KR100522392B1 - 그라니세트론 염산염의 제조 방법 - Google Patents

그라니세트론 염산염의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 그라니세트론 염산염의 새로운 제조 방법에 관한 것으로 더욱 구체적으로는 하기 화학식 3으로 표시되는 1-메틸인다졸-3-카르복실산의 활성형 에스테르와 화학식 4로 표시되는 엔도-9-메틸-9-아자비시클로[3,3,1]논-3-일 아민(그라나탄 아민)과 비활성 용매 중에서 아실화 반응을 하여 하기 화학식 1로 표시되는 그라니세트론 염산염을 고순도, 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]

Description

그라니세트론 염산염의 제조 방법{Process for preparation of Granisetron hydrochloride salt}
본 발명은 선택적 5-HT 수용성 길항체인 화학식 1 의 엔도-1-(9-메틸-9-아자비시클로[3,3,1]논-3-일)-1-메틸-1H-인다졸 카르복스아미드로 명명되는 그라니세트론 및 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 새로운 제조 방법에 관한 것이다.
그라니세트론은 영국 특허 제 2,125,398호에 처음으로 그 합성이 소개된 화합물로 5-HT 수용체에 작용하여 항 불안, 항 구토 등의 작용을 나타내는 화합물이며, 특히 수술 후 오심 및 구토를 예방 및 치료하기 위하여 사용되고 있다.
영국 특허 제 2,125,398호와 유럽 특허 제 0,200,444호에는 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 1-메틸인다졸-3-카르복실산 클로라이드 염산염(5)과 엔도-9-메틸-9-아자비시클로[3,3,1]논-3-일 아민(4)을 적절한 용매 중에서 아실화 반응하여 그라니세트론 염산염을 합성하는 방법이 공지되어 있다.
[반응식 1]
그러나 상기의 방법은 1-메틸인다졸-3-카르복실산 클로라이드 염산염(5)의 제조 방법에 있어서, 산업적으로 사용이 쉽지 않고 독성이 강한 옥살릴클로라이드 등의 산 염화제를 사용해야 하는 단점이 있으며, 최종 화합물의 정제 과정에서도 대량 생산에 적합하지 않은 실리카 칼럼을 통한 정제법일 뿐만 아니라, 아실할라이드의 아실화 반응은 반응온도를 -20℃로 일정하게 유지해야 하는 등의 반응조건이 까다로운 등 여러 문제점으로 인하여 반응 수율이 저조한 문제점이 있다.
국제공개특허공보 제97/30049호에는 하기의 반응식 2에 나타낸 바와 같이 1-(페닐메틸렌아미노)이사틴(6)과 그라나탄 아민(4)을 반응시켜 중간체(7)를 합성하고 요오드화메탄을 사용하여 메틸기를 도입한 화합물(8)의 고리화 반응을 통하여 그라니세트론 염산염을 제조하는 방법이 기술되어 있다.
[반응식 2]
이와 같은 방법은 1-(페닐메틸렌아미노)이사틴(6)으로부터 그라니세트론까지 3단계의 공정을 거치므로 공정상의 이점은 있지만 메틸기를 도입한 화합물(8)의 합성 단계에 있어서 독성이 강한 요오드화메탄을 사용하여야 하고, 전체적인 수율이 낮은 단점이 있다.
이에 본 발명자들은 상기한 종래의 방법에서의 문제점들을 해결하기 위한 새로운 제조 방법을 제공하기 위하여 연구한 결과, 공업적으로 간편하고 온화한 반응 조건 하에서 경제적일 뿐 아니라 고순도의 그라니세트론 염산염을 제조할 수 있는 신규의 방법을 제공하고자 한다.
