PL186195B1 - Nowe pochodne 2-azabicyklo [2.2.1] heptanu, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie - Google Patents
Nowe pochodne 2-azabicyklo [2.2.1] heptanu, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL186195B1 PL186195B1 PL96323680A PL32368096A PL186195B1 PL 186195 B1 PL186195 B1 PL 186195B1 PL 96323680 A PL96323680 A PL 96323680A PL 32368096 A PL32368096 A PL 32368096A PL 186195 B1 PL186195 B1 PL 186195B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- group
- product
- carbon atoms
- groups
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- GYLMCBOAXJVARF-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical class C1C2CCC1NC2 GYLMCBOAXJVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 44
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- -1 beta-naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- LFMTUFVYMCDPGY-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine oxide Chemical compound CC[N+]([O-])(CC)CC LFMTUFVYMCDPGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 claims description 3
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000000276 potassium ferrocyanide Substances 0.000 claims description 2
- 229910001925 ruthenium oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N ruthenium(iv) oxide Chemical compound O=[Ru]=O WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N tetrapotassium;iron(2+);hexacyanide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- LCIYFINKFGDAHD-UHFFFAOYSA-N azepane;3-nitrobenzoic acid Chemical compound C1CCCNCC1.OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LCIYFINKFGDAHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 abstract 2
- HREMGZQEPGHZNC-UHFFFAOYSA-N 2-cycloheptylazepane Chemical class C1CCCCCC1C1NCCCCC1 HREMGZQEPGHZNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 abstract 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- NGAZZOYFWWSOGK-UHFFFAOYSA-N heptan-3-one Chemical compound CCCCC(=O)CC NGAZZOYFWWSOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQXSFZAMFNRZOQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)(C)O ZQXSFZAMFNRZOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M bromate Inorganic materials [O-]Br(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N hept-2-ene Chemical compound CCCCC=CC OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M sodium bromate Chemical compound [Na+].[O-]Br(=O)=O XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
1. N ow e pochodne 1R 2-azabicyklo[2.2.1]heptanu o wzorze ogólnym: w których R oznacza atom wodoru lub odpow iednio grupe o wzorze ogólnym : w których R 1 oznacza grupe alkilow a zaw ierajaca 1 do 4 atom ów w egla a A r oznacza grupe fenylow a lub a - badz ß-naftylow a ewentualnie podstaw iona jednym lub kilkom a atom ami lub grupam i, jednakow ym i lub róznymi, w ybranym i sposród atom ów chlorowca i grup alkilowych zawierajacych 1 do 4 atom ów we- g la, alkoksy lowy ch zaw ierajacych 1 do 4 atom ów w egla lub nitrowych. PL PL PL
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe pochodne 1R 2-azabicyklo[2.2.1]heptanu o wzorze ogólnym:
H1
HO /
1R (I) sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie.
We wzorze ogólnym (I) R oznacza atom wodoru lub odpowiednio grupę o wzorze ogólnym:
(II) w którym R, oznacza grupę alkilową zawierającą 1 do 4 atomów węgla a Ar oznacza grupę fenylową lub α- bądź β-naftylową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami lub grupami, jednakowymi lub różnymi, wybranymi spośród atomów chlorowca i grup alkilowych zawierających 1 do 4 atomów węgla, alkoksylowych zawierających 1 do 4 atomów węgla lub nitrowych.
Korzystnie, R1 oznacza grupę metylową lub etylową, a Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jedną lub kilkoma grupami metylowymi lub metoksylowymi.
Korzystniej, R| oznacza grupę metylową a Ar oznacza grupę fenylową.
Według wynalazku, produkty o wzorze ogólnym (I) w których R oznacza odpowiednio grupę o wzorze ogólnym (II) można otrzymać przez bis-hydroksylowanie produktu o wzorze ogólnym:
HO
1R
R,
HO Ar (III) w których R i Ar są określone jak poprzednio.
Bis-hydroksylowanie prowadzi się zazwyczaj w warunkach opisanych przez V. Van
Rheenen i współprac., Tetrahedron Letters, 23, 1973-1976 (1976). Ściślej, utlenianie można prowadzić za pomocą nadmanganianu potasu lub tetratlenku osmu w obecności tlenku Nmetylomorfoliny lub tlenku trietyloaminy lub żelazicyjanku potasu [K3Fe(CN)6]. Zazwyczaj reakcję prowadzi się w środowisku wodno-organicznym takim jak mieszanina woda-tertbutanol lub woda-aceton.
186 195
Ogólnie biorąc, środek utleniający powinien być dobrany w taki sposób, aby powstawała tylko pochodna 5,6-dihydroksy w formie egzo.
Produkt o wzorze ogólnym (III) można otrzymać przez reakcję Dielsa-Aldera między homochiralną aminą o wzorze ogólnym:
Ar
S
NH2 (IV) w którym R, i Ar są określone jak poprzednio, w postaci soli, korzystnie z kwasem mineralnym takim jak kwas chlorowodorowy, z formaldehydem i z cyklopentadienem, w warunkach opisanych przez S.D. Larsen i P.A. Grieco, J. Amer. Chem. Soc., 107, 1768-1769 (1985).
Użycie tego sposobu do homochiralnej aminy w formie R lub S prowadzi do mieszaniny 2 diastereoizomerów, które, reagując w taki sam sposób w późniejszym etapie bishydroksylowania, nie muszą być rozdzielane.
Według wynalazku, produkt o wzorze ogólnym (I), w którym R oznacza atom wodoru można otrzymać przez hydrogenolizę produktu o wzorze ogólnym (I), w którym R oznacza grupę o wzorze ogólnym (II), za pomocą wodoru w obecności katalizatora takiego jak pallad na węglu, w środowisku rozpuszczalnika organicznego takiego jak alkohol jak metanol.
Izomer 1R o wzorze ogólnym (I) w którym R oznacza grupę o wzorze ogólnym (II) można wyodrębnić z mieszaniny produktów o wzorze ogólnym (I) i o wzorze ogólnym (I')
przez diastereoselektywną krystalizację z optycznie czynnym kwasem organicznym w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym. Szczególnie korzystne jest użycie kwasu L-dimetoksybursztynowego w alkoholu alifatycznym takim jak izopropanol.
