JP2013508447A - アンドロゲン受容体調節化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロまたは任意に置換された5−または6−員複素環;
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C1〜7アルキル、ハロC1〜7アルキル、ヒドロキシC1〜7アルキル、チオC1〜7アルキルまたはC1〜7アルコキシ;
R3は、水素、ハロゲンまたはC1〜7アルキル、
またはR2およびR3が、それらが結合する炭素原子と一緒に任意に置換された5−または6−員炭素もしくは複素環を形成する;
式中、R1、R2およびR3の少なくとも2つが水素ではない;
R4、R4’、R5、R6およびR7は、独立して水素、C1〜7アルキル、ハロC1〜7アルキルまたはヒドロキシC1〜7アルキル;
環原子Eは、CまたはN;
破線は任意の二重結合を意味する;
Aは、5〜12員複素環;
Bは、5員複素環であり、1〜3員がN、OおよびSから選択されるヘテロ原子である;
R8は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ハロC1〜7アルキル、ヒドロキシC1〜7アルキル、シアノC1〜7アルキル、アミノC1〜7アルキル、オキソC1〜7アルキル、C1〜7アルコキシC1〜7アルキル、メチルスルホンアミドC1〜7アルキル、オキシランC1〜7アルキル、C1〜7アルキルアミノ、ヒドロキシC1〜7アルキルアミノ、C1〜7アルコキシC1〜7アルキルアミノ、C1〜7アルキルアミノC1〜7アルキル、ヒドロキシC1〜7アルキルアミノC1〜7アルキル、ヒドロキシイミノC1〜7アルキル、ハロC1〜7アルキルヒドロキシC1〜7アルキル、−C(O)R10、−OC(O)R17、−NH−C(O)R18または任意に置換された5〜12員炭素もしくは複素環、各基は、任意にC1〜7アルキレンリンカーを介してA環に結合される;
R9は、水素、ハロゲン、C1〜7アルキル、オキソ、ヒドロキシC1〜7アルキル、オキソC1〜7アルキルまたは任意に置換された5または6員炭素もしくは複素環、各基は、任意にC1〜7アルキレンリンカーを介してA環に結合される;
R10は、水素、ヒドロキシ、C1〜7アルキル、ヒドロキシC1〜7アルキル、ハロC1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、NR11R12、または任意に置換された5〜12員炭素もしくは複素環;
R11は、水素、C1〜7アルキル、ヒドロキシC1〜7アルキル、アミノC1〜7アルキル、C1〜7アルキルアミノC1〜7アルキル;
R12は、水素またはC1〜7アルキル;
R13およびR14は、独立して水素、C1〜7アルキル、ハロゲン、シアノまたはヒドロキシC1〜7アルキル;
R15およびR16は、独立して水素、オキソ、チオキソ、C1〜7アルキルまたはシアノ;
R17は、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、アミノC1〜7アルキルまたはC1〜7アルキルアミノC1〜7アルキル;
R18は、C1〜7アルキル、アミノC1〜7アルキルまたはC1〜7アルキルアミノC1〜7アルキル
の新規カルボキサミド構造化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
でありBの置換基がR13およびR14である化合物である。
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロまたは任意に置換された5−または6−員複素環;
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C1〜7アルキル、ハロC1〜7アルキル、ヒドロキシC1〜7アルキル、チオC1〜7アルキルまたはC1〜7アルコキシ;
R3は、水素、ハロゲンまたはC1〜7アルキル、
またはR2およびR3が、それらが結合する炭素原子と一緒に任意に置換された5−または6−員炭素もしくは複素環を形成する;
式中、R1、R2およびR3の少なくとも2つが水素ではない;
R4、R4’、R5、R6およびR7は、独立して水素、C1〜7アルキル、ハロC1〜7アルキルまたはヒドロキシC1〜7アルキル;
環原子Eは、CまたはN;
DはCまたはN;
破線は任意の二重結合を意味する;
Aは、5〜12員複素環
Bは、5員複素環であり、1〜3員がN、OおよびSから選択されるヘテロ原子である;
R8は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ハロC1〜7アルキル、ヒドロキシC1〜7アルキル、シアノC1〜7アルキル、アミノC1〜7アルキル、C1〜7アルコキシC1〜7アルキル、メチルスルホンアミドC1〜7アルキル、オキシランC1〜7アルキル、C1〜7アルキルアミノ、ヒドロキシC1〜7アルキルアミノ、C1〜7アルコキシC1〜7アルキルアミノ、C1〜7アルキルアミノC1〜7アルキル、ヒドロキシC1〜7アルキルアミノC1〜7アルキル、ヒドロキシイミノC1〜7アルキル、ハロC1〜7アルキルヒドロキシC1〜7アルキル、−C(O)R10、−OC(O)R17、−NH−C(O)R18または任意に置換された5〜12員炭素もしくは複素環、各基は、任意にC1〜7アルキレンリンカーを介してA環に結合される;
R9は、水素、ハロゲン、C1〜7アルキル、オキソまたは任意に置換された5または6員炭素もしくは複素環、各基は、任意にC1〜7アルキレンリンカーを介してA環に結合される;
R10は、水素、ヒドロキシ、C1〜7アルキル、ヒドロキシC1〜7アルキル、ハロC1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、NR11R12、または任意に置換された5〜12員炭素もしくは複素環;
R11は、水素、C1〜7アルキル、ヒドロキシC1〜7アルキル、アミノC1〜7アルキル、C1〜7アルキルアミノC1〜7アルキル;
R12は、水素またはC1〜7アルキル;
R13およびR14は、独立して水素、C1〜7アルキル、ハロゲン、シアノまたはハロゲンC1〜7アルキルまたはヒドロキシC1〜7アルキル;
R15およびR16は、独立して水素、オキソ、チオキソ、C1〜7アルキルまたはシアノ;
R17は、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、アミノC1〜7アルキルまたはC1〜7アルキルアミノC1〜7アルキル;
R18は、C1〜7アルキル、アミノC1〜7アルキルまたはC1〜7アルキルアミノC1〜7アルキル
のカルボキサミド構造およびアシルヒドラゾン構造化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩のアンドロゲン受容体(AR)依存性疾患の予防または治療のための医薬の製造における使用を提供する。
環原子EがC、
R1がハロゲン、C1〜7アルキル、シアノ、ニトロまたはハロC1〜7アルキル、
R2がシアノ、ハロゲンまたはニトロ、
R3が水素、ハロゲンまたはC1〜7アルキル、
Aが基(5’)、(6’)、(7’)、(8’)、(12’)、(20’)、(21’)、(27’)および(28’)のいずれかまたはその互変異性体、
BがR13およびR14(いずれも水素)により置換された式(2’)、(3’)または(4’)の基、
R4(および該当する場合はR4’)は水素またはメチル、
R5は水素またはC1〜7アルキル、
R6(該当する場合)は水素、
R8は水素、C1〜7アルキル、ヒドロキシC1〜7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシイミノC1〜7アルキル、5または6員複素環または−C(O)R10(式中、R10はC1〜7アルキル)、および
R9は水素、ハロゲンまたはC1〜7アルキル
である式(I)、(I’)または(III’)の化合物である。
N−(2−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)エチル)−3−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
(S/R)−N−(1−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)プロパン−2−イル)−3−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
(S)−N−(1−(3−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
(S)−3−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
N−(2−(3−(3,4−ジシアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−3−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
(R)−3−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
(S)−2−アミノ−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド;
(R)−3−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
(R)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド;
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−3−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
3−tert−ブチル−N−(1−(5−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)フラン−2−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
3−tert−ブチル−N−(2−(5−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)フラン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−アセチル−N−(1−(3−(4−シアノ−3,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(R)−N−(1−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
(S)−3−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド;
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
(R)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(R)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド;
(R)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−モルホリノチアゾール−4−カルボキサミド;
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド;
(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
N−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(1−ヒドロキシエチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド;
N−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(1−ヒドロキシエチル)チアゾール−4−カルボキサミド;
(R)−N−(2−(3−(4−シアノ−3,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)−2−(シアノメチル)チアゾール−4−カルボキサミド;
(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
(S)−3−アセチル−N−(2−(3−(4−シアノ−3,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
である。
実験1.
試験化合物のAR結合親和性(Ki)を測定した。
試験化合物のAR拮抗作用を、hAR/HEK293細胞におけるヒトARに対するIC50値(nM)として測定した。
AR過剰発現hAR/HEK293細胞における試験化合物のAR作動性を、10μM濃度でのテストステロン誘発AR活性の%として測定した。
試験化合物のミボレロン誘発VCaP細胞増殖の阻害に関するIC50値を測定した。
ビカルタミドを測定における参照化合物として使用した。
アンドロゲン受容体結合アッセイ
試験化合物のアンドロゲン受容体(AR)結合親和性を、去勢ラットの腹側前立腺から得られた細胞質ライセートにおいて競合結合アッセイにより調べた(Schilling K.およびLiao S., The Prostate, 1984; 5(6):581-588)。サイトゾル標本および1nM [3H]ミボレロンを試験化合物の濃度を増加させながらインキュベートした。非特異的結合を決定するために、過剰の非標識テストステロンを用いて平行インキュベーションを行った。インキュベーション後、結合したステロイドと遊離のステロイドとを、デキストラン−被覆活性炭懸濁液で処理することにより分離した。結合放射活性をシンチレーション液における上清画分の計測により決定した。放射活性は、マイクロベータ(Microbeta)計測器を用いて測定した。すべてのデータポイントを4通り作成した。ラットのアンドロゲン受容体に対する[3H]ミボレロンの解離定数は、本質的には、(Isomaa V. et al., Endocrinology, 1982; 111(3):833-843)に記載したように去勢ラットの腹側前立腺から得られた飽和結合アッセイにより決定した。
[放射性リガンド]=遊離の放射性リガンドの濃度
Kd=受容体に対する放射性リガンドの解離定数
IC50=競合放射性リガンド結合アッセイにおいて測定されたIC50値
試験化合物のARに対する拮抗作用を、全長ヒトARおよびアンドロゲン反応性ルシフェラーゼレポーター遺伝子構築物をコードする発現ベクターで安定にトランスフェクトされたヒト胎児腎臓(HEK293)細胞(hAR/HEK293細胞)においてレポーター遺伝子アッセイにより測定した。hARに対する拮抗作用を決定するために、細胞を試験化合物の濃度を増加させながら亜最大(submaximal)濃度のテストステロン(通常0.45nM)と同時に処理した。最終DMSO濃度は1%であった。すべての試験化合物を3回調べた。細胞を、ルシフェラーゼアッセイシステム(プロメガ社)を用いるルシフェラーゼ活性の測定前に24時間インキュベートした。
試験化合物の前立腺がん細胞増殖を阻害する能力を、アンドロゲン−感受性VCaP前立腺がん細胞株を用いて、細胞増殖の阻害を測定することにより調べた。細胞を、適切な培養培地(10%活性炭処理済(charcoal stripped)FBSおよび4mM グルタマックス+100 IUペニシリン、100 IUストレプトマイシンを補足したフェノールレッド不含RPMI−1640)で96−ウェルプレートに50000細胞/ウェルの密度で播いた。細胞を2〜3日間付着させ、その後、ミボレロン(細胞増殖を亜最大誘導可能な濃度、通常0.1nM)の存在下、試験化合物で4〜5日間処理した。細胞増殖をWST−1細胞増殖アッセイ(ロッシュ)を用いて測定した。
5−(ピペラジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]エチル}アミド
窒素雰囲気下0℃で、酢酸(1.4mL、1.46g、24.3mmol)のメタノール(3.5mL)攪拌溶液を、n−プロピルアミン(2.0mL、1.42g、24.0mmol)で滴下処理した。得られたn−プロピルアンモニウムアセテート溶液を0℃で5分間攪拌し、ついで、0℃で5−(3,4−ジクロロフェニル)フルフラル(10.04g、41.6mmol)のニトロメタン(6.8mL、7.61g、124.7mmol)攪拌溶液に滴下して加えた。得られた混合物を0℃で30分間攪拌した。その後、冷浴をはずし、攪拌をRTで続けた。時々、THF10mLを5回添加した。終夜攪拌後、THFをエバポレートし、水を加えた。固体をろ過し、水およびヘプタンで洗浄して11.46gの2−(3,4−ジクロロフェニル)−5−((E)−2−ニトロビニル)フランを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.38 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.76 (1H, d), 7.95 (1H, dd), 8.03 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.31 (1H, d).
2−(3,4−ジクロロフェニル)−5−((E)−2−ニトロビニル)フラン(5.73g、20.2mmol)を無水メタノール(dry methanol)(90mL)と無水酢酸エチル(70mL)との混合液中に溶解した。その後、14.3mLの10w%HCl−メタノールおよび2.4gの10%パラジウム/炭素を添加した。2−(3,4−ジクロロフェニル)−5−((E)−2−ニトロビニル)フランを3atm、RTで約4時間水素添加した。触媒を、Celite(登録商標)を通してろ過により除去した。減圧下による溶媒の除去により粗生成物を得、グラジエント溶離液としてCH2Cl2/MeOH(98:2〜80:20)を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.04 (2H, m), 3.14 (2H, m), 6.43 (1H, d), 7.07 (1H, d), 7.67 (2H, s), 7.93 (1H, s), 8.19 (3H, ブロード s).
3,5−ピラゾールジカルボン酸一水和物(8.02g、46.1mmol)を、無水DMF(35mL)、無水DCM(35mL)およびDIPEA(7.9mL)の混合物に溶解した。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI、3.37g、17.6mmol)、HOBt(2.28g、16.9mmol)、およびDIPEA(3mL、2.23g、17.3mmol)をRTで加えた。溶液を10分間混合した。その後、無水DCM(35mL)およびDIPEA(2.0mL、1.48g、11.5mmol)の混合物に溶解した2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]エチルアミン塩酸塩(3.46g、11.8mmol)を、RTで溶液に滴下して加えた。終夜攪拌後、水を加えた。生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥およびエバポレートした。粗生成物を、溶離液としてDCMを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を熱メタノール中で粉末化した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.95 (2H, t), 3.56 (2H, m), 6.33 (1H, d), 7.01 (1H, d), 約7.03 (1H, ブロード s), 7.61 (1H, ディストーティド(distorted) dd), 7.63 (1H, ディストーティド d), 7.83 (1H, d), 約8.45 (1H, ブロード s), 約14.05 (1H, ブロード s).
5−{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]エチルカルバモイル}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.30g、0.76mmol)を、無水DMF(3mL)および無水DCM(3mL)の混合液に溶解した。EDCI(0.22g、1.2mmol)、HOBt(0.16g、1.2mmol)、およびDIPEA(0.2mL、0.15g、1.2mmol)をRTで加えた。15分間攪拌後、無水DCM(2mL)中のピペラジン(0.10g、1.2mmol)を、RTで溶液に滴下して加えた。その後、溶液を終夜攪拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層をブラインおよび水で洗浄し、乾燥およびエバポレートした。粗生成物を、グラジエント溶離液としてCH2Cl2−MeOH(95:5〜50:50)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶離液としてCH2Cl2−MeOH(9:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって別の精製も行なった。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.94 (4H, m), 3.01 (2H, t), 3.77 (2H, q), 約3.8 (4H, m), 6.20 (1H, d), 6.58 (1H, d), 7.02 (1H, s), 7.21 (1H, ブロード s), 7.40 (1H, ディストーティド d), 7.43 (1H, ディストーティド dd), 7.75 (1H, d).
5−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボニル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]エチル}アミド
表題の化合物を、5−{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]エチルカルバモイル}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸および4−ピペリジンエタノールから先の実施例と同様に製造した。粗生成物をグラジエント溶離液としてCH2Cl2−MeOH(100:0〜95:5)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27 (3H, m), 1.57 (2H, m), 1.85 (3H, m), 2.81 (1H, m), 3.01 (2H, t), 約3.21 (1H, m), 3.76 (4H, m), 約4.41 (1H, m), 約4.67 (1H, m), 6.20 (1H, d), 6.59 (1H, d), 7.02 (1H, s), 7.29 (1H, ブロード s), 7.40 (1H, ディストーティド d), 7.43 (1H, ディストーティド dd), 7.75 (1H, d), 11.4 (1H, ブロード s).
5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]エチル}アミド
表題の化合物を、5−{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]エチルカルバモイル}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸および4−ヒドロキシピペリジンから実施例1と同様に製造した。粗生成物を、溶離液としてCH2Cl2−MeOH(95:5)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.62 (1H, d), 1.65 (2H, m), 1.95 (2H, m), 3.00 (2H, t), 約3.57 (2H, m), 3.77 (2H, q), 約4.1 (3H, m), 6.20 (1H, d), 6.58 (1H, d), 7.03 (1H, s), 約7.6 (1H, ブロード s), 7.40 (1H, ディストーティド d), 7.43 (1H, ディストーティド dd), 7.74 (1H, d), 11.6 (1H, ブロード s).
5−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボニル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]エチル}アミド
表題の化合物を、5−{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]エチルカルバモイル}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸および1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンから実施例1と同様に製造した。粗生成物をグラジエント溶離液としてCH2Cl2−MeOH(100:0〜90:10)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.40-2.44 (6H, m), 2.95 (2H, t), 約3.5-3.7 (6H, m), 約3.82 (2H, m), 4.41 (1H, t), 6.33 (1H, d), 7.01 (1H, d), 約7.05 (1H, ブロード s), 7.59 (1H, ディストーティド dd), 7.63 (1H, ディストーティド d), 7.84 (1H, d), 約8.59 (1H, ブロード s), 13.9 (1H, ブロード s).
5−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]エチル}アミド
表題の化合物を、5−{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]エチルカルバモイル}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸および1−アセチルピペラジンから実施例1と同様に製造した。粗生成物を室温でCH2Cl2中で粉末化し、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.15 (3H, s), 3.01 (2H, t), 3.58 (2H, m), 3.72 (2H, m), 3.78 (2H, q), 3.84 (4H, m), 6.21 (1H, d), 6.59 (1H, d), 7.04 (1H, s), 約7.28 (1H, ブロード s), 7.41 (2H, m), 7.74 (1H, s), 11.35 (1H, ブロード s).
5−(4−モルホリン−4−イルピペリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]エチル}アミド
表題の化合物を、5−{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]エチルカルバモイル}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸および4−モルホリノピペリジンから実施例1と同様にして製造した。粗生成物を、グラジエント溶離液としてCH2Cl2−MeOH(100:0〜96:4)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 約1.32 (2H, m), 約1.82 (2H, m), 2.45-2.47 (5H, m), 約2.78 (1H, m), 2.95 (2H, t), 約3.11 (1H, m), 3.55-3.57 (6H, m), 約4.45 (1H, m), 6.34 (1H, d), 7.02 (1H, d), 約7.03 (1H, ブロード s), 7.59 (1H, ディストーティド dd), 7.63 (1H, ディストーティド d), 7.84 (1H, d), 8.6 (1H, ブロード s), 13.9 (1H, ブロード s).
5−[4−(1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボニル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]エチル}アミド
4−アセチルピリジン(2.50g、20.6mmol)のメタノール(25mL)攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.56g、41.2mmol)を分割して添加した。RTで終夜攪拌後、水を加え、そして混合物を減圧下で乾固するまでエバポレートした。生成物を酢酸エチルに取り込んだ。溶媒をエバポレートし、2.53gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.32 (3H, d), 4.69-4.75 (1H, m), 5.38 (1H, d), 7.34 (2H, d), 8.49 (2H, d).
1−(ピリジン−4−イル)エタノール(2.53g、20.5mmol)を酢酸(20mL)に溶解し、そして酸化白金(IV)(0.19g)の存在下で、1atm、RTで水素添加した。触媒を、Celite(登録商標)を通してろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮して粗1−(ピリジン−4−イル)エタノールを、酢酸エチル中で粉末化して酢酸塩として得た。酢酸塩の水溶液を水酸化ナトリウムにより塩基性(pH>10)とし、塩基として1−(ピリジン−4−イル)エタノールを酢酸エチル中に抽出した。抽出物を減圧下で濃縮した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.00 (3H, d), 0.94-1.11 (2H, m), 1.14-1.23 (1H, m), 1.44 (1H, m), 1.66 (1H, m), 2.37 (2H, m), 2.91 (2H, m), 3.30 (1H, 五重項), 4.23 (1H, ブロード s).
表題の化合物を、5−{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]エチルカルバモイル}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸および1−(ピペリジン−4−イル)エタノールから実施例1と同様に製造した。粗生成物を、グラジエント溶離液としてCH2Cl2−MeOH(100:0〜90:10)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, d), 1.30-1.41 (3H, m), 1.62 (1H, m), 1.77 (1H, m), 2.00 (1H, m), 約2.78 (1H, m), 3.01 (2H, t), 約3.18 (1H, m), 約3.64 (1H, m), 3.77 (2H, q), 約4.48 (1H, m), 約4.75 (1H, m), 6.20 (1H, d), 6.58 (1H, d), 7.02 (1H, s), 約7.28 (1H, ブロード s), 7.40 (1H, ディストーティド d), 7.43 (1H, ディストーティド dd), 7.75 (1H, d), 11.44 (1H, ブロード s).
N−(2−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)エチル)−3−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、モルホリンおよび5−{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]エチルカルバモイル}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸から実施例1と同様に製造した。粗生成物をクロマトグラフィー(CombiFlash、第一カラム:シリカ、溶離液:0〜10%MeOH/DCM;第二カラム:C−18RP、溶離液:0〜100%MeCN/水)により精製し、505mg(17%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ2.95 (t, 1H), 3.56 (q, 1H), 3.62 (br s, 6H), 3.90 (br s, 2H), 6.34 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 13.94 (s, 1H).
N−(2−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)エチル)−3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、1−メチルピペラジンおよび5−{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]エチルカルバモイル}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸から実施例1と同様に合成した。粗生成物をクロマトグラフィー(CombiFlash、シリカカラム、溶離液:0〜10%MeOH/DCM)により精製し、そしてDCM/ヘプタンから結晶化して1.06g(35%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ2.19 (s, 3H), 2.33 (br s, 4H), 2.95 (t, 2H), 3.56 (q, 2H), 3.62 (br s, 2H), 3.85 (br s, 2H), 6.34 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.07 (br s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 13.92 (s, 1H).
5−(2−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)エチルカルバモイル)ピラジン−2−カルボン酸
ピラジン−2,5−ジカルボン酸(0.58g、3.42mmol)、無水HOBt(0.69g、5.13mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.98g、5.13mmol)を5mLのDCMに加えた。2−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(1.0g、3.42mmol)およびDIPEA(0.89mL、5.13mmol)を5mLのDCMに溶解し、そして先の混合物に滴下して加えた。反応混合物を終夜攪拌し、その後ピラジン−2,5−ジカルボン酸(0.58g、1.59mmol)およびDIPEA(0.60mL、3.42mmol)を加え、そして混合物を再び5時間攪拌した。無水HOBt(0.69g、5.13mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.98g、5.13mmol)およびDIPEA(0.89mL、5.13mmol)を再び加え、反応を促進して完了させた。終夜攪拌後、混合物を20mLのDCMで希釈し、水3×10mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そしてさらに精製することなくそのまま使用した。
N−2−(2−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)エチル)−N−5−(2−ヒドロキシエチル)ピラジン−2,5−ジカルボキサミド
5−(2−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)エチルカルバモイル)ピラジン−2−カルボン酸(0.12g、0.30mmol)、無水HOBt(0.15g、1.1mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.085g、0.44mmol)およびDIPEA(0.077mL、0.44mmol)を2.5mLのDCMに溶解した。これに、2−アミノエタノール(0.018mL、0.3mL)の2.5mLDCM溶液を加え、そして混合物を終夜攪拌した。混合物を10mLのDCMで希釈し、そして水3×5mLで洗浄した。次に、水層をEtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして乾固するまでエバポレートした。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。併せた画分から生成物6mgを得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ3.01 (t, 2H), 3.38-3.43 (m, 2H), 3.52-3.57 (m, 2H), 3.64-3.69 (m, 2H), 4.81 (t, 1H), 6.36 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.91-8.94 (t, 1H), 9.19 (d, 1H), 9.21 (d, 1H), 9.26-9.29 (t, 1H).
1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]エチル}アミド
1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(100mg、0.71mmol)を無水DMF(2mL)に溶解した。EDCl(205mg、1.1mmol)、HOBt(145mg、1.1mmol)およびDIPEA(0.19mL、141mg、1.1mmol)をRTで加えた。溶液を30分間攪拌した。その後、無水DMF(4mL)およびDIPEA(0.19mL、141mg、1.1mmol)の混合物に溶解した2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]エチルアミン塩酸塩(313mg、1.1mmol)を、RTでその溶液に添加した。終夜攪拌後、水を加えた。生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥およびエバポレートした。粗生成物を、グラジエント溶離液としてCH2Cl2−MeOH(100:0〜95:5)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。別の精製もグラジエント溶離液としてCH2Cl2−MeOH(100:0〜99.7:0.3)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより行った。生成物をRTでヘプタン−CH2Cl2中で粉末化した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.26 (3H, s), 2.92 (2H, t), 3.52 (2H, m), 3.76 (3H, s), 6.31 (1H, d), 6.38 (1H, s), 7.01 (1H, d), 7.60 (1H, ディストーティド dd), 7.64 (1H, ディストーティド d), 7.83 (1H, d), 8.09 (1H, t).
5−フラン−2−イル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]エチル}アミド
表題の化合物を、5−(2−フリル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸および2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]エチルアミン塩酸塩から実施例12と同様に製造した。粗生成物を、まずグラジエント溶離液としてCH2Cl2−MeOH(100:0〜99:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより2回精製した。その後フラッシュクロマトグラフィーによる別の精製も、溶離液としてヘプタン/EtOAc(8:2)を用いて行った。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.96 (2H, t), 3.58 (2H, m), 6.16 (1H, d), 6.34 (1H, d), 6.51 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.07 (1H, s), 7.45-7.48 (2H, m), 7.54-7.56 (4H, m), 7.61 (1H, ディストーティド dd), 7.73 (1H, d), 7.84 (1H, d), 8.49 (1H, t, 3J=5.9Hz).
1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]エチル}アミド
表題の化合物を、N−メチルインダゾール−3−カルボン酸および2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]エチルアミン塩酸塩から実施例12と同様に製造した。粗生成物を、グラジエント溶離液としてヘプタン/EtOAc(9:1〜8:2)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.00 (2H, t), 3.64 (2H, m), 4.12 (3H, s), 6.36 (1H, d), 7.01 (1H, d), 7.26 (1H, m), 7.46 (1H, m), 7.600 (1H, s), 7.602 (1H, s), 7.72 (1H, d), 7.83 (1H, s), 8.16 (1H, d), 8.48 (1H, t).
1H−イミダゾール−4−カルボン酸{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]エチル}アミド
表題の化合物を、4−イミダゾールカルボン酸および2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]エチルアミン塩酸塩から実施例12と同様に製造した。粗生成物を、グラジエント溶離液としてCH2Cl2/MeOH(100:0〜99.6:0.4)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を酢酸エチル中で粉末化した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.93 (2H, t), 3.55 (2H, m), 6.33 (1H, d), 7.01 (1H, d), 7.59 (1H, s), 7.63 (2H, s), 7.71 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8.05 (1H, ブロード s), 12.43 (1H, ブロード s).
2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]エチル}アミド塩酸塩
表題の化合物を、2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸および2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]エチルアミン塩酸塩から実施例12と同様に製造した。粗生成物を、グラジエント溶離液としてCH2Cl2/MeOH(100:0〜97:3)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物をDCMに溶解し、塩化水素で飽和した酢酸エチルを添加し、塩酸塩として沈殿した生成物をろ過した。MeOH/EtOAcから再結晶。HCl塩:1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 2.62 (3H, s), 3.02 (1H, t), 3.69 (1H, t), 6.26 (1H, d), 6.76 (1H, d), 7.49 (1H, ディストーティド d), 6.53 (1H, ディストーティド dd), 7.71 (1H, d), 7.82 (1H, s).
1H−インダゾール−3−カルボン酸{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]エチル}アミド
5−(3,4−ジクロロフェニル)フルフラル(1.18g、4.89mmol)の酢酸(30mL)攪拌溶液に、ニトロメタン(0.535mL、9.78mmol)および酢酸アンモニウム(1.13g、14.7mmol)を加えた。反応混合物を80℃で4.5時間加熱した。冷却した反応混合物を、氷水(30mL)に注ぎ、かくして形成された沈殿をろ過し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥して1.15g(83%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ7.37 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.31 (d, 1H).
窒素雰囲気下0℃で、水素化アルミニウムリチウム(0.939g、24.8mmol)のTHF(20mL)懸濁液に、(E)−2−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)エタンアミンのTHF(20mL)溶液をゆっくり添加した。反応混合物をRTで1時間攪拌した。メタノールをいくらか、混合物にゆっくりと加え、ついで水を加えた。混合物をエバポレートし、固形残渣をEtOAc(3×)で抽出した。併せたEtOAc画分を2M NaOHおよびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、エバポレートし、そしてクロマトグラフィー(CombiFlash、シリカカラム、溶離液:10〜20%MeOH/DCM)で精製し、227mg(11%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ2.74 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 6.29 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.88 (d, 1H).
インダゾール−3−カルボン酸(30mg、0.182mmol)、DCC(56mg、0.273mmol)およびDMAP(2mg)を、DCM:DMF(1:1、4mL)に溶解した。2−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)エタンアミン(46mg、0.182mmol)を加え、そして反応混合物をRTで終夜攪拌した。DCM(30mL)を加え、そして有機層を水(3×15mL)で洗浄した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥し、エバポレートし、そしてクロマトグラフィー(シリカカラム、溶離液:1%MeOH/DCM)で精製し、25mg(34%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ3.00 (t, 2H), 3.63 (q, 2H), 6.37 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 13.56 (s, 1H).
5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]エチル}アミド
表題の化合物を、5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸および2−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)エタンアミンから実施例17と同様に合成した。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカカラム、溶離液:3%MeOH/DCM)により精製し、53mg(33%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.27 (s, 9H), 2.97 (t, 2H), 3.54 (q, 2H), 6.33 (m, 1H), 6.39 (br s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 12.88 (s, 1H).
3−tert−ブチル−N−(1−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
5−(3,4−ジクロロフェニル)フルフラル(1.21g、5.0mmol)の酢酸(15mL)攪拌溶液に、ニトロアテハン(nitroatehane)(0.720mL、10.0mmol)および酢酸アンモニウム(1.16g、15.0mmol)を添加した。混合物を80℃で終夜攪拌した。反応混合物を氷水に注いだ。得られた沈殿をろ過し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥して1.38g(93%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ2.62 (s, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.09 (d, 1H).
MeOH(135mL)、EtOAc(100mL)およびMeOH(32mL)中6.5%HCl(g)中の(E)−1−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)プロプ−1−エン−2−アミン(2.72g、9.12mmol)溶液に10%Pd/C(1.09g)を加えた。混合物を加圧下(3.3バール、Parr水素化装置)で7時間水素添加した。反応混合物をCelite(登録商標)でろ過し、エバポレートし、そしてクロマトグラフィー(CombiFlash、シリカカラム、溶離液:5〜20%MeOH/DCM)により精製して0.811g(29%)の表題の化合物をHCl塩として得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.21 (d, 3H), 2.90 (dd, 1H), 3.04 (dd, 1H), 3.55 (q, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.93 (m, 1H).
5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(94mg;0.55mmol)を、DCM:DMF(4:1、5mL)に溶解した。DCC(172mg、0.83mmol)を加えた。1−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)プロパン−2−アミン(149mg;0.55mmol)を、2mLのDCMおよびTEA(77μL、0.55mmol)に溶解し、得られた溶液を反応混合物に添加した。反応混合物をRTで終夜攪拌した。その後、DCM(50mL)を添加し、有機層を水(2×30mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、エバポレートし、そしてクロマトグラフィー(CombiFlash、第一カラム:シリカ、溶離液:7.5〜100%EtOAc/ヘプタン;第二カラム:シリカ、溶離液:0〜5%MeOH/DCM)により精製して35mg(15%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.19 (d, 3H), 1.27 (s, 9H), 2.88 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 4.33 (quintet, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 12.84 (s, 1H).
N−(2−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)エチル)−3−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
5−ピリジン−4−イル−4H−ピラゾール−3−カルボン酸(1.78g、9.42mmol)のDCM(10mL)攪拌溶液に、DIPEA(2.46mL、14.1mmol)、EDCI(2.71g、9.42mmol)およびHOBt(1.91、14.1mmol)を添加した。2−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(2.75g、9.42mmol)をDCM(15mL)およびDIPEA(1.64mL、9.42mmol)に溶解した。得られた溶液を反応混合物に添加し、RTで終夜攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、NaHCO3飽和水溶液および水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、エバポレートし、カラムクロマトグラフィー(CombiFlash、シリカカラム、溶離液0〜15%MeOH/DCM)により精製した。生成物含有画分を集め、エバポレートし、DCMから晶出させ、2%MeOH/DCMおよびヘプタンから再結晶した。それにより、1.18g(29%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ2.97 (t, 2H), 3.59 (q, 2H), 6.35 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.84 (t, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.63 (m, 2H), 13.95 (s, 1H).
3−tert−ブチル−N−(2−(5−(3,4−ジシアノフェニル)フラン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例18の5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]エチル}アミド(128mg、0.315mmol)のDMF/水(99:1、1mL)攪拌溶液に、シアン化亜鉛(81mg、0.693mmol)、S−Phos(26mg、0.063mmol)およびPd2(dba)3(23mg、0.025mmol)を添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器により150℃で40分間加熱した。1.0M NaOH(20mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、エバポレートし、クロマトグラフィー(CombiFlash、第一カラム:シリカ、溶離液:0〜100%EtOAc/ヘプタン;第二カラム:C−18RP、溶離液:0〜100%MeCN/水)により精製して、25mg(20%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.27 (s, 9H), 2.96 (t, 2H), 3.57 (q, 2H), 6.35 (br s, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.38 (d, 1H), 12.87 (br s, 1H).
N−(2−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例20の方法を用いて3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸および2−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)エタンアミン塩酸塩から製造した。粗生成物をクロマトグラフィー(CombiFlash、シリカカラム、溶離液:0〜100%EtOAc/ヘプタン)により精製し、301mg(28%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ2.25 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 3.53 (q, 2H), 6.32 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.16 (t, 1H), 13.86 (s, 1H).
