JP2021020935A - 安定結晶形のカルボキサミド誘導体およびそのジアステレオマー - Google Patents

安定結晶形のカルボキサミド誘導体およびそのジアステレオマー Download PDF

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Abstract

【課題】安定結晶形のカルボキサミド誘導体およびそのジアステレオマーの提供。【解決手段】２θの８．５、１０．４、１６．６、１６．９および２４．３±０．１５度に特徴的ピークを含むＣｕ充填Ｘ−線管を用いて測定されるＸ線粉末回折パターンを有するＮ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ）の結晶形Ｉ。【選択図】図１

Description

本開示は、医薬化合物、Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ）およびそのジアステレオマーの固体結晶形、ならびにそのような結晶形の製造方法に関する。
化合物、Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ）およびその製造方法は、特許文献１に開示されている。化合物（Ｉ）は、がん、とりわけ前立腺がんなどのＡＲ依存性がん、およびＡＲアンタゴニズムが望まれる他の疾患の治療に有用な強力なアンドロゲン受容体（ＡＲ）モジュレーターである。化合物（Ｉ）は、構造：
Figure 2021020935
 により表される。ピラゾール環の水素原子が１−位および２−位の間の互換異性平衡で存在するため、本明細書に記載のとおり上述の構造および化学名「Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ）」は、化合物（Ｉ）の互変異性体、Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを含む。
上記化学構造に示される不斉炭素原子に加え、化合物（Ｉ）は、もう１つの不正炭素原子とそれに結合したヒドロキシル基を有する。したがって、化合物（Ｉ）は、２つのジアステレオマー、すなわちＮ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉａ）
Figure 2021020935
 およびＮ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉｂ）
Figure 2021020935
 を有する。ピラゾール環の水素原子が１−位および２−位間の水素原子の互変異性平衡のため、ジアステレオマー（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化学名は、上記で説明したように、化合物（Ｉ）と同様に（Ｉａ）および（Ｉｂ）の互変異性体を含む。
化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）も、がん、とりわけ前立腺がんなどのＡＲ依存性がん、およびＡＲアンタゴニズムが望まれる他の疾患の治療に有用な強力なアンドロゲン受容体（ＡＲ）モジュレーターである。
国際公開第２０１１／０５１５４０号
今回、化合物（Ｉ）およびそのジアステレオマー（Ｉａ）および（Ｉｂ）が、特定の条件下による結晶化により、安定で、そして実質的に純粋な結晶形で得ることができることを見出した。
したがって、本開示は、一つの実施態様として、Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ）の結晶形Ｉを提供する。
別の実施態様において、本開示は、ジアステレオマー、Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉａ）の結晶形Ｉ’を提供する。
また別の実施態様において、本開示は、ジアステレオマー、Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉｂ）の結晶形Ｉ”を提供する。
また別の実施態様において、本開示は、Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ）の本明細書において定義される結晶形Ｉであり、化合物（Ｉ）の他の結晶形を実質的に含まないものを提供する。
また別の実施態様において、本開示は、ジアステレオマー、Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉａ）の本明細書において定義される結晶形Ｉ’であり、化合物（Ｉａ）の他の結晶形を実質的に含まないものを提供する。
また別の実施態様において、本開示は、ジアステレオマー、Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉｂ）の本明細書において定義される結晶形Ｉ”であり、化合物（Ｉｂ）の他の結晶形を実質的に含まないものを提供する。
結晶形Ｉ、Ｉ’およびＩ”は、薬学的な処理および保管のあいだ安定であり、したがって医薬製剤の製造において特に好適である。
実施例１において得られた化合物（Ｉ）の結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンを示す。 実施例４において得られた化合物（Ｉａ）の結晶形Ｉ’のＸ線粉末回折パターンを示す。 実施例７において得られた化合物（Ｉｂ）の結晶形Ｉ”のＸ線粉末回折パターンを示す。
化合物（Ｉ）の結晶形Ｉ、化合物（Ｉａ）の結晶形Ｉ’および化合物（Ｉｂ）の結晶形Ｉ”は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）研究により特徴付けられている。
したがって、一つの実施態様において、本開示は、２θの約８．５、１０．４、１６．６、１６．９および２４．３度に特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するＮ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ）の結晶形Ｉを提供する。