Nowe produkty o wzorze ogólnym (I) są szczególnie użyteczne przy wytwarzaniu produktów będących przedmiotem patentu amerykańskiego US 5364862, które są środkami aktywnymi w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych takich jak nadciśnienie i niedokrwienie mięśnia sercowego.
Wyjątkowo korzystny jest [1-S-[1a,2e,3e,4a(S*)]]-4-[7-[[2-(3-chloro-2-tienylo)-1etyloetylo]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]-N-etylo-2,3-dihydroksycyklopentanokarboksyamid o wzorze:
186 195
Ί
Produkty o wzorze ogólnym (I) są szczególnie użyteczne przy wytwarzaniu karbocukru o wzorze ogólnym:
w którym R2 oznacza grupę karboksylową, alkoksykarbonylową której część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla, N-alkiloaminokarbonylowa której część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla lub hydroksymetylową albo alkoksymetylową. a R' i R, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru lub resztę organicznego kwasu alifatycznego zawierającego 2 do 4 atomów węgla takąjak grupa acetylowa lub propionylowa, bądź kwasu aromatycznego taką jak reszta benzoilowa, lub też R' i R” tworzą razem grupę metylenową której atom węgla jest ewentualnie podstawiony jedną lub kilkoma grupami, jednakowymi lub różnymi, wybranymi spośród grup alkilowych zawierających 1 do 4 atomów węgla mogących tworzyć razem grupę alicykliczną zawierającą 5 lub 6 atomów węgla, bądź grup fenylowych, zaś G, oznacza atom wodoru lub grupę G2 zabezpieczającą funkcję aminową. Bardziej szczegółowo, R2 oznacza grupę etyloaminokarbonylową lub hydroksymetylową a R' i R” tworzą razem grupę izopropylidenową.
Karbocukier o wzorze ogólnym (V) stanowi jeden z elementów struktury produktów zastrzeżonych w patencie amerykańskim US 5364862.
Wytwarzanie karbocukru o wzorze ogólnym (V) z produktu o wzorze ogólnym (I) można prowadzić w sposób następujący.
Funkcje hydroksylowe produktu o wzorze ogólnym (I) w którym R oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze ogólnym (II) można zabezpieczyć w formie estru lub acetalu dla uzyskania produktu o wzorze ogólnym:
w którym R oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze ogólnym (II) a R', i R„ jednakowe lub różne, oznaczają resztę organicznego kwasu alifatycznego zawierającego 2 do 4 atomów węgla takąjak grupa acetylowa lub propionylowa, lub kwasu aromatycznego takąjak reszta benzoilowa, lub też R', i R”, tworzą razem grupę metylenową której atom węgla jest ewentualnie podstawiony jedną lub kilkoma grupami, jednakowymi lub różnymi, wybranymi spośród grup alkilowych zawierających 1 do 4 atomów węgla mogących tworzyć razem grupę alicykliczną zawierającą 5 lub 6 atomów węgła, lub grup fenylowych.
Zabezpieczanie grup hydroksylowych prowadzi się zazwyczaj w typowych warunkach estryfikacji lub acetalizacji, np. przez działanie kwasem octowym lub propionowym w obecności kwasu /?-toluenosulfonowego w rozpuszczalniku organicznym takim jak węglowodór aromatyczny jak benzen lub toluen, oddzielając wodę w miarę jej powstawania, bądź przez działanie aldehydem lub ketonem ewentualnie w postaci acetalu w obecności kwasu takiego jak kwas trifluorooctowy w rozpuszczalniku organicznym takim jak węglowodór aromatyczny jak benzen lub toluen, w temperaturze zawartej między 50°C i temperaturą refluksu mieszaniny reakcyjnej.
Produkt o wzorze ogólnym (VI) w którym R oznacza grupę o wzorze ogólnym (II) może być przekształcony przez hydrogenolizę w produkt o wzorze ogólnym (VI) w którym R oznacza atom wodoru.
186 195
Hydrogenolizę prowadzi się zazwyczaj za pomocą wodoru, ewentualnie pod ciśnieniem, w obecności katalizatora takiego jak pallad na węglu, w rozpuszczalniku organicznym takim jak alkohol jak metanol, etanol lub izopropanol w temperaturze zawartej między 0 i 50°C.
Produkt o wzorze ogólnym (VI), który jest produktem nowym, stanowi drugi przedmiot niniejszego wynalazku.
Produkt o wzorze ogólnym (VI) w którym R oznacza atom wodoru może być przekształcony w produkt o wzorze ogólnym:
Ri ™ w którym R', i R, są określone jak poprzednio a G2 oznacza grupę zabezpieczającą funkcję aminową, działaniem odpowiedniego reagenta umożliwiającego selektywne wprowadzenie grupy zabezpieczającej.
Grupy zabezpieczające są wybrane spośród tych grup, które mogą być później selektywnie usunięte. Spośród grup zabezpieczających najbardziej odpowiednich można wymienić grupę chloroacetylową, metoksymetylową, 2,2,2-trichloroetoksykarbonylową, tert-butylową, benzylową, p-nitrobenzylową. /wmetoksybenzylo\vą. difenylometylowąt trialkilosililową, alliloksykarbonylową, beezyloOsyOaryoenlową w której pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub grupą alkilową zawierającą 1 do 4 atomów węgla bądź alkoOsnlową zawierającą 1 do 4 atomów węgla, lub grupę tert-yutoksykaryoeylową. Spośród innych grup zabezpieczających nadających się szczególnie można wymienić grupy opisane przez T.W. Greene i P.G.M. Wuts, „Protecting Groups in Organie Snethests”, rozdział 7, wydanie 2, John Wiley & Sons (1991).
Szczególnie korzystna jest grupa tert-butoOsyOrryonnlowa.
Produkt o wzorze ogólnym (VII) w którym G2 oznacza grupę ter//yutoksykarboeylową można otrzymać bezpośrednio z produktu o wzorze ogólnym (VI) w którym R oznacza grupę o wzorze ogólnym (II), przez równoczesną hydrogenolizę i tert-butoksykaryoenlowaeie.