즉, 본 발명의 목적은 화학식 4의 그라나탄 아민과 반응성이 우수한 화학식 3의 1-메틸인다졸-3-카르복실산의 활성형 에스테르화물을 이용하여 아실화 반응시킴으로써, 짧은 시간동안에 고순도 및 고수율로 상기 화학식 1의 그라니세트론 염산염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
이하 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기의 화학식 1의 그라니세트론 염산염의 제조방법에 있어서,
a) 하기의 화학식 9의 인다졸-3-카르복실산을 출발물질로 사용하여 하기 화학식 2의 1-메틸인다졸-3-카르복실산을 제조하는 단계; b) 하기의 화학식 2의 1-메틸인다졸-3-카르복실산에 화학식 13의 벤조티아졸 포스핀염 또는 화학식 14의 피리딘티오 포스핀염을 반응시켜 화학식 3의 1-메틸인다졸-3-카르복실산의 활성형 에스테르화물을 제조하는 단계; c) 하기의 화학식 3의 1-메틸인다졸-3-카르복실산의 활성형 에스테르화물과 하기의 화학식 4의 그라나탄 아민을 유기용매 하에서 아실화 반응하는 단계; 를 포함하는 것을 특징으로 하며, 또한 본 발명은 본 발명에 따른 그라니세트론 염산염을 제조하기 위한 중간체로서 신규 물질인 하기 화학식 3인 1-메틸인다졸-3-카르복실산의 활성형 에스테르화물을 특징으로 한다.
[화학식 9]
[화학식 2]
[화학식 11]
[화학식 12]
[화학식 13]
[화학식 14]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 1]
본 발명에 따른 그라니세트론 염산염의 반응 단계를 하기의 반응식 3으로 표시하였다.
[반응식 3]
출발물질로 사용되는 화학식 9인 인다졸-3-카르복실산은 공지된 화합물로, 상업적으로 쉽게 구입하거나 이미 알려진 공지의 방법[Ber. (1919) 52, 1340, J. Heterocycl. Chem. (1989) 26, 531, Heterocycles (1996) 43, 2701]을 이용하여 쉽게 얻을 수 있는 화합물이다.
상기 화학식 2의 1-메틸인다졸-3-카르복실산을 제조하기 위해서는 먼저 반응에 사용되는 염기를 반응 용매에 가하고 상온에서 20 내지 40분간 교반 및 가열하여 용해시킨다.
이때, 사용되는 염기로는 알칼리금속 수산화물로서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등이 가능하며 바람직하게는 수산화나트륨이다. 사용되는 염기의 당량은 화학식 9인 인다졸-3-카르복실산에 대하여 1 내지 6당량이며 바람직하게는 3.5당량이다.
반응 용매로는 탄소수가 1 내지 4인 알킬알코올, 상기 알코올과 물의 혼합 용매, 디메틸술폭시드 또는 N,N′-디메틸포름아미드로부터 선택되는 어느 하나 또는 혼합용매이며, 바람직하게는 2-프로판올과 물의 혼합 용매이다. 이때, 2-프로판올과 물의 부피비는 5:1 내지 20:1이 바람직하며, 10:1이 가장 적절하다.
이러한 알칼리금속 수산화물 용액에 출발물질인 화학식 9의 화합물인 인다졸-3-카르복실산을 가하고 0.5 내지 2시간동안 가열, 교반한다. 이 때, 가열 온도는 60 내지 100℃이며 바람직하게는 70 내지 80℃이다.
상기 반응 혼합용액에 메틸화제를 서서히 가하여 50 내지 100℃에서 3 내지 5 시간동안 교반하여 메틸화 반응을 진행한다. 이 때, 사용하는 메틸화제는 디메틸술페이트 또는 요오드화메탄 등이 사용될 수 있으며 바람직하게는 디메틸술페이트이고, 사용되는 메틸화제의 당량은 인다졸-3-카르복실산에 대하여 1 내지 3당량을 사용하고 바람직하게는 1.5당량이다.
반응 종결 후, 반응 용액을 무기산 수용액으로 산성화하면 고순도, 고수율로 화학식 2의 1-메틸인다졸-3-카르복실산을 대량으로 안정하게 얻을 수 있다.
또한, 화학식 3의 1-메틸인다졸-3-카르복실산의 활성형 에스테르화물의 제조 방법을 반응식으로 표시하면 하기의 반응식 4로 정리된다.