別の実施態様において、本開示は、２θの約９．３、１５．７、１７．０、２４．１および２５．１度に特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するＮ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉａ）の結晶形Ｉ’を提供する。
また別の実施態様において、本開示は、２θの約９．２、１０．９、１５．１、１５．８および２２．１度に特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するＮ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉｂ）の結晶形Ｉ”を提供する。
また別の実施態様において、本開示は、２θの約６．４、８．５、９．６、９．７、１０．４、１２．８、１３．６、１４．９、１５．９、１６．６、１６．９、１８．７、１９．２、２１．８、２４．３および２５．５度に特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するＮ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ）の結晶形Ｉを提供する。
また別の実施態様において、本開示は、２θの約９．３、１１．４、１１．５、１３．６、１４．７、１４．９、１５．７、１６．１、１７．０、１７．７、１８．５、１９．１、２０．５、２１．５、２２．１、２２．６、２３．２、２３．６、２４．１、２５．１、２６．２および２７．２度に特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するＮ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉａ）の結晶形Ｉ’を提供する。
また別の実施態様において、本開示は、２θの約７．９、９．２、１０．９、１３．２、１４．８、１５．１、１５．５、１５．８、１６．９、１８．４、２０．２、２０．５、２１．８、２２．１および２４．３度に特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するＮ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉｂ）の結晶形Ｉ”を提供する。
なお別の実施態様において、本開示は、実質的に図１に示されるＸ線粉末回折パターンを提供することを特徴とするＮ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ）の結晶形Ｉを提供する。
なお別の実施態様によれば、本開示は、実質的に図２に示されるＸ線粉末回折パターンを提供することを特徴とするＮ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉａ）の結晶形Ｉ’を提供する。
なお別の実施態様によれば、本開示は、実質的に図３に示されるＸ線粉末回折パターンを提供することを特徴とするＮ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉｂ）の結晶形Ｉ”を提供する。
本明細書において言及されるＸ線粉末回折パターンピーク位置は、温度、濃度および使用される機器などの様々な要因により＋／−０．１５度２θの変動を受け得るということが、当業者により認められる。したがって、シグナルおよびピーク位置は、本明細書において、「約」特定値であるとみなされる。
なお別の実施様態によれば、本開示は、それぞれＮ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ）、Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉａ）またはＮ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉｂ）の結晶形Ｉ、Ｉ’またはＩ”の製造方法であって、
ａ）Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ）、Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉａ）またはＮ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉｂ）をアセトニトリルおよび水の混合物と混合する工程；
ｂ）工程ａ）からの混合物を加熱し、溶液を形成する工程；
ｃ）工程ｂ）からの溶液を約０〜５０℃に冷却する工程；および
ｄ）結晶形を単離する工程
を含む方法を提供する。
なお別の実施態様において、本開示は、ジアステレオマー（Ｉａ）または（Ｉｂ）の製造方法であって、
ａ）式（１）
Figure 2021020935
 （式中、ＲはＨまたはＣ1-6アルキルである）の化合物をケトリダクターゼ酵素で還元し、光学的に活性な形態で式（２）
Figure 2021020935
 （式中、Ｒは前記に定義されたものである）の化合物を得る工程；
ｂ）任意に、式（２）の化合物のヒドロキシル基を保護する工程；
ｃ）ＲがＣ1-6アルキルである場合、ヒドロキシル基が任意に保護されている式（２）の化合物のエステル結合を切断し、化合物（３）
Figure 2021020935
 （式中、ヒドロキシル基は任意に保護されている）を得る工程；および
ｄ）ヒドロキシル基が任意には保護されている化合物（３）を、（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロベンゾニトリルで処理し、そしてヒドロキシル基が保護されている場合は、そのヒドロキシル基を脱保護し、化合物（Ｉａ）または（Ｉｂ）を得る工程
を含む方法を提供する。
化合物（Ｉ）は、特許文献１に記載された方法を用いて合成することができる。
純粋なジアステレオマー（Ｉａ）および（Ｉｂ）は、例えば、スキーム１（スキーム中ＲはＨまたはＣ1-6アルキルである）に示される化合物１の化合物２へのＳ−およびＲ−選択的還元の両方に対してケトリダクターゼ酵素（ＫＲＥＤｓ）を用いて好適に合成することができる。