Zazwyczaj działa się równocześnie wodorem w obecności katalizatora takiego jak pallad na węglu i diwęglanem dt//ert-yutnlu na produkt o wzorze ogólnym (VI), w rozpuszczalniku organicznym takim jak alkohol jak metanol, etanol lub izopropanol, w temperaturze zawartej między 0 i 50°C.
Produkt o wzorze ogólnym (VII) jest produktem nowym, stanowiącym inny przedmiot niniejszego wynalazku.
Produkt o wzorze ogólnym (VII) utlenia się następnie do produktu o wzorze ogólnym:
(VIII) w którym R^i R, i G2 są określone jak poprzednio.
Utlenianie prowadzi się zazwyczaj za pomocą tlenku rutenu (RuO4) ewentualnie generowanego in situ z takiego prekursora jak RuO2 lub RuCl, w obecności utleniacza wybranego spośród nadjodanu takiego jak nadjodan sodu, podchlorynu takiego jak podchloryn bądź podbromin sodu lub bromianu takiego jak bromian sodu lub tlenku organicznej aminy trzeciorzędowej takiego jak tlenek N/metylomordoliny lub tlenek trietyloaminy, w wodzie lub w środowisku wodno-organicznym jednorodnym bądź niejednorodnym takim jak mieszanina wodaoctan etylu.
Utlenianie można także prowadzić za pomocą samego podchlorynu sodu (woda Javela) lub za pomocą nadmanganianu potasu lub za pomocą wolframianu sodu w obecności utleniacza takiego jak podchloryn sodu, woda utleniona lub wodoronadtlenek alkilu.
186 195
Produkt o wzorze ogólnym (VIII) można otrzymać przez utlenienie produktu o wzorze ogólnym (VI) w którym R oznacza atom wodoru, w warunkach opisanych powyżej, a następnie przez zabezpieczenie atomu azotu w otrzymanym laktamie o wzorze ogólnym:
w którym R^ i R są określone jak poprzednio, za pomocą grupy zabezpieczającej takiej jak określone poprzednio.
Produkt o wzorze ogólnym (VIII) jest produktem nowym, stanowiącym inny przedmiot niniejszego wynalazku.
Produkt o wzorze ogólnym (VIII) może być przekształcony w produkt o wzorze ogólnym (V) w warunkach właściwych dla rodzaju podstawnika R2 który ma być wprowadzony.
Produkt o wzorze ogólnym (V) w którym R2 oznacza grupę karboksylową można otrzymać przez działanie zasada mineralną taką jak wodorotlenek sodu na produkt o wzorze ogólnym (VIII), a następnie przez zastąpienie atomem wodoru grupy zabezpieczającej G2 i ewentualnie atomami wodoru grup R\ i RJ.
Produkt o wzorze ogólnym (V) w którym R2 oznacza grupę karboksylową można otrzymać przez zastąpienie atomem wodoru grupy zabezpieczającej G2 w produkcie o wzorze ogólnym (VIII) a następnie przez działanie zasadą mineralna takąjak wodorotlenek sodu, i ewentualnie zastąpienie atomami wodoru grup R', i R.
Produkt o wzorze ogólnym (V) w którym R2 oznacza grupę alkoksska2Conylową której część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla można otrzymać działaniem alkoholanu metalu alkalicznego na produkt o wzorze ogólnym (VIII), a następnie przez zastąpienie atomem wodoru grupy zabezpieczającej G2 i ewentualnie atomami wodoru grup R'1 i R.
Produkt o wzorze ogólnym (V) w którym R2 oznacza grupę alkoksykαrConslową której część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla można otrzymać przez zastąpienie atomem wodoru grupy zabezpieczającej G2 w produkcie o wzorze ogólnym (VIII) a następnie przez działanie alkoholanem metalu alkalicznego i ewentualnie zastąpienie atomami wodoru grup R'1 iRP
Produkt o wzorze ogólnym (V) w którym R2 oznacza grupę N-alkiloaminokarbonylową której część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla można otrzymać przez działanie alkiloaminą na produkt o wzorze ogólnym (VIII), a następnie przez zastąpienie atomem wodoru grupy zabezpieczającej G2 i ewentualnie atomami wodoru grup R', i R.
Produkt o wzorze ogólnym (V) w którym R2 oznacza grupę N-alkiloaminoku2bonylową której część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla można otrzymać przez zastąpienie atomem wodoru grupy zabezpieczającej G2 w produkcie o wzorze ogólnym (VIII), a następnie przez działanie alkiloaminai ewentualnie zastąpienie atomami wodoru grup R^i R.
Produkt o wzorze ogólnym (V) w którym R2 oznacza grupę hydroksymetylową można otrzymać przez działanie środkiem redukującym takim jak borowodorek jak borowodorek sodu lub potasu na produkt o wzorze ogólnym (VIII), a następnie przez zastąpienie atomem wodoru grupy zabezpieczającej G2 i ewentualnie atomami wodoru grup R'1 i R.
Produkt o wzorze ogólnym (V) w którym R2 oznacza grupę hsd2oksymztylową można otrzymać przez zastąpienie atomem wodoru grupy zabefpieczujączg G2 w produkcie o wzorze ogólnym (VIII), a następnie przez działanie środkiem redukującym takim jak borowodorek jak borowodorek sodu lub potasu i ewentualnie zastąpienie atomami wodoru grup R\ i R.
Produkt o wzorze ogólnym (V) może być stosowany w warunkach opisanych w patencie amerykańskim US 5364862 do otrzymywania produktów terapeutycznie aktywnych.
Poniższe przykłady ilustrują niniejszy wynalazek.