N−(2−(5−(3,4−ジシアノフェニル)フラン−2−イル)エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、N−(2−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドから実施例21と同様に製造した。粗生成物をクロマトグラフィー(CombiFlash、第一カラム:シリカ、溶離液:0〜10%MeOH/DCM;第二カラム:C−18RP、溶離液:0〜100%MeCN/水)により精製し、45mg(16%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ2.24 (s, 3H), 2.96 (t, 2H), 3.55 (q, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.34 (d, 1H), 12.87 (s, 1H).
(S/R)−N−(1−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)プロパン−2−yl)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例19の方法を用いて3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸および1−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)プロパン−2−アミン塩酸塩からラセミ体として製造した。それにより、79mg(32%)の表題の化合物を得た。エナンチオマーをクロマトグラフィー(SFC Minigram、メトラー・トレド(Mettler Toledo)社)により分割し、一方は16mg(光学純度98.8%)(=化合物24A)および一方は16mg(光学純度98.3%)(=化合物24B)のエナンチオマーを得た。分割されたエナンチオマーの絶対配置は解析しなかった。
化合物24A:1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.26 (d, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.91 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.41. (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 10.26 (s, 1H).
化合物24B:1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.26 (d, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.91 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.41. (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 10.31 (s, 1H).
(S/R)−N−(1−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)プロパン−2−イル)−3−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例19の方法を用いて5−ピリジン−4−イル−4H−ピラゾール−3−カルボン酸および1−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)プロパン−2−アミン塩酸塩からラセミ体として製造した。それにより、90mg(31%)の表題の化合物を得た。エナンチオマーは、クロマトグラフィー(SFC Minigram、メトラー・トレド社)により分割し、一方は16mg(光学純度100%)(=化合物25A)および一方は11mg(光学純度100%)(=化合物25B)のエナンチオマーを得た。分割したエナンチオマーの絶対配置は解析しなかった。
化合物25A:1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.24 (d, 3H), 2.95 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 6.31 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 8.63 (d, 2H), 13.88 (s, 1H).
化合物25B:1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.24 (d, 3H), 2.95 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 6.31 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8,33 (br s, 1H), 8.63 (d, 2H), 13.88 (s, 1H).
1−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]エチル}アミド
表題の化合物を、実施例15の1H−イミダゾール−4−カルボン酸{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]エチル}アミドおよび2−ブロモピリジンからA. K. Verma et al. Tetrahedron Lett. 48 (2007) 4207に記載された方法により合成した。グラジエント溶離液としてCH2Cl2/MeOH(100:0〜99.9:0.1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、生成物を得、RTでEtOAc中で粉末化し、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.96 (2H, t), 3.59 (2H, m), 6.35 (1H, d), 7.03 (1H, d), 7.44 (1H, m), 7.63 (2H, s), 7.84 (1H, s), 7.95 (1H, ディストーティド d), 8.05 (1H, m), 8.33 (1H, t), 8.43 (1H, d), 8.54 (1H, m), 8.64 (1H, d, 4J=1.1Hz).
N−(2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
水素化ナトリウム(96mg、2.4mmol)のDMF(1.0mL)冷(0℃)懸濁液に、3−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール(0.426g、2.0mmol)をDMF(2.0mL)溶液として添加した。反応混合物をRTで45分間攪拌した。冷却した(0℃)反応混合物に、N−(2−ブロモエチル)フタルイミド(0.610g、2.4mmol)をDMF(1.0mL)溶液として添加した。反応混合物をRTで終夜攪拌した。水(100mL)を添加し、そして混合物をDCM(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、クロマトグラフィー(CombiFlash、C−18RPカラム、溶離液:0〜100%MeCN/水)により精製し、0.155g(20%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ3.98 (t, 2H), 4.26 (t, 2H), 6.74 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.82 (m, 5H).
2−(2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン(155mg、0.40mmol)のEtOH(4.0mL)攪拌溶液に、ヒドラジン水和物(0.194mL、4.0mmol)を添加した。反応混合物を1時間還流し、RTまで冷却した。水(20mL)を添加し、混合物をDCM(3×20mL)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、そしてエバポレートして定量的に表題の化合物(102mg、100%)を得た。生成物は解析することなく次工程に用いた。
3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(104mg、0.83mmol)のDCM(2.0mL)攪拌溶液に、DIPEA(0.144mL、0.83mmol)、EDCI(159mg、0.83mmol)およびHOBt(112mg、0.83mmol)を添加した。10分後、2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタンアミン(102mg、0.40mmol)を反応混合物にDCM(2.0mL)溶液として添加した。反応混合物をRTで終夜攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、エバポレートし、そしてクロマトグラフィー(CombiFlash、第一カラム:シリカ、溶離液:0〜10%MeOH/DCM;第二カラム:C−18RP、溶離液:0〜100%MeCN/水)により精製し、65mg(45%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ2.24 (s, 3H), 3.64 (q, 2H), 4.31 (t, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 12.88 (s, 1H).
N−(2−(3−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−3−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(b)の方法を用いて4−ブロモ−2−メチルベンゾニトリルおよび1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから合成した。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ2.60 (s, 3H), 6.69 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 10.47 (br s, 1H).
2−メチル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾニトリル(0.949g、5.2mmol)を、実施例27(a)の方法を用いてN−(2−ブロモエチル)フタルイミド(1.58g、6.2mmol)と反応させた。粗生成物をクロマトグラフィー(CombiFlash、シリカカラム、溶離液:0〜100%EtOAc/ヘプタン)により精製し、0.590g(32%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ2.36 (s, 3H), 3.99 (t, 2H), 4.44 (t, 2H), 6.76 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.83 (m, 5H).
4−(1−(2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メチルベンゾニトリル(0.590g、1.66mmol)を実施例27(b)の方法を用いて、ヒドラジン水和物で処理した。それにより、362mg(96%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ2.52 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.89 (m, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて5−ピリジン−4−イル−4H−ピラゾール−3−カルボン酸(303mg、1.60mmol)および4−(1−(2−アミノエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メチルベンゾニトリル(362mg、1.60mmol)から合成した。粗生成物をクロマトグラフィー(CombiFlash、シリカカラム、溶離液:0〜20%MeOH/DCM)により精製し、44mg(6%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ2.49 (s, 3H), 3.71 (q, 2H), 4.37 (t, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.63 (m, 2H), 13.99 (s, 1H).
(S)−N−(1−(3−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
2−メチル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾニトリル(2.35g、12.2mmol)を、実施例27(a)の方法を用いて(S)−2−(1−ブロモプロパン−2−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(3.61g、13.5mmol)と反応させた。粗生成物をクロマトグラフィー(CombiFlash、シリカカラム、溶離液:0〜100%EtOAc/ヘプタン)により精製し、1.15g(25%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.59 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 4.41 (m, 1H), 4.83 (m, 2H), 6.46 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.78 (m, 2H).
(S)−4−(1−(2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メチルベンゾニトリル(481mg、1.3mmol)を、実施例27(b)の方法を用いてヒドラジン水和物で処理した。粗生成物をクロマトグラフィー(CombiFlash、シリカカラム、溶離液:0〜20%MeOH/DCM)により精製し、59mg(19%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ0.96 (d, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.89 (m , 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて5−ピリジン−4−イル−4H−ピラゾール−3−カルボン酸(47mg、0.25mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メチルベンゾニトリル(59mg、0.25mmol)から合成した。粗生成物をクロマトグラフィー(CombiFlash、シリカカラム、溶離液:0〜20%MeOH/DCM)により精製し、41mg(40%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; MeOD): δ1.24 (d, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.32 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 8.53 (br s, 1H), 8.56 (d, 1H).
(R)−N−(1−(3−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
D−アラニノール(3.90mL、50mmol)および無水フタル酸(7.41g、50mmol)を160℃で30分間加熱した。冷却した反応混合物に、氷水およびDCMを加えた。有機層を回収し、水層をDCMで抽出した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、そしてエバポレートして8.75g(85%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.32 (d, 3H), 3.54 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 7.84 (m, 4H).
(R)−2−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(8.75g、43mmol)および三臭化リン(2.73mL、29mmol)を175℃で50分間加熱した。冷却した反応混合物に、氷(50mL)を加えた。かくして形成された沈澱をろ過し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥して11.1g(97%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.50 (d, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 7.88 (m, 4H).
2−メチル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾニトリル(2.23g、12.2mmol)を、実施例27(a)の方法を用いて(R)−2−(1−ブロモプロパン−2−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(3.92g、14.6mmol)と反応させた。粗生成物をクロマトグラフィー(CombiFlash、シリカカラム、溶離液:0〜100%EtOAc/ヘプタン)により精製し、0.753g(17%)の表題の化合物を得た。生成物を分析することなく次工程において用いた。
(R)−4−(1−(2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メチルベンゾニトリル(753mg、2.0mmol)を、実施例27(b)の方法を用いてヒドラジン水和物で処理した。粗生成物をクロマトグラフィー(CombiFlash、シリカカラム、溶離液:0〜20%MeOH/DCM)により精製し、82mg(17%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ0.96 (d, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.89 (m , 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて5−ピリジン−4−イル−4H−ピラゾール−3−カルボン酸(13mg、0.069mmol)および(R)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メチルベンゾニトリル(17mg、0.071mmol)から合成した。粗生成物をクロマトグラフィー(CombiFlash、シリカカラム、溶離液:0〜20%MeOH/DCM)により精製し、19mg(67%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.17 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.31 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.81 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.63 (m, 2H), 13.92 (br s, 1H).
N−(2−(3−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例28(d)の方法を用いて3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸から合成した。粗生成物をクロマトグラフィー(CombiFlash、第一カラム:シリカ、溶離液:0〜15%MeOH/DCM;第二カラム:C−18RP、溶離液:0〜100%MeCN/水)により精製し、39mg(42%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ2.24 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.65 (q, 2H), 4.33 (t, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.79 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 12.85 (br s, 1H).
(S)−N−(1−(3−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、5−ピリジン−4−イル−4H−ピラゾール−3−カルボン酸を5−(2−フリル)−4H−ピラゾール−3−カルボン酸に置き換えた以外は、実施例29の方法を用いて合成した。粗生成物をクロマトグラフィー(CombiFlash、シリカカラム、溶離液:0〜100%EtOAc/ヘプタン)により精製し、39mg(75%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.14 (d, 3H), 2.49 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.80 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 13.69 (s, 1H).
(R)−N−(1−(3−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、5−ピリジン−4−イル−4H−ピラゾール−3−カルボン酸を3,5−ピラゾールジカルボン酸に置き換えた以外は実施例30の方法を用いて合成した。かくして得られた(R)−5−(1−(3−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を、ピペラジンをモルホリンと置き換えた以外は実施例1の5−(ピペラジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]エチル}アミドの合成にしたがいモルホリンとカップリングさせた。粗生成物をクロマトグラフィー(CombiFlash、第一カラム:シリカ、溶離液:0〜10%MeOH/DCM;第二カラム:C−18RP、溶離液:0〜100%MeCN/水)により精製し、24mg(45%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.25 (d, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.79 (m, 8H), 4.29 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.60 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 11.09 (s, 1H).
(S)−3−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(6.5g;23.28mmol)および4−ブロモ−2−クロロベンゾニトリル(4g;18.48mmol)をTHF(65mL)に溶解した。この混合物に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(0.65g;0.92mmol)、炭酸ナトリウム(4.7g;44.3mmol)および18mLの水を添加し、反応混合物を35℃で2.5時間攪拌した。溶媒を蒸留してほぼ乾固させ水(48mL)を加えた。30分間攪拌後、沈殿した生成物をろ過し、32mLのエタノールを沈殿物に加えた。懸濁液をろ過の前にRTで15分間、および−10℃で30分間攪拌して、3.7gの生成物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.63-1.54 (m, 3H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.97-1.94 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 5.32-5.27 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.14 (d, 1H).
2−クロロ−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリル(3.67g;12.75mmol)を、窒素雰囲気下で8mLのエタノールに添加した。15.5mLの〜10%HCl(g)EtOHをゆっくりと添加し、温度を30℃に上昇させその温度で混合物を1時間攪拌した。つぎに温度を−10℃に下げ、混合物を再度30間攪拌し、その後生成物をその塩酸塩として沈殿させ、ろ過し、そして2mLのエタノールで2回洗浄した。生成物を真空下+40℃で乾燥した。収量2.8g。2−クロロ−4−(1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(2.8g;11.47mmol)を、8mLの水と14mLのMeOHとの混合物に窒素雰囲気下で加えた。これに50%水酸化ナトリウム(1.5mL; 28.7mmol)を、添加中25℃より低い温度を維持して加えた。混合物を2時間攪拌し、沈殿物をろ過し、微温水3mLで2回洗浄した。生成物を+40℃で真空下にて乾燥した。収量は、1.97gであった。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ6.99 (t, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 13.27 (s, 1H).
2−クロロ−4−(1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾニトリル(4.00g;19.64mmol)、(S)−tert−ブチル−1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(3,79g;21.61mmol)およびトリフェニルホスフィンを窒素雰囲気下で無水THFに溶解し、そして攪拌した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(7.74mL;39.3mmol)を滴下し、そして反応フラスコを氷浴により冷却した。反応をRTで終夜(18h)攪拌し、そして乾固するまでエバポレートした。Boc脱保護のため、200mLの10%HCl/EtOH溶液をエバポレーション残渣に加え、RTで20時間攪拌し、そして乾固するまでエバポレートした。100mLの水をエバポレーション残渣に加え、3×120mLのDCMで洗浄し、反応残留物を除去した。水層のpHを2M NaOHの添加により〜12に調整し、3×80mLのDCMで洗浄し、有機層をNa2SO4上で乾燥した。有機層をろ過およびエバポレートして2.605gの表題の化合物を得た。
3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.59g;3.84mmol)およびDIPEA(1.0mL;5.75mmol)を4mLの無水DCMに溶解した。無水HOBt(0.78g;5.75mmol)およびEDCI(1.10g;5.75mmol)をRTで加えた。(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(1.00g;3.84mmol)を4mLのDCMに溶解し、そして反応をRTで終夜攪拌した。40mLのDCMを加え有機層を3×15mLの水で洗浄した。併せた水層を2×20mLのDCMで洗浄した。両有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして乾固するまでエバポレートした。両粗生成物の画分を併せ、そしてCombiFlash(DCM中2%MeOH)により精製した。生成物の画分を併せてエバポレートして497mgの生成物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.16 (d, 3H, J=6.7Hz), 2.49 (s, 3H), 4.31 (m, 2H), 4.46 (sept, 1H, J=6.7Hz), 6.93 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.31 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.92 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.97 (d, 1H, J=8.1Hz), 8.03 (d, 1H, J=1.3Hz), 8.48 (d, 1H, J=8.5Hz), 14.16 (s, 1H).
N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−5−(モルホリン−4−カルボニル)ピラジン−2−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(c)の方法を用いて2.3gの2−クロロ−4−(1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリル塩酸塩、1.7mLのDIPEAおよび1.7gのtert−ブチル2−ヒドロキシエチルカルバメートから製造し、2.08gの生成物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.56 (s, 2H), 2.97 (t, 2H), 4.13-4.17 (t, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.93-8.02 (m, 2H), 8.10 (d, 1H).
ピラジン−2,5−ジカルボン酸(0.53g;3.18mmol)、無水HOBt(0.43g;3.18mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.61g;3.18mmol)およびDIPEA(0.55mL;3.18mmol)を5mLの無水DCMに溶解した。4−(1−(2−アミノエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.6g;2.12mmol)およびDIPEA(0.55mL;3.18mmol)を5mLの無水DCMに溶解し、先の混合物に滴下して加えた。反応混合物を終夜攪拌し、その後ピラジン−2,5−ジカルボン酸(0.27g;1.59mmol)、無水HOBt(0.52g;3.81mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.41g:2.12mmol)およびDIPEA(0.37mL;2.12mmol)を、反応を促すために添加し完了させた。2.5時間後、混合物を20mLのDCMで希釈した。10mLの水を添加した後、生成物を沈殿し、そしてろ過して0.42gの粗生成物を得た。これはさらに精製することなく使用した。
5−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチルカルバモイル)ピラジン−2−カルボン酸(0.11g;0.29mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.083g:0.43mmol)、無水HOBt(0.058g;0.43mmol)、DIPEA(0.075mL;0.43mmol)およびモルホリン(0.025g;0.29mmol)を5mLの無水DCMに溶解し、終夜攪拌した。溶液を10mLのDCMで希釈し、そして3×5mLの水で洗浄した。併せた水層を2×5mLのDCMで抽出し、そして併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして乾固するまでエバポレートした。生成物をグラジエント溶離液としてDCM/MeOHを用いるフラッシクロマトグラフィーを用いて精製した。収量0.06g。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ3.45 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.76-3.80 (m, 2H), 4.42 (t, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.94-8.01 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.22-9.25 (t, 1H).
N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−5−オキソ−1−フェニル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
フェニルヒドラジン(0.5g;4.62mmol)、アセチレンジカルボン酸ジメチルエステル(0.66g;4.62mmol)および4−トルエンスルホン酸ピリジン塩(1.16g;4.62mmol)を7mLの無水THFに窒素雰囲気下で溶解し、そして溶液をRTで2時間攪拌し、その後7mLの10%HCl(g)EtOAcを添加し、そして混合物を67℃で5時間加熱した。反応混合物を乾固するまでエバポレートし、そして6mLのDCMをその残渣に加えた。有機層を8mLの水で洗浄し、そして併せた水層を2×6mLのDCMで抽出した。併せた有機層をもう一度12mLの水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして乾固するまでエバポレートして0.35gの生成物を得た。これをさらに精製することなくそのまま使用した。
5mLの2M NaOH溶液中、メチル5−オキソ−1−フェニル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(0.35g;1.60mmol)を60℃で2時間加熱し、その後、反応混合物を1.5mLの濃HClで酸性とし、それにより生成物が黄色の沈殿を形成した。ろ過により0.18gの生成物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ5.97 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.74 (m, 2H).
5−オキソ−1−フェニル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.05g;0.24mmol)、HOBt(0.049g;0.37mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.07g;0.37mmol)を2.5mLのDCMに加えた。これに、4−(1−(2−アミノエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.06g;0.24mmol)およびDIPEA(0.064mL;0.37mmol)の混合物を滴下して加え、そして混合物を終夜攪拌し、その後10mLのDCMを加えた。混合物を3×5mLの水で洗浄し、併せた水層を2×5mLのDCMで抽出した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして乾固するまでエバポレートした。生成物をグラジエント溶離液としてDCM/MeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。併せた画分から18mgの生成物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.23 (s, 1H), 3.65-3.70 (m, 2H), 4.37 (t, 2H), 5.83 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.31-7.35 (t, 1H), 7.45-7.49 (t, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.85-7.89 (m, 2H), 7.94-7.96 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.28 (m, 1H).
3−メチル−N−(2−(3−(8−ニトロイソキノリン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(a)の方法を用いて0.5gの5−ブロモ−8−ニトロイソキノリンから製造した。収量0.49g。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.43-1.51 (m, 3H), 1.80-1.89 (m, 2H), 2.32-2.33 (m, 1H), 3.25-3.27 (m, 1H), 3.76-3.78 (m, 1H), 5.06 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 9.84 (s, 1H).
表題の化合物を、実施例34(b)の方法を用いて8−ニトロ−5−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)イソキノリン(0.49g)から製造した。収量0.35g。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ6.92 (d, 1H), 8.00 (br s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.87 (br s, 1H), 9.84 (s, 1H), 13.50 (br s, 1H).
0.50gの8−ニトロ−5−(1H−ピラゾール−5−イル)イソキノリンに、5mLの無水DMFを加え、そして混合物をRTで30分間攪拌した。これに、1.5mLの無水DMFに希釈した0.65gの2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチルメタンスルホネートを加え、そして混合物を160℃で30分マイクロ波を照射した。混合物を水に注いだ後、それをEtOAcで抽出した。併せた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そしてエバポレートした。粗生成物をCombiFlash(DCM中5%MeOH)で精製した。生成物の画分を併せ、そしてエバポレートし、0.59gのBoc保護生成物を得た。Boc脱保護のために、8mLの10%HCl/EtOH溶液をエバポレーション残渣に加え、TLCで出発物質が消えるまでRTで攪拌した。3mLのジエチルエーテルを混合物に加え、そして沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して0.30gの生成物をHCl−塩として得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.57 (br s, 2H), 3.04 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 6.90 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 9.83 (s, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて2−(3−(イソキノリン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタンアミン(0.15g)および3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.080g)から製造した。収量0.15g。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ2.25 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 4.56 (t, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.21 (br s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 9.82 (s, 1H), 12.90 (br s, 1H).
3−(フラン−2−イル)−N−(2−(3−(2−メトキシ−4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(a)の方法を用いて2.46gの1−ヨード−2−メトキシ−4−ニトロベンゼンから製造した。収量1.88g。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.41-1.63 (m, 3H), 1.80-1.87 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 2.26-2.38 (m, 1H), 3.35-3.42 (m, 1H), 3.80-3.85 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.05 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.95 (d, 1H).
表題の化合物を、実施例34(b)の方法を用いて、1.88gの5−(2−メトキシ−4−ニトロフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾールから製造した。収量1.32g。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ4.02 (s, 3H), 6.90 (d, 1H), 7.82-7.86 (m, 3H), 8.21 (d, 1H), 13.2 (br s, 1H).
表題の化合物を、実施例37(c)の方法を用いて5−(2−メトキシ−4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール(1.00g)および2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチルメタンスルホネート(1.42g)から製造した。収量0.24g(HCl−塩として)。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ3.32 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.47 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.88-7.93 (m, 3H), 8.12 (br s, 2H), 8.22 (d, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて2−(3−(2−メトキシ−4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタンアミン(0.11g)および3−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.079g)から製造した。収量0.11g。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ3.71 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.39 (t, 2H), 6.57-6.68 (m, 2H), 6.85-6.89 (m, 2H), 7.76-7.93 (m, 4H), 8.15-8.22 (m, 1H), 8.53 (br s, 1H), 13.71 (br s, 1H).
N−(2−(3−(3−シアノ−4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−3−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
5−クロロ−2−ニトロベンゾニトリル(1.5g)、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(2.74g)、PEPPSI((1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン)(3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド)(0.11g)、K2CO3(2.27g)のDMF(30mL)溶液および水(3mL)をアルゴン下、90℃で2.5時間攪拌した。混合物を水に注いだ後、それをEtOAcで抽出した。併せた有機層を5%NaHCO3、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートした。残渣をエタノールにより粉末化した。沈殿物をろ過し、そして水で洗浄した。収量1.96g。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.50-1.65 (m, 3H), 1.83-1.87 (m, 1H), 1.95-1.99 (m, 1H), 2.33-2.42 (m, 1H), 3.60-3.67 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 1H), 5.34 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.54 (d, 1H).
表題の化合物を、実施例34(b)の方法を用いて1.96gの2−ニトロ−5−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリルから製造した。収量1.40g。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ7.10 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 13.4 (br s, 1H).
表題の化合物を、実施例37(c)の方法を用いて2−ニトロ−5−(1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリル(1.00g)および2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチルメタンスルホネート(1.45g)から製造した。収量0.32g(HCl−塩として)。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ3.34 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.21 (br s, 2H), 8.39 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.61 (d, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて5−(1−(2−アミノエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ニトロベンゾニトリル(0.10g)および3−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.077g)を製造した。収量0.21g。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ3.75 (t, 2H), 4.41 (t, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.24-7.39 (m, 2H), 7.82-7.91 (m, 3H), 8.37-8.70 (m, 5H), 13.84 (br s, 1H).
N−(2−(3−(3,4−ジシアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−3−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(a)の方法を用いて、2.29gの4−ヨードフタロニトリルから開始して製造した。収量2.28g。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.50-1.65 (m, 3H), 1.82-1.86 (m, 1H), 1.94-1.99 (m, 1H), 2.32-2.41 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.94-3.97 (m, 1H), 5.33 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.31 (d, 1H).
表題の化合物を、実施例34(b)の方法を用いて、2.28gの4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)フタロニトリルから製造した。収量1.53g。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ7.05 (d, 1H), 7.91 (br s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H), 13.36 (br s, 1H).
表題の化合物を、実施例37(c)の方法を用いて、4−(1H−ピラゾール−5−イル)フタロニトリル(0.38g)および2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチルメタンスルホネート(0.61g)から製造した。収量0.050g(HCl−塩として)。1H-NMR (400MHz; d4-MeOH): δ3.50 (t, 2H), 4.54 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて4−(1−(2−アミノエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)フタロニトリル(0.050g)および3−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.042g)から製造した。収量0.062g。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ3.72 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.27-7.40 (m, 2H), 7.88-7.94 (m, 3H), 8.14 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.35-8.65 (m, 3H), 13.9 (br s, 1H).
N−(2−(3−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
5−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール(0.555g、2.53mmol)、tert−ブトキシ2−ヒドロキシエチルカルバメート(0.449g、2.79mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.863g、3.29mmol)およびTHF(20mL)を混合した。DIAD(0.997mL、5.06mmol)を加えた。混合物を3時間攪拌した。10%EtOH/HCl(50mL)を加えた。混合物を終夜攪拌した。溶媒をエバポレーションにより除去した。水(20mL)を残渣に加えた。この混合物をDCM(2×20mL)で洗浄した。1M NaOHをpHが14に達するまで加え、DCM(3×20mL)で抽出した。有機層を集めて乾固するまでエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOHのグラジエント)により97mgの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ3.19-3.26 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.20-4.28 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.52 (m. 1H), 7.59 (m, 1H), 7.91-7.97 (m, 1H).
3−メチルピラゾール−5−カルボン酸(70.0mg、0.555mmol)、HOBt(85mg、0.629mmol)およびPS−カルボジイミド(672mg)をガラスバイアルに入れた。DCM(4mL)およびDMF(0.4mL)を加えた。混合物を10分間攪拌した。2−(3−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタンアミン(97mg、0.370mmol)を加え、そして混合物を24時間攪拌した。固体をろ過した。PS−Trisamine(616mg、1.849mmol)をろ液に加えた。混合物を2時間攪拌し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOHのグラジエント)により精製して46mgの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ2.35 (s, 3H), 3.92, (m, 2H), 4.05, (s, 3H), 4.40, (t, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 9.94 (s, 1H).
N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボン酸(57.9mg、0.3mmol)、HOBt(46mg、0.340mmol)およびPS−カルボジイミド(364mg)、DCM(4mL)およびDMF(0.4mL)をガラスバイアル中で混合した。混合物を10分間振とうした。4−(1−(2−アミノエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(49mg、0.20mmol)を加え、そして混合物を24時間攪拌した。固体をろ過した。PS−Trisamine(333mg、1.0mmol)をろ液に添加した。混合物を4時間振とうし、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOHのグラジエント)により精製して16mgの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): 3.70δ(m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.38 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.94-8.00 (m, 3H), 8.10 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.86-9.13 (m, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボン酸(57.9mg、0.3mmol)、HOBt(46mg、0.340mmol)およびPS−カルボジイミド(364mg)、DCM(4mL)およびDMF(0.4mL)をガラスバイアル中で混合した。混合物を10分間振とうした。(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(51mg、0.2mmol)を加え、混合物を24時間攪拌した。固体をろ過した。PS−Trisamine(333mg、1.0mmol)をろ液に加えた。混合物を4時間振とうし、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOHのグラジエント)により精製して12mgの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.25 (d, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.23-4.31 (m, 1H), 4.42-4.48 (m, 1H), 4.55-4.66 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.79-7.94 (m, 4H), 8.07 (m, 1H).
(S)−N−(1−(3−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボン酸(57.9mg、0.3mmol)、HOBt(46mg、0.340mmol)およびPS−カルボジイミド(364mg)、DCM(4mL)およびDMF(0.4mL)をガラスバイアル中で混合した。混合物を10分間振とうした。(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メチルベンゾニトリル(48mg、0.2mmol)を加え、混合物を24時間攪拌した。固体をろ過した。PS−Trisamine(333mg、1.0mmol)をろ液に加えた。混合物を4時間振とうし、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOHのグラジエント)により精製して15mgの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.25 (d, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.23-4.28 (m, 1H), 4.42-4.49 (m, 1H), 4.55-4.66 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.14 (m, 1H).
N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−メチルブタン−2−イル)−3−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(c)の方法を用いて2−クロロ−4−(1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾニトリル(0.2g;0.98mmol)およびtert−ブチル1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イルカルバメート(0.22g;1.09mmol)から製造した。収率22%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.02 (m, 6H), 1.71 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて4−(1−(2−アミノ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.060g;0.21mmol)および5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.039g;0.21mmol)から製造した。粗生成物を、シアノカラムとEtOAc/ヘプタン溶離液を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率12%。1H-NMR (400 MHz; MeOD): δ1.14 (m, 6H), 1.95 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.88 (m, 1H).
N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いてピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸(0.16g;0.97mmol)および4−(1−(2−アミノエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.20g;0.81mmol)から製造した。収率12%。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ3.75 (q, 2H), 4.41 (t, 2 H), 6.96 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.97 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.71 (m, 1H), 9.09 (d, 1H).
N−(2−(3−(4−シアノ−3−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−3−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例39(a)の方法を用いて4−クロロ−2−ニトロベンゾニトリル(1.50g)および1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(2.74g)から製造した。収量1.75g。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.57 (m, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.38-2.47 (m, 1H), 3.68-3.75 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 5.33 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.60 (d, 1H).
表題の化合物を、実施例34(b)の方法を用いて1.53gの2−ニトロ−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリルから製造した。収量1.0g。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ7.09 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.73 (d, 1H), 13.40 (br s, 1H).
tert−ブチルN−(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(6.0g)、トリエチルアミン(5.68mL)をDCM(50mL)に溶解し、そして塩化メタンスルホニル(3.02mL)を0℃で反応混合物に滴下して加えた。混合物は、0℃で30分間攪拌し、そしてRTで2時間攪拌を続けた。水を加え、そして混合物をDCMで抽出した。併せた有機層を、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そしてエバポレートした。生成物を窒素下に保存した。収量8.64g。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.39 (s, 9H), 3.16 (s, 3H), 3.23 (q, 2H), 4.16 (t, 2H), 7.04 (br s, 1H).
2−ニトロ−4−(1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリル(1.0g)、DMF(10mL)および水素化ナトリウム(油中60%、0.24g)をRTで30分間攪拌した。DMF(3.3mL)中の2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチルメタンスルホネート(1.45g)を加え、そして混合物に160℃で30分間マイクロ波を照射した(2.45GHzで稼動するバイオタージ(Biotage)、Initiator Sixty)。混合物を水に注いだ後、EtOAcで抽出した。併せた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そしてエバポレートした。生成物をIPAにより粉末化し、そしてろ過した。収量0.92g。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.35 (s, 9H), 3.38 (m, 2H), 4.24 (t, 2H), 6.92 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.70 (d, 1H).
tert−ブチル2−(3−(4−シアノ−3−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチルカルバメート(0.92g)のDCM(3mL)溶液に、17%HCl−エタノール溶液(10mL)を加え、そして混合物をRTで出発物質が消失するまで攪拌した。沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして0.70gの生成物をHCl塩として得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ3.31 (m, 2H), 4.50 (t, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.27-8.35 (m, 3H), 8.37 (dd, 1H), 8.73 (d, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて4−(1−(2−アミノエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ニトロベンゾニトリル(300mg)および3−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(161mg)から製造した。収量166mg。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ3.75 (q, 2H), 4.43 (t, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.31 (br. s, 1 H), 7.39 (m, 1H), 7.88-7.96 (m, 3H), 8.20 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.47-8.57 (m, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.71 (d, 1H), 13.90 (m, 1H).
3−アセチル−N−(2−(3−(4−シアノ−3−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて4−(1−(2−アミノエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ニトロベンゾニトリル(150mg)および3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(94mg)から製造した。収量84mg。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ3.30 (s, 3H), 3.71 (q, 2H), 4.39 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.27 (br. s, 1 H), 7.88 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.45-8.75 (m, 1H), 8.66 (d, 1H), 14.16 (s, 1H).
N−(2−(3−(4−シアノ−3−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて4−(1−(2−アミノエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ニトロベンゾニトリル(150mg)および5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸(89mg)から製造した。収量9mg。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ2.44 (s, 3H), 3.70 (q, 2H), 4.40 (t, 2H), 6.48 (d, 1H), 7.05 (d, 1 H), 7.88 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.79 (m, 1H).
N−(2−(3−(4−シアノ−3−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて4−(1−(2−アミノエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ニトロベンゾニトリル(50mg)および3−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(44mg)から製造した。収量27mg。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ3.74 (m, 2H), 4.42 (t, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.17-7.28 (m, 1 H), 7.50 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.05-8.20 (m, 2H), 8.31-8.42 (m, 1H), 8.52-8.59 (m, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.92-9.04 (m, 1H), 13.79 (s, 1H).
3−アセチル−N−(2−(3−(3,4−ジシアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて4−(1−(2−アミノエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)フタロニトリル(50mg)および3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(34mg)から製造した。収量43mg。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ2.49 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.37 (t, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.63 (br s, 1H), 14.05 (br s, 1H).
N−(2−(3−(3,4−ジシアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−3−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて4−(1−(2−アミノエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)フタロニトリル(50mg)および3−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(42mg)から製造した。収量39mg。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ3.73 (q, 2H), 4.40 (t, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.11-8.16 (m, 2H), 8.30 (dd, 1H), 8.40-8.58 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.99 (s, 1H), 13.78 (br s, 1H).
N−(2−(3−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−3−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例31の方法を用いて5−ピリジン−3−イル−4H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.46g、2.43mmol)、4−(1−(2−アミノエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メチルベンゾニトリル(0.50g、2.21mmol)、HOBt(0.45g、3.31mmol)、EDCI(0.64g、3.31mmol)および0.58mL(3.31mmol)のDIPEAを出発原料として用い製造した。後処理後、生成物をDCMから沈殿させ、0.56g(64%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ3.67-3.76 (m, 2H), 4.33-4.41 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.74-7.82 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.88 (ブロード s, 1H), 8.10-8.18 (m, 1H), 8.44-8.58 (m, 2H), 9.00 (ブロード s, 1H), 13.82 (s, 1H).
3−アセチル−N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.469g、3.04mmol)および0.8mLのDIPEAを、窒素下、無水DCM3mLに溶解した。HOBt(0.616g、4.56mmol)およびEDCl(0.874g、4.56mmol)を加えた。4−(1−(2−アミノエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.75g、3.04mmol)を、4.5mLのDCMに加え、RTで終夜攪拌した。60mLのDCMを加え、そして3×17mLの水で洗浄した。併せた水層を2×30mLのDCMで洗浄した。DCM洗浄液すべてを集め、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。生成物を2mLのEtOH中で粉末化することにより精製して表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ2.49 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.94, (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.64 (ブロード s, 1H), 14.19 (s, 1H).
