PT828740E - Derivados de 2-azabiciclo¬2.2.1|heptano, sua preparacao e sua aplicacao - Google Patents

Derivados de 2-azabiciclo¬2.2.1|heptano, sua preparacao e sua aplicacao Download PDF

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Denis Largeau
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Description

* 86 424 ΕΡ Ο 828 740 / ΡΤ
DESCRICÃO “Derivados de 2-azabiciclo[2.2.1]heptano, sua preparação e sua aplicação” O presente invento refere-se a novos derivados do lR-2-azabicilo[2.2.1]heptano de fórmula geral:
HC
N-R (I) à sua preparação e à sua aplicação.
Na fórmula geral (1), R representa um radical de átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral:
na qual R, representa um radical alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono e Ar representa um radical fenilo ou α ou β-naftilo eventualmente substituído com um ou vários átomos ou radicais idênticos ou diferentes escolhidos de entre os átomos de halogéneo ou os radicais alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi contendo de 1 a 4 átomos de carbono ou nitro.
De preferência, R, representa um radical metilo ou etilo e Ar representa um radical fenilo eventualmente substituído com um ou vários radicais metilo ou metoxi.
Mais particularmente ainda, R, representa um radical metilo e Ar representa um radical fenilo.
Sabe-se, de acordo com um artigo de Chen J., Grim M., Rock C., Chan K., publicado em Tetrahedron Letters, vol. 30, N° 41, pp. 5543-5546 (1989), como transformar a estereoquímica de uma azabiciclo-heptanona por abertura desta última, por meio de uma amina de modo a formar um grupo carbamoílo que é transformado por meio do ácido (+)dibenziltartárico. 80 424 ΕΡ 0 828 740 / ΡΤ
2
Conhece-se ainda, dos artigos de Katagiri N., Muto M., Kaneko C., publicado em Tetrahedron Letters, vol. 30, N° 13, pp. 1645-1648 (1989) e de Katagiri N., Muto M., Nomura M., Higashikawa T., Kaneko C., publicado em Chem. Pharm. Buli., vol. 39 (5), pp. 1112-1122 (1991) um meio para transformar as azabiciclo-heptanonas passando intermediariamente por grupos carbamoílo.
De acordo com o invento, os produtos de fórmula geral (I) nas quais R representa um radical de fórmula geral (Π) podem ser obtidos por bis-hidroxilação de um produto de fórmula geral:
na qual R, e Ar são definidos tal como anteriormente.
Geralmente, a bis-hidroxilação é efectuada trabalhando nas condições descritas por V. VanRheenen et al., Tetrahedron Letters, 23, 1973-1976 (1976). Mais particularmente, a oxidação pode ser realizada por meio de permanganato de potássio ou de tetraóxido de ósmio trabalhando na presença de óxido de N-metilmorfolina ou de óxido de trietilamina ou de ferrocianeto de potássio (K3FeCN6). Geralmente trabalha-se em meio hidro-orgânico, tal como no seio de uma mistura água-terc-butanol ou água-acetona.
De uma maneira geral, o oxidante deve ser escolhido de tal maneira que não se forme o derivado 5,6-di-hidroxi sob a forma exo. O produto de fórmula geral (III) pode ser obtido através da reacção de Diels-Alder entre uma amina homoquiral de fórmula geral:
na qual R, e Ar são definidos tal corno anlerioniieule, sob a forma de sal, de preferência com um ácido mineral tal como o ácido clorídrico, o formaldeído e o ciclopentadieno, trabalhando nas condições descritas por S.D. Larsen e P.A. Grieco, J. Amer. Chem. Soc., 107. 1768-1769 (1985). 4"^ 3 86/124 ΕΡ Ο 828 740 / ΡΤ A realização do processo conduz, a partir de uma amina homoquiral de forma S, a uma mistura de 2 diastereoisómeros que, reagindo da mesma maneira na etapa posterior à bis-hidroxilação, não devem sei necessariamente separados.
De acordo com o invento, o produto de fórmula geral (I) na qual R representa um átomo de hidrogénio, pode ser obtido por hidrogenólise de um produto de fórmula geral (I) na qual (R) representa um radical de fórmula geral (Π) por meio de hidrogénio na presença de um catalisador, tal como paládio sobre carbono, trabalhando no seio de um solvente orgânico, tal como um álcool, como o metanol. O isómero IR de fórmula geral (I) na qual R representa um radical de fórmula geral (II) pode também ser isolado de uma mistura de produtos de fórmula geral (I) e (Γ)
através de cristalização diastereosselectiva com um ácido orgânico opticamente activo no seio de um solvente orgânico apropriado. É particularmente vantajoso utilizar ácido L-dimetoxissuccínico no seio de um álcool alifático, tal como o isopropanol.
