BE893872A - Derives d'ergoline - Google Patents

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BE893872A
BE893872A BE0/208620A BE208620A BE893872A BE 893872 A BE893872 A BE 893872A BE 0/208620 A BE0/208620 A BE 0/208620A BE 208620 A BE208620 A BE 208620A BE 893872 A BE893872 A BE 893872A
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emi
ergoline
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carbamoyl
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BE0/208620A
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L Bernardi
A Temperilli
G Bosisio
G Traquandi
R Eccel
A Rossi
P Salvati
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Erba Farmitalia
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • C07D457/06—Lysergic acid amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description


  FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A.,

  
Via Carlo Imbonati, 24,

  
20159 MILAN (Italie) . 

  
La présente invention concerne des dérivés

  
 <EMI ID=1.1> 

  
que des compositions pharmaceutiques en contenant,

  
L'invention fournit des dérivés d'ergoline

  
 <EMI ID=2.1> 

  

 <EMI ID=3.1> 


  
 <EMI ID=4.1> 

  
un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, IL) représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe méthyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, R.. représente un groupe d'hydro-

  
 <EMI ID=5.1> 

  
VI, VII ou VIII
 <EMI ID=6.1> 
 
 <EMI ID=7.1> 
 <EMI ID=8.1> 

  
de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone,avec cette réserve

  
 <EMI ID=9.1> 

  
des atomes d'hydrogène, R4 ne représente pas un groupe méthyle ou n ne représente pas 0, ou encore un substituant sur l'atome de carbone en position 8 n'est pas

  
 <EMI ID=10.1> 

  
chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phé-

  
 <EMI ID=11.1> 

  
d'azote auquel ils sont reliés, forment un noyau hétérocyclique ; l'invention fournit également des sels pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés dtergoline.

  
Dans la formule générale, il est entendu que l'expression "halogène" englobe, de préférence, les atomes de chlore et de brome ; néanmoins, l'expression "halogène" englobe également un atome de fluor. Dans

  
 <EMI ID=12.1> 

  
d'hydrocarbure contenant 1 à 4 atomes de carbone englob e un groupe alkyle, un groupe cycloalkyle et

  
des groupes à insaturation éthylénique et acétylénique.

  
Comme groupes représentatifs, on mentionnera les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, méthylcyclopropyle, allyle et propargyle.

  
 <EMI ID=13.1> 

  
d'azote auquel ils sont reliés., forment un noyau hétérocyclique, ce dernier est choisie de préférence, parmi le groupe comprenant les noyaux pyrrolidine, pipéridino, morpholino, pyrazole, imidazole et pyrrole.

  
Les dérivés d'ergoline suivant l'invention peuvent être préparés par la méthode à haut rendement aux anhydrides mixtes en utilisant l'anhydride mixte
(relativement stable et aisément accessible) de la 8-carboxy-ergoline appropriée de formule IX :

  

 <EMI ID=14.1> 


  
 <EMI ID=15.1> 

  
tions indiquées ci-dessus, avec l'acide éthoxyformique.

  
On peut préparer l'anhydride éthoxyformique mixte en faisant réagir l'ergoline de formule IX avec du chloroformiate d'éthyle dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide ou le dioxanne, à une température de 0[deg.]C pendant 5-6 heures, en présence de triéthylamine. 

  
L'anhydride mixte ainsi obtenu peut être transformé en un dérivé d'ergoline de formule géné-

  
 <EMI ID=16.1>  rature ambiante et pendant une période de 2-24 heures, Ce procédé rentre dans le cadre de la présente inven-

  
 <EMI ID=17.1> 

  
Le produit brut peut être purifié par cristallisation, par formation d'un sel ou par chromatographie dans une colonne d'oxyde d'aluminium neutre* Les acides 8-carboxyliques d'ergoline de formule IX sont des composés connus ou peuvent être préparés par des procédés connus.

  
Les dériyés d'ergoline suivant l'invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont des agents antidépresseurs utiles et ils exercent également des activités antiprolactinique et antihypertensive modérées à bonnes.

  
En conséquence, l'invention fournit également une composition pharmaceutique comprenant un

  
 <EMI ID=18.1> 

  
ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en mélange avec un support ou un diluant pharmaceutiquement acceptable.

  
L'activité antidépressive des dérivés d'er&#65533; goline suivant l'invention peut être déterminée par antagonisme au blépharospasme provoqué par la réserpine et à l'hypothermie.