[반응식 4]
본 발명의 방법에서 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물인 1-메틸인다졸-3-카르복실산의 활성형 에스테르화물의 제조는 화학식 13으로 표시되는 벤조티아졸 포스핀염 또는 화학식 14로 표시되는 피리딘티오 포스핀염과 화학식 2의 1-메틸인다졸-3-카르복실산과의 반응에 의하여 제조된다.
화학식 13의 벤조티아졸 포스핀염과 화학식 14의 피리딘티오 포스핀염은 적절한 유기용매에 화학식 10의 포스핀 화합물을 용해시킨 후 화학식 11의 2,2′-디티오비스(벤조티아졸) 또는 화학식 12의 2,2′-디티오디피리딘을 가하여 제조되며, 제조된 화학식 13의 벤조티아졸 포스핀염 용액이나 화학식 14의 피리딘티오 포스핀염을 분리하지 않고 벤조티아졸 포스핀염 용액이나 피리딘티오 포스핀염 용액을 화학식 2의 1-메틸인다졸-3-카르복실산과의 반응에 직접 사용된다.
상기 반응에 사용되는 포스핀 화합물은 트리(저급알킬)포스핀 또는 트리알릴포스핀 또는 트리알킬(또는 알릴)포스파이트 등이 가능하며 바람직하게는 트리페닐포스핀이고, 사용되어지는 트리페닐포스핀의 당량은 1-메틸인다졸-3-카르복실산에 대하여 1 내지 2당량이며 바람직하게는 1.2당량이다.
이 때, 사용되는 반응 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등이 적절하며 바람직하게는 디클로로메탄이고, 반응 온도는 0 내지 60℃이며 바람직하게는 20 내지 25℃이다.
제조된 벤조티아졸 포스핀염이나 피리딘티오 포스핀염의 반응혼합물에 직접 화학식 2의 1-메틸인다졸-3-카르복실산을 가하여 20 내지 25℃에서 1 내지 3시간동안 교반하여 화학식 3의 1-메틸인다졸-3-카르복실산의 활성형 에스테르화물을 제조할 수 있다.
상기 혼합 용액에 첨가하는 상기 화학식 2의 1-메틸인다졸-3-카르복실산의 당량은 2,2′-디티오비스(벤조티아졸)이나 2,2′-디티오디피리딘에 대하여 0.5 내지 1 당량이고 바람직하게는 0.8당량이다.
상기 화학식 3의 1-메틸인다졸-3-카르복실산의 활성형 에스테르화물과 화학식 4의 그라나탄 아민을 유기용매 하에서 아실화 반응하여 고순도, 고수율로 화학식 1의 그라니세트론 염산염을 합성한다.
본 발명의 아실화 반응에 사용되는 유기용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, N,N'-디메틸아세트아미드, N,N'-디메틸포름아미드 등의 단독 또는 혼합 용매를 사용할 수 있으나, 바람직하게는 디클로로메탄이다.
그라나탄 아민에 대한 활성형 에스테르화물의 당량비는 1 내지 2당량이고 특히 바람직한 당량비는 1.2당량이며, 아실화 반응의 온도는 10 내지 30℃이며 바람직하게는 20 내지 25℃이며, 반응온도가 30℃ 이상인 경우 아실화 반응의 부반응이 증가하게 되고, 10℃ 이하인 경우는 반응 속도가 느린 단점이 있다.
상기 아실화된 반응 혼합물은 산성으로 조절하여 층 분리한 후, 분리된 산성 수용액 층을 수산화나트륨 등으로 염기성으로 조절한 후, 적절한 유기용매로 추출, 건조하고 유기용매를 제거한 후, 수용성 유기용매인 아세톤, 메탄올 등에 용해하고 염산 등으로 산성화하여 본 발명의 목적 화합물인 그라니세트론 염산염을 결정화한다.
하기의 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위한 것으로 이에 의하여 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1 ]
1-메틸인다졸-3-카르복실산(화학식 2)의 제조
수산화나트륨 4.32g(107.9mmol)을 2-프로판올 100ml와 정제수 10ml의 혼합용매에 가한 다음, 상온에서 30분간 교반하여 용해시킨 뒤, 인다졸-3-카르복실산 5g(30.83mmol)을 가하고 70 ℃에서 1시간동안 교반한다.