Przykład 1
Do kolby trój szyjnej o pojemności 250 cm3, wyposażonej w chłodnicę i mieszadło, wprowadza się w atmosferze argonu roztwór 20 g α-S-metyIoCenzsloaminy (165 mmoli) w
186 195 cm3 wody, którego pH doprowadza się do 6,10 przez dodanie 17 cm3 kwasu solnego o stężeniu 36% (wag./obj.). Po oziębieniu do 5°C dodaje się 20 cm3 wodnego roztworu formaldehydu o stężeniu 37% (wag./obj.). Miesza się w ciągu 5 minut w 5°C, po czym dodaje się 21,8 g cyklopentadienu (330 mmoli). Miesza się w ciągu 16 godzin między -5 i 0°C. Fazę wodną oddziela się przez dekantację, po czym przemywa 50 cmrpentanu. Zobojętnia się do pH = 8,0 przez dodanie stężonego wodorotlenku sodu. Następnie ekstrahuje się 2 razy 70 cm3 octanu etylu. Fazę wodną doprowadza się do pH = 11 przez dodanie stężonego wodorotlenku sodu, po czym ekstrahuje 2 razy 70 cm3 octanu etylu. Fazy organiczne łączy się, przemywa 2 razy 50 cm3 wody i suszy nad siarczanem sodu. Po przesączeniu i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 33,10 g 2-(a-S-metylobenzylo)-2-azabicyklo[2’.2.1]hept-5enu w postaci jasno-żółtego oleju.
Do kolby trójszyjnej o pojemności 500 cm3, wyposażonej w chłodnicę i mieszadło, zawierającej 20 g 2-(a.-S-metylobenzylo)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-enu (75,34 mmoli) w 220 cm5 Zerf-butanolu dodaje się, w temperaturze około 25°C, 12 g tlenku N-metylomorfoliny w 32 ml wody a następnie, powoli, 6,3 cm3 roztworu o stężeniu 2,5% (wag./obj.) tetratlenku osmu (OsO4) w tert-butanolu. Miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze około 20°C, a następnie w ciągu 3 godzin w 65°C. Po odparowaniu tert-butanolu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozpuszcza się w 350 cm3 izopropanolu. Po zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 24 g ci's-5,6-dihydroksy-2-(a-S-metylobenzylo)-2-azabicyklo[2.2.1]heptanu w postaci oleju. Po krystalizacji z cykloheksanu otrzymuje się 14 g 5R,6Sdihydroksy-2-(a-5-metylobenzylo)-2-azabicyklo[2.2.1]heptanu, którego czystość izomeryczna jest wyższa od 95%.
Widmo NMR, oznaczone w deuterowanym chloroformie, wykazuje następujące przesunięcia chemiczne (5): 1,21 (3H, d); 1,38 (1H, d); 1,59 (1H, d); 2,22 (2H, m); 2,45 (1H, dd); 2,95 (1H, s); 3,39 (1H, q); 3,78 (1H, d); 3,90 (1H, d); 7,28 (5H, m).
Przykład 2
Do kolby trójszyjnej o pojemności 500 ci© wyposażonej w chłodnicę i mieszadło, zawierającej roztwór 18,4 g 5R,6S-dihydroksy-2-(a-S-metylobenzylo)-2-azabicyklo22.2.1] heptanu (76 mmoli) w 130 cm3 toluenu, dodaje się 31,7 g 2,2-dimetoksypropanu (304 mmoli) a następnie, powoli, 13 g kwasu trifluorooctowego (114 mmoli). Ogrzewa się w ciągu 4 godzin 10 minut w 65°C. Po oziębieniu do 30°C i zatężeniu w wyparce obrotowej dla usunięcia toluenu, nadmiaru 2,2-dimetoksypropanu i częściowo kwasu trifluorooctowego, mieszaninę reakcyjną rozpuszcza się w dichlorometanie, po czym zobojętnia przez dodanie 100 cm3 2N wodorotlenku sodu. Po zdekantowaniu, osuszeniu fazy organicznej nad siarczanem sodu, przesączeniu, ogrzewaniu z węglem odbarwiającym (30 g) w ciągu 30 minut przy refluksie dichlorometanu, przesączeniu przez „clarcel” i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 18,8 g 5R,6S’-izopropylidenodioksy-2-(a.-S-metylobenzylo)-2-azabicyklo[2.2.1] heptanu o strukturze potwierdzonej widmem protonowego NMR, które, oznaczone w deuterowanym chloroformie, wykazuje następujące przesunięcia chemiczne (5): 1,22 (3H, d); 1,23 (6H, s); 1,31 (1H, d); 1,57 (1H, d); 2,08 (1H, d); 2,34 (1H, szeroki s); 2,45 (1H, dd); 3,06 (1H, s); 3,40 (1H, q); 4,09 (1H, d); 4,19 (1H, d); 7,26 (5H, m).
Do kolby trójszyjnej o pojemności 250 cm3 wyposażonej w mieszadło, wprowadza się 0,5 g palladu na węglu o stężeniu 5% wagowych, 5 g 5R,6S'-izopropylidenodioksy-2-(a-S'metylobenzylo)-2-azabicyklo[2.2.1]heptanu, 3,98 g diwęglanu di-teri-butylu i 36 cm3 metanolu. Aparaturę przedmuchuje się argonem, następnie wodorem, po czym utrzymuje się w atmosferze wodoru w 25°C. Reakcję kontynuuje się w ciągu 5 godzin, prowadząc przedmuchiwanie wodorem co 15 minut w celu usunięcia utworzonego dwutlenku węgla.
Po przesączeniu przez „clarcel” i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 4,84 g 5R,6S,-izopropylidenodioksy-2-(tert-butoksykarbonylo)-2-azabicyklo[2.2.1]heptanu o strukturze potwierdzonej widmem NMR które, oznaczone w dimetylosulfotlenku-d6, wykazuje następujące przesunięcia chemiczne (δ): 1,16 (s, 3H); 1,28 (s, 3H); 1,32 (s, 1H); 1,34 (s, 3H); 1,65 (d, 1H); 2,38 (m, 1H); 2,65 (d, 1H); 2,99 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 3,94 (d, 1H); 4,16 (d, 1H).