Figure 2021020935
例えば、Ｃｏｄｅｘｉｓ ＫＲＥＤ−１３０およびＫＲＥＤ−ＮＡＤＨ−１１０酵素が、優れた立体選択性、より適切には立体特異性（stereospecificity）を得るために有用である。スキーム１において、出発原料１は、Ｒ＝Ｈの化合物は水相に留まる傾向があるため、生成物の有機相への抽出を容易にするように、エステル（Ｒ＝Ｃ1-6アルキル）、例えばエチルエステル（Ｒ＝エチル）が好ましい。中間体２は、アミド化工程においてエステル化するのを防ぐため、好ましくはtert−ブチルジフェニルシリルなどのシリル誘導体で保護することができる。Ｒ＝Ｃ1-6アルキルの場合、エステル加水分解は、通常アミド化工程の前に行われなければならず、好ましくはＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨの存在下で行われる。化合物３から化合物５へのアミド化は、好適にはＥＤＣＩ ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡシステムを用いて実施されるが、他の典型的なアミド化法を用いることも可能である。化合物５の脱保護により、純粋なジアステレオマー（Ｉａ）および（Ｉｂ）が得られる。
ＮＨ置換をもたないピラゾール環は、互変異性可能な機能性が知られ、本明細書においては単一の互変異性体としてのみ記載され、本明細書では、すべての中間体および最終生成物は、同時に両方の互変異性体で存在することができる。
化合物の立体化学は、スキーム２（スキーム中、Ｒ＝ＨまたはＣ1-6アルキル、好ましくはアルキル、例えばエチル）に示される既知の絶対配置を有する光学的に純粋な出発物質を用いることにより確認することができる。スキーム２の最終生成物は、通常、＋３００ＫのＤＭＳＯ中の1Ｈ−ＮＭＲ分析で互変異性体の混合物として得られる。
Figure 2021020935
化合物（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の結晶形Ｉ、Ｉ’およびＩ”は、それぞれ、例えば問題となっている化合物を、約８５：１５〜約９９：１の、例えば約９０：１０〜約９８：２の、例えば約９５：５の体積比を有するアセトニトリル：水混合物に加熱下で溶解させ、その溶液を、その溶液から結晶形が沈殿するまでゆっくりと冷却することにより製造することができる。アセトニトリル：水溶媒混合物における化合物の濃度は、アセトニトリル：水溶媒混合物５〜２５リットルにおいて化合物約１ｋｇ、例えばアセトニトリル：水溶媒混合物１０〜２０リットルにおいて化合物１ｋｇが好適である。化合物は、その溶液を、撹拌下、例えば還流温度付近、例えば約６０〜８０℃、例えば約７５℃まで加熱し、必要ならばろ過することにより適切にはアセトニトリル：水溶媒混合物に溶解された。溶液は、その後約０〜５０℃、例えば約５〜３５℃、例えばおおよそＲＴで、約５〜約２４時間、例えば約６〜１２時間かけて適切に冷却し、この温度で約３〜７２時間、例えば約５〜１２時間撹拌した。次いで得られた結晶性生成物をろ過し、洗浄し、乾燥させた。乾燥は、真空で、約４０〜６０℃、例えば５５℃で、約１〜２４時間、例えば約２〜１２時間、例えば２〜６時間適切に実施される。
化合物（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の結晶形Ｉ、Ｉ’およびＩ”それぞれは、医薬として有用であり、本分野において既知の薬学的賦形剤と混合することにより、経口投与用の錠剤およびカプセル剤などの薬学的剤形に製剤化することができる。
本開示は、以下の実施例によりさらに説明される。
実施例１．Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ）の結晶化
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ）（５ｇ）、アセトニトリル７１．２５ｍｌ、および蒸留水３．７５ｍｌをフラスコに入れ、混合物を７５℃まで加熱した。混合物をゆっくりとＲＴまで冷却し、３日間ＲＴで撹拌した。得られた固体をろ過し、アセトニトリル：水（９．５ｍｌ：０．５ｍｌ）で２回洗浄した。生成物を真空下、４０℃で、最終的には６０℃で乾燥し、４．４２ｇの表題の化合物の結晶を得（収率８８％）、Ｘ線回折研究に用いた。
実施例２．結晶性化合物（Ｉ）のＸ−線回折研究
実施例１で得られた化合物（Ｉ）の結晶形をＸ線粉末回折法により分析した。測定は、Ｘ線粉末回折計ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯにより、室温でＣｕ充填Ｘ−線管（４５ｋＶ×４０ｍＡ）をＸ−線源として用い、固定１°散乱除去スリット、５．０ｍｍ照射長を有するプログラマブル発散スリット、およびリアルタイム多重ストリップ検出器Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒを用いて行った。データ回収は、３〜８０°２θの範囲で１°／分の走査スピードで０．００８°段階で行った。結晶形は、図１に示すＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられ、おおよそつぎの２θ値で特徴的ピークを示した。
Figure 2021020935
実施例３．Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉａ）の合成
ａ）５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
Figure 2021020935