이 반응 혼합물에 디메틸술페이트 4.38ml(46.26mmol)을 서서히 가하고 같은 온도에서 4시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 정제수 250ml를 가하고 2N 염산 수용액을 가하여 pH=2로 산성화시키고 감압 농축하여 2-프로판올을 제거한다. 생성된 결정을 여과, 건조하여 표제 화합물 1-메틸인다졸-3-카르복실산 4.34g(80%)을 얻는다.
융점 : 214 ~ 215℃
1H NMR(DMSO-d6) : δ4.09 (s, 3H), 7.25(m, 1H), 7.41(m, 1H), 7.68(d, 1H, J=8.3Hz), 8.04(d, 1H, J=8.3Hz), 12.8(brs, 1H)
[실시예 2]
1-메틸인다졸-3-카르복실산-S-벤조티아졸-2-일 에스테르(화학식 3)의 제조
트리페닐포스핀 43.57g(166mmol)을 디클로로메탄 350ml에 용해시키고 2,2′-디티오비스(벤조티아졸) 55.2g(166mmol)을 상온에서 가한 뒤 30분간 교반한다.
반응 혼합물에 1-메틸인다졸-3-카르복실산 19.5g(110mmol)을 서서히 가하고 상온에서 2시간동안 교반한다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과 여액을 감압 농축한다. 농축 잔사에 메탄올 350ml를 가하고 상온에서 1시간동안 교반한 후, 여과, 건조하여 표제 화합물 1-메틸인다졸-3-카르복실산-S-벤조티아졸-2-일 에스테르 22.2g(62%)을 얻는다.
융점 : 188 ~ 191℃
1H NMR(CDCl3) : δ4.2 (s, 3H), 7.4 (d, 1H), 7.4 - 7.5 (m, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.9 (d, 1H), 8.1 (d,1H), 8.3 (d, 1H)
[실시예 3]
1-메틸인다졸-3-카르복실산-S-피리딘-2-일 에스테르(화학식 4)의 제조
트리페닐포스핀 16.38g(62.45mmol)을 디클로로메탄 130ml에 용해시키고 2,2′-디티오디피리딘 13.75g(62.45mmol)을 상온에서 가한 뒤 30분간 교반한다.
반응 혼합물에 1-메틸인다졸-3-카르복실산 10g(56.79mmol)을 서서히 가하고 상온에서 2시간동안 교반한다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과 여액을 감압 농축한다. 농축 잔사에 정제수와 2-프로판올을 가하고 상온에서 1시간동안 교반한 후, 여과, 건조하여 표제 화합물 1-메틸인다졸-3-카르복실산-S-피리딘-2-일 에스테르 9.94g(65%)을 얻는다.
융점 : 71 ~ 74℃
1H NMR(CDCl3) : δ 4.2 (s, 3H), 7.3 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 8.2 (m, 1H), 8.7 (m, 1H)
[실시예 4]
엔도-1-메틸-N-(9-메틸-9-아자비시클로[3,3,1]논-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 염산염(그라니세트론 염산염)(화학식 1)의 제조
그라나탄 아민 1.85g(11.17mmol)을 디클로로메탄 40ml에 용해시키고 상온에서 1-메틸인다졸-3-카르복실산-S-벤조티아졸-2-일 에스테르 4.3g(12.29mmol)을 가한 뒤 상온에서 30분동안 교반한다. 반응 혼합물에 3N 염산 수용액 50ml를 가하고 상온에서 10분간 교반하고 정치시켜 층 분리한다. 산성 수용액 층에 2N 수산화나트륨 수용액 90ml를 가하여 pH=12로 유지시키고, 이 혼합물에 초산에틸 80ml를 가하여 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압 농축하여 용매를 제거한다. 농축 잔사를 아세톤 50ml에 용해시키고 진한 염산 3ml를 가한 뒤, 상온에서 2시간동안 교반한다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤 25ml로 세척, 건조하여 표제화합물인 엔도-1-메틸-N-(9-메틸-9-아자비시클로[3,3,1]논-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 염산염(그라니세트론 염산염) 2.5g(65%)을 얻었다.