(R)−3−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例3(c)の方法を用いて2−クロロ−4−(1H−ピラゾール−5−イル)−ベンゾニトリル(2.00g、9.82mmol)および(R)−tert−ブチル1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(1.893g、10.80mmol)からミツノブ反応で製造した。Boc除去および後処理後、0.434g(17%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ0.97 (d, 3H), 2.96 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.92-8.00 (m, 2H), 8.11 (d, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて製造した。(R)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(1.00g、3.84mmol)、3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.591g、3.84mmol)、1.0mLのDIPEAを、窒素下3mLの無水DCMに溶解した。HOBt(0.777g、5.75mmol)およびEDCI(1.103g、5.75mmol)を加え、そして反応を終夜RTで攪拌した。粗生成物(576mg)を4mLのEtOHから晶出して164mg(11%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.16 (d, 3H), 2.49 (s, 3H), 4.34-4.38 (m, 2H), 4.40-4.53 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.85-8.09 (m, 3H), 8.48 (ブロード s, 1H), 14.15 (s, 1H).
N−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(100mg、0.25mmol)および5mLのEtOHを反応フラスコに入れ、そして水素化ホウ素ナトリウム(19mg、0.5mmol)をEtOH懸濁液としてゆっくりと添加した。反応を終夜攪拌して完結させた。0.5mLの水および1mLの0.5M HClを滴下して加えた。溶液を乾固するまでエバポレートし、20mLのDCMを添加し、10mLの1M NaHCO3および10mLの水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥した。ろ過およびエバポレーション後、76mg(76%)の純粋な表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.11 (d, 3H), 1.38 (d, 3H), 4.22-4.48 (m, 3H), 4.74-4.84 (m, 1H), 4.41 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.92-8.05 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 13.04 (s, 1H).
(S)−2−アミノ−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
化合物を実施例34(d)の方法を用いて製造した。(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(1.00g、3.84mmol)、2−アミノチアゾール−4−カルボン酸(0.66g、4.66mmol)、1.00mLのDIPEA、HOBt(0.26g、1.9mmol)およびEDCI(1.10g、5.75mmol)を出発原料として用いた。イソプロパノール:トルエン結晶化による精製により、0.93g(63%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.10 (d, 3H), 4.22-4.45 (m, 3H), 6.96 (d, 1H), 7.04 (ブロード s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.08 (s, 1H).
(R)−3−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
2−クロロ−4−(1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリル(0.60g、2.95mmol)および(R)−tert−ブチル1−ヒドロキシブタン−2−イルカルバメート(0.61g、3.24mmol)を出発原料として、実施例3(c)に記載されたようにミツノブ反応を行った。0.249g(31%)の表題の化合物を後処理後に得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ0.91 (t, 3H), 1.22 (d, 3H), 3.33 (ブロード s, NH2HCl 水と重複)3.99 (dd, 1H), 4.12 (dd, 1H), 4.44-4.86 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.92-7.99 (m, 2H), 8.11 (d, 1H).
化合物を実施例34(d)の方法を用いて製造した。反応は、(R)−4−(1−(2−アミノブチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.249g、0.91mmol)、3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.140g、0.91mmol)、0.24mLのDIPEA、HOBt(0.184g、1.36mmol)およびEDCI(0.261g、1.36mmol)を出発原料として用いて、4mLのDCM中でRTにて終夜行った。精製は、EtOHによる粉末化により行った。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ0.90 (t, 3H), 1.42-1.67 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 4.19-4.42 (m, 3H), 6.91 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.85-8.07 (m, 3H), 8.38 (d, 1H), 14.14 (s, 1H).
(R)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例54の方法を用いて1,3−チアゾール−4−カルボン酸(149mg、1.51mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(300mg、1.51mmol)から製造した。粗生成物をEtOHによる粉末化により精製して84mg(20%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.12 (d, 3H), 4.30-4.53 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.95-8.04 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.23 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例54の方法を用いて3,5−ピラゾールジカルボン酸一水和物(0.60g、3.84mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(1.0g、3.84mmol)から製造した。粗生成物をクロマトグラフィー(CombiFlash、シリカカラム、溶離液:0〜100%MeOH/DCM)により精製し、29mg(36%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.14 (s, 3H), 4.30-4.50 (m, 3H), 6.93 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.85-8.05 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.35-8.65 (m, 1H), 14.06 (s, 1H), 14.24 (s, 1H).
1−メチルピペラジン(126mg、1.25mmol)および(S)−5−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(50mg、1.25mmol)、HOBt(254mg、1.88mmol)、DIPEA(0.33mL、1.88mmol)およびEDCl(361mg、1.88mmol)を15mLのDCMに溶解し、RTで終夜攪拌した。50mLのDCMを加え、そして3×15mLの水で洗浄した。併せた水層を2×20mLのDCMで洗浄し、すべての有機層を併せ、そしてNa2SO4上で乾燥した。粗生成物をクロマトグラフィー(CombiFlash、シリカカラム、溶離液:0〜20%MeOH/DCM)により精製して75mg(12%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d1-CDCl3): δ3.90-3.96 (m, 2H), 4.41 (t, 2H), 6.51-6.53 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.61 (ブロード s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 10.45 (ブロード s, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例54の方法を用いて5−ピリジン−3−イル−4H−ピラゾール−3−カルボン酸(181mg、0.96mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(250mg;0.96mmol)から製造した。後処理中にDCMから沈殿させた生成物を、ろ過および乾燥後、110mg(27%)の純粋な表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.17 (s, 3H), 4.20-4.60 (m, 3H), 7.05-7.36 (m, 1H), 7.40-7.65 (m, 1H), 7.80-8.60 (m, 7H), 8.85-9.07 (m, 1H), 13.76 (s, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例54の方法を用いてチアゾール−4−カルボン酸(50mg、0.38mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(100mg、0.38mmol)から製造した。粗生成物は、クロマトグラフィー(CombiFlash、シリカC18カラム、溶離液:0〜100%ACN/水)により精製し、63mg(44%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.12 (d, 3H), 4.30-4.52 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.95-8.04 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.22 (d, 1H).
N−(1−(3−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−イル)−3−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(4.46g、50mmol)および無水フタル酸(7.41g、50mmol)は170℃で30分間加熱した。氷水を冷却した反応混合物に加え、その後、混合物をDCMで3回抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして乾固するまでエバポレートした。粗生成物をCombiFlash(カラム:シリカ、溶離液:DCM中0〜10%MeOH)により精製し、3.611g(33%)の表題の化合物を得た。LC−MS:M+1=220。
2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(1.10g、5mmol)および2−メチル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾニトリル(0.366g、2.0mmol)を、窒素雰囲気下で5mLのTHFに溶解した。トリフェニルホスフィン(1.05g、4.0mmol)およびDIAD(0.79mL、4.0mmol)を加え、反応物をRTで週末にかけて攪拌した。追加のトリフェニルホスフィン(0.525g、2.0mmol)およびDIAD(0.39mL、2.0mmol)を加え、そして混合物をRTで2日間攪拌し、そしてその後2時間還流した。溶媒をエバポレートし、50mLの水を添加し、そして混合物を3×50mLのDCMで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして乾固するまでエバポレートした。粗混合物をCombiFlash(カラム:シリカ、溶離液:ヘプタン中0〜100%EtOAc)により2回精製し、125mg(16%)の表題の生成物を得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3): δ1.56 (s, 6H), 2.60 (s, 3H), 4.2-4.38 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 7.33-7.87 (m, 8H).
4−(1−(2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メチルベンゾニトリル(0.125g、0.33mmol)およびヒドラジン水和物(65%)(0.16mL、3.3mmol)を2mLのEtOH中でかき混ぜ、30分間還流し、そしてその後2日間室温とした。溶媒をエバポレートし、水5mLを加え、そして混合物を3×10mLの2%MeOH/DCMで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして乾固するまでエバポレートした。反応は完了せず、等量の試薬を投入し、DMF5滴を加えた。反応は進展の無いまま還流し、前述のように再抽出し、LC−MS分析で表題の化合物21%を含む80mgの生成混合物を得た。
表題の化合物を、実施例54の方法を用いて5−(2−フリル)−4H−ピラゾール−3−カルボン酸(56mg、0.32mmol)および4−(1−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メチルベンゾニトリル(80mg、0.32mmol)から製造した。粗生成物をクロマトグラフィー(CombiFlash、シリカ−C18カラム、溶離液:0〜100%ACN/水)により精製し、16mgの生成物を得た。生成物をさらに分取HPLC(Waters Deltaprep 4000、SymmPrep 56.2、25〜80%ACN/AcONH4)により精製し、5.3mgの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d1-CDCl3): δ1.52 (s, 6H), 2.54 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.52 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 10.31 (ブロード s, 1H).
N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−3−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例54の方法を用いて5−(2−フリル)−4H−ピラゾール−3−カルボン酸(36mg、0.20mmol)および4−(1−(2−アミノエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(50mg、0.20mmol)から製造した。粗生成物をクロマトグラフィー(CombiFlash、シリカカラム、溶離液:0〜100%MeOH/DCM)により精製し、29mg(36%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d1-CDCl3): δ3.90-3.96 (m, 2H), 4.41 (t, 2H), 6.51-6.53 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.61 (ブロード s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 10.45 (ブロード s, 1H).
N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−3−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例53の方法を用いて5−ピリジン−2−イル−4H−ピラゾール−3−カルボン酸(38mg、0.20mmol)および4−(1−(2−アミノエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(50mg、0.20mmol)から製造した。粗生成物をクロマトグラフィー(CombiFlash、シリカカラム、溶離液:0〜100%MeOH/DCM)により精製し、19mg(23%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ3.70-3.74 (m, 2H), 4.38 (t, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.23-7.40 (m, 2H), 7.82-8.02 (m, 5H), 8.09 (s, 1H), 8.48, (ブロード s, 1H), 8.62 (d, 1H), 13.89 (ブロード s, 1H).
3−アセチル−N−(2−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例20の方法を用いて3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(215mg、1.37mmol)および2−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(400mg、1.37mmol)から製造した。粗生成物をクロマトグラフィー(CombiFlash、シリカカラム、溶離液:0〜100%EtOAc/ヘプタン)により精製し、267mg(50%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ2.50 (s, 3H -DMSOと重複する), 2.93 (t, 2H), 3.54-3.60 (m, 2H), 6.33 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 8.65 (ブロード s, 1H), 14.21 (s, 1H).
(E/Z)−N−(2−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)エチル)−3−(1−(ヒドロキシイミノ)エチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
3−アセチル−N−(2−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(40mg、0.10mmol)を、5mLのEtOHに溶解した。無水NaAc(10mg、0.12mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(8.5mg、0.12mmol)を添加した。反応混合物を完了するまで室温で3日間攪拌した。反応混合物を乾固するまでエバポレートし、そして10mLのEtOAcに溶解し、そして2×2mLの水で洗浄した。Na2SO4乾燥とエバポレーション後、34mg(82%)の表題の化合物をEおよびZ異性体の混合物として得た(1H−NMR/〜1:1)。1H-NMR (400 MHz; d1-CDCl3): δ2.23/2.26 (s, 3H), 2.98-3.05 (m, 2H), 3.72-3.82 (m, 2H), 6.19-6.32 (m, 1H), 6.57-6.62 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.00/7.05 (s, 1H), 7.20-7.45 (m, 5H), 7.80/7.86 (t, 1H), 13.86 (s, 1H).
N−(2−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)エチル)−3−(1−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
3−アセチル−N−(2−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(78mg、0.20mmol)および2−アミノエタノール(10mg、0.17mmol)を、5mLの無水トルエンおよび5mLの無水THFに溶解し、そして窒素雰囲気下75℃で6.5時間攪拌し、その後RTで終夜攪拌した。テトラヒドロホウ素ナトリウム(18.8mg、0.50mmol)を加え、RTで3日間攪拌し、そしてその後75℃で4.5時間攪拌した。10mgのテトラヒドロホウ酸ナトリウムを添加し、そして混合物を50℃で5時間加熱し、反応を完了した。0.1mLの水を0℃で添加し、そしてpHを1M HClで1に調整した。溶液を乾固するまでエバポレートし、15mLのDCMを添加し、そして混合物を10mLの水で洗浄した。pHを1M NaOHで12に調整し、そして15mLのDCMを加えた。Na2SO4で乾燥後、化合物をクロマトグラフィー(CombiFlash、シリカカラム、2.5〜10%MeOH/DCM)により精製し、19mg(26%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d1-CDCl3): δ1.43 (d, 3H), 2.55-2.70 (m, 1H), 2.74-2.85 (m, 1H), 2.97 (t, 2H), 3.60-3.76 (m, 4H), 4.02-4.12 (m, 1H), 6.16 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.33-7.41 (m, 3H), 7.67 (d, 1H).
N−(2−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)エチル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
出発原料3−アセチル−N−(2−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの直接還元により、N−(2−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)エチル)−3−(1−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの製造における副生成物として表題の化合物を単離した。クロマトグラフィー(CombiFlash、シリカカラム、2.5〜10%MeOH/DCM)による精製後、21mg(32%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.38 (d, 3H), 2.93 (t, 2H), 3.54 (q, 2H), 4.70-4.85 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.55-7.68 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.19 (ブロード s, 1H), 13.03 (s, 1H).
N−(2−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例20の方法を用いてピラゾロ[1,5−a]ピリミジンカルボン酸(82mg;0.5mmol)および2−(5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(146mg;0.5mmol)から製造した。粗生成物をクロマトグラフィー(CombiFlash、シリカカラム、溶離液:0〜20%DCM/MeOH)により精製し、107mgの表題の化合物を得た。生成物をトルエン中での粉末化によりさらに精製し、55mgの純粋な生成物(27%)を得た。1H-NMR (400 MHz; d1-CDCl3): δ3.06 (t, 2H), 3.83 (m, 2H), 6.233 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.57-8.60 (m, 1H).
N−(2−(3−(5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−5−(ピリン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
鉄粉(5.0g、90mmol)を、5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−カルボニトリル(4.56g、20mmol)の氷酢酸(125mL)溶液に添加した。懸濁液を2時間80℃で攪拌した。冷混合物をCeliteの短い栓(short plug)を通してろ過し、そしてEtOAcで洗浄した。溶媒をエバポレートし、残渣をEtOAcに溶解し、そして20%K2CO3水溶液で中和した。層を分離し、そして有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。粗生成物をCombiFlash(DCM−MeOH、グラジエント溶離液)により精製した。生成物の画分を併せ、そしてエバポレートして1.67gの生成物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ6.55 (s, 2H), 7.46 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.94 (d, 1H, J=1.9Hz).
37%塩酸(14mL、169mmol)および水(4.5mL)中の3−アミノ−5−ブロモピコリノニトリル(1.67g、8.43g)の冷懸濁液に亜硝酸ナトリウム(0.7g、10.15mmol)を加え、そして1時間0〜5℃で攪拌した。銅粉(0.134g、2.11mmol)を添加し、そして混合物を1時間還流した。混合物を冷却し、氷水でクエンチし、そして48%NaOHで塩基性とした。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートして1.21gの生成物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ8.75 (d, 1H, J=1.9Hz), 8.90 (d, 1H, J=1.9Hz).
5−ブロモ−3−クロロピコリノニトリル(1.68g、7.73mmol)および1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(2.47g、8.88mmol)をエチレングリコールジメチルエーテル(25mL)に窒素雰囲気下で溶解した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロライド(0.38g、0.541mmol)および2M Na2CO3(7.73mL、15.45mL)を加え、そして混合物を窒素雰囲気下80℃で3.5時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、残渣を水で処理し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。粗生成物をEtOAcによる粉末化により精製し、1.11gの生成物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.52-1.63 (m, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 5.39 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.87 (d, 1H).
4Mのジオキサン中塩化水素(1.1mL、4.40mmol)を、3−クロロ−5−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピコリノニトリル(1.1g、3.81mmol)の無水エタノール(15mL)溶液に添加し、そしてRTで3時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして水を残渣に加えた。混合物を飽和NaHCO3で中和し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートして0.796gの生成物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ7.10 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.17 (d, 1H), 13.4 (bs, 1H).
3−クロロ−5−(1H−ピラゾール−5−イル)ピコリノニトリル(0.34g、1.662mmol)を、無水DMF(8mL)中の鉱物油中60%の水素化ナトリウムの冷(0〜5℃)懸濁液(0.116g、2.91mmol、ヘプタンで洗浄)に加え、そしてRTで1時間攪拌した。混合物を0〜5℃に冷却し、そして2−ブロモ−N−トリチルエタンアミン(1.00g、2.73mmol、EP 435749に記載のように製造)の無水DMF(4mL)溶液を徐々に添加し、そしてRTで3時間攪拌した。混合物をろ過し、水およびEtOAcをろ液に添加し、そして層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。粗生成物をヘプタン−EtOAcによる粉末化により精製し、0.56gの生成物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ2.38 (m, 2H), 2.97 (t, 1H), 4.29 (t, 2H), 7.1-7.3 (m, 16H), 7.98 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.13 (d, 1H).
TFA(3.0mL、40.4mmol)を、3−クロロ−5−(1−(2−トリチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピボリノニトリル(0.475g、0.969mmol)のDCM−MeOH(1:1、6mL)冷溶液に添加した。混合物をRTで48時間攪拌し、その後溶媒をエバポレートした。水およびエーテルを添加し、そして層を分離した。水層を2M NaOHで塩基性とし、そしてDCMで抽出した。併せた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートして0.187gの生成物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ2.97 (t, 2H), 4.17 (t, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 9.13 (d, 1H).
HOBt水和物(67mg、0.437mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(84mg、0.436mmol)およびDIPEA(0.19mL、1.09mmol)を、5−ピリジン−3−イル−4H−ピラゾール−3−カルボン酸のDCM(6mL)溶液に添加し、RTで15分間攪拌した。5−(1−(2−アミノエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−クロロピコリノニトリルを添加し、そして攪拌を終夜続けた。溶媒をエバポレートし、水を添加し、そしてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートして94mgの生成物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ3.73 (q, 2H), 4.41 (t, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.13 (bs, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.99 (bs, 1H), 9.13 (d, 1H), 13.8 (bs, 1H).
3−tert−ブチル−N−(1−(5−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)フラン−2−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
5−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)フラン−2−カルバルデヒド(4.00g、14.5mmol)、ニトロエタン(3.00mL、40.7mmol)、n−ブチルアミン(1.7mL、17.5mmol)および酢酸(7.5mL)を混合し、そして80℃まで2時間加熱した。RTに冷却後、混合物をろ過した。沈殿をエタノールから結晶化し、2.58gの表題の生成物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ2.62 (s, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.22 (m, 1H).
(E)−2−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(2−ニトロプロプ−1−エニル)フラン(2.58g、7.78mmol)を、ジエチルエーテル(54mL)およびトルエン(25mL)と混合し、そして冷却(−20℃)した水素化アルミニウムリチウム(2.5g、65.9mmol)のジエチルエーテル(11mL)溶液に滴下して加えた。混合物を0℃まで温め、そして3時間攪拌し、その後RTでさらに1時間攪拌した。つぎに、混合物を再度冷却し、そして2.5mLの水を−30℃で加え、その後2.5mLの15%NaOH水溶液を加えた。さらに7.5mLの水を加え、そして溶液をRTまで温めた。MgSO4を加え、そして混合物を攪拌およびろ過し、沈殿物をトルエンおよびジエチルエーテルで洗浄し、そしてろ液を乾固するまでエバポレートした。溶離液系としてDCM:MeOHを用いるCombiFlash精製後、プールされた画分より1.13gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.01 (d, 3H), 2.63 (m, 2H), 3.11-3.15 (m, 1H)6.28 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.95 (m, 1H).
3−tert−ブチル−N−(1−(5−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)フラン−2−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドを、実施例1(d)の方法を用いて1−(5−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)フラン−2−イル)プロパン−2−アミン(0.500g、1.651mmol)、3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.306g、1.817mmol)、HOBt(0.246g、1.817mmol)、DIPEA(0.576mL、3.303mmol)およびEDCI(0.349g、1.817mmol)から製造し、0.692gの表題の化合物を生成した。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.19 (d, 3H), 1.26 (s, 9H), 2.87-2.92 (m, 1H), 2.96-3.00 (m, 1H), 4.29-4.37 (m, 1H), 6.29-6.32 (m, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.57-7.73 (m, 1H), 7.88-7.98 (m, 3H), 12.84 (m, 1H).
3−tert−ブチル−N−(1−(5−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)フラン−2−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(0.615g、1.355mmol)を反応バイアル(バイオタージ(Biotag))中に入れ、そして11.6mLのDMFを添加した。シアン化亜鉛(0.350g、2.981mmol)、S−Phos(0.112g、0.271mmol)およびPd2(dba)3(0.100g、0.108mmol)を添加した。反応バイアルに窒素を勢いよく流し、蓋をかぶせて電子レンジで150℃で30分間加熱した。混合物をRTまで冷却し、30mLの1M NaOHを添加した。混合物をEtOAcで3回抽出し、そして併せた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして乾固するまでエバポレートした。CombiFlash精製により0.094gの表題の生成物を得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3): δ1.29 (d, 3H), 1.33 (s, 9H), 3.00 (d, 2H), 4.49 - 4.56 (m, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.95 (m, 1H).
(E)−N−(2−(5−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)フラン−2−イル)ビニル)ピコリンアミド
5−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)フラン−2−カルバルデヒド(3.32g、13.4mmol)をピリジン(16.6mL)に溶解し、そしてピペリジン(0.66mL)を添加した。マロン酸(1.67g、1.61mmol)を加え、反応混合物を4時間還流した。冷却した反応混合物を氷(100mL)水(100mL)および濃HCl(100mL)の溶液中に注いだ。沈澱物をろ過し、そして冷水で洗浄し、エタノールから再結晶して、2.55gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ6.44 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 12.44 (m, 1H).
(E)−3−(5−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)フラン−2−イル)アクリル酸(2.55g、8.06mmol)を、デス−マーチン・ペルヨージナン(18.40mL、59.07mmol)およびTEAB(1.84g、8.86mmol)の12.1mLの無水DCMの攪拌溶液に添加した。RTで1.5時間攪拌した後、反応混合物をDCM(60mL)で希釈し、そして亜硫酸水素ナトリウム(10%水溶液)で2回、飽和NaHCO3水溶液で2回、水で2回、最後にブラインで1回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして乾固するまでエバポレートして2.44gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ6.43 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.93 (m, 1H), 8.17 (m, 2H).
トルエン(2.4mL)中の(E)−2−(2−ブロモビニル)−5−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)フラン(0.501g、1.378mmol)を、ヨウ化銅(I)(0.014g、0.069mmol)、炭酸カリウム(0.381g、2.756mmol)、ピコリンアミド(0.202g、1.654mmol)およびN,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.0149mL、0.0138mmol)の混合物に窒素下で加えた。反応混合物を7.5時間還流し、そしてRTまで冷却した。次に、シリカ層を通してろ過し、ろ過ケーキをEtOAcで洗浄した。ろ液を乾固するまでエバポレートし、そしてヘプタン−DCMを溶離液系として用いてCombiFlashにより精製し、0.046gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ6.54 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.61-7.70 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.99-8.02 (m, 1H), 8.04-8.09 (m, 2H), 8.13 (m, 1H), 8.74 (m, 1H), 11.20 (d, 1H).
(E)−N−(2−(5−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)フラン−2−イル)ビニル)ピコリンアミド(0.046g、0.012mmol)を、シアン化亜鉛(0.041g、0.026mmol)、S−Phos(0.010g、0.002mmol)およびPd2(dba)3(0.009g、0.001mmol)で実施例72(d)の方法を用いて処理した。分取TLC−精製により0.011gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ6.63 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.68-7.76 (m, 2H), 8.05-8.21 (m, 5H), 8.75 (d, 1H), 11.26 (d, 1H).
3−tert−ブチル−N−(2−(5−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)フラン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
2−(フラン−2−イル)エタンアミン(0.81g、7.30mmol)を、事前混合(10分)した3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.61g、3.60mmol)、DCC(1.51g、7.30mmol)およびHOBt(0.99g、7.30mmol)のDCM:DMF(10mL、2:9、v/v)溶液に添加した。RTで15時間攪拌した後、反応混合物をCeliteのパッドを通してろ過し、そしてろ液を水で2回洗浄し、乾固するまでエバポレートし、そしてCombiFlashで精製して0.36gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.27 (s, 9H), 2.84 (t, 2H), 3.46 (m, 2H), 6.17 (m, 1H), 6.35 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 12.89 (m, 1H).
4−アミノ−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリル(0.200g、1.20mmol)を、水(2mL)および濃HCl(2mL)の溶液に加え、そして混合物をしっかりと攪拌し、80℃まで15分間加熱し、その後−10℃まで冷却した。亜硝酸ナトリウム(0.091g、1.32mmol)を、0.5mLの水に溶解し、そして冷却した反応混合物に滴下して加えた。40分後、混合物をろ過し、そしてアセトン(3mL)に溶解した3−tert−ブチル−N−(2−(フラン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(0.345g、1.32mmol)をろ液に加えた。次に、水(3mL)中の塩化鉄(II)四水和物の溶液を少しずつ(portion wise)加え、そして混合物をRTで15時間攪拌した。水(25mL)を反応混合物に加え、そしてEtOAcで3回抽出した。併せた有機層を、飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥し、ろ過そ、そして乾固するまでエバポレートした。CombiFlash精製により0.013gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.34 (s, 9H), 3.03 (t, 2H), 3.77 (m, 2H), 6.28 (d, 1H), 6.62 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.65 (d, 1H).
(R)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−メトキシチアゾール−2−カルボキサミド
クロロホルム(20mL)中のエチル2−(2−メトキシ−2−オキソエチルアミノ)−2−オキソアセテート(1.00g、5.29mmol)および五硫化リン(1.29g、5.82mmol)の混合物を60℃で7時間攪拌した。冷却した反応混合物に、DCM(100mL)を加え、そして混合物を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、そしてエバポレートした。エバポレーション残渣を無水MeCN(10mL)に溶解し、そして五酸化リン(0.75g、5.29mmol)を加え、そして混合物を4.5時間還流まで加熱した。冷却した反応混合物に、水(35mL)を加え、そして混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。併せた有機画分をNa2SO4で乾燥し、そしてエバポレートして粗生成物を得た。粗生成物はCombiFlashにより2回(第1カラム:シリカ、溶離液:ヘプタン中0〜100%EtOAc;第2カラム:C−18、溶離液:水中0〜100%MeCN)精製し、73mg(7%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3): δ1.42 (t, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.43 (q, 2H), 7.30 (s, 1H).
THF(1mL)中のエチル5−メトキシチアゾール−2−カルボキシレート(73mg、0.39mmol)の溶液に、1M LiOH溶液(0.78mL、0.78mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間攪拌した。1M HCl溶液をpHが約5となるまで加えることにより反応をクエンチした。溶媒をエバポレートし、そしてかくして得られた表題の粗化合物は、精製することなく使用した。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ3.88 (s, 3H), 7.12 (s, 1H).
(R)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(86mg、0.33mmol)を、実施例34(d)の方法を用いて5−メトキシチアゾール−2−カルボン酸(90mg、0.40mmol)とカップリングさせた。粗生成物をCombiFlash(カラム:シリカ、溶離液:DCM中0〜10%MeOH)により精製し、12mg(9%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3): δ1.23 (d, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.26 (dd, 1H), 4.40-4.46 (m, 1H), 4.49-4.59 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.10 (ブロード d, 1H)overlapping with 8.13 (d, 1H).
N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例75(b)の方法を用いて4−(1−(2−アミノエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.361g、1.463mmol)、5−ピリジン−3−イル−4H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.305g、1.610mmol)、DIPEA(0.382mL、2.195mmol)、HOBt(0.297g、2.195mmol)およびEDCI(0.421g、2.195mmol)から製造し、0.022gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ3.71(m, 2H), 4.38 (t, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.97 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.40-8.71 (m, 2H), 8.98 (m, 1H), 13.82 (m, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
エチル5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(0.436g、2.189mmol)をメタノール(20mL)に溶解した。水20mL中の炭酸セシウム(1.426g、4.38mmol)溶液を添加し、そして反応混合物をRTで18時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を酢酸エチルと水との混合物中に入れ、10%クエン酸溶液でpHを2.5に調整し、そして層を分離した。水層を酢酸エチルで3回抽出し、そして併せた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートして0.246gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.49 (s, 6H), 5.75 (m, 1H), 6.60 (s, 1 H).
5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボン酸(0.088g、0.515mmol)およびDIPEA(0.090mL、0.515mmol)を5mLの無水DCMに溶解した。無水HOBt(0.070g、0.515mmol)およびEDCI(0.099g、0.515mmol)を添加した。RTで30分間攪拌後、無水DMF1mLに溶解した(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.112g、0.430mmol)を反応混合物に添加した。RTで終夜攪拌した後、5mLの無水DCMに溶解した5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボン酸(0.088g、0.515mmol)、DIPEA(0.090mL、0.515mmol)、無水HOBt(0.070g、0.515mmol)およびEDCI(0.099g、0.515mmol)の混合物を反応混合物に添加した。3時間後、溶媒をエバポレートし、そして残渣を溶離液としてDCM中のMeOHを用いるCombiFlashにより精製した。生成物の画分を併せ、そしてエバポレートして58mgの生成物を得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3): δ1.23 (d, 3H), 1.65 (s, 6H), 4.26 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.07 (d, 1H).
(S)−5−アセチル−N−(1−(3−(4−シアノ−3,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(a)の方法を用いて4−ブロモ−2,6−ジフルオロベンゾニトリル(2.5g、11.47mmol)および1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(3.51g、12.61mmol)から製造し、3.61gの表題の化合物を生成した。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.52-1.67 (m, 3H), 1.81-1.87 (m, 1H), 1.95-1.99 (m, 1H), 2.33-2.41 (m, 1H), 3.59-3.65 (m, 1H), 3.94-3.98 (m, 1H), 5.36-5.39 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.66 (d, 1H).
表題の化合物を、実施例34(b)の方法を用いて2,6−ジフルオロ−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリル(3.32g、11.48mmol)から製造し、2.38gの生成物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ7.04 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 13.37 (s, 1H).
表題の化合物を、実施例34(c)の方法を用いて2,6−ジフルオロ−4−(1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリル(1.39g、6.78mmol)および(S)−tert−ブチル1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(1.423g、8.12mmol)、トリフェニルホスフィン(2.129g、8.12mmol)およびDIAD(1.578mL、8.12mmol)から製造し、0.70gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ0.95 (d, 3H), 3.22 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.88 (d, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンゾニトリル(0.7g、2.67mmol)、3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.494g、3.20mmol)、HOBt(0.433g、3.20mmol)、DIPEA(0.558mL、3.20mmol)およびEDCI(0.614g、3.20mmol)から製造して0.29gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.17 (m, 3H), 4.32 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 14.15 (m, 1H).
N−(2−(3−(4−シアノ−3,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(c)の方法を用いて2,6−ジフルオロ−4−(1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリル(1.50g、7.31mmol)およびtert−ブチルN−(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(0.96mL、6.09mmol)、トリフェニルホスフィン(1.918g、7.31mmol)およびDIAD(1.200mL、6.09mmol)から製造して0.30gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.60 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.88 (d, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて4−(1−(2−アミノエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンゾニトリル(0.3g、0.773mmol)、5−ピリジン−3−イル−4H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.161g、0.851mmol)、DIPEA(0.202mL、1.160mmol)、HOBt(0.157g、1.160mmol)およびEDCI(0.222g、1.160mmol)から製造し、0.06gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ3.70 (t, 2H), 4.39 (t, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.88 (d, 1H).
5−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−メチル−N−(2−(3−(4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(a)の方法を用いて5−ブロモ−2−ニトロベンゾトリフルオリド(5g、18.52mmol)および1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(5.67g、20.37mmol)から製造した。反応により3.90gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.49-1.68 (m, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.99 (d, 1H), 5.31 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.32 (d, 1H).
表題の化合物を、実施例34(b)の方法を用いて5−(4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール(2.693g、7.89mmol)から製造して1.69gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ7.08 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 13.45 (m, 1H).
表題の化合物を、実施例34(c)の方法を用いて5−(4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール(1.69g、6.57mmol)およびtert−ブチル2−ヒドロキシエチルカルバメート(1.059g、6.57mmol)から製造して1.24gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ3.33 (m, 2H), 4.53 (t, 2H), 7.13 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.38 (m, 1H), 13.45 (m, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて2−(3−(4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタンアミン(0.062g、0.208mmol)および5−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.05g、0.260mmol)、HOBt(0.035g、0.260mmol)、DIPEA(0.091mL、0.520mmol)およびEDCI(0.050g、0.260mmol)から製造して0.128gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ3.71 (m, 3H), 4.40 (t, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.31-8.33 (m, 2H), 8.40 (t, 1H), 9.03 (m, 1H).
N−(2−(3−(4−シアノ−3−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−3−(1−(ヒドロキシイミノ)エチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(a)の方法を用いて4−クロロ−2−ニトロベンゾニトリル(3.00g、16.43mmol)および1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(5.48g、19.72mmol)から製造して1.26gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.56-1.62 (m, 3H), 1.81-1.85 (m, 1H), 1.95-1.99 (m, 1H), 2.33-2.47 (m, 1H), 3.68-3.75 (m, 1H), 4.01-4.04 (m, 1H), 5.31-5.34 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.60 (d, 1H).
表題の化合物を、実施例34(b)の方法を用いて2−ニトロ−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリル(1.26g、4.22mmol)から製造し、0.828gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ7.09 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 13.39 (s, 1H).
表題の化合物を、実施例34(c)の方法を用いて2−ニトロ−4−(1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリル(0.828g、3.87mmol)およびtert−ブチル2−ヒドロキシエチルカルバメート(0.748g、4.64mmol)から製造し、0.633gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ3.21-3.29 (m, 2H), 4.02-4.04 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.50 (d, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて4−(1−(2−アミノエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ニトロベンゾニトリル(0.50g、1.94mmol)、3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.30g、1.94mmol)、HOBt(0.31g、2.33mmol)、DIPEA(0.41mL、2.33mmol)およびEDCI(0.44g、2.33mmol)から製造し、0.56gの表題の化合物を生成した。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ2.48 (s, 3H), 3.69-3.73 (m, 2H), 4.39 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 14.16 (s, 1H).
5−アセチル−N−(2−(3−(4−シアノ−3−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.17g、0.43mmol)を、エタノール(15mL)に溶解した。酢酸ナトリウム(0.071g、0.86mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.060g、0.86mmol)を添加し、そして反応混合物をRTで1.5時間攪拌した。ピリジン(5mL)を添加後、攪拌を65時間続けた。反応混合物を乾固するまでエバポレートし、トルエンで2回共エバポレートし、そして残渣を酢酸エチルに溶解した。その後、水で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして溶離液としてDCMおよびメタノールを用いるCombiFlashで精製して、0.034gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ2.11-2.15 (m, 3H), 3.68-3.71 (m, 2H), 4.39 (t, 2H), 7.05-7.06 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 8.32-8-35 (m, 1H), 8.68 (d, 1H).
(R)−N−(1−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(a)の方法を用いて4−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(5.97g、22.6mmol)から製造し、カラム精製後、5.34gの表題の化合物を得た。
表題の化合物を、実施例34(b)の方法を用いて4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルから製造し、3.94gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ7.07 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 13.33 (s, 1H).
(R)−2−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(1.3g、50.0mmol)を、三臭化リン(9.2mL、34mmol)と還流まで30分間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、そして氷を反応混合物に加えた。攪拌後、混合物をろ過し、そして沈澱物を冷水で洗浄し、そして減圧下で乾燥して12.37gの表題の化合物を得た。
4−(1H−ピラゾール−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.0g、4.22mmol)および(R)−2−(1−ブロモプロパン−2−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(1.35g、5.06mmol)を微量反応バイアルに入れ、そしてDMF(10mL)を加えた。その後、炭酸カリウム(1.165g、8.43mmol)、ヨウ化銅(I)(0.040g、0.21mmol)およびN,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.004mL、0.042mmol)を添加し、そして反応バイアルを窒素下で蓋をし、そして電子レンジ(バイオタージ)にて160℃で30分間加熱した。その後、混合物を水に注ぎ、そしてDCMおよび2%MeOH/DCMで抽出した。有機層を併せ、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして乾固するまでエバポレートした。順相および逆相カラムを用いるCombiFlash精製により、0.199gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.54 (m, 3H), 4.55-4.65 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.82 (m, 1H), 7.86-7.89 (m, 2H), 8.01 (d, 1H).
(R)−4−(1−(2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.199g、0.469mmol)を、エタノール(15mL)と混合した。ヒドラジン水和物(0.227mL、4.69mmol)を添加し、そして混合物を3時間還流した。RTまで冷却後、沈澱物をろ過し、そしてエタノールで洗浄した。溶離液としてDCMおよびメタノールを用いるCombiFlashでろ液を精製した。減圧下で乾燥し、0.080gの表題の生成物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ0.96 (d, 3H), 3.21-3.29 (m, 2H), 4.01-4.03 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H), 8.31 (s, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて(R)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.080g、0.272mg)および3−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.053g、0.299mmol)から製造し、0.092gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.17 (d, 3H), 4.30-4.39 (m, 2H), 4.42-4.51 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.27 (m, 2H), 8.34-8.36 (m, 1H), 13.69 (m, 1H).
(S)−3−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(a)の方法を用いて2−クロロ−4−ヨード−3−メチルベンゾニトリル(3.52g、12.68mmol)および1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(3.88g、13.95mmol)から製造し、2.62gの表題の化合物を得た。
表題の化合物を、実施例34(b)の方法を用いて2−クロロ−3−メチル−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリル(2.62g、8.68mmol)から製造し、1.66gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ6.66 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 13.25 (m, 1H).
(S)−tert−ブチル1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(10.25g、58.5mmol)をDCM(20mL)に溶解した。トリエチルアミン(12.23mL、87.7mmol)を添加し、そして溶液を0℃まで窒素下で冷却した。塩化メタンスルホニル(5.0mL、64.3mmol)をDCM(5mL)で希釈し、そして温度を10℃以下に保ちながら反応混合物に滴下して加えた。添加後、反応混合物をRTまで温め、そして攪拌を36時間続けた。次に、反応混合物をDCM(150mL)で希釈し、そしてNaHCO3溶液と水で数回洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートして8.78gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.06 (d, 3H), 1.38 (s, 9H), 3.16 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 6.93 (m, 1H).
2−クロロ−3−メチル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾニトリル(1.96g、8.96mmol)をトルエン(20mL)に溶解した。この溶液に、NaOH水溶液(1M、20mL)および臭化テトラブチルアンモニウム(0.58g、1.79mmol)を別々に添加した。(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピルメタンスルホネート(4.54g、17.92mmol)をトルエン(20mL)に溶解し、そして反応混合物に添加した。RTで96時間激しく攪拌した後、反応混合物をトルエンで希釈し、そして水で数回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過およびエバポレートした。溶離液としてヘプタン/EtOAcを用いるCombiFlash精製後、1.85gの生成物を回収した。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.02 (d, 3H), 1.31 (s, 9H), 2.57(s, 3H), 3.91 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 6.87 (d, 1 H), 7.66 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.84 (d, 1 H).
(S)−tert−ブチル1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバメート(1.85g、4.96mmol)を、DCM:TFA:水 (8:1.5:0.5、v:v:v、20mL)の混合物に溶解し、RTで22時間攪拌した。反応混合物をDCMで50mLまで希釈し、そしてNaHCO3、ブラインおよび水で洗浄し、そして有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過および乾固するまでエバポレートして1.19gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ0.96 (d, 3H), 2.57(s, 3H), 3.23 (m, 1H), 4.02 (d, 2H), 6.64 (d, 1H), 7.67 (d, 1 H), 7.83 (d, 1H), 7.87 (d, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリル(0.2g、0.728mmol)、3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.112g、0.728mmol)、HOBt(0.128g、0.946mmol)、DIPEA(0.165mL、0.946mmol)およびEDCI(0.181g、0.946mmol)から製造し、0.117gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3): δ1.27 (d, 3H), 2.54(s, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.31 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.62 (m, 1 H), 6.44 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.54 (s, 2H), 11.14 (m, 1H).
N−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
先の実施例において製造した(S)−3−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(0.04g、0.097mmol)をエタノール(5mL)に加えた。固体の水素化ホウ素ナトリウム(0.018g、0.487mmol)を混合物に添加し、そしてそれを窒素下で15分間還流した。冷却した溶液に、10mLの飽和塩化アンモニウムの一部を加え、そして混合物をDCMで数回抽出した。有機抽出物を併せ、そして水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過および乾固するまでエバポレートして0.040gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3): δ1.25 (m, 3H), 1.51(m, 3H), 2.49 (d, 3H), 3.72 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.41 (m, 1 H), 4.61 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.53 (d, 1 H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法にしたがい、溶媒としてDCMを用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリル(0.2g、0.728mmol)、5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸(0.120g、0.946mmol)、HOBt(0.128g、0.946mmol)、DIPEA(0.165mL、0.946mmol)およびEDCI(0.181g、0.946mmol)から製造し、0.114gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3): δ1.26 (m, 3H), 2.48 (d, 3H), 2.56 (m, 3H), 4.29 (m, 1H), 4.43 (m, 1 H), 4.59 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.50 (d, 1 H), 7.56 (d, 1H), 7.62 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて、溶媒としてDCMを用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリル(0.2g、0.728mmol)、1,3−チアゾール−4−カルボン酸(0.113g、0.874mmol)、HOBt(0.118g、0.874mmol)、DIPEA(0.152mL、0.874mmol)およびEDCI(0.167g、0.874mmol)から製造し、0.88gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.16 (d, 3H), 2.51 (s, 3H), 4.37(m, 2H), 6.61 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.83-7.85 (m, 2H), 8.27 (d, 1 H), 8.56 (d, 1H), 9.20 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて、溶媒としてDCMを用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリル(0.15g、0.546mmol)、5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.108g、0.601mmol)、HOBt(0.111g、0.819mmol)、DIPEA(0.143mL、0.819mmol)およびEDCI(0.157g、0.819mmol)から製造し、0.098gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.18 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.30(m, 2H), 4.46 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.60 (d, 1 H), 7.79 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.51 (m, 1H), 14.39 (m, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて、溶媒としてDCMを用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリル(0.059g、0.331mmol)、3−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.091g、0.331mmol)、HOBt(0.068g、0.497mmol)、DIPEA(0.087mL、0.497mmol)およびEDCI(0.096g、0.497mmol)から製造し、0.065gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.16 (d, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.28-4.38 (m, 2H), 4.43-4.51 (m, 1H), 6.60 (d, 2H), 6.81-6.91 (m, 2H), 7.66 (d, 1 H), 7.77 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 13.69 (m, 1H).
(R)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例83(c)の方法を用いて(R)−tert−ブチル1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(9.45g、53.9mmol)から製造し、11.48gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.06 (d, 3H), 1.38 (s, 9H), 3.16 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 4.04 (d, 2H), 6.94 (m, 1H).
2−クロロ−3−メチル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾニトリル(0.5g、2.297mmol)を窒素下で無水アセトニトリル(5mL)に溶解し、そして0℃まで冷却した。ナトリウム・エトキシド(0.313g、4.59mmol)を添加し、そして反応混合物を25分攪拌してRTまで温めた。(R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピルメタンスルホネート(0.582g、2.297mmol)を5mLの無水アセトニトリルに溶解し、そして反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を15時間還流し、そしてその後、溶媒をエバポレートした。残渣をEtOAcに取り、飽和NaHCO3水溶液および水で数回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして乾固するまでエバポレートした。溶離液としてヘプタン/EtOAc系を用い、CombiFlash精製により0.437gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.02 (d, 3H), 1.31 (s, 9H), 2.57(s, 3H), 3.91 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 6.87 (d, 1 H), 7.66 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.83 (d, 1 H).
表題の化合物を、実施例83(e)の方法を用いて(R)−tert−ブチル1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバメート(0.437g、1.166mmol)から製造し、0.306gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ0.96 (d, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.18-3.26 (m, 1H), 4.01 (d, 2H), 6.64 (d, 1H), 7.67 (d, 1 H), 7.83 (d, 1H), 7.86 (d, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて(R)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリル(0.3g、1.092mmol)、5−ピリジン−3−イル−4H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.227g、1.201mmol)、DIPEA(0.285mL、1.638mmol)、HOBt(0.221g、1.638mmol)およびEDCI(0.314g、1.638mmol)から製造し、0.214gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.15-1.21 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.28-4.41 (m, 2H), 4.45-4.54 (m, 2H), 6.61 (d, 1H), 7.22 (d, 1 H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.76-1.86 (m, 2 H), 8.09-8.18 (m, 1H), 8.25-8.47 (m, 1H), 8.53-8.57 (m, 1H), 8.99 (d, 1H).
(R)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて(R)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリル(0.077g、0.280mmol)、3−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.055g、0.308mmol)、DIPEA(0.073mL、0.420mmol)、HOBt(0.057g、0.420mmol)およびEDCI(0.081g、0.420mmol)から製造し、0.090gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.15-1.17 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.32-4.35 (m, 2H), 4.44-4.51 (m, 1H), 6.61 (d, 2H), 7.65-7.67 (m, 1 H), 7.75-7.79 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.84(d, 1 H), 8.30 (m, 2H), 8.35 (m, 2H), 13.69 (m, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド
(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(200mg、0.77mmol)を、実施例34(d)の方法を用いて3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボン酸(131mg、0.92mmol)とカップリングさせた。粗生成物をMeCNに懸濁し、そして沈澱物をろ過して34mg(11%)の表題の化合物を得た。ろ液をCombiFlash(カラム:C−18、溶離液:0〜100%MeCN)により精製し、さらに118mg(40%)の表題の化合物を得た。合計収量は、152mg(51%)であった。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.18 (d, 3H), 1.26 (t, 3H), 2.81 (q, 2H), 4.31-4.37 (m, 2H), 4.40-4.52 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 9.39 (ブロード d, 1H).
(E)−4−(5−(((3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−カルボニル)ジアゼニル)メチル)フラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
25mLの濃臭化水素中の4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(5.00g、26.8mmol)の冷却強攪拌懸濁液に、水10mL中の亜硝酸ナトリウム(1.85g、26.8mmol)の溶液を、添加中の温度を5℃以下に維持しながら滴下して加えた。つぎに、この混合物を臭化銅(I)(3.85g、26.8mmol)の濃臭化水素30mLの溶液に注ぎ、そしてRTで2時間攪拌した。その後反応混合物を氷水(300mL)に注ぎ、混合物を酢酸エチルで4回抽出した。併せた抽出液を飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、乾燥および乾固するまでエバポレートした。溶離液系としてヘプタン/酢酸エチルを用いるCombiflash精製により5.1gの表題の生成物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ8.13 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.27 (s, 1H)
5−ホルミルフラン−3−ボロン酸(0.31g,2.2mmol)、パラジウム(10%)カーボン(0.090g)および炭酸ナトリウム(0.85g、8.0mmol)のエタノール(10mL)の攪拌溶液に、4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.50g、0.19mmol)のエタノール(10mL)溶液を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を2時間還流し、その後、RTまで冷却し、そしてエタノールで希釈した。混合物をCeliteのパッドを通してろ過し、エタノールで洗浄し、そしてろ液を乾固するまでエバポレートした。溶離液系としてヘプタン/酢酸エチルを用いるCombiflash精製により、0.20gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ7.73 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 9.71 (s, 1H).
3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−カルボヒドラジド(0.076g、0.41mmol)のエタノール10mLの溶液に、4−(5−ホルミルフラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.10g、0.37mmol)を添加し、そして混合物をRTで36時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を溶離液系としてDCM/メタノールを用いるCombiflashにより精製し、表題の化合物を含む画分を得た。これらの画分のDCMによる処理後、この生成物を沈澱させて0.048gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.31 (s, 9H), 6.55 (m, 1H), 7.12 (d, 1H),7.65 (d, 1H), 8.24 (m, 2H), 8.28 (m, 1H), 8.48 (m, 1H), 11.82 (m, 1H), 13.07 (m, 1H).
ピリジン−2−カルボン酸{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]メタ(meth)−(E)−イリデン}ヒドラジドおよびピリジン−2−カルボン酸{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]メタ−(Z)−イリデン}ヒドラジド
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
メチル3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(100mg、0.595mmol)をクロロホルム中で臭素(143mg、0.892mmol)と共に還流した。溶媒をエバポレートし、そしてかくして得られたメチル3−(2,2−ジブロモアセチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(191mg、0.586mmol)を還流メタノール中チオアセトアミド(44mg、0.586mmol)で処理した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をDCMに溶解し、そして水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過およびエバポレートして133mg(102%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ2.71 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.90 (s, 1H)14.0 (ブロード s, 1H).
5mLのTHFおよび1mLのMeOH中のメチル3−(2−メチルチアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(0.586mmol)溶液を2mLの1M NaOH−溶液でRTにて三晩かけて処理した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を水に取り出し、DCMで洗浄した。1M HClをpHが5になるまで水層に加えた。水層をDCMで2回洗浄し、そして1Mの重炭酸ナトリウム溶液で中和した。水層をトルエンからエバポレートし、エバポレーション残渣をEtOHに懸濁した。かくして得られた固体をろ過し、151mg(123%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ2.69 (s, 3H), 6.68 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 12.89 (bs, 1H).
3−(2−メチルチアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.586mmol)を、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリルとカップリングした。粗生成物をCombiFlash(シリカカラム、溶離液:ヘプタン中50〜100%EtOAc)により精製し、24mg(18%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3): δ1.24 (d, 3H), 2.77 (s, 3H), 4.28 (dd, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.55-4.67 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 11.75 (bs, 1H).
1−(5−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−3−イル)エチル2−(ジメチルアミノ)アセテート
実施例56のN−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(90mg、0.225mmol)の2mLのDCM溶液を、N,N−ジメチルグリシン(47mg、0.45mmol)、DIPEA(0.13mL;0.75mmol)、無水HOBt(61mg、0.45mmol)およびEDCI(87mg、0.45mmol)の2mLのDCM懸濁液に添加した。反応混合物をRTで三晩かけて攪拌した。混合物をDCMで希釈し、そして水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過およびエバポレートした。粗生成物を2回CombiFlash(第1カラム:シリカ、溶離液:DCM中0〜10%MeOH;第2カラム:アルミナ、溶離液:DCM中0〜10%MeOH)により精製し、26mg(36%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3): δ1.22 (d, 3H), 1.66 (d, 3H), 2.35 (d, 6H), 3.20 (d, 2H), 4.25-4.33 (m, 1H), 4.37-4.45 (m, 1H), 4.52-4.64 (m, 1H), 6.00 (q, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.74-7.87 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 11.6 (bs, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(100mg、0.53mmol)を、実施例34(d)に記載されたように(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリルとカップリングさせた。粗生成物を2回CombiFlash(第1カラム:シリカ、溶離液:ヘプタン中0〜100%EtOAc;第2カラム:シリカ、溶離液:DCM中0〜15%MeOH)で精製し、54mg(26%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; DMSO): δ1.23 (d, 3H), 4.35-4.50 (m, 2H), 4.51-4.64 (m, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.92-7.98 (m, 2H), 8.03 (dd, 2H), 8.30 (m, 2H), 8.87 (d, 1H), 9.38 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)チアゾール−4−カルボキサミド
1mLのDCM中、実施例57の(S)−2−アミノ−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(46mg、0.12mmol)の溶液を、1mLのDCM中、N,N−ジメチルグリシン(25mg、0.24mmol)、DIPEA(0.041mL;0.24mmol)、無水HOBt(32mg、0.24mmol)およびEDCI(46mg、0.24mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物をRTで3晩かけて攪拌した。N,N−ジメチルグリシン(25mg)、DIPEA(0.021mL)、無水HOBt(16mg)およびEDCI(23mg)を反応混合物に添加し、そして攪拌を終夜続けた。N,N−ジメチルグリシン(25mg)、DIPEA(0.082mL)およびEDCI(46mg)を続く2日間で2回添加した。試薬を最後に添加してから3日後、DCMを添加して反応をクエンチし、そして水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過およびエバポレートした。粗生成物を2回CombiFlash(第1カラム:シリカ、溶離液:DCM中0〜10%MeOH;第2カラム:シリカ、溶離液:ヘプタン中20〜100%EtOAc)で精製し、3.2mg(6%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3): δ1.26 (d, 3H), 2.42 (s, 6H), 3.25 (s, 2H), 4.32 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.53-4.63 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(シアノメチル)チアゾール−4−カルボキサミド
2−(シアノメチル)チアゾール−4−カルボン酸(280mg、0.10mmol)を、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリルとカップリングした。粗生成物を2回CombiFlash(第1カラム:シリカ、溶離液:ヘプタン中0〜100%EtOAc;第2カラム:C−18シリカ、溶離液:水中0〜100%MeCN)により精製し、4.9mg(1%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3): δ1.26 (d, 3H), 4.13 (s, 2H), 4.31 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.55-4.67 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.12 (d, 1H).
(S)−3−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
2−クロロ−4−(1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾニトリル(1.06g、4.40mmol)、N−Boc−(S)−(−)−2−アミノ−1−ブタノール(1.0g、5.28mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.73g、6.61mmol)を15mLの無水THFに窒素雰囲気下で溶解した。DIAD(1.73mL;8.81mmol)を冷却した(0℃)反応混合物にシリンジによりゆっくりと添加した。RTで終夜攪拌した後、反応混合物を乾固するまでエバポレートした。エバポレーション残渣を20mLの10%HCl(g)/EtOH−溶液に溶解し、そしてRTで終夜攪拌してBoc−脱保護を誘導した。溶媒をエバポレートし、そしてエバポレーション残渣を水およびブラインに入れた。かくして得られた溶液をDCMで2回洗浄し、2M NaOH−溶液を添加することによりアルカリ性(pH〜12)とし、DCMで2回抽出した。後の有機抽出物を併せ、Na2SO4で乾燥し、ろ過およびエバポレートして568mg(47%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ0.87-0.94 (m, 3H), 1.10-1.45 (m, 2H), 2.97-3.05 (m. 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.68-4.86 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.10-8.12 (m, 1H). MS [M+1]: m/z [274.8 +1].
(S)−4−(1−(2−アミノブチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(100mg、0.73mmol)を、実施例34(d)の方法を用いて3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(123mg、0.80mmol)とカップリングした。粗生成物を2回CombiFlash(第1カラム:シリカ、溶離液:DCM中0〜10%MeOH;第2カラム:C−18シリカ、溶離液:水中0〜100%MeCN)により精製し、72mg(24%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-CDCl3/MeOD): δ1.03 (t, 3H), 1.50-1.73 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 4.30-4.46 (m, 3H), 6.63 (d, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.93 (s, 1H).
(R)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−メチルチアゾール−2−カルボキサミド
5−メチル−1,3−チアゾール−2−カルボン酸(55mg、0.38mmol)を、実施例34(d)の方法を用いて(R)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(100mg、0.38mmol)とカップリングした。粗生成物を、CombiFlash(カラム:C−18シリカ、溶離液:水中0〜100%MeCN)により精製して80mg(54%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3): δ1.24 (d, 3H), 2.55 (d, 3H), 4.26 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.51-4.62 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.24 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキサミド
1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボン酸(66mg、0.58mmol)の5mLのDCM溶液に、無水HOBt(88mg、0.65mmol)およびPS−カルボジイミド(590mg、0.77mmol)を添加した。10分後、(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(100mg、0.38mmol)を添加し、そして反応混合物をRTで終夜攪拌した。樹脂をろ過し、そしてDCMで2回洗浄した。ろ液を10%クエン酸、1M NaHCO3−溶液、ブラインおよび水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過およびエバポレートして111mg(81%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3): δ1.25 (d, 3H), 4.25 (dd, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.58-4.70 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.65 (s, 1H).
N−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
水素化ホウ素ナトリウム(12mg、0.32mmol)の冷(0℃)無水EtOH(2mL)溶液に、実施例99の(S)−3−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(66mg、0.16mmol)を3mLの無水EtOHの溶液として加えた。反応混合物をRTで終夜攪拌し、その後いくらかの水および0.5M HClをpHが酸性となるまで添加することによりクエンチした。溶媒をエバポレートし、そしてエバポレーション残渣を5%MeOHのDCM溶液に取り込み、1M NaHCO3溶液および水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過およびエバポレートして64mg(96%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3/MeOD): δ1.00 (t, 3H), 1.48-1.65 (m, 5H), 4.29-4.43 (m, 3H), 4.94 (q, 1H), 6.59-6.62 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.99-8.01 (m, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド
(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(219mg、0.84mmol)を、実施例34(d)の方法を用いて3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボン酸とカップリングした。粗生成物をMeCNおよびMeOHに懸濁した。懸濁液をろ過して16mg(5%)の表題の化合物を無色の固体として得た。ろ液をCombiFlash(カラム:C−18シリカ、溶離液:水中0〜100%MeCN)により精製した。表題の化合物を含む画分を併せ、MeCN中に懸濁した。懸濁液をろ過して9mg(3%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.19 (d, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.34 (d, 2H), 4.39-4.53 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 9.42 (d, 1H).
N−((R)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
2−クロロ−4−(1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾニトリル(3.00g、13.3mmol)を、実施例99の方法を用いて、トリフェニルホスフィンとDIADの存在下でN−Boc−(R)−(+)−2−アミノ−1−ブタノール(2.76g、14.6mmol)と反応させた。Boc−脱保護の後、1.48g(41%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ0.87-0.94 (m, 3H), 1.11-1.40 (m, 2H), 2.97-3.06 (m, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.68-4.84 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.09-8.11 (m, 1H). MS [M+1]: m/z [274.8 +1].
(R)−4−(1−(2−アミノブチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(300mg、1.1mmol)を、実施例34(d)の方法を用いて3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(202mg、1.3mmol)とカップリングした。粗生成物をCombiFlash(カラム:C−18シリカ、溶離液:水中0〜100%MeCN)により精製し、225mg(50%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ0.90 (t, 3H), 1.43-1.65 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 4.22-4.41 (m, 3H), 6.91 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.86-8.05 (m, 3H), 8.38 (d, 1H), 14.1 (bs, 1H).
(R)−3−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(225mg、0.55mmol)を、実施例102の方法を用いて水素化ホウ素ナトリウムと処理した。かくして192mg(85%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3/MeOD): δ1.00 (t, 3H), 1.46-1.67 (m, 5H), 4.28-4.44 (m, 3H), 4.94 (q, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.00 (d, 1H).
(S)−3−アセチル−N−(1−(3−(4−シアノ−3−(メチルチオ)フェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−5−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(64mg、0.16mmol)をマイクロ波反応用バイアル中に入れた。DMF(1mL)およびナトリウムチオメトキシド(12.4mg、0.18mmol)を加え、そして反応混合物を150℃でマイクロ波反応器中にて加熱した。ナトリウムチオメトキシドを、加熱の30分、30分および20分後に加えた(それぞれ12.4mg、5.6mgおよび5.6mg)。加熱から合計90分後、DMFをエバポレートし、そしてエバポレーション残渣をDCMに取り、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過およびエバポレートした。かくして得られた粗生成物をMeCN中に懸濁した。懸濁液をろ過して9mg(14%)の無色固体の表題の化合物を得た。ろ液をCombiFlash(カラム:C−18シリカ、溶離液:水中0〜100%MeCN)により精製し、13mg(20%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.11-1.20 (m, 3H), 2.49 (s, 3H, overlap with DMSO)2.57-2.64 (m, 3H), 4.20-4.55 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.62-7.89 (m, 4H), 8.47 (dd, 1H), 14.2 (d, 1H).
(S)−5−アセチル−N−(1−(3−(4−シアノ−3−ヨードフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
300mLのDMF中の4−クロロ−2−ニトロベンゾニトリル(15g、82mmol)および1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(27.4g、99mmol)の溶液に、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.12g;1.64mmol)、炭酸ナトリウム(22.7g;0.16mol)および水(30mL)を添加した。反応混合物を90℃で4.5時間加熱し、冷却して500mLの水に注いだ。水層をEtOAcで2回抽出し、そして併せた有機画分を飽和NaHCO3−溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥してエバポレートした。エバポレーション残渣をEtOH(100mL)に懸濁し、そして残った固体をろ過して17.7g(72%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.52-1.68 (m, 3H), 1.78-1.87 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 1H), 2.31-2.47 (m, 1H), 3.67-3.76 (m, 1H), 3.99-4.06 (m, 1H), 5.32 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.60 (d, 1H).
EtOH(440mL)中の2−ニトロ−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリル(17.7g、59mmol)の溶液に、44mLの濃HClを加えた。反応混合物をRTで1.5時間攪拌した。混合物を水(1L)に注ぎ、2M NaOH−溶液をpHが12になるまで添加した。かくして得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして乾燥して11.7g(92%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ7.09 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.73 (d, 1H), 13.4 (bs, 1H).
(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ニトロベンゾニトリルを、実施例34(d)の方法を用いて2−ニトロ−4−(1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリル(2.0g、9.3mmol)から製造した。かくして、1.6g(71%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ0.98 (d, 3H), 3.25-3.33 (m, 1H), 4.01-4.11 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.69 (d, 1H).
(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ニトロベンゾニトリル(400mg、1.48mmol)を、実施例34(d)の方法を用いて3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(250mg、1.62mmol)とカップリングした。粗生成物をCombiFlash(カラム:シリカ、溶離液:DCM中0〜10%MeOH)により精製し、295mg(49%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.18 (d, 3H), 2.49 (s, 3H), 4.26-4.55 (m, 3H), 7.04 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 14.1 (bs, 1H).
塩化錫(II)水和物(490mg、2.17mmol)を、(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ニトロベンゾニトリル(295mg、0.72mmol)の冷却した(0℃)濃塩酸(2mL)溶液に加えた。反応混合物をRTで終夜攪拌した。少量の1M NaOHを沈殿が形成するまで加えた。固体をろ過し、水で洗浄し、そして乾燥して0.263g(96 5)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.14 (d, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.27 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.51 (d, 1H).
1mLの水中の亜硝酸ナトリウム(50mg、0.73mmol)をゆっくりと(S)−3−アセチル−N−(1−(3−(4−シアノ−3−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(250mg、0.66mmol)の水(2mL)、硫酸(71μL、1.33mmol)およびMeCN(3mL)溶液に0℃で加えた。15分後、1mLの水中のヨウ化カリウム(0.22g、1.32mmol)を加えた。反応混合物をRTで2時間攪拌し、つぎに10mLの水に注いだ。かくして得られた沈殿をろ過し、そして10%亜硫酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。粗生成物をCombiFlash(カラム:シリカ、溶離液:DCM中3〜10%MeOH)により精製して75mg(23%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; MeOD): δ1.27 (d, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.35 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.93 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H).
N−((S)−1−(3−(4−シアノ−3−ヨードフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−((S)−1−(3−(4−シアノ−3−ヨードフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(65mg、0.13mmol)を、実施例102の方法を用いて水素化ホウ素ナトリウムで処理した。粗生成物を少量のMeCNに懸濁し、そして残った固体をろ過して19mg(29%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; MeOD/CDCl3): δ1.05 (d, 3H), 1.33 (d, 3H), 4.12-4.19 (m, 1H), 4.28-4.40 (m, 1H), 4.70-4.79 (m, 1H), 6.38-6.48 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.44-7.45 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 1H), 8.18-8.82 (m, 1H).
(R)−3−アセチル−N−(1−(3−(6−シアノ−5−ニトロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
10mLのエチレングリコールジメチルエーテル中の5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−カルボニトリル(2.00g、8.77mmol)および1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(2.68g、9.65mmol)溶液に、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.31g;0.44mmol)および9mLの2M炭酸ナトリウム−溶液を加えた。反応混合物を50℃で2時間加熱した。冷却した反応混合物をろ過し、固体を水で洗浄し、そして減圧下で乾燥して2.77g(105%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.50-1.66 (m, 3H), 1.81-2.04 (m, 2H), 2.29-2.47 (m, 1H), 3.66-3.79 (m, 1H), 3.97-4.07 (m, 1H), 5.37 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.25 (s, 1H).
3−ニトロ−5−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピコリノニトリル(8.77mmol)を10%HCl(g)のEtOH(15mL)溶液に溶解し、そしてRTで終夜攪拌した。20mLの水を反応混合物に加え、その後飽和炭酸水素ナトリウム溶液をpHが中性になるまで加えた。かくして得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥して1.76g(93%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ7.22 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.99 (d, 1H), 9.50 (d, 1H), 13.5 (bs, 1H).
(R)−5−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピコリノニトリルを、実施例34(d)の方法を用いて、3−ニトロ−5−(1H−ピラゾール−5−イル)ピコリノニトリル(0.88g、4.9mmol)および(R)−tert−ブチル1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(0.86g、4.9mmol)。かくして、0.62g(56%)の表題の化合物を得た。m/z[273.3+1]。
(R)−5−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピコリノニトリル(0.62g、1.14mmol)を、実施例34(d)の方法を用いて3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.39g、2.50mmol)とカップリングした。粗生成物を2回CombiFlash(第1カラム:シリカ、溶離液:DCM中0〜10%MeOH;第2カラム:C−18、溶離液:水中0〜100%MeCN)により精製して86mg(19%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3): δ1.23 (d, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.33 (dd, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.58-4.67 (m, 1H), 6.83-6.86 (m, 1H), 7.29-7.31 (ブロード s, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.91-8.94 (ブロード s, 1H), 9.64-9.67 (m, 1H).
(S)−3−アセチル−N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
2−クロロ−4−(1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾニトリル(0.91g、3.80mmol)を、実施例99の方法を用いてトリフェニルホスフィンおよびDIADの存在下、N−Boc−(S)−1−アミノ−2−プロパノール(1.00g、5.71mmol)と反応させた。Boc−脱保護の後、0.30g(30%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.43 (d, 3H), 2.91-3.40 (m 1H), 4.29-4.39 (m, 1H), 4.71-4.85 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H). m/z [260.7 + 1].
(S)−4−(1−(1−アミノプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(217mg、0.416mmol)を、実施例34(d)の方法を用いて3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(128mg、0.832mmol)とカップリングさせた。粗生成物をCombiFlash(カラム:C−18、溶離液:水中0〜100%MeCN)により精製し、30mg(18%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3): δ1.62 (d, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.74-3.83 (m, 1H), 3.90-3.99 (m, 1H), 4.58-4.69 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.29 (bs, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.09 (s, 1H), 11.1 (bs, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(200mg、0.77mmol)を、実施例34(d)の方法を用いて1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(145mg、1.15mmol)とカップリングした。粗生成物を2回CombiFlash(第1カラム:C−18、溶離液:水中0〜100%MeCN;第2カラム:シリカ、溶離液100%DCM)により精製し、計121mg(43%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3): δ1.22 (d, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.27 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.50-4.62 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.17 (d, 1H).
(R)−3−アセチル−N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
2−クロロ−4−(1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾニトリル(1.45g、7.13mmol)を、実施例99の方法を用いて、トリフェニルホスフィンおよびDIADの存在下、N−Boc−(R)−1−アミノ−2−プロパノール(1.50g、8.56mmol)と反応させた。Boc−脱保護後、843mg(45%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.43 (d, 3H), 3.53-3.67 (m, 1H), 4.29-4.38 (m, 1H), 4.69-4.83 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.10-8.12 (m, 1H). m/z [260.7 + 1].
(R)−4−(1−(1−アミノプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(1.29mmol)を、実施例34(d)の方法を用いて3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(259mg、1.68mmol)とカップリングさせた。粗生成物を2回CombiFlash(第1カラム:C−18、溶離液:水中0〜100%MeCN;第2カラム:シリカ、溶離液:DCM中0〜7%MeOH)により精製し、288mg(56%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.49 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.56-3.73 (m, 2H), 4.60-4.75 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.27 (bs, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.91-8.01 (m, 2H), 8.08 (dd, 1H), 8.58 (bs, 1H), 14.2 (bs, 1H).
N−((R)−2−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(R)−3−アセチル−N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(100mg、0.25mmol)を、実施例102の方法を用いて水素化ホウ素ナトリウムで処理した。かくして87mg(87%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.37 (d, 3H), 1.46 (d, 3H), 3.52-3.72 (m, 2H), 4.63-4.84 (m, 2H), 5.40 (bs, 1H), 6.42 (bs, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.99 (s, 2H), 8.09-8.22 (m, 2H), 13.0 (bs, 1H).
(R)−2−(アミノメチル)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
a)(R)−tert−ブチル(5−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−2−イル)メチルカルバメート
(R)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(108mg、0.42mmol)を、実施例34(d)の方法を用いて2−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸(100mg、0.42mmol)とカップリングした。抽出後、定量的に表題の化合物を得た。
(R)−tert−ブチル(5−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−2−イル)メチルカルバメート(0.42mmol)を、EtOH(30mL)中10%HCl(g)で終夜攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を水(50mL)に取り込み、DCM(3×30mL)で洗浄し、そして2M NaOH溶液を添加することにより強いアルカリ性とした。水層をDCM(3×50mL)で抽出し、併せた有機層をNa2SO4で乾燥し、そしてエバポレートして104mg(65%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.08 (d, 3H), 3.73 (s, 2H), 4.27 (dd, 1H), 4.32-4.48 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.94-8.03 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.10 (m, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)に記載されたように4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸(0.166g、0.997mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.2g、0.767mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収率56.3%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.09 (d, 3H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.94-2.03 (m, 2H), 2.71-2.78 (m, 2H), 4.11 (t, 2H), 4.27 (dd, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.39-4.49 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.96-8.01 (m, 2H), 8.08-8.11 (m, 1H), 8.16 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H−イミダゾール−4−カルボチオアミド(1g、7.86mmol)およびブロモピルビン酸エチル(0.987mL、7.86mmol)をエタノール(20mL)に溶解した。得られた混合物を1.5時間還流した。混合物を0℃で1時間維持し、そしてろ過した。ろ過した沈殿とろ液の両方に生成物が含有されており、両方をエバポレートした。ろ液をエタノールで2回粉末化した。最後に、すべての沈殿を集めた。LC−MS:[M+1]=224.25。
エチル2−(1H−イミダゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキシレート(1.5g、6.72mmol)を、THF(10mL)に溶解した。懸濁液に水酸化リチウム一水和物1M溶液(13.44mL、13.44mmol)を加え、そして得られた混合物を4時間攪拌した。つぎに、3.36mLの水酸化リチウム一水和物1M溶液を加え、そして混合物をもう1時間攪拌した。混合物をエバポレートし、10mLの水を加え、pHを濃HClで1に調整した。沈殿物をろ過した。ろ液とろ過した沈殿物との両方に生成物が含まれていた。ろ液をトルエンに溶解し、2回エバポレートした。LC−MS:[M+1]=196.20。
表題の化合物を、実施例34(d)に記載したように2−(1H−イミダゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボン酸(0.097g、0.496mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンゾニトリル(0.1g、0.381mmol)から製造した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率44.8%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.25 (d, 3H), 4.32 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.57-4.68 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 11.72 (bs, 1H).
(S)−3−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
3−クロロ−5−フルオロアニリン(5.0g、33mmol)の冷却した(0℃)MeCN(50mL)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(5.9g、33mmol)のMeCN(10mL)懸濁液を添加した。RTで2時間攪拌した後、10%NaHSO3(50mL)を添加することにより反応をクエンチした。混合物を約半分の容積に濃縮し、水(50mL)で希釈し、そしてEtOAc(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥し、そしてエバポレートして粗生成物を得た。これをCombiFlash(カラム:シリカ、溶離液:ヘプタン中0〜100%EtOAc)により精製し、5.5g(74%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ5.88 (bs, 2H), 6.45 (dd, 1H), 6.64 (m, 1H).
DMF(15mL)中の4−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロアニリン(2.08g、9.27mmol)およびシアン化銅(I)(0.83g、9.27mmol)の混合物を190℃で1時間マイクロ波反応器にて加熱した。反応混合物を12%水酸化アンモニウム(200mL)に注ぎ、そして30分間攪拌した。かくして生成した沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥して1.21g(77%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ6.44 (dd, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.86 (bs, 2H).
4−アミノ−2−クロロ−6−フルオロベンゾニトリル(3.55g、20.8mmol)、硫酸(3.33mL、62.4mmol)、水(30mL)およびMeCN(100mL)の冷却(0℃)溶液に、亜硝酸ナトリウム(1.58g、22.9mmol)の水(10mL)溶液をゆっくりと添加した。ヨウ化カリウム(6.91g、41.6mmol)の水(10mL)溶液を、反応混合物の温度を10℃より低く維持している間にゆっくりと加えた。RTで2時間撹拌した後、水(100mL)を添加することにより反応をクエンチし、そして混合物を最初の容量の約半分に濃縮した。混合物をDCM(3×150mL)で抽出し、そして併せた有機画分をNa2SO4で乾燥し、そしてエバポレートして4.77g(81%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ8.06 (dd, 1H), 8.08 (m, 1H).
2−クロロ−6−フルオロ−4−ヨードベンゾニトリル(5.75g、20.4mmol)および1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(7.39g、26.6mmol)のTHF(60mL)溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.717g、1.02mmol)、炭酸ナトリウム(5.20g、49.0mmol)および水(20mL)を加えた。反応混合物を60℃で2時間加熱し、容量を4分の1に濃縮し、水(40mL)で希釈し、そしてRTで1時間撹拌した。かくして得られた固体をろ過し、そしてEtOH(30mL)に懸濁した。懸濁液を−10℃で1時間撹拌し、沈殿物をろ過し、そしてEtOHで洗浄して2.90g(46%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.49-1.72 (m, 3H), 1.78-2.03 (m, 2H), 2.29-2.44 (m, 1H), 3.56-3.68 (m, 1H), 3.93-4.03 (m, 1H), 5.36 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.81 (m, 1H).
2−クロロ−6−フルオロ−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリル(1.09g、3.55mmol)を10%HCl(g)/EtOH−溶液(50mL)と室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、そして飽和NaHCO3溶液でわずかにアルカリ性とした。かくして得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥して0.74g(94%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ7.06 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.05 (m, 1H), 13.4 (bs, 1H).
2−クロロ−6−フルオロ−4−(1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリル(0.74g、3.3mmol)を、実施例99の方法を用いてトリフェニルホスフィンおよびDIADの存在下で(S)−(−)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−プロパノール(0.88g、5.0mmol)と反応させた。Boc−脱保護の後、0.45g(49%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ0.95 (d, 3H), 3.17-3.28 (m, 1H), 4.01 (dd, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.85-7.91 (m, 2H), 7.99 (m, 1H).
(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−6−フルオロベンゾニトリル(0.22g、0.55mmol)を、実施例34(d)の方法を用いて3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.17g、1.11mmol)とカップリングした。粗生成物をCombiFlash(カラム:C−18、溶離液:水中0〜100%MeCN)により精製し、47mg(21%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; MeOD): δ1.28 (d, 3H), 2.51 (s, 3H), 4.31 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.52-4.61 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.83 (m, 1H).
(R)−3−アセチル−N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−t−BOC−(R)−1−アミノ−2−プロパノール(3.22g、18.4mmol)およびトリフェニルホスフィン(4.82g、18.4mmol)を、EtOAc(10mL)に溶解し、そして2−クロロ−3−メチル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾニトリル(2.00g、9.2mmol)のEtOAc(20mL)溶液に加えた。反応混合物を0℃まで冷却し、そしてDIAD(3.62mL、18.4mmol)をシリンジによりゆっくりと添加した。RTでの20時間の反応後、水(10mL)および濃HCl(5.58mL、184mmol)を加え、そして反応をさらに20時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで洗浄し、そして有機層を希釈したHClで2回抽出した。併せた水層をDCMで2回洗浄し、50%NaOH溶液を加えることによりアルカリ性(pH12)とし、そしてDCMで2回抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥し、そしてエバポレートして0.74g(29%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.43 (d, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.29-4.38 (m, 1H), 4.70-4.85 (m, 2H), 6.63 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H). m/z [274.8 +1].
(R)−4−(1−(1−アミノプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリル(300mg、1.09mmol)を、実施例34(d)の方法を用いて3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(202mg、1.31mmol)とカップリングした。粗生成物をCombiFlash(カラム:C−18、溶離液:水中0〜100%MeCN)により精製し、83mg(19%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3): δ1.62 (d, 3H), 2.52-2.58 (m, 6H), 3.79 (dd, 1H), 3.91 (dd, 1H), 4.60-4.71 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H).
(R)−N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(R)−4−(1−(1−アミノプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(300mg、1.15mmol)を、実施例34(d)の方法を用いて1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(174mg、1.38mmol)とカップリングした。粗生成物をCombiFlash(カラム:C−18、溶離液:水中0〜100%MeCN)で精製して61mg(14%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.45 (d, 3H), 3.52-3.72 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 4.63-4.75 (m, 1H), 6.95 (d,1H), 7.62 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.10 (t, 1H), 8.18 (t, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボキサミド
(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(573mg、2.20mmol)を、実施例34(d)の方法を用いて5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボン酸(338mg、2.64mmol)とカップリングした。粗生成物をCombiFlash(カラム:シリカ、溶離液:ヘプタン中0〜100%EtOAc)により精製して125mg(15%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.61 (d, 3H), 2.66 (s, 3H), 4.28-4.39 (m, 2H), 4.41-4.53 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.09 (m, 1H), 9.02 (d, 1H).
(S)−5−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
無水EtOH(30mL)中のチオオキサム酸エチル(3.00g、22.5mmol)および1,3−ジブロモアセトン(4.86g、22.5mmol)の混合物を3.5時間還流し、そしてRTで20時間撹拌した。溶媒をエバポレートして残渣を水に取り込み、そしてDCMで2回抽出して粗生成物を得た。これをCombiFlash(カラム:シリカ、溶離液:ヘプタン中10〜100%EtOAc)により精製して842mg(15%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.34 (t, 3H), 4.39 (q, 2H), 4.83 (s, 2H), 8.16-8.17 (m, 1H).
無水DMF(2mL)中の水素化ナトリウム(油中60%、82mg、2.05mmol)の冷却(0℃)懸濁液に、イミダゾール(93mg、1.37mmol)を無水DMF(0.5mL)の溶液として加えた。混合物をRTで45分間撹拌し、0℃まで冷却して、無水DMF(2mL)に溶解したエチル5−(ブロモメチル)チアゾール−2−カルボキシレート(342mg、1.37mmol)を添加した。RTで20時間撹拌した後、反応混合物をエバポレートし、残差をDCMに取り、そして飽和NaCl溶液で2回洗浄した。かくして143mg(44%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.32 (t, 3H), 4.37 (q, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.93 (s, 1H).
THF(2mL)およびMeOH(1mL)中のエチル5−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)チアゾール−2−カルボキシレート(143mg、0.60mmol)および1M LiOH溶液(1.2mL、1.2mmol)の溶液をRTで1.5時間撹拌した。いくらかの1M HClを混合物のpHがおよそ8になるまで添加した。溶媒をエバポレートし、そしてかくして得られた粗生成物を次の合成工程においてそのまま使用した。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ5.28 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.79 (s, 1H).
(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(157mg、0.60mmol)を、実施例34(d)の方法を用いて5−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)チアゾール−2−カルボン酸(0.60mmol)とカップリングした。粗生成物を2回CombiFlash(第一カラム:C−18、溶離液:水中0〜100%MeCN;第2カラム:シリカ、溶離液:DCM中0〜8%MeOH)により精製して13mg(5%)の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.18 (d, 2H), 4.29-4.52 (m, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.83 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)に記載されたようにイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(0.163g、0.997mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.2g、0.767mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率90%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.18 (d, 3H), 4.35 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.47-4.57 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.94-8.00 (m, 3H), 8.03-8.06 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.73 (d, 1H), 9.14-9.16 (m, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)に記載されたように4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(0.127g、0.767mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.2g,0.767mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率55.5%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.12 (d, 3H), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 4.02 (t, 2H), 4.22-4.23 (m, 2H), 4.32-4.42 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.06 (d, 1H).
(S)−5−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
(S)−5−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて5−アセチルイソオキサゾール−3−カルボン酸(2.142g、13.81mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(3g、2.142g)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率30.5%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.25 (d, 3H), 2.66 (s, 3H), 4.26 (dd, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.56-4.66 (m, 1H), 4.65 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.17 (d, 1H).
N−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(1−ヒドロキシエチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
N−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(1−ヒドロキシエチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて5−(1−ヒドロキシエチル)イソオキサゾール−3−カルボン酸(2.170g、13.81mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(3g、11.51mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、収率は46.1%であった。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.23 (d, 3H), 1.62 (d, 3H), 2.30 (s, 1H), 4.26 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.53-4.64 (m, 1H), 5.06 (q, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.05 (d, 1H).
(S)−2−ブロモ−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
(S)−2−ブロモ−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて2−ブロモ−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(0.957g、4.60mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(1g、3.84mmol)から製造した。収率62.7%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.32 (d, 3H), 4.36 (dd, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.58-4.63 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.40 (s, 1H).
1−(3−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イル)エチルアセテート
N−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(1−ヒドロキシエチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(28mg、0.070mmol)およびDMAP(0.864mg、7.00μmol)を、窒素雰囲気下でピリジンに溶解した。反応混合物を0℃に冷却し、無水酢酸(7.51mg、0.074mmol)を添加し、そして反応混合物を2時間撹拌した。溶媒をエバポレートした。収率82%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.23 (d, 3H), δ1.64 (d, 3H), 2.11 (s, 3H), 4.25 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.54-4.63 (m, 1H), 6.05 (q, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.06 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(ピリジン−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(ピリジン−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて2−(4−ピリジル)チアゾール−4−カルボン酸(0.190g、0.921mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.2g、0.767mmol)から製造した。生成物をジエチルエーテルを用いて粉末化した。収率47.5%。1H-NMR (400 MHz; MeOD): δ1.33 (d, 3H), 4.40 (dd, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.60-4.65 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−モルホリノチアゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−モルホリノチアゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて2−モルホリノ−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(0.454g、2.117mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.5g、1.764mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率5.48%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.13 (d, 3H), 3.38-3.43 (m, 4H), 3.67-3.72 (m, 4H), 4.27-4.45 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H).
(S)−2−アミノ−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)オキサゾール−4−カルボキサミド
(S)−2−アミノ−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)オキサゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて2−アミノ−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸(0.037g、0.288mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.05g、0.192mmol)から製造した。収率35.7%。1H-NMR (400 MHz; MeOD): δ1.23 (d, 3H), 4.30 (dd, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.46-4.54 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
(S)−tert−ブチル4−(4−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)チアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(400mg、1.534mmol)および2−[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(479mg、1.534mmol)から製造した。生成物を2回フラッシュ−クロマトグラフィーにより精製した。収率33.9%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.14 (d, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.49-1.64 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.89 (bs, 2H), 3.15-3.27 (m, 1H), 3.96-4.09 (m, 2H), 4.29-4.52 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.28 (d, 1H).
(S)−tert−ブチル4−(4−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)チアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.3g、0.540mmol)およびTFA(0.768g、6.73mmol)をDCM/TFA/H2Oの混合物に溶解し、そして終夜撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和Na2CO3で、そして水で洗浄した。有機層をエバポレートした。収率82%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.24 (d, 3H), 1.52 (dd, 1H), 1.58 (dd, 1H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.54-2.62 (m, 2H), 2.97-3.03 (d, 2H), 3.04-3.11 (m, 1H), 4.33 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.44-4.51 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.28 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(メチルアミノ)チアゾール−4−カルボキサミド
エチル2−メチルアミノ−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート(300mg、1.611mmol)をTHF/水混合物に溶解し、そして1M水酸化リチウム(3.22mL、3.22mmol)を加えた。反応混合物をRTで3時間撹拌し、pHを酸性に調整し、そして混合物を乾固するまでエバポレートして表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ2.84 (s, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.90 (bs, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(メチルアミノ)チアゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.389g、1.343mmol)および2−(メチルアミノ)チアゾール−4−カルボン酸(255mg、1.612mmol)から製造した。生成物をフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製し、そしてジエチルエーテルを用いて粉末化した。収率8.28%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.21 (d, 3H), 2.85 (d, 3H), 4.28-4.43 (m, 3H), 6.96 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.59 (q, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.95-7.96 (m, 2H), 8.08 (dd, 1H).
(R)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−モルホリノチアゾール−4−カルボキサミド
(R)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−モルホリノチアゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて2−モルホリノ−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(0.229g、1.070mmol)および(R)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.25g、0.892mmol)から製造した。生成物をフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製し、そしてジエチルエーテルを用いて粉末化した。収率4.91%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.23 (d, 3H), 3.38-342 (m, 4H), 3.67-3.71 (m, 4H), 4.28-4.45 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H).
(R)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
(R)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)チアゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて2−(3−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(0.285g、1.381mmol)および(R)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.3g、1.151mmol)から製造した。生成物をDCMを用いて粉末化することにより精製した。収率1.065%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.31 (d, 3H), 4.34 (dd, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.60-470 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.13-8.18 (m, 2H), 8.73 (dd, 1H), 9.16 (d, 1H).
(R)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)チアゾール−4−カルボキサミド
(R)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)チアゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて2−ピロリジン−1−イルメチルチアゾール−4−カルボン酸(0.244g、1.151mmol)および(R)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.2g、0.767mmol)から製造した。粗生成物を水で洗浄した。収率55.7%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.23 (d, 3H), 1.72-1.76 (m, 4H), 2.57-2.61 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 4.32 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.41-4.50 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.44 (d, 1H).
(R)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
(R)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボン酸(0.254g、1.215mmol)および(R)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.4g、1.457mmol)から製造した。生成物をジエチルエーテルを用いて粉末化した。収率76%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.17 (d, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.35 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.50 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.34 (s, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて1H−イミダゾール−2−カルボン酸(0.206g、1.841mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.4g、1.534mmol)から製造した。粗生成物を、0.1M HCl、1M NaCO3、水およびブラインで洗浄した。収率76%。1H-NMR (400 MHz; DMSO): δ1.23 (d, 3H), 4.31 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 4.41-4.50 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.65 (d, 1H), 12.95 (s, 1H).
(R)−2−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
(R)−2−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて2−アセチルチアゾール−4−カルボン酸(0.597g、3.07mmol)および(R)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.8g、3.07mmol)から製造した。生成物をジエチルエーテル、イソプロパノールおよびDCMをそれぞれ用いて粉末化した。収率24.22%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.19 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 4.37 (dd, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.47-4.56 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.61 (s, 1H).
(R)−エチル4−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)チアゾール−2−カルボキシレート
(R)−エチル4−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)チアゾール−2−カルボキシレートを、実施例34(d)の方法を用いて2,4−チアゾールジカルボン酸2−エチルエステル(0.528g、2.62mmol)および(R)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.6g、2.186mmol)から製造した。生成物をジエチルエーテルを用いて粉末化した。収率66.3%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.17 (d, 3H), 1.34 (t, 3H), 4.34 (dd, 1H), 4.39-4.47 (m, 3H), 4.47-4.56 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.95-7.96 (m, 2H), 8.02 (dd, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.61 (d, 1H).
N−((R)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(1−ヒドロキシエチル)チアゾール−4−カルボキサミド
水素化ホウ素ナトリウム(29.3mg、0.773mmol)をフラスコに加え、そして窒素置換した。無水エタノールを加え、そして反応混合物を0℃に冷却した。(R)−2−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(160mg、0.387mmol)を加え、そして反応混合物を終夜撹拌しながらRTにゆっくりと温めた。粗生成物を0℃に冷却し、pHを6に調整し、そして混合物をエバポレートした。DCMおよび数滴のメタノールを加え、そして粗生成物を1M Na2CO3で、そして水で洗浄した。生成物をジエチルエーテルおよびDCMおよびヘプタンを用いて粉末化した。収率33.3%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.09-1.17 (m, 3H), 1.45 (t, 3H), 2.38-4.53 (m, 3H), 4.92-5.02 (m, 1H), 6.23 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.92-7.97 (m, 2H), 8.07-8.09 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.33-8.39 (m, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)オキサゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)オキサゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて4−オキサゾールカルボン酸(0.212g、1.841mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.4g、1.534mmol)から製造した。生成物をジエチルエーテルを用いて粉末化した。収率32.9%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.11 (d, 3H), 4.31 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.97-8.01 (m, 2H), 8.15 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.59 (d, 1H).
(R)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)オキサゾール−4−カルボキサミド
(R)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)オキサゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて4−オキサゾールカルボン酸(0.202g、1.749mmol)および(R)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.4g、1.457mmol)から製造した。生成物をジエチルエーテルを用いて粉末化した。収率45.5%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.11 (d, 3H), 4.31 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 4.41-4.48 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.96-8.01 (m, 2H), 8.15 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.58 (d, 1H).
(R)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2,5−ジメチルオキサゾール−4−カルボキサミド
(R)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2,5−ジメチルオキサゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて2,5−ジメチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸(0.254g、1.749mmol)および(R)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.4g、1.457mmol)から製造した。生成物をジエチルエーテルを用いて粉末化した。収率54.7%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.08 (d, 3H), 2.43 (d, 6H), 4.28 (dd, 1H), 4.34-4.45 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.96-8.01 (m, 2H), 8.10 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2,5−ジメチルオキサゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2,5−ジメチルオキサゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて2,5−ジメチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸(0.262g、1.804mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.4g、1.504mmol)から製造した。生成物をジエチルエーテルを用いて粉末化した。収率64.7%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.08 (d, 3H), 2.43 (d, 6H), 4.23 (dd, 1H), 4.34-4.45 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.96-8.01 (m, 2H), 8.10 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H).
(R)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(ヒドロキシメチル)チアゾール−4−カルボキサミド
水素化ホウ素ナトリウム(108mg、2.85mmol)をフラスコに加え、そして窒素置換した。無水エタノールを加え、そして反応混合物を0℃に冷却した。(R)−エチル−4−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)チアゾール−2−カルボキシレート(632.8mg、1.426mmol)を加え、そして反応混合物を終夜撹拌しながらRTまでゆっくりと温めた。粗生成物を0℃に冷却し、pHを6に調整し、そして混合物をエバポレートした。DCMおよび数滴のエタノールを加え、そして粗生成物を1M Na2CO3で、そして水で洗浄した。最終生成物を、ヘプタンを滴下しながらジエチルエーテルおよびDCMを用いて粉末化した。収率46.6%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.12 (d, 3H), 4.31 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.43-4.51 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.50 (d, 1H).
(S)−5−アセチル−N−(1−(3−(4−シアノ−3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ニトロベンゾニトリルを、実施例34(c)の方法を用いて2−ニトロ−4−(1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリル(2.0g、9.34mmol)および(S)−tert−ブチル1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(1.6g、9.13mmol)から製造した。収率71.0%。H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 0.98 (d, 3H), 3.23-3.33 (m, 1H), 4.01-4.12 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.69 (d, 1H).
(S)−5−アセチル−N−(1−(3−(4−シアノ−3−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−ニトロベンゾニトリル(500mg、1.843mmol)および3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(341mg、2.212mmol)から製造した。生成物をジエチルエーテルを用いて2回粉末化した。収率42.9%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.11-1.27 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.21-4.57 (m, 3H), 7.03 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.09-8.72 (m, 4H), 14.1 (bs, 1H).
(S)−5−アセチル−N−(1−(3−(4−シアノ−3−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.27g、0.663mmol)をフラスコに加え、そして窒素をフラッシュした。無水THFを加え、そしてテトラブチルアンモニウムメトキシドのメタノール(1.219mL、0.729mmol)溶液をセプタムを通して滴下して加えた。反応の間、1.754mLのテトラブチルアンモニウムメトキシドのメタノール溶液を加え、そして6日間反応させた後、反応を停止した。粗生成物をエバポレートし、DCMに溶解した。混合物を水で洗浄し、乾燥し、そしてエバポレートした。エバポレーション残渣を20%メタノール/DCM−溶媒に溶解し、そして同じ溶媒で浸潤させたシリカを通してろ過した。生成物を少量のDCMを用いて粉末化した。収率5.00%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.16 (d, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 4.40-4.50 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 14.12 (s, 1H).
(R)−メチル4−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)チアゾール−2−イルカルバメート
メチル2−アミノチアゾール−4−カルボキシレート(1.0g、6.32mmol)を、無水ピリジンに溶解し、そしてクロロギ酸メチル(0.733mL、9.48mmol)をRTでゆっくりと加えた。反応混合物をRTで終夜撹拌し、そして乾固するまでエバポレートした。エバポレーション残渣を無水THF/メタノール(9:1)混合物に溶解し、1M水酸化リチウム(3.50mL、3.50mmol)を加え、そして反応混合物をRTで4時間撹拌した。1M水酸化リチウム(2.33mL、2.33mmol)を加え、そして混合物を終夜撹拌し、そして乾固するまでエバポレートした。DCMを加え、そしてpHを3に調整した。生成物をろ過し、そして減圧下で乾燥した。収率76%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ3.75 (s, 3H), 7.95 (s, 1H), 12.05 (s, 1H), 12.76 (bs, 1H).
(R)−メチル4−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)チアゾール−2−イルカルバメートを、実施例34(d)の方法を用いて2−(メトキシカルボニルアミノ)チアゾール−4−カルボン酸(0.36g、1.460mmol)および(R)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.334g、1.217mmol)から製造した。生成物をジエチルエーテルおよびDCMをそれぞれ用いて粉末化した。収率27.2%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.13 (d, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.33 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.37-4.45 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.93-7.94 (m, 2H), 8.04 (t, 1H), 11.85 (s, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)オキサゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)オキサゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて4−オキサゾールカルボン酸(0.181g、1.596mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリル(0.430g、1.330mmol)。生成物をフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製した。収率0.813%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.27 (d, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.31 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.54-4.63 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.22 (d, 1H).
(S)−エチル4−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)チアゾール−2−カルボキシレート
(S)−エチル4−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)チアゾール−2−カルボキシレートを、実施例34(d)の方法を用いて2,4−チアゾールジカルボン酸2−エチルエステル(0.556g、2.76mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.6g、2.301mmol)から製造した。生成物をジエチルエーテルを用いて粉末化した。収率51.9%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.18 (d, 3H), 1.34 (t, 3H), 4.34 (dd, 1H), 4.39-4.46 (m, 3H), 4.47-4.55 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.94-7.96 (m, 2H), 8.02 (t, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.60 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(モルホリノメチル)チアゾール−4−カルボキサミド
2−クロロメチルチアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(500mg、2.431mmol)および炭酸カリウム(504mg、3.65mmol)を無水DMFに溶解し、そしてモルホリン(0.212mL、2.431mmol)を加えた。反応混合物を終夜RTで撹拌し、DCMで希釈し、そしてNaHCO3および水で洗浄した。有機層を乾固するまでエバポレートして表題の化合物(93%)を得た。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.30 (t, 3H), 2.49-2.54 (m, 4H, DMSOと重複), 3.58-3.63 (m, 4H), 3.84 (s, 2H), 4.29 (q, 2H), 8.47 (s, 1H). m/z [256.3+1].
エチル2−(モルホリノメチル)チアゾール−4−カルボキシレート(578mg、2.255mmol)をTHF/メタノール(9:1)混合物に溶解し、そして1M水酸化リチウム(4.51mL、4.51mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物をRTで1.5時間撹拌し、pHを2に調整し、そして混合物を乾固するまでエバポレートした。エバポレーション残渣をエタノールを用いて粉末化した。沈殿物をろ過し、そして減圧下で乾燥した。ろ液も乾固するまでエバポレートして粗生成物を得た。m/z[228+1]。
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(モルホリノメチル)チアゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて2−(モルホリノメチル)チアゾール−4−カルボン酸塩酸塩(260mg、0.982mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(218mg、0.818mmol)から製造した。生成物を、有機層を1M HCl、1M Na2CO3、ブラインおよび水で洗浄することにより精製した。収率68.7%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.23 (d, 3H), 2.50 (t, 4H; overlap with DMSO), 3.61 (t, 4H), 3.85 (d, 2H), 4.32 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.43-4.50 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.46 (d, 1H). m/z [471.0 +1].
(R)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(2−メトキシエチルアミノ)チアゾール−4−カルボキサミド
(R)−2−ブロモ−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて(R)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(100mg、0.384mmol)および2−ブロモ−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(96mg、0.460mmol)から製造した。生成物をジエチルエーテルを用いて粉末化した。収率55.8%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.12 (d, 3H), 4.27-4.52 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.00 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.64 (d, 1H).
(R)−2−ブロモ−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(71mg、0.158mmol)を、無水ピリジンを溶媒として用いてマイクロ波バイアルに加えた。混合物を窒素でバブリングした。2−メトキシ−エチルアミン(0.021mL、0.236mmol)を加え、そして混合物をマイクロ波を用いて120℃で加熱した。次の数日のあいだ、合計で0.133mLの2−メトキシエチルアミンを加え、そして反応混合物を一回につき3〜12時間加熱した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率29.0%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.23 (d, 3H), 3.40-3.46 (m, 5H), 3.58 (t, 2H), 4.29 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.50-4.57 (m, 1H), 5.38 (t, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H).
N−((R)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(3−ヒドロキシブタン−2−イルアミノ)チアゾール−4−カルボキサミド
メチル2−アミノチアゾール−4−カルボキシレート(1.0、6.32mmol)、3−ヒドロキシ−2−ブタノン(1.045mL、12.01mmol)および酢酸(2.278g、37.9mmol)を1,2−ジクロロエタンに溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.75g、17.70mmol)を加え、そして反応混合物を終夜攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.1g)を二回にわけて加え、そして反応混合物を二晩攪拌した。1M NaHCO3をゆっくりと加え、そして混合物をDCMを用いて2回抽出した。DCM層を乾燥し、そしてエバポレートして68.1%の表題の化合物を得た。m/z[230.3+1]。
メチル2−(3−ヒドロキシブタン−2−イルアミノ)チアゾール−4−カルボキシレート(1.092g、4.75mmol)をTHF/水(9:1)混合物に溶解し、そして1M 水酸化リチウム(9.49mL、9.49mmol)をゆっくり加えた。反応混合物をRTで1時間攪拌し、そして乾固するまでエバポレートした。DCMおよび水を加え、そしてpHを2に調整した。酸性の水層をDCMを用いて2回洗浄し、そして乾固するまでエバポレートした。エバポレーションの残渣をエタノールに溶解し、沈殿をろ過し、そしてろ液を乾固するまでエバポレートして粗生成物を得た。m/z[216.3+1]。
N−((R)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(3−ヒドロキシブタン−2−イルアミノ)チアゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて2−(3−ヒドロキシブタン−2−イルアミノ)チアゾール−4−カルボン酸(1.35g、6.24mmol)および(R)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(1.356g、5.20mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率14.45%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ0.98-1.19 (m, 9H), 3.57-3.72 (m, 2H), 4.23-4.47 (m, 3H), 4.67 (d, 1H), 6.94-6.97 (m, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.37-7.53 (m, 1H), 7.69-7.80 (m, 1H), 7.80-7.85 (m, 1H), 7.90-8.00 (m, 2H), 8.06-8.09 (m, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(ヒドロキシメチル)チアゾール−4−カルボキサミド
(S)−エチル4−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)チアゾール−2−カルボキシレートを、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(600mg、2.301mmol)および2,4−チアゾールジカルボン酸2−エチルエステル(556mg、2.76mmol)から製造した。生成物をジエチルエーテルを用いて粉末化した。収率51.9%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.18 (d, 3H), 1.34 (t, 3H), 4.29-4.58 (m, 5H), 6.97 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.94-7.96 (m, 2H), 8.02 (t, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.60 (d, 1H).
水素化ホウ素ナトリウム(86mg、2.262mmol)をフラスコに加え、そして窒素置換した。無水エタノールを加え、そして反応混合物を0℃まで冷却した。(S)−エチル4−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)チアゾール−2−カルボキシレート(502mg、1.131mmol)を加え、そして反応混合物を終夜攪拌しながらゆっくりとRTまで温めた。粗生成物を0℃まで冷却し、水を滴下して加え、pHを7に調整し、そして混合物をエバポレートした。DCMおよび数滴のメタノールを加え、そして粗生成物を1M Na2CO3でおよび水で洗浄した。収率58.6%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.12 (d, 3H), 4.31 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.43-4.51 (m, 1H), 4.79 (d, 2H), 6.20 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.50 (d, 1H).
(S)−2−ブロモ−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
(S)−2−ブロモ−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて2−ブロモ−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(0.6g、2.88mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.627g、2.403mmol)から製造した。生成物をジエチルエーテルを用いて粉末化した。収率65.5%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.12 (d, 3H), 4.23 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.42-4.50 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.00-8.01 (m, 2H), 8.07 (dd, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.64 (d, 1H).
(R)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(メチルアミノ)チアゾール−4−カルボキサミド
(R)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(メチルアミノ)チアゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて2−(メチルアミノ)チアゾール−4−カルボン酸(0.34g、2.149mmol)および(R)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.467g、1.791mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率9.08%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.12 (d, 3H), 2.85 (d, 3H), 4.30-4.42 (m, 3H), 6.96 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.95-7.96 (m, 2H), 8.08 (dd, 1H).
(S)−2−アミノ−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)オキサゾール−4−カルボキサミド
(S)−2−アミノ−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)オキサゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて2−アミノ−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸(0.196g、1.527mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリル(0.437g、1.272mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率29.0%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.23 (d, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.29 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 6.44 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H).
(S)−2−アミノ−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
(S)−2−アミノ−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて2−アミノチアゾール−4−カルボン酸(0.504g、3.49mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリル(0.8g、2.91mmol) から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率16.65%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.24 (d, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.30 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.63 (d, 1H).
(R)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
(R)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(80mg、0.176mmol)を窒素雰囲気下フラスコに加えた。無水ピリジンを塩化メタンスルホニル(20.14mg、0.176mmol)とともに加え、そして混合物を終夜撹拌した。水を添加して反応を停止させた。反応混合物をDCMで希釈し、そして1M Na2CO3および水で洗浄した。生成物をジエチルエーテルを用いて粉末化した。収率35.5%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.29 (d, 3H), 1.92 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.81 (dd, 1H), 2.84 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 4.34 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.59 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.01 (s, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(2−メトキシエチルアミノ)チアゾール−4−カルボキサミド
(S)−2−ブロモ−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(0.2g、0.444mmol)および無水ピリジンを窒素雰囲気下マイクロ波バイアルに加えた。2−メトキシエチルアミン(0.193mL、2.219mmol)を加え、そして混合物をマイクロ波を用いて120℃で10時間加熱した。その後、計0.232mLの2−メトキシエチルアミンを加え、そして混合物をさらに10時間加熱した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率47.8%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.22 (d, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 4.29 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.54 (m, 1H), 5.39 (t, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)に記載されているように、1−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(47.5mg、0.251mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−6−フルオロベンゾニトリル(70mg、0.251mmol)から製造した。反応中に生成した沈殿物を反応混合物からろ別し、5mLの水で2回洗浄し、そして40℃で減圧乾燥した。収率73.7%。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): δ1.18 (d, 3H), 4.31-4.42 (m, 2H), 4.43-4.54 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.79-8.01 (m, 5H), 8.39 (d, 1H), 8.66-8.73 (m, 2H), 8.77 (d, 1H).
(S)−2−ブロモ−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
(S)−2−ブロモ−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて2−ブロモ−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(0.909g、4.37mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリル(1g、3.64mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率45.0%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.25 (d, 3H), 2.61 (s, 3H), 4.29 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.60 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.04 (s, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−((ジメチルアミノ)メチル)チアゾール−4−カルボキサミド
2−クロロメチル−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(500mg、2.431mmol)および炭酸カリウム(504mg、3.65mmol)を無水DMFに溶解した。無水DMF中のジメチルアミン塩酸塩(218mg、2.67mmol)をゆっくりと反応混合物へ加え、そしてRTで3晩攪拌した。DCMを加え、そして混合物を濃NaHCO3および水で洗浄した。有機層を乾固するまでエバポレートし、そして生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率34.2%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.41 (t, 3H), 2.49 (s, 6H), 3.99 (s, 2H) 4.43 (q, 2H), 8.20 (s, 1H).
エチル2−((ジメチルアミノ)メチル)チアゾール−4−カルボキシレート(147mg、0.686mmol)をTHF/メタノール混合物(9:1)中に溶解し、1M水酸化リチウム(1.372mL、1.372mmol)をゆっくり加えた。反応混合物をRTで3時間攪拌し、pHを2に調整し、そして混合物を乾固するまでエバポレートして表題の化合物を粗生成物として得た。m/z [186.2+1]。
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−((ジメチルアミノ)メチル)チアゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.149g、0.573mmol)および2−((ジメチルアミノ)メチル)チアゾール−4−カルボン酸(128mg、0.687mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率0.814%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.26 (d, 3H), 2.37 (s, 6H), 3.76 (d, 2H), 4.32 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.59 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.06 (s. 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキサミド
エチル2−(4−ピペリジノ)−1,3−オキサゾール−4−カルボキシレート(500mg、2.230mmol)およびトリエチルアミン(0.466mL、3.34mmol)を無水DCMに溶解し、そして0℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル(0.190mL、2.453mmol)を0℃でゆっくりと加え、そして反応混合物をRTで終夜攪拌した。少量の水を注意深く加え、そして有機層を1M Na2CO3および水で洗浄した。有機層を乾燥し、そしてエバポレートして表題の化合物を収率89%で得た。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.38 (t, 3H), 1.97-2.11 (m, 2H), 2.15-2.24 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.88-3.07 (m, 3H), 3.72-3.82 (m, 2H), 4.39 (q, 2H), 8.17 (s, 1H).
エチル2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボンキシレート(590mg、1.951mmol)をTHF/メタノール混合物(9:1)に溶解し、そして1M 水酸化リチウム(3.90mL、3.90mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を1時間RTで攪拌し、水で希釈し、そしてpHを1.5に調整した。混合物を酢酸エチルで3回抽出した、酢酸エチル層をあわせ、そしてエバポレートして表題の化合物を得た(74.7%)。1H-NMR (400 MHz; DMSO): δ1.68-1.81 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 2H), 2.85-2.96 (m, 5H), 2.99-3.10 (m, 1H), 3.51-3.59 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 13.02 (bs, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボン酸(0.4g、01.458mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.317g、01.215mmol)から製造した。生成物をDCMから0.1M HCl、1M Na2CO3、水およびブラインで抽出して精製した。収率87%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.25 (d, 3H), 1.97 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.89 (m, 3H), 3.81 (m, 2H), 4.30 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.57 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.11 (s, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1−(2−フルオロエチル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(130mg、0.269mmol)をTHF(5mL)に懸濁した。炭酸セシウム(123mg、0.376mmol)および1−ヨード−2−フルオロエタン(0.066mL、0.807mmol)を加え、そして得られた混合物をRTで終夜攪拌した。翌日、0.2mLの1−ヨード−2−フルオロエタンを加え、そして混合物を週末のあいだ反応させた。1mLの水を加え、そして反応混合物をエバポレートした。生成物をLC−MSのトリガー信号を用いて精製した。収率27.5%。1H-NMR (400MHz; CDCl3): δ1.22 (d, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.13-4.24 (m, 2H), 4.29 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.52-4.62 (m, 1H), 4.59-4.74 (m, 2H), 6.59 (d, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.78 (bs, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(ヒドロキシメチル)チアゾール−4−カルボキサミド
(S)−エチル4−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)チアゾール−2−カルボキシレートを、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリル(400mg、1.165mmol)および2,4−チアゾールジカルボン酸2−エチルエステル(234mg、1.165mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率16.1%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.31 (d, 3H), 1.44 (t, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.31-4-46 (m, 2H), 4.50 (q, 2H), 4.56-4.68 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.80 (bd, 1H), 8.34 (s, 1H).
水素化ホウ素ナトリウム(14.21mg、0.376mmol)をフラスコに加え、そして窒素置換した。無水エタノールを加え、そして反応混合物を0℃に冷却した。(S)−エチル4−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)チアゾール−2−カルボキシレート(86mg、0.188mmol)を加え、そして反応混合物を終夜で攪拌しながら、ゆっくりとRTまで温めた。粗生成物を0℃まで冷却し、pHを7に調整し、そして混合物をエバポレートした。DCMおよび数滴のメタノールを加え、そして粗生成物を1M Na2CO3で、および水で洗浄した。収率89%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.13 (d, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.23 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.75 (d, 2H), 6.21 (t, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.43 (d, 1H).
(S)−N4−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−N2,N2−ジメチルチアゾール−2,4−ジカルボキサミド
(S)−N4−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−N2,N2−ジメチルチアゾール−2,4−ジカルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)チアゾール−2−カルボン酸(0.2g、0.428mmol)およびジメチルアミン塩酸塩(0.029g、0.357mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率23.42%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.18 (d, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 4.37 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.43 (s, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(ジメチルアミノ)チアゾール−4−カルボキサミド
(S)−2−ブロモ−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(0.247g、0.531mmol)をマイクロ波試験管に無水ピリジンとともに加えた。混合物を窒素でバブリングし、そしてジメチルアミンの2M THF溶液(1.329mL、2.66mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波で10時間120℃で加熱した。粗生成物をエバポレートし、DCMで希釈し、1M Na2CO3および水で洗浄した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率63.2%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.25 (d, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 4.32 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.55 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.74 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボキサミド
エチル2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボキシレート(400mg、1.176mmol)をTHF/メタノール混合物(9:1)に溶解し、そして1M水酸化リチウム(3.55mL、3.55mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物をRTで1時間攪拌し、pHを2に調整し、そして反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層をあわせ、乾燥し、そして乾固するまでエバポレートした。収率93%。m/z [197.1+1]。
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリル(376mg、1.370mmol)および2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボン酸(324mg、1.644mmol)から製造した。生成物をDCMおよびヘプタンを用いて粉末化した。収率13.35%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.27 (d, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.31 (dd, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.45 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.33 (s, 1H).
1−(4−(S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)チアゾール−2−イル)エチル酢酸塩
N−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(1−ヒドロキシエチル)チアゾール−4−カルボキサミド(0.1g、0.233mmol)およびDMAP(2.87mg、0.023mmol)を窒素雰囲気下フラスコに加えた。ピリジンを加え、混合物を0℃に冷却し、そして無水酢酸(0.023mL、0.244mmol)を滴下して加えた。混合物をRTまでゆっくりと温め、そして攪拌した。2.5時間後、混合物をエバポレートした。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率80%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.27 (d, 3H), 1.59 (dd, 3H), 2.15 (d, 3H), 2.56 (d, 3H), 4.33 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.60 (m, 1H), 6.03-6.11 (m, 1H), 6.43 (d, 1H), 7.50-7.58 (m, 3H), 7.77-7.88 (m, 1H), 8.05 (s, 1H).
(S)−2−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)オキサゾール−4−カルボキサミド
メチル2−(クロロメチル)−1,3−オキサゾール−4−カルボキシレート(1.0g、5.70mmol)をTHF/メタノール混合物(9:1)に溶解し、そして1M水酸化リチウム(11.39mL、11.39mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物をRTで1時間攪拌し、水で希釈し、そしてpHを2に調整した。反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層をあわせ、乾燥し、そして乾固するまでエバポレートして表題の化合物を得た(94%)。1H-NMR (400 MHz; DMSO3): δ4.93 (s, 2H), 8.80 (s, 1H), 13.20 (bs, 1H).
2−(クロロメチル)オキサゾール−4−カルボン酸(400mg、2.476mmol)および1,3−DCC(5110mg、2.476mmol)を無水DCMに溶解し、そして30分攪拌した。(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(646mg、2.476mmol)の無水DCM溶液を反応混合物に加え、そしてRTで終夜攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、そして水で2回洗浄した。有機層を乾固するまでエバポレートし、そして生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率36.9%。m/z [404.3 + 1]。
水素化ナトリウム(11.87mg、0.297mmol)を窒素雰囲気下でフラスコに加えた。フラスコを0℃まで冷却し、そしてDMFをセプタムを通して加えた。イミダゾール(13.47mg、0.198mmol)を加え、そして混合物をRTで60分間攪拌した。混合物を再び0℃に冷却し、そして(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(クロロメチル)オキサゾール−4−カルボキサミド(80mg, 0.198mmol)のDMF溶液を滴下して加えた。反応混合物をRTで終夜攪拌した。DMFをエバポレートし、そして得られた粗生成物をDCMに溶解し、ブラインで洗浄し、そしてエバポレートした。生成物をジエチルエーテルを用いて粉末化し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率8.23%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.24 (d, 3H), 4.29 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.58 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 6.64 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.17 (s, 1H).
(S)−N4−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−N2,N2−ジメチルチアゾール−2,4−ジカルボキサミド
(S)−N4−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−N2,N2−ジメチルチアゾール−2,4−ジカルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)チアゾール−2−カルボン酸(0.2g、0.340mmol)およびジメチルアミン塩酸塩(0.023g、0.283mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そしてジエチルエーテルを用いて粉末化した。収率4.18%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.27 (d, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 4.23 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.62 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.27 (s, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
(S)−エチル4−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)チアゾール−2−カルボキレートを、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(540mg、2.071mmol)および2,4−チアゾールジカルボン酸2−エチルエステル(500mg、2.485mmol)から製造した。収率82%。1H-NMR (400 MHz; DMSO3): δ1.18 (d, 3H), 1.35 (t, 3H), 4.35 (dd, 1H), 4.39-4.57 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.02 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.61 (d, 1H).
(S)−エチル4−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)チアゾール−2−カルボキレート(0.755g、1.701mmol)を窒素雰囲気下で無水THFに溶解した。溶液を−78℃までアセトン−ドライアイス浴を用いて冷却した。3MのEt2O溶液である、臭化メチルマグネシウム(1.134mL、3.40mmol)を加えて、そして反応混合物をRTで攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム、水およびDCMを加えた。有機層を水で洗浄した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率4.24%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.28 (d, 3H), 1.65 (d, 6H), 3.00 (s, 1H), 4.35 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.58 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.00 (s, 1H).
(R)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−イル)オキサゾール−4−カルボキサミド
(R)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−イル)オキサゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて4−オキサゾールカルボン酸(0.2g、1.769mmol)および(R)−4−(1−(2−アミノブチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリル(0.532g、1.474mmol)から製造した。生成物をジエチルエーテルを用いて粉末化した。収率29.9%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.02 (t, 3H), 1.58 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 4.39 (m, 3H), 6.43 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.22 (d, 1H).
(S)−(4−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル−カルバモイル)チアゾール−2−イル)メチル2−(ジメチルアミノ)アセテート
(S)−(4−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)チアゾール−2−イル)メチル2−(ジメチルアミノ)アセテートを、実施例34(d)の方法を用いてN,N−ジメチルグリシン(0.062g、0.597mmol)および(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(ヒドロキシメチル)チアゾール−4−カルボキサミド(0.2g、0.498mmol)から製造した。生成物をジエチルエーテルを用いて粉末化し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率39.5%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.25 (d, 3H), 2.39 (s, 6H), 3.30 (s, 2H), 4.31 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.43 (d, 2H), 6.63 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.12 (s, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(1H−ピラゾール−3−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
(S)−2−ブロモ−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(300mg、0.666mmol)、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン-2−イル)−1H−ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(222mg、0.799mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(23mg、0.020mmol)、THFおよび2M Na2CO3溶液をマイクロ波フラスコに加え、マイクロ波により120℃で2時間加熱した。1−(テトラヒドロ−2H−ピラン-2−イル)−1H−ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(37mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(8mg)を加え、そして反応混合物を1時間120℃で加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、そしてNa2CO3溶液で2回洗浄した。有機層を乾燥し、そして乾固するまでエバポレートした。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率3.7%。m/z[522.0+1]。
N−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(13mg、0.025mmol)を窒素雰囲気下フラスコに加えた。10% HCl/EtOH(0.028mL、0.062mmol)を加え、そして反応混合物をRTで3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして1M Na2CO3で洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。収率94%。1H-NMR (400 MHz; MeOD): δ1.30 (d, 3H), 4.38 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.59 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.06 (s, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(1H−イミダゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド
3−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボン酸(0.148g、0.350mmol)および無水HOBt(0.047g、0.350mmol)を含むフラスコに、ジクロロメタン(2mL)、DIPEA(0.122mL;0.700mmol)およびEDCI(0.067g;0.350mmol)を加え、そしてRTで10分間攪拌した。2mLのジクロロメタンに溶解した(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−6−フルオロベンゾニトリル(0.100g、0.269mmol)を加え、そして得られた混合物を終夜攪拌した。翌日、温度を50℃まで上昇させて、そしてさらにEDCI(0.067g;0.350mmol)を加えた。反応混合物を4時間攪拌し反応を進行させた。DCMを加え、そして有機層を1M Na2CO3および水で抽出した。有機層をその後エバポレートし、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。LC−MS:[M+1]=684.133。
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド(0.073g、0.107mmol)を含むフラスコに、THF(9mL)、ギ酸(2.459mL、53.4mmol)および水(0.1mL)を含む混合物を加えた。得られた混合物をRTで24時間攪拌した。溶媒をエバポレートした。アセトニトリル(15mL)を加え、そしてエバポレートした。これをあと3回繰り返した。生成物をLC−MSのトリガー信号を用いて精製した。収率46.3%。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): δ1.21 (d, 3H), 4.32-4.40 (m, 2H), 4.42-4.54 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.81-7.92 (m, 4H), 7.94 (s, 1H), 9.43 (d, 1H), 12.69 (s, 1H).
N−((R)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−2−(1−ヒドロキシエチル)チアゾール−4−カルボキサミド
(R)−4−(1−(2−アミノブチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリルを、実施例99の方法を用いて2−クロロ−3−メチル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾニトリル(2.0g、9.19mmol)および(R)−tert−ブチル1−ヒドロキシブタン−2−イルカルバメート(3.48g、18.38mmol)から製造した。収率56.5%。m/z[288.8+1]。
(R)−2−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて(R)−4−(1−(2−アミノブチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリル(489mg、1.355mmol)および2−アセチルチアゾール−4−カルボン酸(278mg、1.626mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率11.4%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.05 (t, 3H), 1.56-1.67 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.36-4.52 (m, 3H), 6.42 (d, 1H), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.88 (d, 1H), 8.39 (s, 1H).
水素化ホウ素ナトリウム(7.19mg、0.190mmol)をフラスコに加え、そして窒素置換した。無水エタノールを加え、そして反応混合物を0℃に冷却した。(R)−2−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(42mg、0.095mmol)を加え、そして反応混合物を終夜攪拌しながらゆっくりとRTまで温めた。粗生成物を0℃まで冷却し、pHを約3に調整し、そして混合物をエバポレートした。5% DCM/MeOHを加え、そして粗生成物を1M NaHCO3、水で洗浄し、そして乾燥した。収率74.2%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.03 (m, 3H), 1.56-1.59 (m, 3H), 2.54 & 2.55 (2 x ブロード s, 3H), 4.34-4.46 (m, 3H), 5.07 (dd, 1H), 6.41-6.43 (m, 1H), 7.46-7.54 (m, 3H), 7.80-7.89 (m, 1H), 8.02 (s, 1H).
N−((S)−2−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)−5−(1−ヒドロキシエチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
エチル5−アセチルイソオキサゾール−3−カルボキシレート(300mg、1.638mmol)をTHF/メタノール混合物(9:1)に溶解し、そして1M水酸化リチウム(3.28mL、3.28mmol)をゆっくり加えた。反応混合物をRTで40分間攪拌し、水で希釈し、そしてpHを3に調整した。反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層をあわせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして乾固するまでエバポレートして表題の化合物を得た(29.9%)。m/z [155.1 +1]。
(S)−5−アセチル−N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(1−アミノプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(106mg、0.408mmol)および5−アセチルイソオキサゾール−3−カルボン酸(76mg、0.490mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率24.6%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.63 (d, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.78-3.88 (m, 1H), 3.91-4.00 (m, 1H), 4.59-4.69 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.67-7.77 (m, 2H), 7.82 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H).
水素化ホウ素ナトリウム(6.41mg、0.169mmol)をフラスコに加え、そして窒素置換した。無水エタノールを加え、そして反応混合物を0℃まで冷却した。(S)−5−アセチル−N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(33.7mg、0.085mmol)を加え、そして反応混合物を終夜攪拌しながらゆっくりとRTまで温めた。粗生成物を0℃まで冷却し、pHを約3に調整し、そして混合物をエバポレートした。5% DCM/MeOHを加え、そして粗生成物を1M NaHCO3、水で洗浄し、そして乾燥した。収率96%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.57-1.65 (m, 3H) 3.75-3.84 (m, 1H), 3.87-3.95 (m, 1H), 4.57-4.67 (m, 1H), 5.03 (q, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.56-7.63 (m, 1H), 7.65-7.69 (2 x s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H).
(S)−2−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)オキサゾール−4−カルボキサミド
(S)−2−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)オキサゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて2−アセチルオキサゾール−4−カルボン酸(372mg、2.400mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリル(549mg、2.000mmol)から製造した。生成物をジエチルエーテルを用いて粉末化し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率12.47%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.27 (d, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 4.31 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.64 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.31 (s, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)ピコリンアミド
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−ピコリンアミドを、実施例34(d)の方法を用いてピコリン酸(0.227g、1.841mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.4g、1.534mmol)から製造した。収率73.7%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.26 (d, 3H), 4.31 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.62 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.86 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.86 (d, 1H).
N−((S)−2−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)−2−(1−ヒドロキシエチル)オキサゾール−4−カルボキサミド
(S)−2−アセチル−N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)オキサゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(1−アミノプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(521mg、2.00mmol)および2−アセチルオキサゾール−4−カルボン酸(372mg、2.40mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率36.0%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.62 (d, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.75-3.98 (m, 2H), 4.59-4.71 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.32 (s, 1H).
水素化ホウ素ナトリウム(0.051g、1.352mmol)をフラスコに加え、そして窒素置換した。無水エタノールを加え、そして反応混合物を0℃に冷却した。(S)−2−アセチル−N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)オキサゾール−4−カルボキサミド(0.269g、0.676mmol)を加え、そして反応混合物を終夜攪拌しながら、ゆっくりとRTまで温めた。粗生成物を0℃まで冷却し、pHを7以下に調整し、そして混合物をエバポレートした。5%のDCM/MeOHを加え、そして粗生成物を1M NaHCO3、水で洗浄し、そして乾燥した。収率84%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.58 (d, 3H), 1.61 (d, 3H), 2.40 (d, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.15 (s, 1H).
N−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(1−ヒドロキシエチル)オキサゾール−4−カルボキサミド
水素化ホウ素ナトリウム(0.037g、0.971mmol)をフラスコに加え、そして窒素置換した。無水エタノールを加え、そして反応混合物を0℃に冷却した。(S)−2−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)オキサゾール−4−カルボキサミド(0.2g、0.486mmol)を加え、そして反応混合物を終夜攪拌しながらゆっくりとRTまで温めた。粗生成物を0℃まで冷却し、pHを7以下に調整し、そして混合物をエバポレートした。5%のDCM/MeOHを加え、そして粗生成物を1M NaHCO3、水で洗浄し、そして乾燥した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率55.4%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.25 (d, 3H), 1.59 (d, 3H), 2.50 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 4.30 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.54 (m, 4H), 8.14 (s, 1H).
(S)−2−(3−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イル)プロパン−2−イルアセテート
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(97mg、0.234mmol)およびDMAP(2.89mg、0.023mmol)を窒素雰囲気下、ピリジンに溶解した。反応混合物を0℃に冷却し、無水酢酸(25.1mg、0.246mmol)を加え、そして反応混合物をRTで2時間攪拌した。混合物を再び0℃に冷却し、そして10μLの無水酢酸を加えた。反応混合物をRTで終夜攪拌し、その後溶媒をエバポレートした。収率99%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.22 (d, 3H), 1.80 (s, 6H), 2.05 (s, 3H), 4.25 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.58 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.09 (d, 1H).
(S)−5−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
(S)−5−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて5−アセチルイソオキサゾール−3−カルボン酸(0.200g、1.292mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−6−フルオロベンゾニトリル(0.3g、1.076mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率16.09%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.26 (d, 3H), 2.65 (s, 3H), 4.26 (dd, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.61 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H).
N−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(1−ヒドロキシエチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
水素化ホウ素ナトリウム(0.012g、0.308mmol)をフラスコに加え、そして窒素置換した。無水エタノールを加え、そして反応混合物を0℃に冷却した。(S)−5−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(0.064g、0.154mmol)を加え、そして反応混合物を終夜攪拌しながらゆっくりとRTまで温めた。粗生成物を0℃まで冷却し、pHを7以下に調整し、そして混合物をエバポレートした。5%のDCM/MeOHを加え、そして粗生成物を1M NaHCO3、水で洗浄し、そして乾燥した。収率81%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.16 (d, 3H), 1.40 (dd, 3H), 4.32 (d, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.78 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.75 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(1H−ピラゾール−3−イル)オキサゾール−4−カルボキサミド
エチル2−ブロモ−1,3−オキサゾール−4−カルボキシレート(2.5g、11.36mmol)をTHF/メタノール混合物(9:1)に溶解し、1M水酸化リチウム(22.73mL、22.73mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物をRTで1時間攪拌し、水で希釈し、そしてpHを2に調整した。生成した沈殿物をろ過し、そして乾燥して表題の化合物(1.1g)を得た。ろ液を酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層をあわせ、乾燥し、そして乾固するまでエバポレートして表題の化合物(0.85g)を得た。総収率88%。m/z[192.0+1]。
(S)−2−ブロモ−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)オキサゾール−4−カルボキアミドを、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(741mg、2.82mmol)および2−ブロモオキサゾール−4−カルボン酸(850mg、3.41mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率12.4%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.20 (d, 3H), 4.18-4.47 (m, 2H), 4.51-4.65 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.92-7.99 (m, 3H), 8.21 (s, 1H).
(S)−2−ブロモ−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)オキサゾール−4−カルボキアミド(153mg、0.352mmol)、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(490mg、1.760mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(4.07mg、3.52μmol)、THFおよび2M Na2CO3溶液をマイクロ波フラスコに加え、そして100℃で1時間加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、そしてNaHCO3溶液で2回洗浄した。有機層を乾燥し、そして乾固するまでエバポレートした。生成物を2回フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率31.4%。m/z[506.0+1]。
N−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)オキサゾール−4−カルボキサミド(56mg、0.111mmol)を窒素雰囲気下フラスコに加えた。10%HCl/EtOH(0.126mL、0.277mmol)を加え、そして反応混合物をRTで2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして1M Na2CO3で洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。生成物をそれぞれアセトニトリルおよびTHFを用いて粉末化した。収率29.6%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.27 (d, 3H), 4.31 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.61 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 10.78 (s, 1H).
N−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(1−ヒドロキシエチル)チアゾール−4−カルボキサミド
水素化ホウ素ナトリウム(0.056g, 1.477mmol)をフラスコに加え、そして窒素置換した。無水エタノールを加え、そして反応混合物を0℃に冷却した。(S)−2−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(0.316g、0.738mmol)を加え、そして反応混合物を終夜攪拌しながらゆっくりとRTまで温めた。粗生成物を0℃まで冷却し、数滴の水を加え、pHを7以下に調整し、そして混合物をエバポレートした。5%のDCM/MeOHを加え、そして粗生成物を1M NaHCO3、水で洗浄し、そして乾燥した。収率68.1%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.13 (d, 3H), 1.40 (dd, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.37 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 6.24 (t, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−イソプロピル−1−(3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−イソプロピル−1−(3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.284g、1.841mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.4g、1.534mmol)から製造した。収率1.883%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.23 (dd, 6H), 1.27 (d, 3H), 1.32 (dd, 6H), 2.94 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.63 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
3−アセチル−N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
3−アセチル−N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(84mg、0.542mmol)および4−(1−(1−アミノ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(125mg、0.452mmol)から製造した。生成物をジエチルエーテルおよびアセトニトリルをそれぞれ使用して粉末化した。収率6.49%。1H-NMR (400 MHz; MeOD): δ2.51 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 3.97 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 4.65 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(2−メトキシエチルアミノ)チアゾール−4−カルボキサミド
(S)−2−ブロモ−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(0.2g、0.430mmol)を窒素雰囲気下、溶媒として無水ピリジンを用いてマイクロ波バイアルに加えた。2−メトキシエチルアミン(0.187mL、2.152mmol)を加え、そして混合物をマイクロ波を用いて120℃で加熱した。翌日、計0.187mLの2−メトキシエチルアミンを加え、そして反応混合物をさらに3時間加熱した。反応混合物をエバポレートし、そして粗生成物をDCMに溶解し、Na2CO3、水およびブラインで洗浄した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率38.5%。1H-NMR (400 MHz; MeOD): δ1.25 (d, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.40-3.43 (m, 2H), 3.46-3.49 (m, 2H), 4.34 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.47-4.56 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H).
N−((S)−2−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)−2−(1−ヒドロキシエチル)オキサゾール−4−カルボキサミド
(S)−2−アセチル−N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)オキサゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて((S)−4−(1−(1−アミノプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリル(549mg、2.00mmol)および2−アセチルオキサゾール−4−カルボン酸(372mg、2.40mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率33.4%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.63 (d, 3H), 2.58 (d, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.78-3.98 (m, 2H), 4.60-4.71 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.44-7.62 (m, 4H), 8.31 (s, 1H).
水素化ホウ素ナトリウム(0.055g、1.462mmol)をフラスコに加え、そして窒素置換した。無水エタノールを加え、そして反応混合物を0℃に冷却した。(S)−2−アセチル−N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)オキサゾール−4−カルボキサミド(0.301g、0.731mmol)を加え、そして反応混合物を終夜攪拌しながらゆっくりとRTまで温めた。粗生成物を0℃まで冷却し、pHを6に調整し、そして混合物をエバポレートした。5%のメタノール/DCMを加え、そして粗生成物を1M NaHCO3でおよび水で洗浄した。混合物を乾燥し、エバポレートした。収率94%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.57 (d, 3H), 1.61 (d, 3H), 3.78-3.83 (m, 1H), 3.87-3.94 (m, 1H), 4.59-4.68 (m, 1H), 4.87-4.96 (m, 1H), 6.43 (d, 1H), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.54-7.61 (m, 2H), 8.14 (s, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(2−メトキシエチルアミノ)オキサゾール−4−カルボキサミド
(S)−2−ブロモ−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)オキサゾール-4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて((S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリル(742mg、2.70mmol)および2−ブロモオキサゾール−4−カルボン酸(492mg、2.56mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率6.2%。m/z[448.7+1]。
(S)−2−ブロモ−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)オキサゾール−4−カルボキサミド(0.180g、0.401mmol)を、溶媒として無水ピリジンを用いてマイクロ波バイアルに加えた。混合物を窒素でバブリングした。2−メトキシエチルアミン(0.129mL、2.407mmol)を加え、そして混合物をマイクロ波を用いて2時間120℃で加熱した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率15.65%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.24 (d, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 4.30 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.51-4.60 (m, 1H), 5.07 (t, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.67 (s, 1H).
(R)−5−アセチル−N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)イソオサゾール−3−カルボキサミド
(R)−5−アセチル−N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)イソオサゾール−3−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて5−アセチルイソオサゾール−3−カルボン酸(0.314g、2.025mmol)および(R)−4−(1−(1−アミノプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.44g、1.688mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率19.16%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.63 (d, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.79-3.87 (m, 1H), 3.92-3.99 (m, 1H), 4.60-4.66 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.82 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H).
(S)−2−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
(S)−2−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて2−アセチルチアゾール−4−カルボン酸(0.680g、3.49mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリル(0.8g、2.91mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率30.0%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.30 (d, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.35 (dd, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.61-4.69 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.49-7.54 (m, 3H), 7.95 (d, 1H), 8.39 (s, 1H).
(S)−2−アミノ−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−イル)オキサゾール−4−カルボキサミド
(S)−2−アミノ−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−イル)オキサゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて2−アミノ−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸(343mg、2.68mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノブチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(613mg、2.231mmol)から製造した。生成物をジエチルエーテルを用いて粉末化した。収率4.32%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ0.86 (t, 3H), 1.41-1.51 (m, 2H), 4.18-4.39 (m, 3H), 6.78 (s, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.94-8.00 (m, 2H), 8.08 (s, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−((2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)メチル)オキサゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(クロロメチル)オキサゾール−4−カルボキサミド(0.132g、0.327mmol)および炭酸カリウム(0.068g、0.490mmol)を窒素雰囲気下、無水DMFに溶解した。スクシンイミド(0.036g、0.359mmol)を加え、そして混合物をRTで4.5時間攪拌した。DCMを加え、そして有機層を水で洗浄した。生成物をジエチルエーテル、DCMを用いて粉末化し、最終的にフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率16.92%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.23 (d, 3H), 2.83 (s, 4H), 4.29 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.51-4.59 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.11 (s, 1H).
N−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(1−ヒドロキシエチル)オキサゾール−4−カルボキサミド
(S)−2−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)オキサゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(600mg、2.301mmol)および2−アセチルオキサゾール−4−カルボン酸(428mg、2.76mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率11.6%.1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.26 (d, 3H), 2.68 (s, 3H), 4.26-4.33 (m, 1H), 4.40-4.47 (m, 1H), 4.55-4.68 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.31 (s, 1H).
水素化ホウ素ナトリウム(0.019g、0.498mmol)をフラスコに加え、そして窒素置換した。無水エタノールを加え、そして反応混合物を0℃に冷却した。(S)−2−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)オキサゾール−4−カルボキサミド(0.099g、0.249mmol)を加え、そして反応混合物を終夜攪拌しながらゆっくりとRTまで温めた。粗生成物を0℃まで冷却し、pHを6に調整し、そして混合物をエバポレートした。5%のDCM/MeOHを加え、そして粗生成物を1M NaHCO3、水で洗浄し、そして乾燥した。収率89%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.22 (d, 3H), 1.63 (d, 3H), 2.51 (s, 1H), 4.25-4.31 (m, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.54-4.63 (m, 1H), 5.00 (q, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.86-7.89 (m, 1H), 7.95-7.96 (m, 1H), 8.15 (s, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−((2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)メチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
5−(ブロモメチル)イソオキサゾール−3−カルボン酸(1.027g、4.99mmol)およびDCC(1.029g、4.99mmol)を窒素雰囲気下、無水DCMに溶解し、そして(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(1.0g、3.84mmol)を加えた。混合物をRTで終夜攪拌し、そして沈殿物をろ過した。ろ液を水で洗浄し、乾燥し、そして乾固するまでエバポレートした。エバポレーション残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た。収率83%。1H-NMR (400 MHz; DMSO): δ1.17 (d, 3H), 4.32 (d, 2H), 4.40-4.50 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H). 8.85 (d, 1H)
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−((2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)メチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドを、実施例195の方法を用いて(S)−5−(ブロモメチル)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(262mg、0.584mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率89%。1H-NMR (400 MHz; MeOD): δ1.26 (d, 3H), 2.57 (s, 4H), 4.28-4.43 (m, 2H), 4.52-4.63 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 6.63 (s vai d, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(メチルアミノ)チアゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(メチルアミノ)チアゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリル(300mg、1.092mmol)および2−(メチルアミノ)チアゾール−4−カルボン酸塩酸塩(314mg、1.613mmol)から製造した。生成物を2回のフラッシュクロマトグラフィー(順相および逆相)により精製した。収率4.86%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.25 (d, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.93 (d, 3H), 4.28-4.43 (m, 2H), 4.47-4.61 (m, 1H), 5.04-5.12 (m, 1H), 6.43 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.49-7.56 (m, 3H), 7.67 (m, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(モルホリノメチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(モルホリノメチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(200mg、0.690mmol)および5−(モルホリノメチル)イソオキサゾール−3−カルボン酸塩酸塩(206mg、0.828mmol)から製造した。生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率16.9%。1H-NMR (400 MHz; MeOD): δ1.26 (d, 3H), 2.47-2.56 (m, 4H), 3.65-3.71 (m, 4H), 3.75 (d, 2H), 4.28-4.44 (m, 2H), 4.53-4.63 (m, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリル(300mg、1.092mmol)および1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(207mg、1.638mmol)から製造した。生成物を2回のフラッシュクロマトグラフィー(順相および逆相)により精製した。収率38.7%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.26 (d, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.30-4.43 (m, 2H), 4.49-4.61 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.49-7.56 (m, 3H), 7.60 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−イソプロピルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−イソプロピルイソオキサゾール−3−カルボキサミドカルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(150mg、0.575mmol)および5−イソプロピルイソオキサゾール−3−カルボン酸(98mg、0.633mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そしてメタノールを用いて粉末化した。収率7.86%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.23 (d, 3H), 1.33 (d, 6H), 3.06-3.19 (m, 1H), 4.26 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.52-4.64 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.06 (s, 1H).
(S)−5−アセチル−N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
2−クロロ−6−フルオロ−4−(1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾニトリル(5.0g、22.56mmol)、N−t−BOC−(R)−1−アミノ−2−プロパノール(7.91g、45.1mmol)およびトリフェニルホスフィン(11.84g、45.1mmol)を窒素雰囲気下、無水酢酸エチルに溶解し、そして攪拌した。DIAD(9.12 g、45.1 mmol)を滴下して加え、そして反応フラスコを氷浴で冷却した。反応をRTで終夜攪拌した。水および濃HCl(18.53mL、226mmol)を反応混合物に加え、そして反応をRTで終夜攪拌した。水およびDCMを反応混合物に加え、攪拌し、そして水層を分離した。有機層を水で2回抽出し、そして水層をあわせた。あわせた水層をDCMで2回洗浄し、そして水のpHを、NaOHの添加により〜12に調整した。水層をDCMで2回抽出し、そしてあわせたDCM層を水で2回洗浄した。有機層を乾固するまでエバポレートし、そして生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率31.8%。1H-NMR (400 MHz; DMSO): δ1.42 (d, 3H), 2.80-3.00 (m, 2H), 4.27-4.38 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.84-7.95 (m, 2H), 8.00 (m, 1H).
