobu 22 hodin. Znovu se přidá 90 μΐ kyseliny trifluoroctové a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 23 °C. Po odpaření za sníženého tlaku se získá 123 mg 5R,6S-isopropylidendioxy-2-azabicyklo/2,2,l/heptan-3-onu, jehož čistota, stanovená vysokovýkonnou kapalinovou chromatografíi, je blízká 92 % a jehož chemická struktura je potvrzena ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektroskopií.

Roztok 10 g 5R,6S-isopropylidendioxy-2-azabicyklo/2,2,l/-heptan-3-onu ve 100 cm³ 70% vodného roztoku triethylaminu se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 20 hodin za autogenního tlaku. Po ochlazení se přebytek triethylaminu odstraní za sníženého tlaku, načež se zbytek promyje dichlormethanem za účelem odstranění nezreagovaného výchozího produktu. Vodná vrstva se zahustí a vysuší. Takto se získá 10,54 g 2R,3S-isopropylidendioxy-^4R-amino-lSethylaminokarbonylcyklopentanu.

Claims

1. Deriváty 2-azabicyklo/2,2,l/heptanu s konfigurací IR nebo 1S obecného vzorce I nebo I' (Γ) ve kterých R znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II respektive ΙΓ (II) (ΙΓ) ve kterých R! znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a Ar znamená fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a nitro-skupinu.

2. Deriváty 2-azabicyklo/2,2,l/heptanu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo I' ve kterých R znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II respektive II' (II) (ID ve kterých Ri znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a Ar znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika methylovými skupinami nebo methoxyskupinami.

-13CZ 286483 B6

3. Deriváty 2-azabicyklo/2,2,l/heptanu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo Γ

0’) ve kterých R znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II respektive II' (II)

Ar _(in ve kterých Rj znamená methylovou skupinu a Ar znamená fenylovou skupinu.

4. Způsob přípravy derivátů 2-azabicyklo/2,2,l/heptanu podle nároku 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I nebo Γ ve kterých R znamená skupinu obecného vzorce II respektive ΙΓ ve kterých R] a Ar mají významy uvedené v některém z nároků 1, 2 nebo 3, vyznačený tím, že se provede bis-hydroxylace sloučeniny obecného vzorce III respektive ΙΙΓ (III) ve kterých Ri a Ar mají významy uvedené v některém z nároků 1,2 nebo 3.

5. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím, že se bis-hydroxylace provede za použití manganistanu draselného nebo oxidu osmičelého v přítomnosti N-methylmorfolin-oxidu nebo triethylamin-oxidu nebo ferrikyanidu draselného.

-14CZ 286483 B6

6. Způsob přípravy derivátů 2-azabicyklo/2,2,l/heptanu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo Γ (I) (Γ) ve kterých R znamená atom vodíku, vyznačený tím, že se na sloučeninu obecného vzorce I nebo Γ (Γ) ve kterých R znamená skupinu obecného vzorce II respektive II' (II) (ΙΓ) ve kterých R] a Ar mají významy uvedené v nároku 1, působí vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí, a v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující alifatické alkoholy obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy.

7. Způsob přípravy derivátu 2-azabicyklo/2,2,l/heptanu podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém R znamená skupinu obecného vzorce II

R> xA~_Ar «η ve kterém R] a Ar mají významy uvedené v nároku 1, ze směsi sloučenin obecného vzorce I a Γ

-15CZ 286483 B6 ve kterých R znamená skupinu vzorce II respektive II' ve kterých Ri a Ar maj í významy uvedené v nároku 1, vyznačený tím, že se provede diastereosektivní krystalizace sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu obecného vzorce II, ve kterém R] a Ar mají významy uvedené v nároku 1, s opticky aktivní 10 kyselinou, jakou je kyselina L-dimethoxyjantarová, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující alifatické alkoholy obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy.