KR100377289B1 - 신규피리돈카르복실산유도체의중간체합성에관한새로운광학분할방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 용매 중에서 광학분할제와 반응시켜 하기 일반식(Ⅰ)의 광학이성질체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

신규 피리돈 카르복실산 유도체의 중간체 합성에 관한 새로운 광학분할방법
본 발명은 우수한 항균활성을 갖는 항균물질로서 의약, 동물약, 어병약으로 사용되어질 수 있는 퀴놀린 및 나프티리딘 카르복실산 유도체의 가장 중요한 치환기인 신규아민을 합성하는 과정에서 경유하게 되는 광학이성질체의 새로운 제조방법(분리방법)에 관한 것이다.
본 발명자들은 많은 노력을 기울인 끝에 공정이 간단하면서도 원부재료비가 적고 수율도 좋은 새로운 분리방법을 발명하게 되었다.
본 발명에 따른 방법은 하기 일반식(Ⅱ)의 라세미체 화합물을 광학분할제(X)와 반응시켜 광학분할한 후 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 비시클릭아민을 제조하는것을 특징으로 한다.
상기식(Ⅰ)과 (Ⅱ)에서 R1, R2는 수소 또는 저급알킬기이고, R3, R4는 수소 또는 저급알킬기인데 둘 중 하나는 수소를 의미하고, R5는 수소 또는 저급알킬기를 의미한다. 본 발명에 있어서 저급 알킬기로서는, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸 등이 있다. P는 아민보호기로서 반응에 의하여 본 발명의 화합물의 구조를 파괴시키거나 부반응을 진행시키지 않으면서 제거될 수 있는 것으로서, 예를 들면 아세틸, 트리플루오로아세틸, 에톡시카르보닐기와 같은 가수분해성기 또는 벤질기나 토실기, 메실기 등이다.
광학분할제(X)의 예로는 D-타르타릭산, L-타르타릭산, D-말릭산, L-말릭산, D-퀴닉산, L-퀴닉산, D-만델릭산, L-만델릭산, D-캄포릭산, L-캄포릭산, D-10-캄포술포닉산, L-10-캄포술포닉산, D-α-브로모캄포-π-술포닉산, L-α-브로모캄포-π-술포닉산, D-다이-0,0'-벤조일타르타릭산, L-다이-0,0'-벤조일타르타릭산, D-다이-0,0'-톨루오일타르타릭산, L-다이-0,0'-톨루오일나르타릭산, 바륨(-)-보릴 술페이트, (-)-2,3,4,6-디-0-이소프로필리덴-2-케토-L-굴로닉산((-)-DAG), 2,3,4,6-테트라아세틸-D-글루코스, 2,3,4,6-테트라아세틸린-L-글루코스, D-글루코스, L-글루코스, D-메톡시아세트산, L-메톡시아세트산 등이다.
상기와 같은 본 발명의 방법은 적절한 용매 중에서 진행되는데, 용매로서는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 아세토니트릴, 아세톤, N,N'-t-메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 클로로포름, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 용매를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있는데, 바람직한 온도 조건은 -20℃∼100℃의 범위내이다. 그리고, 반응의 진행시간은 30분∼10시간이 적절하다.
본 발명의 방법에 있어서, 출발물질인 상기 일반식(Ⅱ)의 라세미체 화합물과 반응되는 광학분할제(X)의 사용량은 일반식(Ⅱ) 화합물에 대하여 0.5∼5.0당량이 적합하다.
본 발명의 방법에 의해 제조되는 화합물인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 한 예인 [1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-[p-톨루엔술포닐]-3-아지비시클로[3.2.0]헵탄을제조하는 방법을 요약 도시하면 다음과 같다.
다음의 실시예에서 본 발명의 제조방법을 구체적으로 설명한다.
참고예 1
6-아미노-1-메틸-3(p-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄의 제조방법
공지의 화합물인 N--p-톨루엔술포닐-1-메틸-6-옥소-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄(참조: Hetcrocycles, 1989, 25, 29) 40g , 메톡실아민염산염 14.35g 및 피리딘 400㎖의 혼합액을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 잔사를 에틸아세테이트 500㎖에 녹여 5% 염산 수용액 200㎖로 2회, 염화나트륨 포화수용액 200㎖로 1회 세척한 후 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 고체를 감압여과하여 제거하고 여액을 감압농축하여 황갈색 유상의 화합물을 얻었다.
소듐보로히드리드(NaBH2) 27.0g을 테트라히드로푸란(THF) 150㎖에 현탁시키고 트리플루오로아세트산(TFA) 55.0㎖를 THF 150㎖에 용해시켜 실온에서 2시간에 걸쳐서 가하였다. 위에서 얻은 황갈색 유상의 화합물 43.0g을 THF 200㎖에 용해시켜 실온에서 2시간에 걸쳐서 가한 다음 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물 50㎖ 및 40% 수산화나트륨 수용액 30㎖를 가하여 5시간 동안 가열 환류하였다 반응액을 감압농축하여 THF를 제거하고 디클로로메탄 200㎖로 3회 추출한 다음 유기층을 염화나트륨 포화수용액 200㎖로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조하였다. 고체를 감압여과하여 제기하고 여액을 감압 농축하여 황갈색 유상의 포제화합물 39.0g을 얻었다(수율 96%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.7~7.1(4H, m), 3.4~2.0(10H. m), 2,3(3H, s), 1.3(3H, s).
실시예 1
[1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-[p-톨루엔술포닐]-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄
참고예 1의 표제화합물 50g을 350㎖의 90% 메탄올(10% 물, v/v)에 용해시키고, L-타르타릭 산 32.1g을 넣은 후 1시간 동안 교반 하였다. 반응액을 여과하고 메탄올 50㎖로 잔사를 씻어주었다. 여액에 이소프로판을 50㎖를 넣고 결정핵을 넣은 후, 3시간 동안 교반하였다. 여과하고, 잔사를 에탄올 50㎖로 씻어주어 백색의 결정성 가루를 얻었다(수율 60%)
1H-NMR(D2O) δ: 7.7~7.4(4H, m), 3.9(2H, s), 4.6~2.6(4H, m), 2.4(3H, s), 2.2~1.9(3H, m), 1.1(3H, s)
IR : 3607(O-H), 3321(N-H), 17.35(C=0), 1598, 1106, 676㎝-1
m.p. : 158~162℃
[α]D: +19.7°(c=0.01, H2O)

Claims (4)

  1. 일반식(Ⅱ)의 라세미체 화합물을 D-타르타릭산, L-타트타릭산, D-말릭산, L-말릭산, D-퀴닉산, L-퀴닉산, D-만델릭산, L-만델릭산, D-캄포릭산, L-캄포릭산, D-10-캄포술포닉산, L-10-캄포술포닉산, D-α-브로모캄포-π-술포닉산, L-α-브로모캄포-π-술포닉산, D-다이-0,0'-벤조일타르타릭산, L-다이-0,0'-벤조일타르타릭산, D-아디-0,0'-톨로오일타르타릭산, L-다이-0,0'-톨루오일타르타릭산, (-)-2,3,4,6-디-0-이소프로필리덴-2-케토-L-굴로닉산, D-메톡시아세트산 및 L-메톡시아세트산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 광학분할제(X)와 반응시켜, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기식(Ⅰ)과(Ⅱ)에서,
    R1, R2는 수소 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 네오펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 저급알킬기이고,
    R3, R4는 수소 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 네오펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 저급알킬기이며, 둘 중 하나는 수소이고,
    R5는 수소 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 네오펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 저급알킬기이며,
    P는 아민보호기로서 아세틸, 트리플루오로아세틸, 에톡시카르보닐기와 같은 가수분해성기, 벤질기, 토실기 또는 메실기이다.
  2. 제1항에 있어서, 반응은 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 및 t-부탄올로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 용매중에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 반응은 -20~100℃의 온도에서 30분~10시간동안 진행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 광학분할제(X)는 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물에 대해서 0.5∼5.0 당량을 사용함을 특징으로 하는 방법.
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KR20110133568A (ko) * 2009-03-26 2011-12-13 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 2고리성 γ-아미노산 유도체의 제조 방법

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