  
Etant donné qu'un composé décrit dans le brevet belge n[deg.] 841049 répond à une formule structurale analogue à celle des composés de l'invention, la Demanderesse a déterminé, par des essais, qu'il empêchait le blépharospasme provoqué par la réserpine et l'hypothermie à des valeurs DE 50 (dose efficace à 50%) de 7 et 15 mg/kg par voie orale. Ce composé est la

  
 <EMI ID=19.1> 

  
Demanderesse l'a utilisé comme médicament de référence
(en plus de l'imipramine tricyclique antidépressive)

  
 <EMI ID=20.1>  A présent, la Demanderesse a trouvé que le produit suivant la présente invention exerçait une activité étonnamment supérieure à celle des composés précités de la technique antérieure pour empêcher les symptômes provoqués par la réserpine avec des valeurs

  
 <EMI ID=21.1> 

  
5 mg/kg par voie orale et avec de très faibles toxicités aiguës d'orientation comme l'indique le tableau ci-après : 

  

 <EMI ID=22.1> 


  
 <EMI ID=23.1> 

  
On a effectué les essais dans un local à conditionnement d'air à une température constante de

  
 <EMI ID=24.1> 

  
choisies au hasard par gavage avec des doses appropriées de sélection (à partir d'un maximum de 25 mg/ kg) des composés d'essai en suspension dans un véhi-

  
 <EMI ID=25.1>  avec le véhicule seul. Une heure plus tard, les animaux ont reçu une injection intrapéritonéale de réserpine (1,5 mg/kg ; 1 ml/100 g du poids du corps), tandis qu'un des groupes témoins a reçu le même volume du véhicule seul (témoins de l'essai à blanc).

  
Trois heures après les traitements préala-

  
 <EMI ID=26.1> 

  
réserpine ou au véhicule, on a évalué le blépharospasme en points comme le proposent Rubin et al. (J. Pharma&#65533;

  
 <EMI ID=27.1> 

  
mentionnée ci-dessus, on a enregistré la température rectale des animaux au moyen d'une sonde appropriée raccordée à un thermomètre numérique ("Ellab DU-311). Les exemples suivants illustrent l'invention.

Exemple 1

  
 <EMI ID=28.1> 

  
et de 7 ml de triéthylamine dans 400 ml de tétrahydrofuranne anhydre. A la suspension refroidie, on

  
 <EMI ID=29.1> 

  
6-chloro-pyridazine et on la laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante. On concentre la solution sous vide, on la dissout dans du chloroforme et on la lave avec une solution de carbonate de potassium, puis avec de l'eau" On soumet le résidu de la couche organique à une chromatographie à travers une courte colonne d'alumine en utilisant du chloroforme comme solvant d'élution et l'on obtient 15 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 252-254[deg.]C. 

  
Exemples 2 à 38

  
En travaillant comme décrit à l'exemple 1,, on prépare les composés du tableau 2 ci-après à partir des dérivés d'ergoline et des aminés ci-dessous :
Dérivés d'ergoline Exemples

  

 <EMI ID=30.1> 
 

  

 <EMI ID=31.1> 
 

  

 <EMI ID=32.1> 
 

  

 <EMI ID=33.1> 
 

  

 <EMI ID=34.1> 
 

  

 <EMI ID=35.1>

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS
    1, Dérivés d'ergoline répondant à la formule I : <EMI ID=36.1> <EMI ID=37.1>
    sente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe méthyle,
    R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy.,
    <EMI ID=38.1>
    4 atomes de carbone et
    <EMI ID=39.1>
    VI. VII ou VIII :
    <EMI ID=40.1>
    où R6 représente un atome d'hydrogène, un atome de
    <EMI ID=41.1>
    représentent chacun indépendamment l'un de l'autre
    un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à <EMI ID=42.1>
    ne représente pas un groupe méthyle ou n ne représente pas zéro, ou un substituant sur l'atome de carbone
    <EMI ID=43.1>
    R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, tandis que
    <EMI ID=44.1>
    ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, forment un noyau hétérocyclique, de même que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés d'ergoline,
    2 . Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le noyau hétérocyclique que forment
    <EMI ID=45.1>
    parmi le groupe comprenant les noyaux pyrrolidine, pipéridine, morpholino, pyrazole, imidazole et pyrrole.
    3. Composé suivant la revendication 1, à
    <EMI ID=46.1>
    moyl)-ergoline.
    4. Composé suivant la revendication 1, à
    <EMI ID=47.1>
    moyl)-ergoline.
    <EMI ID=48.1>
    pyridazinyl-carbamoyl)-ergoline.
    6. Composé suivant la revendication 1, à savoir la 2,6-diméthyl-8p-(6-chloro-3-pyridazinylcarbamoyl)-ergoline.
    7. Composé suivant la revendication 1, à savoir la 6-allyl-8p-(6-chloro-3-pyridazinyl-carba-. moyl)-ergoline. 8. Composé suivant la revendication 1, à
    <EMI ID=49.1>
    ergoline.
    11, Composé suivant la revendication 1, à
    <EMI ID=50.1>
    ergoline.
    12. Composé suivant la revendication 1, à
    <EMI ID=51.1>
    zolyl)-carbamoyl]-ergoline.
    15. Composé suivant la revendicat ion 1, à
    <EMI ID=52.1>
    ergoline. 20. Composé suivant la revendication 1, à
    <EMI ID=53.1>
    carbamoyl)-éthyl]-ergoline.
    23. Composé suivant la revendication 1, à
    <EMI ID=54.1>
    carbamoyl ]-ergoline.
    24. Composé suivant la revendication 1, à
    <EMI ID=55.1>
    moyl)-ergoline.
    26. Composé suivant la revendication 1, à savoir la l-méthyl-6-propyl-8&#65533;-(2-thiazolyl-carbamoyl)ergoline.
    27. Composé suivant la revendication 1, à
    <EMI ID=56.1>
    moyl)-ergoline.
    30. Composé suivant la revendication 1., à
    <EMI ID=57.1>
    ergoline.
    31. Composé suivant la revendication 1, à
    <EMI ID=58.1>
    moylméthyl)-ergoline. 32. Composé suivant la revendication 1, à
    <EMI ID=59.1>
    carbamoyl ) -éthyl] -ergoline .
    <EMI ID=60.1>
    ergoline.
    38. Composé suivant la revendication 1, à
    <EMI ID=61.1>
    la 6-méthyl-8p-[2-(6-aminométhyl-3-pyridazinyl-carba-
    il <EMI ID=62.1>
    ergoline.
    42. Procédé de préparation d'un dérivé
    <EMI ID=63.1>
    ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule IX :
    <EMI ID=64.1>
    <EMI ID=65.1>
    formiate d*éthyle dans un solvant aprotique, puis condenser le composé obtenu avec une amine de formule RS-H
    <EMI ID=66.1>
    caractérisé en ce que le solvant aprotique est choisi parmi le groupe comprenant le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide et le dioxanne.
    44- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 42 et 43, caractérisé en ce que la réaction du composé de formule IX définie dans la revendication 41 avec le chloroformiate d'éthyle est
    <EMI ID=67.1>
    en présence d'une base organique,
    45. Procédé suivant la revendication 44, caractérisé en ce que la base organique est la trié-thylamine.
    46 Procédé suivant la revendication 42, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation à la température ambiante pendant 2 à 24 heures,
    47. Composition pharmaceutique contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 40.,en mélange avec un support pharmaceutiquement acceptable pour administration par voie orale ou parentérale.
BE0/208620A 1981-07-21 1982-07-19 Derives d'ergoline BE893872A (fr)

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BR112017015487A2 (pt) * 2015-01-20 2018-01-30 Xoc Pharmaceuticals Inc Composto; composição; método de tratamento e/ou prevenção de enxaqueca, als, doença de alzheimer, doença de parkinson, distúrbios extrapirimidais, depressão, náusea, êmese, síndrome das pernas inquietas, insônia, agressão, doença de huntington, doença cardiopulmonar, fibrogênese, hipertensão arterial pulmonar, ansiedade, dependências a drogas, distonia, parassonia ou hiperlactinemia em um indivíduo; métodos de agonização dos receptores d2, 5-ht1d, 5-ht1a e 5-ht2c, em um indivíduo; método de antagonização do receptor d3 em um indivíduo; métodos de agonização seletiva dos receptores 5 -ht1d, e 5-ht2c, método de fornecimento de atividade de antagonista funcional no receptor 5 -ht2b ou no receptor 5-ht7, ou em ambos, em um indivíduo; método de fornecimento de atividade de antagonista funcional nos receptores adrenérgicos em um indivíduo

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