186 195
Do rury o pojemności 30 cm3 wprowadza się 270 mg 5R,6S-izopropylidenodioksy-2(tert-butoksykarbonylo)-2-azabicyklo-[2.2.1]heptanu (1 mmol) i 40 mg RuO2-H2O (0,3 równoważnika). Dodaje się 10 cm3 octanu etylu i 720 mg wody (40 równoważników). Następnie dodaje się 2,14 g nadjodanu sodu (10 równoważników) i zamyka hermetycznie rurę. Miesza się w ciągu 16 godzin w 50°C. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez „clarcel”, po czym ekstrahuje 2 razy 20 cm3 octanu etylu. Fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Po przesączeniu i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 245 mg ciała stałego zawierającego 68% 5R,6S-izopropylidenodioksy-2-(tert-butoksykarbonylo)-2-azabicyklo [2.2.1]heptan-3-onu i 32% związku wyjściowego. Struktura otrzymanego produktu została potwierdzona widmem NMR które, oznaczone w dimetylosulfotlenku-d6, wykazuje następujące przesunięcia chemiczne (δ): 1,38 (9H, s); 1,23 (3H, s); 1,33 (3H, s); 1,85 (1H, d); 1,93 (1H, d); 2,69 (1H, s); 4,24 (1H, s); 4,41 (1H, d); 4,51 (1H, d).
Przykład 3
Do autoklawu o pojemności 25 cm3, wyposażonego w mieszadło magnetyczne, wprowadza się 1,47 g 5R,6S-izopropylidenodioksy-2-(tert-butoksykarbonylo)-2-azabicyklo[2.2.1] heptan-3-onu w roztworze w 10 cm3 bezwodnego toluenu, a następnie około 0,7 cm3 etyloaminy. Zamyka się autoklaw i ogrzewa go w temperaturze zawartej między 90 i 100°C w ciągu 21 godzin. Po oziębieniu odparowuje się toluen, po czym dodaje 10 cm3 dichlorometanu i 10 cm3 wody. Po zdekantowaniu, fazę organiczną przemywa się 10 cm3 wody. Połączone fazy wodne przemywa się 10 cm3 dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 10 cm3 nasyconego roztworu chlorku sodu, po czym suszy nad siarczanem sodu. Po przesączeniu i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 1,58 g produktu zawierającego 95% 2R,3S-izopropylidenodioksy-4R-tert-butoksykarbonyloamino-1 S-etyloaminokarbo nylocyklopentanu o strukturze potwierdzonej widmem NMR, które, oznaczone w dimetylosulfotlenku-d6, wykazuje następujące przesunięcia chemiczne (δ): 0,95 (t, 3H); 1,14 (s, 3H); 1,31 (s, 12H); 1,55 (m, 1H); 2,11 (m, 1H); 2,64 (m, 1H); 3,00 (qi, 2H); 3,77 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,54 (m, 1H); 7,07 (d, 1H); 8,12 (t, 1H).
Do kolby o pojemności 25 cm3 wprowadza się 1,22 g 2R,3S-izopropylidenodioksy-4Rtert-butoksykarbonyloamino-1S-etylo-aminokarbonylocyklopentanu i 10 dichlorometanu. W temperaturze około 25°C dodaje się, przy mieszaniu mieszadłem magnetycznym, 0,85 g kwasu trifluorooctowego. Po 6 godzinach mieszania i zatężeniu do sucha otrzymuje się 1,16 g trifluorooctanu 2R,3S-izopropylidenodioksy-4R-amino-1 S-etylo-amimokarbonylocyklof^ent^iinu o strukturze potwierdzonej widmem NMR, które, oznaczone w dimetylosulfotlenku-d6, wykazuje następujące przesunięcia chemiczne (8); 0,79 (t, 3H); 1,03 (s, 3H); 1,19 (s, 3H); 1,42 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,52 (m, 1H); 2,89 (qi, 2H); 3,04 (m, 1H); 4,16 (m, 1H).
Przykład 4
Roztwór 0,5 mmoli mieszaniny (78/22 molowo) 5R,6S-dihydroksy-2-(a-S-metylobenzylo)-2-azabicyklo[2.2.1 Jheptanu i 5S,6R-dihydroksy-2-(a-S-metylobenzylo)-2-azabicyklo[2.2.1]heptanu oraz 0,5 mmoli kwasu L-dimetoksybursztynowego w 1 cm3 izopropanolu miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze zmieniającej się od 25°C na początku do 5°C. Otrzymane kryształy oddziela się przez odsączenie i suszy. Otrzymuje się 110 mg 5R,6Sdihydroksy-2-(a-S-metylobenzylo)-2-azabicyklo-[2.2.1]heptanu z nadmiarem enancjometrycznym 97%.
Mieszaninę (78/22 molowo) 5R,6S-dihydroksy-2-(a-S-metylobenzylo)-2-azabicyklo [2.2.1 Jheptanu i 5S,6R-dihydroksy-2-(a^-b'-metylobenz.ylo)-2-azabicyklo[2.2.1]-heptanu można otrzymać w sposób następujący.
Do kolby trójszyjnej o pojemności 250 (rf, wyposażonej w chłodnicę i mieszadło, zawierającej roztwór 7 g 2-(a-S-metylobenzylo)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-enu (35 mmoli) w 70 cm’ tert-butanolu dodaje się, w temperaturze około 25°C, 4,12 g tlenku N-metylomorfoliny w 11 cm3 wody a następnie, powoli, 360 (4,1 roztworu o stężeniu 2,5% (wag./obj.) tetratlenku osmu (OsO4) w tert-butanolu. Miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze około 20°C oraz 4 godziny w 65°C. Po odparowaniu tert-butanolu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozpuszcza się w 150 cm’ izopropanolu. Po zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 8,27 g produktu, którego widmo protonowego NMR wskazuje, że sta12
186 195 nowi on mieszaninę (78/22 molowo) 5R,6S-dihydroksy-2-(a-S-metylobenzylo)-2-azabicyklo[2.2.1]heptanu i 5S,6R-dihydroksy-2-(a-5'-metylobenzylo)-2-azabicyklo[2.2.1] heptanu.
Przykład 5
Do rury „Berghoff’ wprowadza się 568 mg 5R,6S-i/opropylidenodioksy-2-(/er/-butoksykarbonylo)-2-azabicyklo[2.2.1]-heptan-3-onu i 10 cm3 wodnego roztworu etyloaminy o stężeniu 70% (wagowych). Ogrzewa się przy mieszaniu w ciągu 4 godzin w 60°C. Po oziębieniu usuwa się nadmiar trietyloaminy i wody pod zmniejszonym ciśnieniem. Po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się, z wydajnością 98%, 650 mg 2R,3S-izopropylidenodioksy-4R-tert-butoksykarbonyloamino-1 S-etylo-aminokarbonylo-cyklopentanu, którego struktura jest potwierdzona widmem protonowego NMR i którego zdolność skręcania wynosi [a]D 20;= 15,0 (c = 1; metanol).