Os novos produtos de fórmula geral (I) são particularmente úteis para preparar os produtos que são objecto da patente americana US 5,364,862 e que são agentes activos no tratamentos de doenças cardiovasculares tais como a hipertensão e a isquemia do miocárdio.
De interesse muito particular é a [l-S-[la,2p,3p,4a(S*)]]-4-[7-[[2-(3-cloro-2-tienil)-l-etiletil]amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-N-etil-2,3-di' hidroxiciclopentanocarboxamida de fórmula:
4 86 424 ΕΡ Ο 828 740 / ΡΤ
Os produtos de fórmula geral (I) são particularmente úteis para preparar o carbo-açúcar de fórmula geral:
NH-G (V) R"-0 O-R' na qual R, representa um radical carboxi, alcoxicarbonilo cuja parte alquilo contém de 1 a 4 átomos de carbono, N-alquilaminocarbonilo cuja parte alquilo contém de 1 a 4 átomos de carbono ou hidroximetilo ou alcoximetilo, eR’e R”, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um resto de ácido orgânico alifático contendo de 2 a 4 átomos de carbono, tal como um radical acetilo ou propionilo, ou um resto benzoílo ou em que R’ e R” formam em conjunto um radical metileno cujo átomo de carbono é eventualmente substituído por um ou vários radicais, idênticos ou diferentes escolhidos de entre os radicais alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono, podendo formar em conjunto um radical alicíclico contendo 5 ou 6 átomos de carbono, ou os radicais fenilo, e G, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector G2 da função amino. Mais particularmente, R2 representa um radical etilaminocarbonilo ou hidroximetilo e R’ e R” formam em conjunto um radical isopropilideno. O carbo-açúcar de fórmula geral (V) constitui um dos elementos da estrutura dos produtos reivindicados na patente americana US 5,364,862. A preparação do carbo-açúcar de fórmula geral (V) a partir de um produto de fórmula geral (I) pode ser realizada da maneira seguinte.
As funções hidroxi do produto de fórmula geral (I) na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral (II) podem ser protegidas sob a forma de éster ou de acetal para dar um produto de fórmula geral:
N-R (VI) na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral (Π) e R’, e R”„ idênticos ou diferentes, representam um resto de ácido orgânico alifático contendo de 2 a 4 átomos de carbono, tal como um radical acetilo ou propionilo, ou um resto de benzoílo 86 424 ΕΡ Ο 828 740/ΡΤ 5 -1' ·'_ ' ou em que R’, e R”, formam em conjunto um radical metileno cujo átomo de carbono é eventualmente substituído por um ou vários radicais, idênticos ou diferentes escolhidos de entre os radicais alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono, podendo formar em conjunto um radical alicíclico contendo 5 ou 6 átomos de carbono, ou os radicais fenilo.
Geralmente, a protecção dos radicais hidroxi efectua-se nas condições habituais de esterificação ou de acetilação por exemplo pnr acção do ácido acético OU propiónico na presença de ácido p-toluenossulfónico no seio de um solvente orgânico, tal como um hidrocarboneto aromático, como o benzeno ou o tolueno separando-se a água à medida que se vai formando, ou por acção de um aldeído ou de uma cetona eventualmente sob a forma de acetal, na presença de um ácido tal como o ácido trifluoroacético no seio de um solvente orgânico tal como um hidrocarboneto aromático como o benzeno ou o tolueno, a uma temperatura entre 50°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional. O produto de fórmula geral (VI) na qual R representa um radical de fórmula geral (Π) pode ser transformado num produto de fórmula geral (VI) na qual R representa um átomo de hidrogénio por hidrogenólise.
Geralmente a hidrogenólise é efectuada por meio de hidrogénio, eventualmente sob pressão, na presença de um catalisador tal como o paládio sobre carbono no seio de um solvente orgânico tal como um álcool como o metanol, o etanol ou o isopropanol a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C. O produto de fórmula geral (VI), que é um produto novo, constitui um outro objecto do presente invento. O produto de fórmula geral (VI) no qual R representa um átomo de hidrogénio pode ser transformado num produto de fórmula geral:
(VII) na qual R’, e R”„ são definidos como anteriormente e G, representa um grupo protector da função amino por acção de um reagente adequado permitindo a introdução selectiva de grupo protector. 6 86 424
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Os grupos protectores são escolhidos, de entre os que podem ser posteriormente eliminados selectivamente. De entre os grupos protectores que convêm particularmente podem ser citados os radicais cloroacetilo, metoximetilo, 2,2,2-tricloro-etoxicarbonilo, t-butilo, benzilo, p-nitrobenzilo, p-metoxibenzilo, difenilmetilo, trialquilsililo, aliloxicarbonilo, benziloxicarbonilo, no qual o anel fenilo é eventualmente substituído com um átomo de halogéneo ou por um radical alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono ou alquiloxi contendo de 1 a 4 átomos de carbono, ou t-butoxicarbonilo. De entre os outros grupos que convêm particularmente podem ser citados os que são descritos por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, “Protecting Groups in Organic Synthesis”, Capítulo 7, 2a edição, John Wiley & Sons (1991).
De interesse muito particular é o grupo t-butoxicarbonilo. O produto de fórmula (VII) no qual G2 representa um radical t-butoxicarbonilo pode ser obtido directamente a partir de um produto de fórmula geral (VI) na qual R representa um radical de fórmula geral (II) por hidrogenólise e terc-butoxicarbonilação simultâneas.
Geralmente, a reacção é realizada fazendo-se reagir simultaneamente o hidrogénio na presença de um catalisador tal como o paládio sobre carbono e o dicarbonato de di-t-butilo com um produto de fórmula geral (VI) trabalhando no seio de um solvente orgânico tal como um álcool, como o metanol, o etanol ou o isopropanol a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C. O produto de fórmula geral (VII) é um produto novo que constitui um outro objecto do presente invento. O produto de fórmula geral (VII) é em seguida oxidado num produto de fórmula geral:
no qual R’, e R”, e G, são definidos como anteriormente.
Geralmente, a oxidação é realizada por meio de óxido de ruténio (Ru04) eventualmente gerado in situ a partir de um precursor, tal como Ru02 ou RuCl3 na presença
86 424 ΕΡ Ο 828 740 / ΡΤ de um oxidante escolhido de entre um periodato, tal como o periodato de sódio, um hipoclorito tal como o hipoclorito ou o hipobromito de sódio ou um bromato tal como o bromato de sódio ou um óxido de amina terciária tal como o óxido de N-metilmorfolina ou o óxido de trietilamina, trabalhando no seio de água ou num meio hidro-orgânico homogéneo ou heterogéneo tal como uma mistura água-acetato de etilo. A oxidação pode também ser realizada por meio de hipoclorito de sódio só (água de Javel) ou por meio de permanganato de potássio ou por meio de tungstato de sódio na presença de um oxidante tal como o hipoclorito de sódio, a água oxigenada ou um hidroperóxido de alquilo. O produto de fórmula geral (VIU) pode também ser obtido por oxidação de um produto de fórmula geral (VI) na qual R representa um átomo de hidrogénio nas condições aqui descritas atrás, seguida de protecção do átomo de azoto da lactama obtida de fórmula geral:
na qual R’, e R”,, são definidos como anteriormente, com um grupo protector tal como definido anteriormente. O produto de fórmula geral (VIII) pode ser transformado num produto de fórmula geral (V) nas condições adequadas à natureza do substituinte R, que deve ser introduzido. O produto de fórmula geral (V) no qual R2 representa um radical carboxi pode ser obtido por acção de uma base mineral tal como a soda sobre o produto de fórmula geral (VIU), seguida de substituição do grupo protector G2 com um átomo de hidrogénio e eventualmente dos radicais R’, e R”]s com átomos de hidrogénio. O produto de fórmula geral (V) no qual R, representa um radical carboxi pode ser obtido por substituição do grupo protector G, do produto de fórmula geral (VIII) com um átomo de hidrogénio, seguida da acção de uma bàse mineral tal como a soda e eventualmente substituição dos radicais R’,eR”„ por átomos de hidrogénio. 86 424 ΕΡ Ο 828 740/PT 8
~í?
Ο produto de fórmula geral (V) no qual R, representa um radical alcoxicarbonilo cuja parte alquilo contém de 1 a 4 átomos de carbono pode ser obtido por acção de um alcoolato de metal alcalino sobre o produto de fórmula geral (VIII), seguida de substituição do grupo protector G2 com um átomo de hidrogénio e eventualmente dos radicais R’, e R”„ com átomos de hidrogénio. O produto de fórmula geral (V) no qual R, representa um radical alcoxicarbonilo cuja parte alquilo contém de 1 a 4 átomos de carbono pode ser obtido por substituição do grupo protector G, do produto de fórmula geral (VHI), por um átomo de hidrogénio, seguida da acção de um alcoolato de metal alcalino e eventualmente substituição dos radicais R’, e R”„ por átomos dc hidrogénio. O produto de fórmula geral (V) no qual R, representa um radical N-alquilaminocarbonilo, cuja parte alquilo contém de 1 a 4 átomos de carbono pode ser obtido por acção de uma alqui lamina sobre o produto de fórmula geral (VIII), seguida de substituição do grupo protector G, com um átomo de hidrogénio e eventualmente dos radicais R’, e R”,, com átomos de hidrogénio. O produto de fórmula geral (V) no qual R, representa um radical N-alquilaminocarbonilo, cuja parte alquilo contém de 1 a 4 átomos de carbono pode ser obtido por substituição do grupo protector G2 do produto de fórmula geral (VIII), com um átomo de hidrogénio seguida da acção de uma alquilamina, e eventualmente substituição dos radicais R’, e R”„ por átomos de hidrogénio. O produto de fórmula geral (V) no qual R2 representa um radical hidroximetilo pode ser obtido por acção de um agente redutor tal como um hidreto de boro como um boro-hidreto de sódio ou de potássio sobre o produto de fórmula geral (Vm), seguida de substituição do grupo protector G2 com um átomo de hidrogénio e eventualmente dos radicais R’,eR”„ com átomos de hidrogénio. O produto de fórmula geral (V) no qual R2 representa um radical hidroximetilo pode ser obtido por substituição do grupo protector G, do produto de fórmula geral (VIU), com um átomo de hidrogénio seguida da acção de um agente redutor tal como um hidreto de boro como um boro-hidreto de sódio ou de potássio, substituição eventual dos radicais R’, eR”„ por átomos de hidrogénio. &
Só 424 EP 0 828 740 / PT 9 O produto de fórmula geral (V) pode ser utilizado nas condições descritas na patente americana US 5,364,862 para obter os produtos terapeuticamente activos.
Os exemplos seguintes ilustram o presente invento.
Exemplo 1
Num balão de três tubuladuras de 250 cm1 munido de um refrigerador e de um sistema de agitação, introduz-se sob atmosfera de árgon uma solução de 10 g de a-S-metilbenzilamina (165 mmoles) em 60 cm3 de água cujo pH é ajustado a 6,10 por adição de 17 cm3 de ácido clorídrico a 36% (p/v). Após arrefecimento a 5°C, juntam-se 20 cm3 de uma solução aquosa de formaldeído a 37% (p/v). Agita-se durante 5 minutos a 5°C e depois junta-se 21,8 g de ciclopentadieno (330 mmoles). Agita-se durante 16 horas entre -5 e 0°C: A fase aquosa é separada por decantação e depois lavada com 50 cm3 de pentano. Neutraliza-se a pH = 8,0 por adição de soda concentrada. Extracta-se então com 2 vezes 70 cm3 de acetato de etilo. A fase aquosa é levada a pH = 11 por adição de soda concentrada e depois extracta-se com 2 vezes 70 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas e depois lavadas com 2 vezes 50 cm3 de água e depois secas com sulfato de sódio. Após filtração e concentração a seco sob pressão reduzida, obtém-se 33,10 g de 2-(a-S-metilbenzil)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno sob a forma de um óleo ligeiramente amarelo.
Num balão de três tubuladuras de 500 cm3 munido de um refrigerador e de um sistema de agitação, contendo uma solução de 20 g de 2-(a-S-metilbenzil)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno (75,34 mmoles) em 220 cm3 de terc-butanol, junta-se, a uma temperatura próxima de 25°C, 12 g de óxido de N-metilmorfolina em 32 cm3 de água e depois, lentamente, 6,3 cm3 de uma solução a 2,5% (p/v) de tetraóxido de ósmio (Os04) no terc-butanol. Agita-se durante 2 horas a uma temperatura próxima de 20°C, e depois durante 3 horas a 65°C. Após evaporação do terc-butanol sob pressão reduzida, o resíduo é retomado em 350 cm3 de isopropanol. Após concentração a seco sob pressão reduzida, obtém-se 24 g de cis-5,6-di-hidroxi-2-(a-S-metilbenzil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano sob a forma de um óleo. Obtém-se, por cristalização em ciclo-hexano, 14 g de 5R,6S-di-hidroxi-2-(a-S-metilbenzil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano, cuja pureza isomérica é superior a 95%. O espectro de RMN, determinado em clorofórmio deuterado, apresenta os deslocamentos químicos (δ) seguintes: 1,21 (3H, d); 1,38 (1H, d); 1,59 (1H, d); 2,22 (2H, m); 2,45 (1H, dd); 2,95 (1H, s); 3,39 (1H, q); 3,78 (1H, d); 3,90 (1H, d); 7,28 (5H, m).
86 424 ΕΡ Ο 828 740 / ΡΤ 10
Exemplo 2
Num balão de três tubuladuras de 500 cm3 munido de um refrigerador e de um sistema de agitação, contendo uma solução de 18,4 g de 5R,6S-di-hidroxi-2-(a-S-metilbenzil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano (76 mmoles) em 130 cm3 de tolueno, junta-se 31,7 g dc 2,2-dimetoxipropano (304 mmoles) e depois, lentamente, 13 g de ácido trifluoroacético (114 mmoles). Aquece-se durante 4 horas e 10 minutos a 65°C. Após arrefecimento a 30°C e concentração com evaporador rotativo para eliminar o tolueno, o excesso de 2,2-dimetoxipropano e parcialmente o ácido trifluoroacético, a mistura reaccional é retomada em diclorometano e depois é neutralizada por adição de 100 cm3 de soda 2N. Após decantação, secagem da fase orgânica com sulfato de sódio, filtração, tratamento com negro descolorante (30 g) durante 30 minutos sob refluxo do diclorometano, filtração sobre clareei e concentração a seco sob pressão reduzida, obtém-se 18,8 g de 5R,6S-isopropilidenodioxi-2-(a-S-metilbenzil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano, cuja estrutura é confirmada através do espectro de RMN de protão, que determinado em clorofórmio deuterado apresenta os deslocamentos químicos (δ) seguintes: 1,22 (3H, d); 1,23 (6H, s); 1,31 (1H, d); 1,57 (1H, d); 2,08 (1H, d); 2,34 (1H, s grande); 2,45 (1H, dd); 3,06 (1H, s); 3,40 (1H, q); 4,09 (1H, d); 4,19 (1H, d); 7,26 (5H, m).
Num balão de três tubuladuras de 250 cm3 munido de um sistema de agitação, introduz-se 0,5 g de paládio sobre carbono a 5% em peso, 5 g de 5R,6S-isopropilidenodioxi-2-(a-S-metilbenzil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano, 3,98 g de dicarbonato de di-terc-butilo e 36 cm3 de metanol. O aparelho é purgado com árgon, depois com hidrogénio e depois é submetido a atmosfera de hidrogénio a 25°C. Prossegue-se a reacção durante 5 horas realizando uma purga com hidrogénio a cada quarto de hora com o fim de eliminar o gás carbónico formado.
Após filtração sobre clareei e concentração a seco sob pressão reduzida, obtém-se 4,84 g de 5R,6S-isopropilidenodioxi-2-(terc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano, cuja estrutura é confirmada pelo espectro de RMN que, determinado em sulfóxido de dimetilo-d6, apresenta os deslocamentos químicos (δ) seguintes: 1,16 (s, 3H); 1,28 (s, 3H); 1,32 (s, 1H); 1,34 (s, 3H); 1,65 (d, 1H); 2,38 (m, 1H); 2,65 (d, 1H); 2,99 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 3,94 (d, 1H); 4,16 (d, 1H).
Num tubo de 30 cm3, introduz-se 270 mg de 5R,6S-isopropilidenodioxi-2-(terc-butoxicarbonil)-2-azabiciclof2.2.11heptano (1 mmole) e 40 mg de Ru02, H20 (0,3 equivalentes). Junta-se 10 cm3 de acetato de etilo e 720 mg de água (40 equivalentes). Junta-
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11 se de seguida 2,14 g de periodato de sódio (10 equivalentes) e fecha-se hermeticamente o tubo. Agita-se durante 16 horas a 50°C. A mistura reaccional é filtrada em clareei e depois extracta-se 2 vezes com 20 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas são secas com sulfato de sódio. Após filtração e concentração a seco sob pressão reduzida, obtém-se 245 mg de um sólido contendo 68% de 5R,6S-isopropilidenodioxi-2-(terc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo-[2.2.1]heptano-3-ona e 32% do produto de partida. A estrutura do produto obtido é confirmada pelo espectro de RMN que, determinado em sulfóxido de dimetilo-d6, apresenta os deslocamentos químicos (δ) seguintes: 1,38 (9H, s); 1,23 (3H, s); 1,33 (3H, s); 1,85 (1H, d); 1,93 (1H, d); 2,69 (1H, s); 4,24 (1H, s); 4,41 (1H, d); 4,51 (1H, d).
Exemplo 3
Num autoclave de 25 cm3, munido de um agitador magnético, introduz-se 1,47 g de 5R,6S-isopropilidenodioxi-2-(terc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-ona em solução em 10 cmJ de tolueno anidro, e depois cerca de 0,7 cm3 de etilamina. Fecha-se o autoclave e aquece-se a uma temperatura compreendida entre 90 e 100°C durante 21 horas. Após arrefecimento, evapora-se o tolueno e retoma-se em 10 cm3 de diclorometano e 10 cm3 de água. Após decantação, a fase orgânica é lavada com 10 cm3 de água. As camadas aquosas reunidas são lavadas com 10 cm3 de diclorometano. As fases orgânicas reunidas são lavadas com 10 cm3 de uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secas com sulfato de sódio. Após filtração e concentração a seco sob pressão reduzida, obtém-se 1,58 g de um produto contendo 95% de 2R,3S-isopropilidenodioxi-4R-terc-butoxicarbonilamino-lS-etilamino-carbonilciclopentano cuja estrutura é confirmada pelo espectro de RMN que, determinado em sulfóxido de dimetilo-d6, apresenta os deslocamentos químicos seguintes: 0,95 (t, 3H), 1,14 (s, 3H); 1,31 (s, 12H); 1,55 (m, 1H); 2,11 (m, 1H); 2,64 (m, 1H); 3,00 (qi, 2H); 3,77 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,54 (m, 1H); 7,07 (d, 1H); 8,12 (t, 1H).
Num balão de 25 cm3, introduz-se 1,22 g de 2R,3S-isopropilidenodioxi-4R-terc-butoxicarbonilamino-lS-etilaminocarbonilciclopentano e 10 cm3 de diclorometano. A uma temperatura próxima de 25°C, junta-se sob agitação magnética 0,85 g de ácido trifluoroacético. Após 6 horas de agitação e concentração a seco, obtém-se 1,16 g de trifluoroacetato de 2R,3S-isopropilidenodioxi-4R-amino-lS-etilaminocarbonilciclopeiiUuio cuja estrutura é confirmada pelo espectro de RMN que, determinado em sulfóxido de dimetilo-d6, apresenta os deslocamentos químicos seguintes: 0,79 (t, 3H),; 1,03 (s, 3H); 1,19 (s, 3H); 1,42 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,52 (m, 1H); 2,89 (qi, 2H); 3,04 (m, 1H); 4,16 (m, 1H). 12 8(5 424 ΕΡ Ο 828 740 / ΡΤ
Exemplo 4
Uma solução de 0,5 mmoles de uma mistura (78/22 em moles) de 5R,6S-di-hidroxi-2-(a-S-metilbenzil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano e de 5S,6R-di-hidroxi-2-(a-S-metiIbenzil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano e de 0,5 mmole de ácido L-dimetoxisuccínico em 1 cm3 de isopropanol é agitado durante 24 horas a uma temperatura variando de 25°C no início até 5°C. Os cristais obtidos são separados por filtração e secos. Obtém-se assim 110 mg de 5R,6S-di-hidroxi-2-(a-S-metilbenzil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano com um excesso enantiomérico de 97%. A mistura (78/22 em moles) de 5R,6S-di-hidroxi-2-(a-S-metilbenzil)-2-azabiciclo- [2.2.1] heptano e de 5S,6R-di-hidroxi-2-(a-S-metilbenzil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano pode ser obtida da maneira seguinte:
Num balão de três tubuladuras de 250 cm3 munido de um refrigerador e de um sistema de agitação, contendo uma solução de 7 g de 2-(a-S-metilbenzil)-2-azabiciclo- [2.2.1] hept-5-eno (35 mmoles) em 70 cm3 de terc-butanol, junta-se, a uma temperatura próxima de 25°C, 4,12 g de óxido de N-metilmorfolina em 11 cm3 de água e depois, lentamente, 360 μΐ de uma solução a 2,5% (p/v) de tetraóxido de ósmio (Os04) em terc-butanol. Agita-se durante 1 hora a uma temperatura próxima de 20°C, e depois durante 4 horas a 65°C. Após evaporação do terc-butanol sob pressão reduzida, o resíduo é retomado em 150 cm3 de isopropanol. Após concentração a seco sob pressão reduzida, obtém-se 8,27 g de um produto cujo espectro de RMN de protão mostra que é constituído por uma mistura (78/22 em moles) de 5R,6S-di-hidroxi-2-(a-S-nietilbenzil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano e de 5S,6R-di-hidroxi-2-(a-S-metilbenzil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano.
Exemplo 5
Num tubo “Berghofí” introduz-se 568 mg de 5R,6S-isopropilidenodioxi-2-(terc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-ona e 10 cm3 de uma solução aquosa de etilamina a 70% (em peso). Aquece-se durante 4 horas a 60°C sob agitação. Após arrefecimento, elimina-se o excesso de etilamina e água sob pressão reduzida. Após secagem sob pressão reduzida, obtém-se assim, com um rendimento de 98%, 650 mg de 2R,3S-isopropilidenodioxi-4R-terc-butoxicarbonilamino-lS-etilaminocarbonilciclopentano, cuja estrutura é confirmada pelo espectro de RMN de protão e cujo poder rotatório é [a]°20 = 15,0 (c = 1; metanol). 13 8() 424 ΕΡ Ο 828 740 / ΡΤ A uma solução de 200 mg de 2R,3S-isopropilidenodioxi-4R-terc-butoxicarbonilamino-lS-etilaminocarbonilciclopentano em 1,6 cm3 de diclorometano anidro, junta-se 275 μΐ de ácido trifluoroacético. Agita-se durante uma noite a uma temperatura próxima de -5°C. A mistura reaccional é deitada em 4 cm3 de soda aquosa 2,5 N. A camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida a uma temperatura inferior a 25°C. Obtém-se assim 125 mg de um produto que é dissolvido em 0,5 cm3 de tetra-hidrofurano. A esta solução, junta-se 70 mg de ácido henzóico. Após arrefecimento da solução obtida a uma temperatura próxima de 0°C, os cristais obtidos são separados por filtração e lavados com pentano. Obtém-se assim 138 mg de 2R,3S-isopropilidenodioxi-4R-amino-lS-etilamino-carbonilciclopentano.
Exemplo 6 A uma solução de 167 mg de 5R,6S-isopropilidenodioxi-2-(terc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-ona em 1 cm3 de diclorometano, arrefecida a 0°C, junta-se 90 μΐ de ácido trifluoroacético. Deixa-se a temperatura subir até 23°C em 40 minutos e depois agita-se durante 22 horas a esta temperatura. Junta-se de novo 90 μΐ de ácido trifluoroacético e depois agita-se ainda durante 1 hora a uma temperatura de 23°C. Após evaporação sob pressão reduzida, obtém-se 123 mg de 5R,6S-isopropilidenodioxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-ona cuja pureza determinada por cromatografia líquida de alta eficiência é próxima de 92% e cuja estrutura é confirmada pelo espectro de RMN de protão.
Uma solução de 10 g de 5R,6S-isopropilidenodioxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-ona em 100 cm3 de uma solução aquosa de trietilamina a 70% (em peso) é aquecida a 110°C durante 20 horas sob pressão autogénea. Após arrefecimento, o excesso de trietilamina é eliminado sob pressão reduzida e depois lava-se com diclorometano para se eliminar o produto de partida que não tenha reagido. A camada aquosa é então concentrada e seca. Obtém-se assim 10,54 g de 2R,3S-isopropilidenodioxi-4R-amino-lS-etilaminocarbonil-ciclopentano. tó.
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Claims (14)

  1. 86 424 EP 0 828 740 / PT 1/5 REIVINDICAÇÕES 1. Derivados do lK-2-azabicilo|2.2.1Jheptano de fórmula geral: HO b HO
    N-R (D na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral:
    na qual R, representa um radical alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono e Ar representa um radical fenilo ou α ou β-naftilo eventualmente substituído com um ou vários átomos ou radicais idênticos ou diferentes escolhidos de entre os átomos de halogéneo ou os radicais alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi contendo de 1 a 4 átomos de carbono ou nitro.
  2. 2. Derivados do lR-2-azabicilo[2.2.1]heptano de acordo com a reivindicação 1 para os quais R, representa um radical metilo ou etilo e Ar representa um radical fenilo eventualmente substituído com um ou vários radicais metilo ou metoxi.
  3. 3. Derivado do lR-2-azabicilo[2.2.1]heptano de acordo com as reivindicações 1 ou 2, no qual R, representa um radical metilo e Ar representa um radical fenilo.
  4. 4. Processo de preparação de um derivado de acordo com as reivindicações 1 a 3 para o qual R representa um radical de fórmula geral (II) caracterizado por se efectuar uma bis-hidroxilação num produto de fórmula geral:
    na qual R, e Ar são definidos como numa das reivindicações 1,2 ou 3.
    86 424 ΕΡ Ο 828 740/ΡΤ 2/5
  5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a bis-hidroxilação ser efectuada por meio de permanganato de potássio ou de tetraóxido de ósmio trabalhando na presença de óxido de N-metilmorfolina ou de óxido de trietilamina ou de ferrocianeto de potássio (K3FeCN6).
  6. 6. Processo de preparação de um produto de acordo com a reivindicação 1, no qual R representa um átomo de hidrogénio em que se trata um produto para o qual R representa (Π) de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 com hidrogénio, na presença de paládio sobre um suporte trabalhando no seio de um solvente orgânico escolhido entre os álcoois alifáticos contendo de 1 a 3 átomos de carbono.