HPLC : 99.5%
1H NMR(MeOH-d4): δ1.5 - 2.1 (m, 4H), 2.1 - 2.4 (m, 2H), 2.4 - 2.8 (m, 4H), 3.0 (s, 3H), 3.6 - 3.9 (m, 2H), 4.1 (s, 3H), 4.6 - 4.8 (m, 1H), 7.2 - 7.7 (m, 4H), 8.2 (d, 1H)
[실시예 5]
엔도-1-메틸-N-(9-메틸-9-아자비시클로[3,3,1]논-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 염산염(그라니세트론 염산염)(화학식 1)의 제조
그라나탄 아민 1.56g(10.12mmol)을 디클로로메탄 35ml에 용해시키고 상온에서 1-메틸인다졸-3-카르복실산-S-피리딘-2-일 에스테르 3.0g(12.29mmol)을 가한 뒤 상온에서 30분동안 교반한다. 반응 혼합물에 3N 염산 수용액 40ml를 가하고 상온에서 10분간 교반하고 정치시켜 층 분리한다. 산성 수용액 층에 2N 수산화나트륨 수용액 83ml를 가하여 pH=12로 유지시키고, 이 혼합물에 초산에틸 70ml를 가하여 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압 농축하여 용매를 제거한다. 농축 잔사를 아세톤 45ml에 용해시키고 진한 염산 2.7ml를 가한 뒤, 상온에서 2시간동안 교반한다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤 20ml로 세척, 건조하여 표제화합물인 엔도-1-메틸-N-(9-메틸-9-아자비시클로[3,3,1]논-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 염산염(그라니세트론 염산염) 2.6g(76.5%)을 얻었다.
[비교예 1]
1-메틸인다졸-3-카르복실산 클로라이드 염산염(화학식 5)과 엔도-9-메틸-9-아자비시클로[3,3,1]논-3-일 아민(화학식 4)의 반응에 의한 그라니세트론 염산염의 제조
1-메틸인다졸-3-카르복실산 15.07g(85.6mmol)을 디클로로메탄 90ml에 현탁시키고, 옥살릴클로라이드 11.2ml(128.4mmol)를 -20℃에서 서서히 가한 후, 상온에서 3시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 농축 잔사를 디클로로메탄 40ml와 피리딘 40ml에 용해시키고 엔도-9-메틸-9-아자비시클로[3,3,1]논-3-일 아민(그라나탄 아민) 11.0g(71.3mmol)을 서서히 가하고 상온에서 15시간동안 교반한다. 반응 혼합물에 디클로로메탄 150ml를 가하고 포화 탄산나트륨 수용액 250ml로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후 감압 농축한다. 농축 잔사를 실리카겔을 이용한 칼럼 크로마토그래프로 부생성물들을 제거한 후, 감압 농축한다. 농축 잔사를 2-프로판올 90ml에 용해시키고 염산 가스를 가한 뒤, 상온에서 2시간동안 교반한다. 생성된 결정을 여과하고 2-프로판올 45ml로 세척, 건조하여 표제 화합물인 그라니세트론 염산염 5.0g(20%)을 얻었다.
본 발명에 의한 그라니세트론 염산염의 제조 방법은 저렴하고 취급이 용이한 합성 원료를 사용하므로 전체 생산 비용을 개선하며, 인다졸-3-카르복실산을 출발물질로 하여 목적 화합물인 그라니세트론 염산염까지 온화한 반응 조건하에 간편하면서도 고수율로 제조할 수 있는 효율성 높은 경제적인 제조 방법을 제공한다.