Do roztworu 200 mg 2R,3S-izopropylidenodioksy-4R-/er/-butoksykarbonyloamino-1.S’etyloaminokarbonylocyklopentanu w 1,6 cm3 bezwodnego dichlorometanu dodaje się 275 pl kwasu trifluorooctowego. Miesza się w ciągu nocy w temperaturze około -5°C. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do 4 cm3 wodnego 2,5N wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze poniżej 25°C. Otrzymuje się 125 mg produktu, który rozpuszcza się w 0,5 cm3 tetrahydrofuranu. Do tego roztworu dodaje się 70 mg kwasu benzoesowego. Po oziębieniu otrzymanego roztworu do temperatury około 0°C otrzymane kryształy oddziela się przez odsączenie i przemywa pentanem. Otrzymuje się 138 mg benzoesanu 2R,3S-izopropylidenodioksy-4R-amino-1S-etyloaminokarbonylocyklopentanu.
Przykład 6
Do roztworu 167 mg 5R,6S-izopropylidenodioksy-2-(ter/-bu/oksykarbonylo)-2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-onu w 1 cm3 dichlorometanu, oziębionego do 0°C, dodaje się 90 pl kwasu trifluorooctowego. Pozwala się na wzrost temperatury do 23°C w ciągu 40 minut, po czym miesza się w tej temperaturze w ciągu 22 godzin. Ponownie dodaje się 90 pl kwasu trifluorooctowego, po czym miesza jeszcze w ciągu 1 godziny w temperaturze 23°C. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 123 mg 5R,6S-izopropylidenodioksy-2azabicyklo[2.2.1]heptan-3-onu, którego czystość oznaczona metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wynosi około 92% i którego struktura jest potwierdzona widmem protonowego NMR.
Roztwór 10 g 5R,6S-izopropylidenodioksy-2-a/abicyklo[2.2.1]heptan-3-onu w 100 cm3 wodnego roztworu trietyloaminy o stężeniu 70% (wagowych) ogrzewa się w 110°C w ciągu -20 godzin pod własnym ciśnieniem. Po oziębieniu, nadmiar trietyloaminy usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym pozostałość przemywa się dichlorometanem w celu usunięcia niepr/ereagowanego produktu wyjściowego. Następnie warstwę wodną zatęża się i suszy. Otrzymuje się 10,54 g (2R,3S)-izopropylidenodioksy-4R-amino-1S-e/yloaminokar-bonylocyklopentanu.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (16)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe pochodne 11? 2-az.ahicyklo[2.2.1]heptanu o wzorze ogólnym:1R ^N-R (I) w których R oznacza atom wodoru lub odpowiednio grupę o wzorze ogólnym:(II) w których R, oznacza grupę alkilową zawierającą 1 do 4 atomów węgla a Ar oznacza grupę fenylową lub α- bądź β-naftylową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami lub grupami, jednakowymi lub różnymi, wybranymi spośród atomów chlorowca i grup alkilowych zawierających 1 do 4 atomów węgla, alkoksylowych zawierających 1 do 4 atomów węgla lub nitrowych.
- 2. Nowe pochodne 2-azabicyklo[2.2.1]heptanu według zastrz. 1 dla których R, oznacza grupę metylową lub etylową a Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jedną lub kilkoma grupami metylowymi lub metoksylowymi.
- 3. Nowe pochodne 2-azabicyklo[2.2.1]heptanu według zastrz. 1 dla których R1 oznacza grupę metylową a Ar oznacza grupę fenylową.
- 4. Sposób wytwarzania pochodnych określonych w zastrz. 1-3, w których R oznacza grupę o wzorze ogólnym (II), znamienny tym, że prowadzi się bis-hydroksylowanie produktu o wzorze ogólnym:HOHO (III) w którym R| i Ar są określone jak w jednym z zastrz. 1, 2 lub 3.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że bis-hydroksylowanie prowadzi się za pomocą nadmanganianu potasu lub tetratlenku osmu, w obecności tlenku N-metylomorfoliny lub tlenku trietyloaminy lub żelazicyjanku potasu [K3Fe(CN)6],
- 6. Sposób wytwarzania pochodnej określonej w zastrz. 1 dla której R oznacza atom wodoru, znamienny tym, że na produkt określony w zastrz. 1-3 działa się wodorem w obecności katalizatora takiego jak pallad na nośniku, w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród alkoholi alifatycznych zawierających 1 do 3 atomów węgla.
- 7. Sposób wytwarzania pochodnych określonych w zastrz. 1 o wzorze ogólnym (I) dla którego R oznacza grupę o wzorze ogólnym (II) z mieszaniny produktu o wzorze ogólnym (I) i produktu o wzorze ogólnym (I')HON-R (I) is186 195 dla których symbole R oznaczają odpowiednio grupę o wzorze ogólnym (II) lub (II'), znamienny tym, że prowadzi się diastereoselektywną krystalizację produktu o wzorze ogólnym (I) dla którego R oznacza grupę o wzorze ogólnym (II) z kwasem optycznie czynnym, takim jak kwas L-dimetoksybursztynowy, w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród alkoholi alifatycznych zawierających 1 do 3 atomów węgla.