 ＭｇＳＯ4×７Ｈ2Ｏ（３４１ｍｇ）、ＮＡＤＰ一ナトリウム塩（５９６ｍｇ）、Ｄ（＋）−グルコース（９．２６ｇ）および最適化酵素ＣＤＸ−９０１凍結乾燥粉末（１４２ｍｇ）を、０．２ｍＭのＫＨ2ＰＯ4緩衝液（ｐＨ７．０、７０９ｍｌ）に加え、溶液Ｉを調製した。この溶液Ｉに、５−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（８．５０９ｇ；４６．７０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２８ｍｌ）およびＫＲＥＤ−１３０（ＮＡＤＰＨケトリダクターゼ、４７４ｍｇ）を含む溶液ＩＩを加えた。混合物を３０〜３２℃で５．５時間撹拌し（agitate）（ＨＰＬＣでモニタリング）、ＲＴまで冷却した。混合物を蒸発させて容量をより少なくし、残渣を珪藻土とかき混ぜて、ろ過した。母液を３×２１０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させた。溶液をシリカ（８３ｇ）を通してろ過し、蒸発乾固させて７．４０ｇの表題の化合物を得た。光学純度は１００％ｅｅであった。
ｂ）５−（（Ｓ）−１−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
Figure 2021020935
 ジフェニル−tert−ブチルクロロシラン（７．４８ｇ、２７．２１ｍｍｏｌ）を２６ｍｌのＤＭＦ中で、実施例３（ａ）の化合物（５．００ｇ、２７．１５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．８１ｇ、４１．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中の混合物にＲＴで加えた。混合物をＲＴで２４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（５６ｍｌ）および水（５６ｍｌ）を加え、混合物をＲＴで２０分間撹拌した。混合物を２×１００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し（１×１００ｍｌ、１×５０ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して１０．９２ｇの表題の粗精製物を得た。
ｃ）５−（（Ｓ）−１−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2021020935
 ２ＭのＮａＯＨ（ａｑ）（３８．８ｍｌ；７７．５ｍｍｏｌ）を、実施例３（ｂ）の化合物（１０．９ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ６６ｍｌの溶液に加えた。混合物を還流温度まで加熱した。２．５時間加熱を続け、ＴＨＦを真空で除去した。水（４０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１１０ｍｌ）を加えた。さらなる水（１０ｍｌ）の添加後、透明な溶液を得た。層を分離し、水相を１００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して表題の化合物９．８ｇを得た。
ｄ）５−（（Ｓ）−１−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Figure 2021020935
 窒素雰囲気下、ＨＢＴＵ（０．８４ｇ；２．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ×ＨＣｌ（３．２６ｇ；１７．０２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロベンゾニトリル（３．８６ｇ；１４．８０ｍｍｏｌ）を、実施例３（ｃ）の粗化合物（８．６８ｇ；純度７７．４エリア％）およびＤＣＭ（５０ｍｌ）中ＤＩＰＥＡ（２．２０ｇ；１７．０２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物をＲＴで４６時間（６ｍｌのＤＣＭを２０時間後に加えた）撹拌した。混合物を３×２０ｍｌの水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して表題の粗化合物１３．７ｇを得た。
ｅ）Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉａ）
ＴＨＦ１０ｍｌ中のＴＢＡＦ水素化物（Ｂｕ4ＮＦ×３Ｈ2Ｏ；２．３４ｇ；７．４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９４ｍｌ）中の実施例３（ｄ）の化合物（９．４３ｇ；１４．７９ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下０℃で加えた。ＲＴで２１．５時間撹拌を続け、混合物を濃縮した。ＤＣＭ（９４ｍｌ）を残渣に加え、溶液を３×５０ｍｌの水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン）により精製し、２．１ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO; 300K): 主要互変異性体(〜85 %): δ 1.11 (d, 3H), 1.39 (d, 3H), 4.24-4.40 (m, 2H), 4.40-4.50 (m, 1H), 6.41(s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.88-8.01 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 13.02 (broad s, 1H). マイナー互変異性体(〜15 %) δ 1.07-1.19 (m, 3H), 1.32-1.41 (m, 3H), 4.24-4.40 (m, 2H), 4.40-4.50 (m, 1H), 6.80 (broad s, 1H), 6.91-6-94 (m, 1H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.88-8.01 (m, 2H), 8.05-8.09 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 13.10 (broad s, 1H).
実施例４．Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉａ）の結晶化
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉａ）（５．００ｇ；１２．５４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ４７．５ｍｌおよび水２．５ｍｌと混合した。混合物を化合物（Ｉａ）が完全に溶解するまで加熱した。溶液をゆっくりとＲＴまで冷却し、沈殿を形成させた。ついで混合物をさらに０℃まで冷却し、この温度を３０分間保持した。混合物をろ過し、沈殿を真空下で乾燥し、４．５０ｇの表題の化合物の結晶を得、Ｘ線回折研究に用いた。
実施例５．結晶化合物（Ｉａ）のＸ−線回折研究
実施例４で得られた化合物（Ｉａ）の結晶形を、実施例２に記載したＸ線粉末回折法により分析した。結晶形は、図２に示すＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられ、おおよそつぎの２θ値で特徴的ピークを示した。
Figure 2021020935
実施例６．Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉｂ）の合成
ａ）５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
Figure 2021020935
 リン酸二水素カリウム（１１．３５０ｇ；５４．８９ｍｍｏｌ）を水（３３０ｍｌ）に溶解し、ＮａＯＨの５Ｍ溶液を添加することにより溶液のｐＨを７．０に調整してリン酸二水素カリウム緩衝液（溶液Ｉ）を調製した。ＭｇＳＯ4×７Ｈ2Ｏ（１．６５０ｇ）、ＮＡＤ一ナトリウム塩（０．５００ｇ）、Ｄ（＋）−グルコース（１０．８８０ｇ）および最適化酵素ＣＤＸ−９０１凍結乾燥粉末（０．２００ｇ）を溶液Ｉに加えた。この溶液（溶液II）に、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＨ−１１０（０．４６７ｇ）、５−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１０．００ｇ；５４．８９ｍｍｏｌ）および２−メチルテトラヒドロフラン（１６ｍｌ）を加えた。混合物を３０℃で１１時間撹拌し、ＲＴまで一晩冷却した。混合物のｐＨをＮａＯＨの５Ｍ溶液の添加により７に維持した。混合物を蒸発させて容量をより少なくした。蒸発残渣を珪藻土（４０ｇ）および活性炭（０．５４ｇ）と１０分間撹拌し、ろ過した。フィルター上の物質を水（４０ｍｌ）で洗浄し、洗浄液をろ液と合わせた。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（４５０ｍｌおよび２×２７０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し蒸発乾固して９．８５ｇの表題の化合物（１００％ｅｅ）を得た。
ｂ）５−（（Ｒ）−１−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
Figure 2021020935
 イミダゾール（５．３２ｇ；７８．０８ｍｍｏｌ）を、実施例６（ａ）の化合物（９．８５ｇ；５３．４８）のＤＣＭ（６７ｍｌ）溶液に加えた。混合物を全ての試薬が溶解するまで撹拌し、tert−ブチルジフェニルクロロシラン（１３．２１ｍｌ；５０．８０ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を１．５時間撹拌し、水７０ｍｌを加え、１５分間撹拌を続けた。層を分離し、有機相を２×７０ｍｌの水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して表題の化合物の粗生成物２２．０７ｇを得た。
ｃ）５−（（Ｒ）−１−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2021020935
 実施例６（ｂ）の化合物（１１．３ｇ；２６．７４ｍｍｏｌ；前工程からの理論収量）を３４ｍｌのＴＨＦに溶解し、５０ｍｌの２Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）を加えた。混合物を還流温度で７０分間加熱した。混合物を２×５５ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。蒸発残渣を２５０ｍｌのｎ−ヘプタンで粉砕し、ろ過し、乾燥して表題の化合物の粗生成物１７．５８ｇを得た。
ｄ）５−（（Ｒ）−１−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Figure 2021020935
 実施例６（ｃ）の化合物（１１．１４ｇ；２６．７５ｍｍｏｌ；前工程からの理論収量）、９１ｍｌのＤＣＭ、ＨＢＴＵ（１．５２ｇ；４．０１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩｘＨＣｌ（５．９０ｇ；３０．７６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロベンゾニトリル（６．９７ｇ；２６．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．９８ｇ；３０．７６ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで３時間および３０℃で２２時間撹拌した。混合物を２×９０ｍｌの０．５Ｍ ＨＣｌおよび４×９０ｍｌの水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン−ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題の化合物１６．９７ｇを得た。