Claims (13)

  1. 하기의 화학식 1의 그라니세트론 염산염의 제조방법에 있어서,
    a) 하기의 화학식 9의 인다졸-3-카르복실산을 출발 물질로 사용하여 하기 화학식 2의 1-메틸인다졸-3-카르복실산을 제조하는 단계;
    b) 하기의 화학식 2의 1-메틸인다졸-3-카르복실산에 화학식 13의 벤조티아졸 포스핀염 또는 화학식 14의 피리딘티오 포스핀염을 반응시켜 화학식 3의 1-메틸인다졸-3-카르복실산의 활성형 에스테르화물을 제조하는 단계;
    c) 하기의 화학식 3의 1-메틸인다졸-3-카르복실산의 활성형 에스테르화물과 하기의 화학식 4의 그라나탄 아민을 유기 용매 하에서 아실화 반응하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 그라니세트론 염산염의 제조방법.
    [화학식 9]
    [화학식 2]
    [화학식 13]
    [화학식 14]
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    [화학식 1]
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 a) 단계에서 화학식 2인 1-메틸인다졸-3-카르복실산의 제조시 사용되는 염기로 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬으로부터 선택된 알칼리금속 수산화물인 것을 특징으로 하는 그라니세트론 염산염의 제조 방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    a) 단계에서 사용하는 염기의 당량을 화학식 9인 인다졸-3-카르복실산에 대하여 1 내지 6당량인 것을 특징으로 하는 그라니세트론 염산염의 제조 방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    a) 단계에서 사용하는 용매는 탄소수가 1 내지 4인 알킬알코올, 상기 알코올과 물의 혼합 용매, 디메틸술폭시드, N,N′-디메틸포름아미드로부터 선택되는 어느 하나 또는 혼합 용매임을 특징으로 하는 그라니세트론 염산염의 제조 방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    a) 단계에서 화학식 2인 1-메틸인다졸-3-카르복실산의 제조 시 반응 온도는 60 내지 100℃인 것을 특징으로 하는 그라니세트론 염산염의 제조 방법.
  6. 제 1항에 있어서,
    a) 단계에서 사용하는 메틸화제는 화학식 9인 인다졸-3-카르복실산에 대하여 1 내지 3당량인 것을 특징으로 하는 그라니세트론 염산염의 제조 방법.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 b) 단계에서 반응하는 화학식 13의 벤조티아졸 포스핀 염은 트리페닐포스핀과 화학식 11로 표시되는 2,2′-디티오비스(벤조티아졸)로부터 제조하는 것을 특징으로 하는 그라니세트론 염산염의 제조 방법.
    [화학식 11]
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 b) 단계에서 반응하는 화학식 14의 피리딘티오 포스핀염은 트리페닐포스핀과 화학식 12로 표시되는 2,2′-디티오디피리딘으로부터 제조하는 것을 특징으로 하는 그라니세트론 염산염의 제조 방법.
    [화학식 12]
  9. 제 2항 또는 제 3항에 있어서,
    b) 단계에서 화학식 3인 1-메틸인다졸-3-카르복실산의 활성형 에스테르화물의 제조 시, 반응 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄에서 선택되는 어느 하나 또는 혼합 용매인 것을 특징으로 하는 그라니세트론 염산염의 제조방법.
  10. 제 1항에 있어서,
    c) 단계에서 사용되는 유기용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, N,N'-디메틸아세트아미드, N,N'-디메틸포름아미드에서 선택되는 어느 하나 또는 혼합 용매인 것을 특징으로 하는 그라니세트론 염산염의 제조방법.
  11. 제 5항에 있어서,
    c) 단계에서 사용하는 활성형 에스테르화물의 그라나탄 아민에 대한 당량비는 1 내지 2 당량임을 특징으로 하는 그라니세트론 염산염의 제조방법.
  12. 제 5항에 있어서,
    c) 단계에서 사용하는 활성형 에스테르화물의 그라나탄 아민의 반응은 10 내지 30℃인 것을 특징으로 하는 그라니세트론 염산염의 제조방법.
  13. 그라니세트론 염산염을 제조하기 위한 중간체인 하기 화학식 3의 1-메틸인다졸-3-카르복실산의 활성형 에스테르화물.
    [화학식 3]
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