- 8. Sposób wytwarzania pochodnej o wzorze ogólnym w którym R't, R, Jednakowe lub różne, oznaczają resztę organicznego kwasu alifatycznego zawierającego 2 do 4 atomów węgla, takąjak grupa acetylowa lub propionylowa, lub kwasu aromatycznego, takąjak reszta benzylowa, lub też R', i R, i tworzą razem grupę metylenową, której atom węgla jest ewentualnie podstawiony jedną lub kilkoma grupami, jednakowymi lub różnymi, wybranymi spośród grup alkilowych zawierających 1 do 4 atomów węgla mogących tworzyć razem grupę alicykliczną zawierającą 5 lub 6 atomów węgla lub grup fenylowych a G2 oznacza grupę zabezpieczającą funkcję aminową, znamienny tym, że:a) zabezpiecza się funkcje nkdroksylowe w pro dukcie według jedne go z zastrz. 1, 2 lub 3 dla otrzymania produktu o wzorze ogólnym:RJON-R (VI) w którym R', i R''„ są określone jak wyżej, u R jest określony jak w jednym z zasp-z. 1, 2 lub 3, w typowych warunkach eet2yfikacji lub ucetalizacji,b) przekształca się produkt o wzorze ogólnym (VI) w produkt o wzorze ogólnym:RJR’j-0/N-G2 (VII) w którym R'( i R”, są określone jak poprzednio a G2 oznacza grupę zabezpieczającą atom azotu, przez, lub teżi) hydroaenolifę produktu o wzorze ogólnym (VI) w którym R oznacza grupę o wzorze ogólnym (II) i działanie odczynnikiem umożliwiającym wprowadzenie grupy zabezpieczającej atom azotu, przy czym hydrogznolifu i zabezpieczenie atomu azotu mogą być prowadzone równocześnie, lub też ii) działanie odczynnikiem umożliwiającym wprowadzenie grupy zabezpieczającej atom azotu na produkt o wzorze ogólnym (VI) w którym R oznacza atom wodoru, po czymc) utlenia się produkt o wzorze ogólnym (VII) do produktu o wzorze ogólnym (VIII).
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że zabezpieczenie funkcji hydroksylowych w produkcie według jednego z zastrz. 12 lub 3 prowadzi się za pomocą kwasu alifatycznego zawierającego 2 do 4 atomów węgla lub aldehydu bądź ketonu ewentualnie w formie acetalu, w obecności kwasu, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze między 50°C i temperaturąreflukeu mieszaniny reakcyjnej.
- 10. Sposób według zaet2z. 8, znamienny tym, że hyerogenolizę prowadzi się za pomocą wodoru w obecności katalizatora takiego jak pallad na węglu a zabezpieczanie atomu azotu prowadzi się w typowych warunkach zabezpieczania w zależności od rodzaju grupy zabezpieczającej.186 195
- 11. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że jeśli G2 oznacza grupę tertbutoksykarbonylową, hydrogenolizę i równoczesne zabezpieczanie prowadzi się poddając równocześnie reakcji wodór w obecności katalizatora takiego jak pallad na węglu i diwęglan di-tert-butylu, w alkoholu alifatycznym zawierającym 1 do 3 atomów węgla, w temperaturze zawartej między 0 i 50°C.
- 12. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że utlenianie produktu, o wzorze ogólnym (VII) prowadzi się za pomocą tlenku rutenu (RuO4) ewentualnie generowanego in situ w obecności środka utleniającego.
- 13. Sposób wytwarzania pochodnej o wzorze ogólnym:w którym R', i R, oraz G2 są określone jak w zastrz. 8, znamienny tym, że utlenia się produkt o wzorze ogólnym:R© R1 -O / r^R (VI) w którym R', i R są określone jak w zastrz. 8 a R oznacza atom wodoru, w warunkach zastrz. 11, po czym zabezpiecza się atom azotu w otrzymanym laktamie w warunkach zastrz. 10.
- 14. Pochodna o wzorze ogólnym:(VIII) w którym R\ i R„ jednakowe lub różne, oznaczają resztę organicznego kwasu alifatycznego zawierającego 2 do 4 atomów węgla, taką jak grupa acetylowa lub propionylowa, lub kwasu aromatycznego takąjak reszta benzoilowa, lub też R^ i R, tworzą razem grupę metylenową której atom węgla jest ewentualnie podstawiony jedną lub kilkoma grupami, jednakowymi lub różnymi, wybranymi spośród grup alkilowych zawierających 1 do 4 atomów węgla mogących tworzyć razem grupę alicykliczną zawierającą 5 lub 6 atomów węgla, lub grup fenylowych, zaś G2 oznacza grupę zabezpieczającą funkcję aminową.
- 15. Pochodna o wzorze ogólnym:Rj-iRl -9 /N-R (VI) w którym R oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze ogólnym (II) takąjak określona w jednym z zastrz. 1, 2 lub 3, a R't i R„ jednakowe lub różne, oznaczają resztę organicznego kwasu alifatycznego zawierającego 2 do 4 atomów węgla, takąjak grupa acetylowa lub propionylowa, lub kwasu aromatycznego takąjak reszta benzoilowa, lub też R\ i R, tworzą razem grupę metylenową której atom węgla jest ewentualnie podstawiony jedną lub kilkoma grupami. jednakowymi lub różnymi, wybranymi spośród grup alkilowych zawierających 1 do 4 atomów węgla mogących tworzyć razem grupę alicykliczną. lub grup fenylowych.