ｅ）Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉｂ）
実施例６（ｄ）の化合物（６．０９ｇ；９．５６ｍｍｏｌ）、６１ｍｌのＴＨＦおよびＴＢＡＦの混合物を４０℃で６．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、６１ｍｌのＥｔＯＡｃを蒸発残渣に加えた。溶液を２×５０ｍｌの０．５Ｍ ＨＣｌおよび４×５０ｍｌの水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン−ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題の化合物１．７１ｇを得た。
1H-NMR (400MHz; d6-DMSO; 300K): 主要互変異性体 (〜85%):δ 1.10 (d, 3H), 1.38 (d, 3H), 4.14-4.57 (m, 2H), 5.42 (d, 1H), 6.39(s, 1H), 6.86-6.98 (m, 1H), 7.74-7.84 (m, 1H), 7.86-8.02 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 13.04 (broad s, 1H). マイナー互変異性体 (〜15%)：δ 0.95-1.24 (m, 3H), 1.25-1.50 (m, 3H), 4.14-4.57 (m, 2H), 4.60-4.90 (m, 1H), 5.08 (d, 1H), 6.78 (broad s, 1H), 6.86-6.98 (m, 1H), 7.77-7.84 (m, 1H), 7.86-8.02 (m, 2H), 8.02-8.12 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 13.11 (broad s, 1H).
実施例７．Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉｂ）の結晶化
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉｂ）（３．７ｇ；９．２８ｍｍｏｌ）を７０ｍｌのＡＣＮおよび３．５ｍｌの水と混合した。混合物を、化合物（Ｉｂ）が完全に溶解するまで還流温度に加熱した。溶液をゆっくりと冷却した。混合物を５０℃でろ過し、６．３ｍｇの沈殿を得た。母液を４１℃に冷却し、再度ろ過して２０．７ｍｇの沈殿を得た。その後、得られた母液を３６℃に冷却し、ろ過して１７３ｍｇの沈殿を得た。最後の母液をＲＴまで冷却し、一晩撹拌し、０℃まで冷却し、ろ過し、冷ＡＣＮ：水（１：１）で洗浄し、乾燥して２．７１ｇの沈殿を得た。沈殿を、光学純度について確認し、結晶性表題の化合物（光学純度１００％）の残りの沈殿をＸ−線回折研究に用いた。
実施例８．結晶性化合物（Ｉｂ）のＸ−線回折研究
実施例７で得られた化合物（Ｉｂ）の結晶形は、実施例２に説明されているようにＸ−線粉末回折法により分析された。結晶形は、図３に示されるＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられ、おおよそ以下の２θ値に特徴的なピークを示す。
Figure 2021020935
実施例９．５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルの合成
Figure 2021020935
 トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（０．２５９ｇ；０．７１３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−３−ブチン−２−オール（０．２５ｇ；３．５７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０．７５ｍｌ（５．３５ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎに加えた。ジアゾ酢酸エチル（０．４５ｍｌ；４．２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を１００℃で２時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、５ｍｌの水を加えた。混合物を１５ｍｌのＤＣＭで洗浄し、５ｍｌの水を加え、相を分離した。水相をＤＣＭで２回洗浄し、すべての有機層を合わせ、相分離ろ過で乾燥し、蒸発乾固させて０．５２３ｇの粗物質を得た。生成物を順相カラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製し、０．１６５ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO; temp +300 K): 互変異性体１(主要 77%):δ 1.28 (t, 3H), 1.39 (d, 3H), 4.20-4.28 (m, 2H), (d, 1H), 4.75-4.85 (m, 1H) 5.43 (broad d, 1H), 6.54 (broad s, 1H), 13.28 (broad s, 1H). 互変異性体２(マイナー 23%):δ 1.28 (t, 3H), 1.39 (d, 3H), 4.20-4.28 (m, 2H), 4.66-4.85 (m, 1H), 5.04-5.15 (broad s, 1H), 6.71 (broad s, 1H), 13.60 (broad s, 1H).
実施例１０．５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
Figure 2021020935
 トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（１．０３７ｇ；２．８５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−３−ブチン−２−オール（１．００ｇ；１４．２７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、２．９８ｍｌ（２１．４０ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎに加えた。ジアゾ酢酸エチル（１．８０ｍｌ；２１．４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その後３時間還流した。混合物をＲＴまで冷却し、４５ｍｌの水を加えた。混合物を３×５０ｍｌのＤＣＭで洗浄し、有機層を合わせ、相分離ろ過で乾燥し、蒸発乾固させて２．５０３ｇの粗物質を得、順相カラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製し、０．６７１ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO; temp +300 K): 互変異性体１(主要 78%):δ 1.28 (t, 3H), 1.39 (d, 3H), 4.18-4.35 (m, 2H), (d, 1H), 4.75-4.85 (m, 1H) 5.42 (broad d, 1H), 6.54 (s, 1H), 13.29 (broad s, 1H). 互変異性体２(マイナー 22%):δ 1.28 (t, 3H), 1.39 (d, 3H), 4.18-4.35 (m, 2H), 4.66-4.85 (m, 1H), 5.09 (broad s, 1H), 6.71 (broad s, 1H), 13.61 (broad s, 1H).
略語
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩｘＨＣｌ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＢＴＵ：ｏ−ベンゾチアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート
ＫＲＥＤ：ケトリダクターゼ（酵素）
ＲＴ：室温
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸

Claims (9)

  1. ２θの８．５、１０．４、１６．６、１６．９および２４．３±０．１５度に特徴的ピークを含むＣｕ充填Ｘ−線管を用いて測定されるＸ線粉末回折パターンを有するＮ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ）の結晶形Ｉ。
  2. ２θの６．４、８．５、９．６、９．７、１０．４、１２．８、１３．６、１４．９、１５．９、１６．６、１６．９、１８．７、１９．２、２１．８、２４．３および２５．５±０．１５度に特徴的ピークを含むＣｕ充填Ｘ−線管を用いて測定されるＸ線粉末回折パターンを有するＮ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ）の結晶形Ｉ。
  3. 請求項１または２記載のＮ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ）の結晶形Ｉの製造方法であって、
    ａ）Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ）をアセトニトリルおよび水の混合物と混合する工程；
    ｂ）工程ａ）からの混合物を加熱し、溶液を形成する工程；
    ｃ）工程ｂ）からの溶液を０〜５０℃に冷却する工程；および
    ｄ）結晶形を単離する工程
    を含む方法。
  4. アセトニトリル：水の混合物が、８５：１５〜９９：１の体積比である請求項３記載の方法。
  5. アセトニトリル：水の混合物が、９０：１０〜９８：２の体積比である請求項４記載の方法。
  6. アセトニトリル：水の混合物が、９５：５の体積比である請求項５記載の方法。
  7. 冷却工程ｃ）が５〜２４時間にわたって起こる請求項３〜６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 冷却工程ｃ）が６〜１２時間にわたって起こる請求項７記載の方法。
  9. 単離した結晶形が４０℃〜６０℃で真空下乾燥される請求項３〜８のいずれか１項に記載の方法。
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