(S)−5−アセチル−N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(1−アミノプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−6−フルオロベンゾニトリル(500mg、1.794mmol)および5−アセチルイソオキサゾール−3−カルボン酸(417mg、2.69mmol)から製造した。生成物を2回のフラッシュクロマトグラフィー(順相および逆相)により精製した。収率19.6%。1H-NMR (400 MHz; DMSO): δ1.51 (d, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.56-3.77 (m, 2H), 4.65-4.77 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 9.03 (t, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(5−メチルフラン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(5−メチルフラン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(150mg、0.575mmol)および5−(5−メチルフラン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボン酸(111mg、0.575mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率41.5%。1H-NMR (400 MHz; MeOD): δ1.28 (d, 3H), 2.38 (dd, 3H), 4.27-4.45 (m, 2H), 4.54-4.63 (m, 1H), 6.23-6.26 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.91 (td, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H).
(S)−N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(1−アミノプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−6−フルオロベンゾニトリル(1.0g、3.59mmol)および2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(0.498g、3.95mmol)から製造した。生成物を2回のフラッシュクロマトグラフィー(順相および逆相)により精製した。収率8.2%。1H-NMR (400 MHz; DMSO): δ1.45 (d, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.50-3.74 (m, 2H), 4.62-4.77 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.88-8.04 (m, 4H), 12.11 (s, 1H).
(R)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
1H−ピラゾール−4−カルボチオ酸アミド(300mg、2.359mmol)および3−ブロモ−2−オキソプロパン酸(433mg、2.60mmol)を窒素雰囲気下、無水THFに溶解した。反応混合物を60℃で3時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、そして乾固するまでエバポレートした。(R)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(300mg、1.151mmol)およびDCMを反応フラスコに加え、そして表題の化合物を実施例34(d)の方法を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メタノールを用いて粉末化した。収率13.7%。1H-NMR (400 MHz; DMSO): δ1.17 (d, 3H), 4.31-4.54 (m, 3H), 6.96 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.00 (bs, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.40 (bs, 1H), 13.38 (s, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
1H−ピラゾール−4−カルボチオ酸アミド(1.0g、7.86mmol)および3−ブロモ−2−オキソプロパン酸(1.44g、8.65mmol)を窒素雰囲気下、無水THFに溶解した。反応混合物を60℃で4.5時間加熱した、反応混合物をRTまで冷却し、そして乾固するまでエバポレートした。(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(1.367g、5.24mmol)およびDCMを反応フラスコに加え、そして表題の化合物を実施例34(d)の方法を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリルを用いて粉末化した。収率37.7%。1H-NMR (400 MHz; DMSO): δ1.11 (d, 3H), 4.25-4.48 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.33 (bs, 1H), 13.31 (bs, 1H).
N−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
水素化ホウ素ナトリウム(8.21mg、0.217mmol)を窒素雰囲気下、フラスコに加えた。無水エタノールを加え、そして混合物を攪拌した。(S)−3−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(45mg、0.108mmol)の無水エタノール溶液をゆっくり加え、そして混合物をRTで2.5時間攪拌した。反応混合物のpHを1M HClの添加により〜2に調整し、混合物を乾固するまでエバポレートした。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率57.5%。1H-NMR (400 MHz; DMSO): δ1.13 (d, 3H), 1.37 (d, 3H), 4.22-4-51 (m, 3H), 4.73-4.85 (m, 1H), 5.38 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 13.00 (s, 1H)
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボキサミド
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボキサミドカルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(350mg、1.342mmol)および3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボン酸(250mg、1.745mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率66.0%。1H-NMR (400 MHz; MeOD): δ1.28 (d, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.26-4.42 (m, 2H), 4.49-4.60 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(200 mg、 0.675 mmol)および5−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−3−カルボン酸(126mg、0.878mmol)から製造した。生成物を2回のフラッシュクロマトグラフィー(順相および逆相)により精製し、そしてジエチルエーテルを用いて粉末化した。収率1.9%。1H-NMR (400 MHz; MeOD): δ1.26 (d, 3H), 4.28-4-43 (m, 2H), 4.52-4.63 (m, 1H), 4.68 (d, 2H), 6.57 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.07 (dd, 1H).
(R)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(R)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−6−フルオロベンゾニトリルを、実施例202の方法を用いて2−クロロ−6−フルオロ−4−(1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾニトリル(5.0g、22.56mmol)および(R)−tert−ブチル(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバメート(7.91g、45.1mmol)から製造した。生成物を乾固するまでエバポレートした。収率70.5%。1H-NMR (400 MHz; DMSO): δ0.96 (d, 3H), 3.20-3.30 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.85-7.91 (m, 2H), 7.99 (m, 1H).
(R)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて(R)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−6−フルオロベンゾニトリル(1.0g、3.59mmol)および2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(0.50g、3.95mmol)から製造した。生成物を2回のフラッシュクロマトグラフィー(順相および逆相)により精製した。収率10.4%.1H-NMR (400 MHz; DMSO): δ1.07 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 4.22-4.50 (m, 3H), 7.02 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 12.11 (bs, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(200mg、0.652mmol)および5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボン酸(100mg、0.782mmol)から製造した。生成物を2回のフラッシュクロマトグラフィー(順相および逆相)により精製した。収率3.7%。1H-NMR (400 MHz; MeOD): δ1.28 (d, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.30-4.44 (m, 2H), 4.53-4.64 (m, 1H), 6.76-6.78 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.86-7.90 (m, 1H), 8.02-8.04 (m, 1H).
N−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(1−エトキシエチル)チアゾール−4−カルボキサミド
水酸化カリウム(0.277g、4.93mmol)およびエタノールをフラスコに加え、そして攪拌した。2−ブロモプロピオンアミド(0.5g、3.29mmol)を加え、そして反応混合物を終夜攪拌した。混合物をろ過し、そしてろ液を乾固するまでエバポレートした。2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド(Lawensson試薬)(0.665g、1.643mmol)およびTHFをエバポレート残渣に加え、そして混合物を60℃で2時間加熱した。反応混合物を乾固するまでエバポレートした。3−ブロモピルビン酸(0.604g、3.62mmol)およびTHFをエバポレート残渣に加え、そして混合物を60℃で3時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、そして乾固するまでエバポレートした。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率102%。1H-NMR (400 MHz; DMSO): δ1.16 (t, 3H), 1.46 (d, 3H), 3.79-3.86 (m, 2H), 4.78 (q, 1H), 8.42 (s, 1H).
N−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(1−エトキシエチル)チアゾール−4−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(350mg、1.342 mmol)および2−(1−エトキシエチル)チアゾール−4−カルボン酸(661mg、3.28mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(逆相)により精製した。収率31.7%。1H-NMR (400 MHz; MeOD): δ1.19-1.24 (m, 3H), 1.26 (dd, 3H), 1.51 (t, 3H), 3.48-3.58 (m, 1H), 3.58-3.66 (m, 1H), 4.33-4.46 (m, 2H), 4.52-4.62 (m, 1H), 4.72-4.79 (m, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.70-7.72 (m, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.08 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(メチルスルホンアミドメチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(メチルスルホンアミドメチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(300mg、1.151mmol)および5−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}イソオキサゾール−3−カルボン酸(362mg、1.496mmol)から製造した。反応混合物を水で2回洗浄し、乾燥し、そして乾固するまでエバポレートした。このエバポレートされた残渣に10%HCl/エタノール溶液(5.2mL)を加え、そして混合物をRTで終夜攪拌した。反応混合物をエバポレートし、DCMおよび水を加え、そして水層のpHを5%のNaHCO3の添加により〜7に調整した。有機層を分離し、水で洗浄し、そして乾固するまでエバポレートして表題の化合物を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率14.5%。1H-NMR (400 MHz; MeOD): δ1.26 (d, 3H), 3.93 (d, 2H), 4.28-4.43 (m, 2H), 4.53-4.63 (m, 1H), 6.55 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.07 (dd, 1H).
(S)−5−(アミノメチル)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(25mg、0.065mmol)およびDCMをフラスコに加え、そして窒素雰囲気下で攪拌した。メタンスルホニルクロライド(9.05μL、0.065mmol)を加え、そして反応混合物をRTで1時間攪拌した。塩化メタンスルホニル(6μL)を加え、そして反応混合物をRTで終夜攪拌した。塩化メタンスルホニル(16μL)を加え、そして反応混合物をRTで3日間攪拌した。反応混合物を乾固するまでエバポレートし、そして生成物をアセトニトリルを用いて粉末化した。収率8.3%。1H-NMR (400 MHz; DMSO): δ1.16 (d, 3H), 2.94 (s, 3H), 4.26-4.53 (m, 5H), 6.64 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.81 (d, 1H)
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(200mg、0.69mmol)および5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボン酸(173mg、0.898mmol)から製造した。生成物をアセトニトリルおよびメタノールを用いて粉末化することにより精製した。収率28.2%。1H-NMR (400 MHz; DMSO): δ1.19 (d, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.35 (d, 2H), 4.43-4.57 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.94 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(1−ヒドロキシシクロペンチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(1−ヒドロキシシクロペンチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(200mg、0.69mmol)および5−(1−ヒドロキシシクロペンチル)イソオキサゾール−3−カルボン酸(173mg、0.878mmol)から製造した。生成物を2回のフラッシュクロマトグラフィー(順相および逆相)により精製した。収率23.2%。1H-NMR (400 MHz; MeOD): δ1.26 (d, 3H), 1.75-2.12 (m, 8H), 4.28-4.44 (m, 2H), 4.52-4.64 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H).
(S)−5−tert−ブチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
(S)−5−tert−ブチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドを、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(200mg、0.69mmol)および5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−カルボン酸(132mg、0.782mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(逆相)により精製した。収率53.6%。1H-NMR (400 MHz; MeOD): δ1.26 (d, 3H), 1.35 (s, 9H), 4.26-4.45 (m, 2H), 4.51-4.63 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H).
(S)−3−アセチル−N−(2−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(c)の方法を用いて4−(1H−ピラゾール−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.4g、5.90mmol)、(R)−tert−ブチル2−ヒドロキシプロピルカルバメート(1.03g、5.90mmol)、トリフェニルホスフィン(2.32g、8.85mmol)およびジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(2.04g、8.85mmol)から製造した。収量0.429g。1H NMR (400 MHz; MeOD): δ1.52 (d, 3H), 2.98 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 4.43 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.33 (m, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて、DCMを溶媒として使用して(S)−4−(1−(1−アミノプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(429mg、1.45mmol)、3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(225mg、1.45mmol)、HOBt(236mg、1.75mmol)、DIPEA(0.305mL、1.75mmol)およびEDCI(335mg、1.75mmol)から合成し、表題の化合物483mgを得た。1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.50 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.25 (bs, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.18 (m, 2H), 8.27 (m, 1H), 14.15 (bs, 1H).
(R)−3−アセチル−N−(2−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(c)の方法を用いて4−(1H−ピラゾール−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.32 g、5.55mmol)、(S)−tert−ブチル2−ヒドロキシプロピルカルバメート(0.97g、5.55mmol)、トリフェニルホスフィン(2.18g、8.33mmol)およびジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(1.92g、8.33mmol)から得た。収量0.381g。1H NMR (400 MHz; MeOD): δ1.52 (d, 3H), 2.98 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 4.43 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.33 (m, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて、DCMを溶媒として使用して(R)−4−(1−(1−アミノプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(381mg、1.3mmol)、3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(200mg、1.3mmol)、HOBt(210mg、1.55mmol)、DIPEA(0.271mL、1.55mmol)およびEDCI(298mg、1.55mmol)から合成し、表題の化合物410mgを得た。1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.50 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.25 (bs, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.18 (m, 2H), 8.27 (m, 1H), 14.15 (bs, 1H).
(S)−3−アセチル−N−(2−(3−(4−シアノ−3,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(1−アミノプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンゾニトリル(380mg、1.45mmol)および3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(229mg、1.48mmol)から合成した。収量249mg。1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.49 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.25 (bs, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.52 (bs, 1H), 14.18 (bs, 1H).
N−((R)−2−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例218の(R)−3−アセチル−N−(2−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(0.1g、0.232mmol)を、実施例84の方法を用いて水素化ホウ素ナトリウム(0.018g、0.465mmol)と反応させた。表題の化合物の収量は0.059gであった。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.55 (d, 3H), 1.61 (d, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 5.03 (q, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.44 (bs, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.32 (s, 1H), 10.40 (bs, 1H).
(R)−2−アミノ−N−(2−(3−(4−シアノ−3,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)チアゾール−4−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて、DCMを溶媒として使用して(R)−4−(1−(1−アミノプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンゾニトリル(380mg、1.45mmol)、2−アミノチアゾール−4−カルボン酸(217mg、1.5mmol)、HOBt(235mg、1.74mmol)、DIPEA(0.303mL、1.74mmol)およびEDCI(333mg、1.74mmol)から合成した。収量92mg。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.60 (d, 3H), 3.81 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.80 (m, 1H).
(R)−N−(2−(3−(4−シアノ−3,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)−2−(シアノメチル)チアゾール−4−カルボキサミド
(シアノ)チオアセトアミド(2g、19.97mmol)を窒素雰囲気下過剰のTHF(40mL)中で攪拌した。溶液を0℃まで冷却し、そして5mLのTHFに溶解した3−ブロモピルビン酸(3.33g、19.97mmol)を滴下して加えた。混合物を3時間還流した。溶媒をエバポレートし、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離液:0〜40%DCM−10%MeOH/DCM混合物)により精製し、1.615gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ4.20 (s, 2H), 8.33 (s, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて(R)−4−(1−(1−アミノプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンゾニトリル(380mg、1.45mmol)および2−(シアノメチル)チアゾール−4−カルボン酸(244mg、1.45mmol)から製造した。収量70mg。1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.47 (d, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.44 (m, 1H).
N−((R)−1−(3−(4−シアノ−3,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて(R)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンゾニトリル(733mg、2.79mmol)および3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(431mg、2.79mmol)から製造した。収量121mg。1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.49 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.25 (bs, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 14.16 (s, 1H).
表題の化合物を、実施例84の方法を用いて(R)−3−アセチル−N−(1−(3−(4−シアノ−3,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(90mg、0.226mmol)およびテトラヒドロホウ酸ナトリウム(17mg、0.452mmol)から製造した。収量41mg。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.57 (d, 3H), 1.59 (d, 3H), 4.26 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 5.06 (q, 1H), 6.61 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.73 (bs, 1H), 10.44 (s, 1H).
(S)−3−アセチル−N−(1−(4−クロロ−3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
2−クロロ−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリル(12.0g、41.7mmol)を酢酸(20mL)に溶解し、そして次亜塩素酸ナトリウム溶液(29.0mL、416mmol)を加えた。反応混合物をRTで終夜攪拌した。さらに再度、酢酸(120mL)および次亜塩素酸ナトリウム溶液(14mL)を加え、そして混合物をRTで終夜攪拌した。沈殿物をろ過し、そして水およびDCMで洗浄した。沈殿物を減圧下40℃で終夜乾燥し、5.8グラムの2−クロロ−4−(4−クロロ−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリルを得た。2−クロロ−4−(4−クロロ−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリル(5.8g、24.36mmol)および10%HCl/エタノール溶液(167mL、365mmol)の混合物をRTで2時間攪拌し、そして沈殿物をろ過し、水で洗浄した。沈殿物をエタノールで堆積させ、4.0gの原料を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、最終収率18%の表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ8.05 (m, 2H), 8.16 (m, 2H).
表題の化合物を、実施例34(c)の方法を用いて2−クロロ−4−(4−クロロ−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリル(0.690g、2.9mmol)、(S)−tert−ブチル1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(0.508g、2.9)、トリフェニルホスフィン(1.14g、4.35mmol)およびジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(1g、4.35mmol)から製造した。収量0.518g。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.16 (d, 3H), 1.32 (bs, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.88 (dd, 1H), 4.09 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて、DCMを溶媒として使用して(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−4−クロロ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(518mg、1.75mmol)、3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(270mg、1.75mmol)、HOBt(285mg、2.1mmol)、DIPEA(0.367mL、2.1mmol)およびEDCI(404mg、2.1mmol)から合成し、表題の化合物382mgを得た。1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.15 (d, 3H), 2.42 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 8.01 (m, 3H), 8.12 (s, 1H).
(S)−N−(2−(3−(4−シアノ−3,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)−3−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
ナトリウム(0.2g、13.69mmol)を窒素雰囲気下、12mLのエタノールに完全に溶解した。この溶液に、一定の攪拌下RTで3−アセチルピリジン(1.499mL、13.69mmol)、ついでシュウ酸ジエチル(1.859mL、13.69mmol)を加えた。混合物をその後75℃まで3時間温めた。混合物をその後RTまで冷却し、そして水(2mL)中の塩酸ヒドラジン(0.938g、13.69mmol)溶液を加えた。さらに再度、溶液を75℃まで3時間温めた。LC−MSにより確認された反応終了後、反応混合物を冷却し、そして2M NaOH溶液により中和した。粗生成物をその後、酢酸エチルを用いて抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機溶媒をエバポレートし、そして残渣をCombiFlash(溶離液:DCM:10%MeOH/DCM)により精製した。収量1.577g。1H NMR (400 MHz; MeOD): δ1.40 (t, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.99 (d, 1H).
エタノール(60mL)およびTHF(60mL)中のエチル3−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキレート(1.577g、7.26mmol)を1M NaOH溶液(40mL、7.26mmol)と反応させ、そして60℃まで2時間加熱した。溶媒を減圧下エバポレートし、そして残渣を水で希釈した。溶液を2N HCl溶液の添加により酸性にした。得られた混合物を氷浴中で4時間攪拌し、そして沈殿した固体をろ過し、乾燥し、そして秤量した。収量378mg。1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ7.39 (m, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.53 (bs, 1H), 9.06 (bs, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて、DCMを溶媒として使用して(S)−4−(1−(1−アミノプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンゾニトリル(0.277g、1.06mmol)、3−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.2g、1.06mmol)、HOBt(0.17g、1.27mmol)、DIPEA(0.22mL、1.27mmol)およびEDCI(0.243g、1.27mmol)から合成した。収量0.13g。1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.50 (d, 3H), 3.66 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.97 (s, 1H).
(R)−5−アセチル−N−(2−(3−(4−シアノ−3,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)イソオキサゾ−ル−3−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(c)の方法を用いて2,6−ジフルオロ−4−(1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリル(3.88g、18.9mmol)、(S)−tert−ブチル2−ヒドロキシプロピルカルバメート(3.31g、18.9mmol)、トリフェニルホスフィン(7.44g、28.4mmol)およびジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(6.53g、28.4mmol)から得た。収量2.29g。1H NMR (400 MHz; MeOD): δ1.51 (d, 3H), 2.98 (dd, 1H), 3.12 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.76 (d, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて、DMF(10mL)を溶媒として使用して(R)−4−(1−(1−アミノプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンゾニトリル(0.955g、3.64mmol)、5−アセチルイソオキサゾ−ル−3−カルボン酸(0.565g、3.64mmol)、HOBt(0.738g、5.46mmol)、DIPEA(1.9mL、10.92mmol)およびEDCI(1.05g、5.46mmol)から合成した。生成物をCombiFlashで精製し、純粋な生成物60mgを得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.63 (d, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.82 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.62 (m, 1H).
(S)−3−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−フルロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(a)および(b)の方法を用いて2−クロロ−3−フルオロ−4−ヨードベンゾニトリル(0.242g、0.86mmol)および1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(0.239g、0.86mmol)から製造した。収量0.075g。1H NMR (400 MHz; MeOD): δ6.84 (dd, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.08 (bs, 1H).
表題の化合物を、実施例34(c)の方法を用いて2−クロロ−3−フルオロ−4−(1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリル(0.075g、0.34mmol)および(S)−tert−ブチル(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバメート(0.059g、0.34mmol)から製造し、0.051gの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.15 (d, 3H), 1.34 (bs, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.07 (m, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて、DMF(3mL)を溶媒として使用して(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−3−フルオロベンゾニトリル(0.05g、0.18mmol)および3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.028g、0.18mmol)から合成した。収量0.056g。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.16 (d, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.29 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 6.70 (dd, 1H), 7.17 (bs, 1H), 7.50 (m, 2H), 8.06 (m, 1H).
(S)−3−アセチル−N−(1−(3−(3,5−ジクロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
温度計、冷却器、および、N−ブロモスクシンイミド(10.99g、61.7mmol)のアセトニトリル(30mL)溶液を入れた滴下漏斗を備えた3口フラスコに、アセトニトリル(100mL)中の3,5−ジクロロアニリン(10g、61.7mmol)を加えた。N−ブロモスクシンイミド溶液をゆっくりとフラスコ内の3,5−ジクロロアニリン溶液に0℃で、内部の温度を5℃以下に保ちながらゆっくりと加えた。NBSの添加後、反応混合物をRTまで温め、そしてさらに3時間攪拌した。LC−MSにより確認された反応終了後、混合物を10%NaHSO3水溶液(150mL)で希釈した。溶液を15分間攪拌し、そして溶媒の総容量が1/3になるまでエバポレートした。得られた混合物をその後、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機溶媒を乾燥し、エバポレートし、そしてCombiFlashにより精製して、純粋な4−ブロモ−3,5−ジクロロアニリンを得た。収量13.6g。1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ5.82 (bs, 2H), 6.75 (s, 2H).
表題の化合物を、4−ブロモ−3,5−ジクロロアニリン(6.88g、28.6mmol)とシアン化銅(I)(2.56g、28.6mmol)との、DMF(48mL)中、190℃で1時間のマイクロ波照射下での反応により製造した。反応終了後、混合物をRTまで冷却し、そして12%アンモニア溶液200mLでクエンチした。得られた混合物をRTで30分攪拌し、そして沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして減圧乾燥した。収量3.725g。1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ6.70 (s, 1H), 6.79 (s, 1H).
4−アミノ−2,6−ジクロロベンゾニトリル(1.65g、8.82mmol)を7.5mLの12M HCl溶液中で攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却した。6mLの水に溶解した亜硝酸ナトリウム(0.6g、8.82mmol)を冷却状態のフラスコに滴下して加え、ついで12mLの水中の冷ヨウ化カリウム(5.86g、35.3mmol)溶液を滴下して加えた。混合物を1日のあいだ室温で攪拌した。反応終了後、混合物を酢酸エチルで抽出し、10%Na2SO3溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、そしてエバポレートした。得られた固体をヘプタン−酢酸エチル混合物(5:1)で洗浄し、そして減圧下乾燥した。収量1.09g。1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ6.71 (s, 1H), 6.81 (s, 1H).
表題の化合物を、塩酸塩の単離まで実施例34(a)および(b)に記載されるように、2,6−ジクロロ−4−ヨードベンゾニトリル(1.09g、3.66mmol)および1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(1.32g、4.76mmol)から製造した。収量0.824g。1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ7.07 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.14 (s, 2H).
表題の化合物を、実施例34(c)の方法を用いて2,6−ジクロロ−4−(1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリル(0.75g、3.15mmol)および(S)−(−)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−プロパノール(0.552g、3.15mmol)から製造した。収量0.121g。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.15 (d, 3H), 1.54 (bs, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.93 (dd, 1H), 4.14 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.84 (s, 2H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて、DMF(10mL)を溶媒として使用して(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジクロロベンゾニトリル(0.121g、0.41mmol)、3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.063g、0.41mmol)、HOBt(0.083g、0.615mmol)、DIPEA(0.214mL、1.23mmol)およびEDCI(0.118g、0.615mmol)から合成した。収量6.3mg。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.29 (d, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.36 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.83 (s, 2H).
N−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例227の(S)−3−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−フルロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(0.05g、0.122mmol)を、実施例84の方法を用いて水素化ホウ素ナトリウム(0.009g、0.244mmol)と反応させた。表題の化合物の収量は0.015gであった。1H NMR (400 MHz; MeOD): δ1.23 (d, 3H), 1.49 (d, 3H), 4.39 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.17 (m, 1H).
(S)−N−(1−(3−(4−シアノ−3,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例225(b)の方法を用いてエチル3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシレート(0.4g、2.17mmol)および水酸化ナトリウム溶液(6mL)から製造した。収量0.25g。1H NMR (400 MHz; D2O): δ1.33 (d, 6H), 3.17 (m, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて、DMFを溶媒として使用して(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンゾニトリル(0.168g、0.64mmol)、3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボン酸(0.1g、0.64mmol)、HOBt(0.13g、0.96mmol)、DIPEA(0.335mL、1.92mmol)およびEDCI(0.184g、0.96mmol)から合成した。表題の化合物の収量は5mgであった。1H NMR (400 MHz; MeOD): δ1.27 (d, 3H), 1.36 (d, 6H), 3.16 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.72 (d, 1H).
N−((R)−2−(3−(4−シアノ−3,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)−5−(1−ヒドロキシエチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
実施例226の(R)−5−アセチル−N−(2−(3−(4−シアノ−3,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)イソオキサゾ−ル−3−カルボキサミド(0.047g、0.136mmol)を、実施例84の方法を用いて水素化ホウ素ナトリウム(0.010g、0.272mmol)と反応させた。表題の化合物の収量は0.045gであった。1H NMR (400 MHz; MeOD): δ1.50 (dd, 3H), 1.59 (d, 3H), 3.75 (m, 2H), 4.93 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.73 (d, 1H).
N−((R)−(1−(3−(4−シアノ−3,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(1−ヒドロキシエチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて(R)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンゾニトリル(0.214g、0.81mmol)および5−アセチルイソオキサゾ−ル−3−カルボン酸(0.127g、0.81mmol)から製造した。収量0.166g。1H NMR (400 MHz; MeOD): δ1.28 (d, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.37 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.72 (d, 1H).
実施例84に記載の方法にしたがい、(R)−5−アセチル−N−(1−(3−(4−シアノ−3,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(0.147g、0.4mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(0.03g、0.8mmol)の出発物質から表題の化合物0.135gを得た。1H NMR (400 MHz; MeOD): δ1.26 (d, 3H), 1.51 (dd, 3H), 4.36 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.71 (d, 1H).
(S)−5−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて、DMF(10mL)を溶媒として使用して(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−3−フルオロベンゾニトリル(0.4g、1.43 mmol)、5−アセチルイソオキサゾ−ル−3−カルボン酸(0.223g、1.43mmol)、HOBt(0.291g、2.15mmol)、DIPEA(0.75mL、4.31mmol)およびEDCI(0.413g、2.15mmol)から得た。収量47mg。C19H15ClFN5O3 +について計算したLC−MS:m/z[M+H+]:415.8;実測値:415.9。
N−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(1−ヒドロキシエチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
実施例233の(S)−5−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(0.04g、0.096mmol)を、実施例84の方法を用いて水素化ホウ素ナトリウム(0.007g、0.192mmol)と反応させた。表題化合物の収量は0.023gであった。1H NMR (400 MHz; MeOD): δ1.26 (d, 3H), 1.51 (dd, 3H), 4.38 (m, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 8.12 (m, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(モルホリノメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例225(a)の方法を用いて1−モルホリノプロパン−2−オン(4.192g、29.3mmol)、ナトリウム(0.43g、29.3mmol)、シュウ酸ジエチル(4.28g、29.3mmol)および塩酸ヒドラジン(2g、29.3mmol)から製造した。収率18%。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.39 (t, 3H), 2.48 (m, 4H), 3.60 (d, 2H), 3.71 (m, 4H), 4.38 (q, 2H), 6.74 (s, 1H).
表題の化合物を、実施例225(b)の方法を用いてエチル3−(モルホリノメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(0.138g、0.57mmol)および水酸化ナトリウム溶液(2mL)から製造した。収量0.119g。1H NMR (400 MHz; MeOD): δ3.22 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.05 (s, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて、DMF(10mL)を溶媒として使用して(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.147g、0.56mmol)、3−(モルホリノメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.119g、0.56mmol)、HOBt(0.114、0.84mmol)、DIPEA(0.29mL、1.69mmol)およびEDCI(0.162g、0.84mmol)から合成した。収量0.256g。1H NMR (400 MHz; MeOD): δ1.24 (d, 3H), 2.44 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.67 (m, 4H), 4.35 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 6.62 (bs, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.00 (m, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(モルホリノメチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
エチルクロロオキシイミドアセテート(0.588g、3.88mmol)および4−(プロプ−2−イニル)モルホリン(0.971g、7.76mmol)のトルエン(5mL)溶液に、トリエチルアミン(0.54mL、3.88mmol)のトルエン(5mL)溶液を滴下して加えた。得られた混合物をRTで5時間攪拌した。LC−MSにより確認された反応終了後、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をその後無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そしてエバポレートした。粗生成物をCombiflash(溶離液 ヘプタン:EtOAc)により精製した。収量0.2g。1H NMR (400 MHz; MeOD): δ1.38 (t, 3H), 2.53 (m, 4H), 3.69 (m, 4H), 3.78 (d, 2H), 4.41 (q, 2H), 6.73 (m, 1H).
表題の化合物を、実施例225(b)の方法を用いてエチル5−(モルホリノメチル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(0.2g、0.85mmol)および水酸化ナトリウム溶液(2mL)から製造した。収量0.25g。1H NMR (400 MHz; D2O): δ3.46 (m, 4H), 3.99 (m, 4H), 4.72 (s, 2H), 7.10 (m, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて、DMF(10mL)を溶媒として使用して(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−3−フルオロベンゾニトリル(0.2g、0.72mmol)、5−(モルホリノメチル)イソオキサゾール−3−カルボン酸(0.15g、0.72mmol)、HOBt(0.145g、1.07mmol)、DIPEA(0.37mL、2.15mmol)およびEDCI(0.2g、1.07mmol)から合成した。収量72mg。1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.17 (d, 3H), 2.39 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.03 (m, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド
米国特許5578550号明細書に記載のエチル3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシレートの製造方法にしたがって、表題の化合物を(E)−N’−ヒドロキシニコチンイミダミド(2.727g、19.88mmol)およびエチルオキサリルクロライド(2.89mL、25.9mmol)から、実施例225(b)にしたがった水酸化ナトリウム溶液によるエステル加水分解を経て製造した。収量1.32g。1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ7.63 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.86 (dd, 1H), 9.03 (dd, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて、DMFを溶媒として使用して(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−3−フルオロベンゾニトリル(0.2g、0.72mmol)、3−(ピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボン酸(0.137g、0.72mmol)、HOBt(0.145g、1.07mmol)、DIPEA(0.375mL、2.15mmol)およびEDCI(0.2g、1.07mmol)から合成した。収量33.4mg。1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.23 (d, 3H), 4.41 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.83 (dd, 1H), 9.19 (dd, 1H), 9.51 (m, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド
実施例34(d)の方法にしたがい、表題の化合物を、DMFを溶媒として使用して(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.27g、1.05mmol)、3−(ピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボン酸(0.2g、1.05mmol)、HOBt(0.21g、1.57mmol)、DIPEA(0.55mL、3.14mmol)およびEDCI(0.3g、1.57mmol)から製造し、表題の化合物54mgを得た。1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.23 (d, 3H), 4.37 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.04 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.83 (dd, 1H), 9.19 (dd, 1H), 9.50 (m, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−6−カルボキサミド
10mLのDME中の2−アミノチアゾール(0.5g、4.99mmol)の冷溶液に、ブロモピルビン酸エチル(0.783mL、6.24mmol)を加えた。得られた混合物をRTで30分間攪拌した。得られた黄色の沈殿をろ過した。固体の残渣を20mLのエタノールに溶解し、そして8時間還流した。LC−MSにより確認された反応終了後、溶媒を減圧下除去した。残渣をDCMに加え、そして重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機溶媒をエバポレートし、そして粗生成物をCombiflashにより精製した。収量0.285g。H NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.42 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 8.09 (s, 1H).
実施例225(b)の方法にしたがい、表題の化合物を0.285gのエチルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−6−カルボキシレートおよび2mLの水酸化ナトリウム溶液から得た。収量0.379g。1H NMR (400 MHz; D2O): δ7.53 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.31 (s, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて、DMF(10mL)を溶媒として使用して(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.31g、1.19mmol)、イミダゾ[2,1−b]チアゾール−6−カルボン酸(0.2g、1.19mmol)、HOBt(0.24g、1.78mmol)、DIPEA(0.62mL、3.57mmol)およびEDCI(0.34g、1.78mmol)から製造し、232mgの生成物を得た。1H NMR (400 MHz; MeOD): δ1.24 (d, 3H), 4.38 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.90 (dd, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.09 (s, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて、DMF(10mL)を溶媒として使用して(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−3−フルオロベンゾニトリル(0.3g、1.07mmol)、イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸(0.17g、1.07mmol)、HOBt(0.22g、1.61mmol)、DIPEA(0.56mL、3.23mmol)およびEDCI(0.31g、1.61mmol)から製造した。収量0.29g。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.25 (d, 3H), 4.30 (dd, 1H), 4.49 (dd, 1H), 4.65 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.67 (m, 3H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド
実施例34(d)の方法にしたがい、表題の化合物を10mLのDMFを溶媒として使用して(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−3−フルオロベンゾニトリル(0.34g、1.22mmol)、イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(0.2g、1.22mmol)、HOBt(0.25g、1.84mmol)、DIPEA(0.64mL、3.68mmol)およびEDCI(0.35g、1.84mmol)から製造した。収率0.26g。1H NMR (400 MHz; MeOD): δ1.30 (d, 3H), 4.44 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 9.06 (bs, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて、DMF(10mL)を溶媒として使用して(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−3−フルオロベンゾニトリル(0.36g、1.28mmol)、3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボン酸(0.2g、1.28mmol)、HOBt(0.26g、1.92mmol)、DIPEA(0.67mL、3.84mmol)およびEDCI(0.37g、1.92mmol)から得た。収量0.144g。1H NMR (400 MHz; MeOD): δ1.29 (d, 3H), 1.34 (d, 6H), 3.15 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 6.79 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(1H−イミダゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて、10mLのDMFを溶媒として使用して(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−3−フルオロベンゾニトリル(0.3g、1.07mmol)、2−(1H−イミダゾール−4−イル)チアゾール−4−カルボン酸(0.25g、1.29mmol)、HOBt(0.22g、1.61mmol)、DIPEA(0.56mL、3.23mmol)およびEDCI(0.31g、1.61mmol)から製造した。収量65mg。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.27 (d, 3H), 4.40 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.08 (m, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(モルホリノメチル)チアゾール−4−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて、10mLのDMFを溶媒として使用して(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−3−フルオロベンゾニトリル(0.3g、1.07mmol)、2−(モルホリノメチル)チアゾール−4−カルボン酸(0.29g、1.29mmol)、HOBt(0.22g、1.61mmol)、DIPEA(0.56mL、3.23mmol)およびEDCI(0.31g、1.61mmol)から製造した。収量0.27g。1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.13 (d, 3H), 3.61 (m, 4H), 3.84 (d, 2H), 4.39 (m, 3H), 6.78 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.45 (d, 1H).