- 16. Pochodna o wzorze ogólnym:n-g2 (VII) w którym R', i R,, jednakowe lub różne, oznaczają resztę organicznego kwasu alifatycznego zawierającego 2 do 4 atomów węgla, takąjak grupa acetyiowa lub propionylowa, lub kwasu aromatycznego takąjak reszta benzoilowa lub też R', i R, tworzą razem grupę metylenową której atom węgla jest ewentualnie podstawiony jedną lub kilkoma grupami, jednakowymi lub różnymi, wybranymi spośród grup alkilowych zawierających 1 do 4 atomów węgla mogących tworzyć razem grupę alicykliczną zawierającą 5 lub 6 atomów węgla, lub grup fenylowych, zaś G, oznacza grupę zabezpieczającą funkcję aminową.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9506353A FR2734822B1 (fr) | 1995-05-30 | 1995-05-30 | Nouveaux derives du 2-azabicyclo(2.2.1)heptane, leur preparation et leur application |
| PCT/FR1996/000793 WO1996038447A1 (fr) | 1995-05-30 | 1996-05-28 | Derives du 2-azabicyclo[2.2.1]heptane, leur preparation et leur application |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL323680A1 PL323680A1 (en) | 1998-04-14 |
| PL186195B1 true PL186195B1 (pl) | 2003-11-28 |
Family
ID=9479463
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96323680A PL186195B1 (pl) | 1995-05-30 | 1996-05-28 | Nowe pochodne 2-azabicyklo [2.2.1] heptanu, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0828740B1 (pl) |
| JP (2) | JP4097287B2 (pl) |
| KR (1) | KR100488393B1 (pl) |
| CN (1) | CN1249034C (pl) |
| AP (1) | AP973A (pl) |
| AT (1) | ATE205210T1 (pl) |
| AU (1) | AU711057B2 (pl) |
| BG (1) | BG63084B1 (pl) |
| BR (1) | BR9608513A (pl) |
| CA (1) | CA2219456A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ286483B6 (pl) |
| DE (1) | DE69615020T2 (pl) |
| DK (1) | DK0828740T3 (pl) |
| EA (1) | EA000963B1 (pl) |
| ES (1) | ES2163023T3 (pl) |
| GR (1) | GR3036536T3 (pl) |
| HU (1) | HUP9900787A3 (pl) |
| NO (1) | NO311431B1 (pl) |
| OA (1) | OA10543A (pl) |
| PL (1) | PL186195B1 (pl) |
| PT (1) | PT828740E (pl) |
| RO (1) | RO119414B1 (pl) |
| SI (1) | SI0828740T1 (pl) |
| SK (1) | SK283809B6 (pl) |
| UA (1) | UA64695C2 (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0719719A (ja) * | 1993-07-05 | 1995-01-20 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 断熱箱体 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4954504A (en) * | 1986-11-14 | 1990-09-04 | Ciba-Geigy Corporation | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity |
| US5063233A (en) * | 1986-11-14 | 1991-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives useful as adenosine receptor agonists |
| US4803272A (en) * | 1987-02-24 | 1989-02-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | S-modified adenosyl-1,8-diamino-3-thiooctane derivatives |
| US5561134A (en) * | 1990-09-25 | 1996-10-01 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
| GB9301000D0 (en) * | 1993-01-20 | 1993-03-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1996
- 1996-05-28 RO RO97-02201A patent/RO119414B1/ro unknown
- 1996-05-28 HU HU9900787A patent/HUP9900787A3/hu unknown
- 1996-05-28 DE DE69615020T patent/DE69615020T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-28 BR BR9608513A patent/BR9608513A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-05-28 PL PL96323680A patent/PL186195B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-05-28 AT AT96917555T patent/ATE205210T1/de active
- 1996-05-28 SK SK1612-97A patent/SK283809B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-28 EP EP96917555A patent/EP0828740B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-28 SI SI9630340T patent/SI0828740T1/xx unknown
- 1996-05-28 KR KR1019970708582A patent/KR100488393B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-28 CA CA002219456A patent/CA2219456A1/fr not_active Abandoned
- 1996-05-28 AP APAP/P/1997/001149A patent/AP973A/en active
- 1996-05-28 DK DK96917555T patent/DK0828740T3/da active
- 1996-05-28 CZ CZ19973777A patent/CZ286483B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-28 EA EA199700440A patent/EA000963B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-28 PT PT96917555T patent/PT828740E/pt unknown
- 1996-05-28 UA UA97115616A patent/UA64695C2/uk unknown
- 1996-05-28 ES ES96917555T patent/ES2163023T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-28 AU AU60087/96A patent/AU711057B2/en not_active Ceased
- 1996-05-28 JP JP53624696A patent/JP4097287B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-11-28 NO NO19975487A patent/NO311431B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-11-28 BG BG102081A patent/BG63084B1/bg unknown
- 1997-11-28 OA OA70143A patent/OA10543A/fr unknown
-
2001
- 2001-09-06 GR GR20010400676T patent/GR3036536T3/el unknown
-
2002
- 2002-02-20 CN CNB021046816A patent/CN1249034C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-07-09 JP JP2007179423A patent/JP2007262089A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5831096A (en) | L-tartaric acid salt of a (1R) diastereomer of a 2-azadihydroxybicyclo 2.2.1!heptane compound and the preparation of 2-azabicyclo 2.2.1! heptane compounds | |
| US5631383A (en) | Derivatives of 2-azabicyclo[2.2.1]heptane, their preparation and their application | |
| CA2253912C (en) | Taxane derivatives, the preparation thereof and formulations containing them | |
| PL186195B1 (pl) | Nowe pochodne 2-azabicyklo [2.2.1] heptanu, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie | |
| JP5960130B2 (ja) | テセタキセルおよび関連化合物ならびに対応する合成中間体の調製 | |
| Farin et al. | Pseudoesters and derivatives. XXVI. Formation of cyclopropanes and five membered heterocycles by Michael initiated ring closure reactions of 2-bromo-3-formylacrylic acid derivatives | |
| US5670649A (en) | Derivatives of 2-azabicyclo 2.2.1!heptane, their preparation and their application | |
| US4430269A (en) | 12'-Iodo derivatives of dimeric indole-dihydroindole alkaloids, and process for preparing them | |
| US5446166A (en) | Preparation of pyrrol and oxazole compounds: formation of porphyrins and C-acyl-α-amino acid esters therefrom | |
| JPH0323551B2 (pl) | ||
| MXPA97008995A (en) | New derivatives of 2-azabiciclo [2.2.1] heptano, its preparation and its application | |
| WO2024015861A1 (en) | Methods of preparation of heterocyclic compounds | |
| KR100566562B1 (ko) | 수마트립탄의 제조방법 | |
| WO2019168025A1 (ja) | モルヒナン誘導体の製造方法 | |
| Ruddarraju et al. | Month 2016 Efficient Synthesis of Pyrrolo [2, 3-d] Pyrimidines Containing 1, 4-Disubstituted-1, 2, 3-Triazole Derivatives | |
| BE893872A (fr) | Derives d'ergoline | |
| FR2737208A1 (fr) | Nouvelles fluorovindolines, precurseurs d'analogues de la vinblastine et de la vinorelbine,leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicament | |
| JPS6241671B2 (pl) | ||
| JPH10291990A (ja) | アシル基を有するヘキサアザイソウルチタンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120528 |