  7. 7. Processo de preparação de um produto de fórmula geral:
    (vm) no qual R’, e R”„ idênticos ou diferentes, representam um resto de ácido orgânico alifático contendo de 2 a 4 átomos de carbono, ou um resto benzoílo ou então R’, e R”, formam em conjunto um radical metileno cujo átomo de carbono é eventualmente substituído por um ou vários radicais, idênticos ou diferentes escolhidos de entre os radicais alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono, podendo formar em conjunto um radical alicíclico contendo 5 ou 6 átomos de carbono, ou os radicais fenilo e G, representa um grupo protector de um radical amino, caracterizado por: a) se protegerem as funções hidroxi de um produto de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3 para se obter um produto de fórmula geral:
    na qual R’, e R”, são definidos como atrás e R é definido como nas reivindicações 1, 2 ou 3 nas condições habituais de esterificação ou de acetilização, b) se transformar o produto de fórmula geral (VI) no produto de fórmula geral: 86 424 ΕΡ Ο 828 740 / ΡΤ 3/5
    na qual R’, e R”, são definidos como anteriormente e G: representa um grupo protector do átomo de azoto, por ou í) hidrogenólise de um produto de fórmula geral (VI) na qual R representa um radical de fórmula geral (II) e acção de um reagente que permite introduzir um grupo protector do átomo de azoto, hidrogenólise e protecção do átomo de azoto podendo ser realizados simultaneamente, ou ii) acção de um reagente permitindo introduzir um grupo protector do átomo de azoto sobre um produto de fórmula geral (VI) na qual R representa um átomo de hidrogénio, e depois c) oxidar o produto de fónnula geral (VII) no produto de fórmula geral (VIII).
  8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a protecção das funções hidroxi de um produto de acordo com as reivindicações 1 a 3 ser efectuada por meio de um ácido alifático contendo de 2 a 4 átomos de carbono ou de um aldeído ou de uma cetona eventualmente sob a forma de acetal na presença de um ácido no seio de um solvente orgânico a uma temperatura entre 50°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.
  9. 9. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a hidrogenólise ser efectuada por meio de hidrogénio na presença de paládio sobre carbono e a protecção do átomo de azoto ser efectuada nas condições habituais de protecção em função da natureza do grupo protector.
  10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por quando G2 representa um radical terc-butoxicarbonilo, a hidrogenólise e a protecção simultâneas serem efectuadas ao fazer reagir simultaneamente o hidrogénio na presença de paládio sobre carbono e do dicarbonato de di-terc-butilo no seio de um álcool alifático contendo de 1 a 3 átomos de carbono a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C. 86 424 ΕΡ Ο 828 740 / ΡΤ 4/5
  11. 11. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a oxidação do produto de fórmula geral (VII) ser efectuada por meio de óxido de ruténio (Ru04) eventualmente gerado in situ na presença de um oxidante.
  12. 12. Processo de preparação de um produto de fórmula geral:
    (VΠ® no qual R’, e R”,, e G, são definidos como na reivindicação 7, caracterizado por se oxidar um produto de fórmula geral:
    no qual R’, e R”, são definidos como na reivindicação 7, e R representa um átomo de hidrogénio nas condições da reivindicação 11 e depois se proteger o átomo de azoto da lactama obtida nas condições da reivindicação 10.
  13. 13. Produto de fórmula geral:
    na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral (Π) tal como definido nas reivindicações 1, 2 ou 3 e R’, e R”„ idênticos ou diferentes, representam um resto de ácido orgânico alifálico contendo de 2 a 4 átomos de carbono, ou um resto benzoílo ou então R’, e R”, formam em conjunto um radical metileno cujo átomo de carbono é eventualmente substituído por um ou vários radicais, idênticos ou diferentes escolhidos de entre os radicais alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono, podendo formar em conjunto um radical alicíclico contendo 5 ou 6 átomos de carbono, ou os radicais fenilo. 86 424 ΕΡ Ο 828 740/ΡΤ 5/5
  14. 14. Produto de fórmula geral:
    na qual R’, c R”,, idênticos ou diferentes, representam um resto de ácido orgânico alifático contendo de 2 a 4 átomos de carbono, ou um resto benzoílo ou então R’, e R”, formam em conjunto um radical metileno cujo átomo de carbono é eventualmente substituído por um ou vários radicais, idênticos ou diferentes escolhidos de entre os radicais alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono, podendo formar em conjunto um radical alicíclico contendo 5 ou 6 átomos de carbono, ou os radicais fenilo e G, representa um grupo protector da função animo. Lisboa, Por AVENTIS PHARMA S.A. - O AGENTE OFICIAL -
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