N−((S)−1−(3−(3,5−ジクロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例84の方法を用いて、(S)−3−アセチル−N−(1−(3−(3,5−ジクロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(63mg、0.15mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(11mg、0.29mmol)から製造した。収量15mg。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.23 (d, 3H), 1.54 (d, 3H), 4.34 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.96 (q, 1H), 6.61 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.90 (m, 2H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−フルロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて、DMF(10mL)を溶媒として使用して(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−3−フルオロベンゾニトリル(0.3g、1.07mmol)、5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボン酸(0.22g、1.29mmol)、HOBt(0.22g、1.61mmol)、DIPEA(0.56mL、3.23mmol)およびEDCI(0.31g、1.61mmol)から製造した。収量40mg。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.23 (d, 3H), 1.62 (s, 6H), 4.36 (m, 2H), 4.59 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.54 (m, 2H), 8.00 (m, 1H), 8.20 (m, 1H).
(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
4−イミダゾールカルボン酸(1.00g、8.9mmol)を無水DMF(35mL)に溶解した。無水1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI、2.31g、12.0mmol)、HOBt(1.84g、12.0mmol)、およびDIPEA(4.7 mL、3.46g、26.8mmol)をRTで加えた。15分間攪拌した後、実施例34(c)の(S)−4−[1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−クロロベンゾニトリルの無水DMF(15mL)溶液をRTで溶液に加えた。その後、溶液を45時間攪拌した。水を加え、そして生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層をブラインおよび水で洗浄し、乾燥しそしてエバポレートした。粗生成物を熱DCM中で粉末化して精製した。生成物をろ過しそしてヘプタンで洗浄した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.08 (3H, d), 4.30 (1H, ディストーティド dd), 4.41 (2H, m), 6.95 (1H, d), 7.57 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.85 (1H, d), 8.01 (2H, m), 8.21 (1H, s), 8.30 (1H, d), 12.47 (1H, ブロード s).
(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1.364g、10.82mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中に懸濁した。O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.342g、0.901mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.073g、10.82mmol)、DIPEA(3.14mL、18.03mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(2.5g、9.01mmol)をそれぞれ迅速に混合物中に加えた。反応混合物をRTで終夜攪拌した。翌日、水をゆっくりと加え、そして混合物をDCMで2回抽出した。あわせた有機層を水で3回抽出し、そしてDCM−層をエバポレートした。生成物をアセトニトリル/水混合物から晶出させ、そして最後に40℃で減圧乾燥した。収率71.6%。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ1.08 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 4.27 (dd, 1H), 4.32-4.48 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.95-8.02 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 8.10 (m, 1H), 12.10 (bs, 1H).
(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例247の方法により2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸および(S)−4−[1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−クロロ−6−フルオロベンゾニトリル(実施例34(c)により製造可能である)から製造した。粗生成物を、シリカ上でCH2Cl2−MeOHをグラジエント溶離液(100:0〜98:2)として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物を得、室温でジエチルエーテル中で粉末化して表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.06 (3H, d), 2.31 (3H, s), 4.28 (1H, ディストーティド dd), 4.35-4.45 (2H, m), 7.02 (1H, d), 7.42 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.93 (1H, dd), 8.00 (1H, d), 8.07 (1H, d), 12.11 (1H, s).
(S)−N−{2−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロピル}−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例247の方法を用いて2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸および(S)−4−[1−(1−アミノプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−クロロベンゾニトリルから製造した。粗生成物をRTでDCM中で粉末化することにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.44 (3H, d), 2.27 (3H, s), 3.57 (1H, m), 3.67 (1H, m), 4.68 (1H, m), 6.96 (1H, d), 7.44 (1H, s), 7.89 (1H, d), 7.95-7.99 (3H, m), 8.12 (1H, s), 12.1 (1H, ブロード s).
(R)−N−{2−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロピル}−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
DCM(30mL)中のジ−tert−ブチルジカルボネート(10.17g、46.6mmol)を(R)−(−)−1−アミノ−2−プロパノール(3.67mL、46.6mmol)のDCM(60mL)溶液にゆっくりと加えた。添加の後、攪拌をRTで終夜継続した。反応混合物をDCM(200mL)で希釈し、そして水(2×100mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートして表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.18 (3H, d), 1.45 (9H, s), 2.47 (1H, ブロード s), 3.00 (1H, m), 3.26 (1H, m), 3.90 (1H, m), 4.96 (1H, ブロード s)
(R)4−[1−(1−アミノプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−クロロベンゾニトリルを、実施例34(c)の方法を用いて2−クロロ−4−(1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾニトリルおよび(R)−tert−ブチル2−ヒドロキシプロピルカルバメートから製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24 (2H, ブロード s), 1.54 (3H, d), 3.05 (1H, ディストーティド dd), 3.17 (1H, ディストーティド dd), 4.34 (1H, m), 6.61 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.78 (1H, dd), 7.98 (1H, d).
(R)−N−{2−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロピル}−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドを、実施例247の方法を用いて2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸および(R)4−[1−(1−アミノプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−クロロベンゾニトリルより製造した。粗生成物をシリカゲル上でCH2Cl2−MeOH(98:2)を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を室温でDCM中で粉末化して表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.61 (3H, d), 2.39 (3H, s), 3.74-3.81 (1H, m), 3.85-3.91 (1H, m), 4.63 (1H, m), 6.59 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.62 (1H, t), 7.66 (1H, d), 7.84 (1H, dd), 8.00 (1H, d), 10.04 (1H, ブロード s).
(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例247の方法を用いて1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸および(S)−4−[1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−クロロ−6−フルオロベンゾニトリル(実施例34(c)により製造可能である)から製造した。粗生成物をシリカゲル上でCH2Cl2−MeOHをグラジエント溶離液(100:0〜99:1)として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を室温でジエチルエーテル中で粉末化して表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.21 (3H, d), 3.74 (3H, s), 4.26 (1H, ディストーティド dd), 4.42 (1H, ディストーティド dd), 4.56 (1H, m), 6.60 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.75 (1H, dd), 7.87 (1H, m), 7.97 (1H, d).
(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−1−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
無水DMF(3mL)中の(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(250mg、0.705mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で無水DMF(1mL)および55%NaH(61.4mg、1.41mmol)の混合物にゆっくりと加えた。その後、反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を0℃まで再冷却した。ヨードエタン(0.057mL、0.712mmol)を0℃でゆっくりと加え、そしてその後反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をブライン(20mL)でクエンチし、pHを9を超えるようにNaOHで調整し、そして生成物を酢酸エチル中に抽出(3×30mL)した。あわせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。シリカゲル上でCH2Cl2−MeOHをグラジエント溶離液(100:0〜99:1)として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.07 (3H, d), 1.34 (3H, t), 4.02 (2H, q), 4.20 (1H, ディストーティド dd), 4.34 (2H, m), 6.95 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.76 (1H, d), 7.84 (1H, d), 8.00 (2H, m), 8.20 (1H, d), 8.27 (1H, d).
(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(700mg、1.90mmol)、EtOH(22mL)、KOH(151mg、2.70mmol)およびヨードメタン(0.26mL、593mg、4.18mmol)をマイクロ波オーブン反応バイアルに加えた。反応混合物を室温で74時間攪拌した。その後、水を加え、そして溶液を乾固するまでエバポレートした。水を再度加え、そして沈殿物をろ過し、そして水およびヘプタンで洗浄した。シリカゲル上でCH2Cl2−MeOHをグラジエント溶離液(100:0〜99:1)として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を得、生成物を酢酸エチル中で再結晶し、室温でろ過し、そしてヘプタンで洗浄して、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, d), 2.39 (3H, s), 3.60 (3H, s), 4.29 (1H, ディストーティド dd), 4.38 (1H, ディストーティド dd), 4.55 (1H, m), 6.60 (1H, d), 7.41 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.99 (1H, d).
(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドを、実施例253の方法を用いて(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドおよび2−ヨードプロパンから製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, d), 1.43 (6H, d), 2.42 (3H, s), 4.29 (2H, m), 4.39 (1H, ディストーティド dd), 4.57 (1H, m), 6.61 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.56 (1H, s), 7.59 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 8.00 (1H, d).
(S)−N−{2−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロピル}−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例253の方法を用いて(S)−N−{2−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロピル}−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドおよび2−ヨードプロパンから製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.42 (3H, d), 1.43 (3H, d), 1.60 (3H, d), 2.37 (3H, s), 3.77 (1H, m), 3.88 (1H, m), 4.28 (1H, m), 4.63 (1H, m), 6.58 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.51 (1H, t), 7.59 (1H, s), 7.66 (1H, d), 7.84 (1H, dd), 8.00 (1H, d).
(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−1−(3−オキソブチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(600mg、1.69mmol)およびメチルビニルケトン(0.42mL、5.18mmol)を1−メチルイミダゾール(7μL、0.085mmol)のDMSO(6mL)溶液に加えた。反応混合物を70℃で11時間攪拌した。その後水を加え、そして生成物を酢酸エチル中に抽出した。あわせた有機層を水で洗浄し、乾燥しそして濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でCH2Cl2−MeOHをグラジエント溶離液(100:0〜98:2)として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (3H, d), 2.16 (3H, s), 2.92 (2H, t), 4.26 (2H, t), 4.28 (1H, ディストーティド dd), 4.39 (1H, ディストーティド dd), 4.56 (1H, m), 6.60 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.66 (1H, ディストーティド d), 7.79 (1H, ディストーティド dd), 7.86 (1H, d), 8.17 (1H, d).
(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−2−メチル−1−(3−オキソブチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−2−メチル−1−(3−オキソブチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドを前述の実施例の方法を用いて(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドおよびメチルビニルケトンから製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (3H, d), 2.17 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.89 (2H, t), 4.13 (2H, t), 4.29 (1H, ディストーティド dd), 4.38 (1H, ディストーティド dd), 4.55 (1H, m), 6.60 (1H, d), 7.44 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.66 (1H, ディストーティド d), 7.85 (1H, ディストーティド dd), 8.00 (1H, d).
(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
無水THF(3mL)中の(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−1−(3−オキソブチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(100mg、1.18mmol)を、臭化メチルマグネシウムの3.0Mエーテル溶液(0.39mL)に30〜40℃で加えた。その後、反応混合物を45℃で3時間攪拌した。冷却した反応混合物を飽和NH4Cl溶液中に注いだ。溶媒をエバポレートし、そして生成物を酢酸エチル中に抽出した。あわせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でEtOAc−MeOH(9:1)を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。最終的な精製を分取用HPLCにより行い、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, d), 1.30 (6H, s), 1.97 (2H, m), 4.14 (2H, m), 4.28 (1H, ディストーティド dd), 4.41 (1H, ディストーティド dd), 4.56 (1H, m), 6.60 (1H, d), 7.48 (2H, m), 7.56 (1H, d), 7.61 (1H, ディストーティド d), 7.79 (1H, ディストーティド dd), 7.86 (1H, d), 8.17 (1H, d).
(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
表題の化合物を、前述の実施例の方法を用いて(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−2−メチル−1−(3−オキソブチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドおよび臭化メチルマグネシウムから製造した。粗生成物をシリカゲル上でCH2Cl2−MeOHをグラジエント溶離液(100:1〜98:2)として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。最終的な精製を分取用HPLCにより行い、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, d), 1.30 (6H, s), 1.65 (1H, ブロード s), 1.88 (2H, m), 2.42 (3H, s), 4.02 (2H, m), 4.30 (1H, ディストーティド dd), 4.38 (1H, ディストーティド dd), 4.55 (1H, m), 6.60 (1H, d), 7.47 (1H, s), 7.50 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.84 (1H, dd), 7.99 (1H, d).
N−{(S)−1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−1−(3−ヒドロキシブチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
水素化ホウ素ナトリウム(9.8mg、0.26mmol)を、(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−1−(3−オキソブチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(100mg、0.24mmol)のエタノール溶液(3mL)に室温で加えた。その後反応混合物を室温で3時間攪拌した。その後水を加え、そして生成物を酢酸エチル中に抽出した。あわせた有機層を水で洗浄し、そして乾燥した。溶媒をエバポレートして表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.21 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.89 (2H, m), 2.31 (1H, ブロード s), 3.73 (1H, m), 4.15 (2H, m), 4.28 (1H, ディストーティド dd), 4.40 (1H, ディストーティド dd), 4.56 (1H, m), 6.61 (1H, d), 7.51 (2H, m), 7.60 (1H, d), 7.66 (1H, ディストーティド d), 7.79 (1H, m), 7.95 (1H, d), 8.18 (1H, d).
N−{(S)−1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−1−(3−ヒドロキシブチル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
表題の化合物を、前述の実施例の方法を用いて(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−2−メチル−1−(3−オキソブチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドから製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (6H, d), 1.81 (2H, m), 2.41 (1H, m), 2.45 (1H, ブロード s), 3.74 (1H, m), 4.03 (2H, m), 4.30 (1H, ディストーティド dd), 4.38 (1H, ディストーティド dd), 4.55 (1H, m), 6.60 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.53 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.99 (1H, d).
N−{(S)−1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−1−[(2−メチルオキシラン−2−イル)メチル]−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドおよび1−(3−クロロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−N−{(S)−1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(120mg、0.338mmol)、2−(クロロメチル)−2−メチルオキシラン(2.88g、27.1mmol)およびY(NO3)3・6H2O(3.6mg、0.0093mmol)の混合物をマイクロ波の下、120℃で30分間攪拌した。オキシランのエバポレーションの後、残渣をシリカゲル上でCH2Cl2−MeOHをグラジエント溶離液(100:0〜99:1)として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、主生成物としてN−{(S)−1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−1−[(2−メチルオキシラン−2−イル)メチル]−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドを、および副生成物として1−(3−クロロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−N−{(S)−1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドを得た。
(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−1−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
マイクロ波オーブン反応チューブにCuI(5.5mg、0.028mmol)、1H−ベンゾトリアゾール(6.7mg、0.056mmol)、DMSO(1mL)、2−ブロモピリジン(0.054mL、89mg、0.566mmol)、(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(200mg、0.564mmol)およびKOt−Bu(89mg、0.789mmol)を入れた。反応混合物をマイクロ波オーブン中、150℃で30分攪拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、水を加え、そして生成物を酢酸エチル中に抽出した。あわせた有機層を水で洗浄し、そして乾燥した。溶媒のエバポレーション後、残渣をシリカゲル上でCH2Cl2−MeOHをグラジエント溶離液(100:0〜99:1)として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジエチルエーテル中での粉末化により所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, d), 4.29 (1H, ディストーティド dd), 4.45 (1H, ディストーティド dd), 4.61 (1H, m), 6.62 (1H, d), 7.32 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.81 (1H, dd), 7.88 (1H, td), 8.00 (1H, m), 8.18 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.53 (1H, d).
(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−1−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
窒素雰囲気下、反応フラスコにK2CO3(78mg、0.564mmol)、CuI(10.7mg、0.056mmol)、1,3−ジ(2−ピリジル)−1,3−プロパンジオン(12.8mg、0.056mmol)、(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(200mg、0.564mmol)、無水DMF(4mL)および3−ブロモピリジン(0.054mL、89mg、0.564mmol)を入れた。反応混合物を130℃で4時間攪拌した。3−ブロモピリジン(0.025mL、41mg、0.260mmol)を加え、そしてその後130℃で2時間加熱を継続した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、そしてセライトプラグを通した。酢酸エチルですすいだ後、あわせたろ液を飽和ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル上でCH2Cl2−MeOH(98:2)を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。CH2Cl2−Et2O中での再結晶により所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, d), 4.29 (1H, ディストーティド dd), 4.46 (1H, ディストーティド dd), 4.62 (1H, m), 6.64 (1H, d), 7.50 (1H, m), 7.51 (1H, d), 7.68 (1H, ディストーティド d), 7.74 (1H, m), 7.80 (1H, ディストーティド dd), 7.87 (1H, d), 7.91 (1H, d), 8.11 (1H, d), 8.24 (1H, d), 8.71 (1H, dd), 8.78 (1H, d).
(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−2−メチル−1−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
窒素雰囲気下、反応フラスコにK2CO3(94mg、0.678mmol)、CuI(12.9mg、0.068mmol)、1,3−ジ(2−ピリジル)−1,3−プロパンジオン(15.3mg、0.068mmol)、(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(250mg、0.678mmol)、無水DMF(5mL)および3−ブロモピリジン(0.065mL、107mg、0.678mmol)を入れた。反応混合物を130℃で2時間攪拌した。3−ブロモピリジン(0.070mL、115mg、0.727mmol)を加え、そしてその後140℃で4時間加熱を継続した。3−ブロモピリジン(0.070mL、115mg、0.727mmol)を再度加え、そしてマイクロ波の下、170℃で1時間加熱を継続した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、そしてセライトプラグを通した。酢酸エチルですすいだ後、あわせたろ液を飽和ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル上でCH2Cl2−MeOHをグラジエント溶離液(99.5:0.5〜98:2)として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, d), 2.40 (3H, s), 4.32 (1H, ディストーティド dd), 4.43 (1H, ディストーティド dd), 4.61 (1H, m), 6.63 (1H, d), 7.50 (1H, m), 7.52 (1H, d), 7.64 (1H, s), 7.66 (1H, m), 7.67 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 8.03 (1H, d), 8.64 (1H, d), 8.74 (1H, dd).
(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例247の方法にしたがいつつ、しかし、4−イミダゾールカルボン酸をイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(国際公開第2005/030704号に記載される)に替えて、表題の化合物を得た。粗生成物をCH2Cl2−MeOHをグラジエント溶離液(100:0〜99:1)として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、そしてその後の室温でのエチルエーテル中での粉末化により精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (3H, d), 4.33 (1H, ディストーティド dd), 4.45 (1H, ディストーティド dd), 4.64 (1H, m), 6.61 (1H, d), 6.87 (1H, td), 7.28 (1H, td), 7.51 (1H, d), 7.60 (1H, dd), 7.64 (1H, d), 7.84 (1H, dd), 8.02 (1H, s), 8.04 (1H,d), 8.12 (1H, d), 8.15 (1H, dt).
(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例247の方法にしたがいつつ、しかし、4−イミダゾールカルボン酸を5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(国際公開第2007/108750号によりイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸から製造される)に替えて、表題の化合物を得た。粗生成物をCH2Cl2−MeOH(98:2)を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, d), 1.94−2.04 (4H, m), 2.87 (2H, m), 3.99 (2H, t), 4.30 (1H, ディストーティド dd), 4.38 (1H, ディストーティド dd), 4.55 (1H, m), 6.60 (1H, d), 7.40 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.99 (1H, d).
(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例247の方法にしたがいつつ、しかし、4−イミダゾールカルボン酸を5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(国際公開第03/037432号で製造される)に替えて、表題の化合物を得た。粗生成物をCH2Cl2−MeOHをグラジエント溶離液(100:0〜98:2)として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (3H, d), 1.30 (6H, d), 3.03 (1H, m), 4.27 (1H, ディストーティド dd), 4.43 (1H, ディストーティド dd), 4.58 (1H, m), 6.59 (1H, s), 6.61 (1H,d), 7.50 (1H, d), 7.67 (1H, ディストーティド d), 7.76 (1H, ディストーティド dd), 7.85 (1H, d), 8.19 (1H, d), 10.21 (1H, ブロード s).
(S)−N−{1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−3−ビニル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
トリエチルアミン(3.0mL、21.8mmol)を実施例56のN−{(S)−1−[3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−イル}−3−(1−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(1.74g、4.36mmol)のDCM溶液(40mL)に0℃で加えた。その後、塩化メタンスルホニル(0.675mL、8.73mmol)を0℃でゆっくりと添加した。添加後、室温で終夜攪拌を継続した。反応混合物をその後、DCMで希釈し、そして1M HClで洗浄した。有機層を(Na2SO4で)乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。DCM中での再結晶により表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3 + a drop of MeOH-d4): 1.25 (3H, d), 4.31 (1H, ディストーティド dd), 4.39 (1H, ディストーティド dd), 4.55 (1H, m), 5.38 (1H, d), 5.76 (1H, d), 6.60 (1H,dd), 6.63 (1H, d), 6.79 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.70 (1H, ディストーティド d), 7.73 (1H, d), 7.82 (1H, ディストーティド dd), 7.96 (1H, d).
3−アセチル−N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)イソオキサゾール−5−イル)エチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
2−クロロ−4−ヨード−3−メチルベンゾニトリル(150g、0.54mol)およびTHF(1200mL)の混合物を−32℃まで冷却した。2M i−PrMgCl−THF溶液(541mL、1.08mol)を1時間かけてゆっくりと加え、そして混合物を−32℃で2時間攪拌した。DMF(83mL、1.08mol)を−32℃で加え、そして反応混合物を室温まで温めた。終夜攪拌した後、10%HCl溶液(1000mL)を0℃で加えた。層を分離し、そして水層をジエチルエーテルで抽出(2×900mL)した。あわせた有機層を飽和NaHCO3溶液(900mL)およびブライン(750mL)で洗浄した。有機層をNa2CO4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。乾燥した粗生成物(95g)を熱n−ヘプタンおよび活性炭で処理した。表題の化合物を黄色固体として得、そしてこれ以上の精製をすることなしに使用した。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ2.78 (s, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 10.36 (s, 1H).
2−クロロ−4−ホルミル−3−メチルベンゾニトリル(5.0g、27.8mmol)を無水THF(60mL)に溶解した。ピリジン(6.7mL、84.0mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(3.87g、55.7mmol)を溶液に加えた。混合物を70℃まで加熱し、そして4時間攪拌した。THFをエバポレートし、そして氷水(50mL)を加えた。混合物を1時間攪拌し、そして沈殿物をろ別し、そして冷水で2回洗浄した。乾燥後、表題の化合物(5.3g)を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ2.48 (s, 3H), 7.79 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 11.93 (s, 1H).
(E)−2−クロロ−4−((ヒドロキシイミノ)メチル)−3−メチルベンゾニトリル(0.64g、3.27mmol)をDMF(20mL)に溶解し、そして0℃まで冷却した。N−クロロスクシンイミド(0.48g、3.60mmol)を加え、そして混合物を室温まで温めた。混合物を室温で終夜攪拌し、そして氷水(100mL)中に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。粗生成物(0.69g)をこれ以上の精製をすることなしに使用した。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ2.42 (s, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 12.77 (s, 1H).
tert−ブチルブタ−3−イン−1−イルカルバメート(1.0g、4.37mmol)を無水DCM(10mL)に溶解し、そしてトリエチルアミン(0.91mL)を室温で加えた。DCM(5mL)中のtert−ブチル(2−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)イソオキサゾール−5−イル)エチル)カルバメート(1g、4.37mmol)を反応混合物に加えた。室温で1時間の経過後、反応混合物を加熱し、6時間還流した。水(30mL)を加え、そして水層をジクロロメタンを用いて抽出し、そしてあわせた有機層を水およびブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(トルエン−EtOAc 3/1)により精製した。生成物の画分をあわせ、そしてエバポレートして表題の化合物(0.71g)を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.36 (s, 9H), 2.48 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 3.32 (m, 2H,), 6.71 (s, 1H), 7.05 (bs, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.95 (d, 1H).
tert−ブチル(2−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)イソオキサゾール−5−イル)エチル)カルバメート(0.56g、1.55mmol)をDCM(20mL)に溶解した。この混合物に、TFA(1.15mL)を加え、そして室温で終夜攪拌した。反応混合物を乾固するまでエバポレートし、そしてジエチルエーテルに溶解した。HClの1M ジエチルエーテル溶液を加え、そして混合物を室温で2時間攪拌した。表題の化合物の塩酸塩(0.20g)をろ過し、そして乾燥した。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ2.50 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.23 (bs, 3H).
3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(31mg;0.203mmol)およびDIPEA(0.106mL)を5mLの無水DCMに溶解した。HOBt水和物(47mg;0.304mmol)およびEDCI(58mg;0.304mmol)を室温で加えた。4−(5−(2−アミノエチル)イソオキサゾール−3−イル)−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリル(53mg;0.203mmol)を加え、そして反応を室温で4時間攪拌した。DCM10mLを加え、そして有機層を1M HCl、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして乾固するまでエバポレートした。粗生成物をn−ヘプタンで粉末化し、表題の化合物32mgを得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ2.44 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 3.63 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.30 (bs, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.73 (bs, 1H), 14.20 (s, 1H).
N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)イソオキサゾール−5−イル)エチル)−3−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)イソオキサゾール−5−イル)エチル)−3−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドを、前述の実施例に記載したように、DCMを溶媒として使用して4−(5−(2−アミノエチル)イソオキサゾール−3−イル)−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリル塩酸塩(54.8g、0.184mmol)、3−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(34.8mg、0.184mmol)、HOBt水和物(42.2mg、0.276mmol)、DIPEA(0.096mL、0.551mmol)およびEDCI(53mg、0.276mmol)から製造した。粗生成物を分取用HPLCにより精製し、表題の化合物13mgを得た。1H-NMR (400 MHz;CDCl3): δ2.47 (s, 3H), 3.23 (t, 2H), 3.89 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 7.09 (bs, 1H), 7.22 (bs, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.62 (bs,1H), 8.95 (bs,1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
DCM(5mL)中の1H−ピラゾール−3−カルボン酸(89mg、0.767mmol)の混合物に、DIPEA(0.40mL、2.30mmol)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU、291.0 mg、0.767mmol)を室温で加えた。混合物を15分間攪拌し、そして固体の(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(200mg、0.767mmol)を加えた。反応を室温で終夜攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして水を加えた。水層のpHを9〜10に調整し、そして生成物をDCM中に抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そしてエバポレートした。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOAcグラジエント)により精製し、表題の化合物100mgを得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.11 (d, 3H), 4.36 (m, 3H), 6.58 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.08 (bs, 1H), 8.25 (d, 1H), 13.20 (s,1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−4−メチル−2−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
4−メチル−2−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸(78mg;0.384mmol)およびDIPEA(0.20mL、1.151mmol)を5mLの無水DMFに溶解した。HOBt水和物(88mg;0.575mmol)およびEDCI(110mg;0.575mmol)を室温で加えた。固体の(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(100mg;0.384mmol)を一度に加え、そして反応を60℃の温度で2時間攪拌し、そして室温で終夜攪拌した。水(40mL)を加え、そして混合物を室温で1時間攪拌した。沈殿した生成物をろ過し、40℃で12時間減圧乾燥して、表題の化合物136mgを得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.12 (d, 3H), 2.49 (s,3H), 4.40 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 9.13 (d,1H), 12.85 (s,1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(4−メチルピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルボキサミド
エチル5−(4−メチルピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルボキシレート(0.200g、0.809mmol)をエタノール(5mL)に溶解した。2M 水酸化ナトリウム溶液(0.809mL、1.617mmol)を加え、そして混合物を室温で終夜攪拌した。エタノールをエバポレートし、水(5mL)を加えた。生成物を2M HClの添加のあいだに沈殿させた。生成物をろ過し、そして乾燥して98mgを得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ2.43 (s, 3H), 7.38 (d,1H), 7.39 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.59 (s, 1H).
表題の化合物を、前述の実施例に記載したように、(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.116g、0.446mmol)、5−(4−メチルピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルボン酸(0.098g、0.446mmol)、DIPEA(0.233mL、1.337mmol)、HOBt水和物(0.102g、0.668mmol)およびEDCI(0.128g、0.668mmol)から製造し、0.115gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.19 (d, 3H), 2.41 (s,3H), 4.32 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.33 (d,1H) 7.37 (d, 1H), 7.79 (d, 1H),7.85 (d,1H), 7.94 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.45 (m,2H), 8.55 (s,1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例274の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.058g、0.307mmol)、1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.080g、0.307mmol)、DIPEA(0.160mL、0.921mmol)、HOBt水和物(0.071g、0.460mmol)およびEDCI(0.088g、0.460mmol)から製造し、0.120gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.18 (d, 3H), 4.38 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.90 (m, 3H), 8.04 (d,1H), 8.30 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.60 (d,1H), 8.65 (d,1H), 9.19 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例274の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.063g、0.384mmol)、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸(0.100g、0.384mmol)、DIPEA(0.200mL、1.151mmol)、HOBt水和物(0.088g、0.575mmol)およびEDCI(0.110g、0.575mmol)から製造し、0.130gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.17 (d, 3H), 4.45 (m, 3H), 6.93 (d, 1H), 7.99 (m, 6H), 8.64 (s,1H), 8.99 (d,1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例274の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.058g、0.307mmol)、1−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.080g、0.307mmol)、DIPEA(0.160mL、0.921mmol)、HOBt水和物(0.071g、0.460mmol)およびEDCI(0.088g、0.460mmol)から製造し、0.110gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.19 (d, 3H), 4.36 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.94 (m,2H), 8.02 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.69 (m,2H), 8.75 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例274の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−6−フルオロベンゾニトリル(0.060g、0.215mmol)、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸(0.035g、0.215mmol)、DIPEA(0.112mL、0.646mmol)、HOBt水和物(0.050g、0.323mmol)およびEDCI(0.062g、0.323mmol)から製造し、0.050gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.22 (d, 3H), 4.46 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.89 (m,3H), 8.09 (d,1H), 8.63 (s,1H), 8.80 (d, 1H), 13.00 (bs,1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例274の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−6−フルオロベンゾニトリル(0.060g、0.215mmol)、2−(ピリジン−3−イル)チアゾール−4−カルボン酸(0.044g、0.215mmol)、DIPEA(0.112mL、0.646mmol)、HOBt水和物(0.050g、0.323mmol)およびEDCI(0.062g、0.323mmol)から製造し、0.080gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.20 (d, 3H), 4.40 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.94 (m,3H), 8.33 (s,1H), 8.38 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 9.25 (bs,1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例274の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−6−フルオロベンゾニトリル(0.050g、0.179mmol)、1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.034g、0.179mmol)、DIPEA(0.094mL、0.538mmol)、HOBt水和物(0.041g、0.269mmol)およびEDCI(0.052g、0.269mmol)から製造し、0.079gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.19 (d, 3H), 4.38 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.88 (m, 3H), 8.30 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.59 (d,1H), 8.65 (d,1H), 9.18 (d, 1H).
3−アセチル−N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)イソオキサゾール−5−イル)エチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
2−クロロ−4−ホルミルベンゾニトリル(2.0g、12.08mmol)を無水THF(30mL)に溶解した。ピリジン(2.9mL、36.2mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(1.68g、24.16mmol)を溶液に加えた。混合物を70℃まで加熱し、そして4時間攪拌した。THFをエバポレートし、そして氷水(50mL)を加えた。混合物を1時間攪拌し、そして沈殿物をろ別し、そして冷水で2回洗浄した。35℃で終夜乾燥した後、2.04gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): 7.75 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 11.93 (s, 1H).
(E)−2−クロロ−4−(ヒドロキシイミノ)ベンゾニトリル(2.04g、11.30mmol)をDMF(20mL)に溶解し、そして0℃まで冷却した。N−クロロスクシンイミド(1.66g、12.43mmol)を加え、そして混合物を室温まで温めた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、そして氷水中に注いだ。生成物をろ過し、そして乾燥して2.26gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ7.92 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 13.06 (s, 1H).
tert−ブチルブタ−3−イン−1−イルカルバメート(0.7g、4.14mmol)をトルエン(20mL)に溶解し、そしてトリエチルアミン(0.87mL)を室温で加えた。DMF(2mL)中の(Z)−3−クロロ−4−シアノ−N−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド(0.98g、4.55mmol)を反応混合物に加えた。室温にて1時間後、反応混合物を2時間40℃まで加熱した。白色沈殿をろ過し、ろ液を1M HCl、水およびブラインで洗浄した。無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン−EtOAc 2:1)により精製した。生成物の画分をあわせ、そしてエバポレートして表題の化合物(0.78g)を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.35 (s, 9H), 2.95 (t, 2H), 3.30 (m, 2H,), 7.04 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.18 (s, 1H).
tert−ブチル(2−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)イソオキサゾール−5−イル)エチル)カルバメート(0.78g、2.24mmol)を酢酸エチルの13重量%HCl溶液(20mL)とともに室温で2時間攪拌した。混合物をろ過し、そして沈殿物をEtOAcで洗浄し、30℃で終夜減圧乾燥した。表題の化合物0.53gを得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ3.21 (m, 4H), 7.22 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.27 (bs, 3H).
表題の化合物を、実施例274の方法を用いて4−(5−(2−アミノエチル)イソオキサゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル塩酸塩(0.080g、0.282mmol)、3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.043g、0.282mmol)、DIPEA(0.196mL、1.126mmol)、HOBt水和物(0.065g、0.422mmol)およびEDCI(0.081g、0.422mmol)から製造し、分取用HPLCによる精製後、0.013gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ2.53 (s, 3H), 3.20 (t, 2H), 3.83 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.33 (bs, 1H), 7.63 (bs, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.97 (bs, 1H).
N−(2−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)イソオキサゾール−5−イル)エチル)−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例274の方法を用いて4−(5−(2−アミノエチル)イソオキサゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル塩酸塩(0.080g、0.282mmol)、5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.053g、0.282mmol)、DIPEA(0.196mL、1.126mmol)、HOBt水和物(0.065g、0.422mmol)およびEDCI(0.081g、0.422mmol)から製造した。表題の化合物を1M HClのエーテル溶液による2時間の処理により塩酸塩に変換し、0.056gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz; d6-DMSO): 3.15 (t, 2H), 3.66 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.42 (bs, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.21 (s,1H), 8.63 (d,1H), 8.75 (d,1H), 8.83 (bs, 1H), 9.19 (s, 1H).
ピリジン−2−カルボン酸{(E)−2−[5−(3,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル]ビニル}アミド
メタノール(40mL)中の、5−ブロモ−2−フルアルデヒド(5.26g、0.0300mol)およびニトロメタン(2.2mL、2.43g、0.0300mol)を、水(40mL)中のNaOH(1.20g、0.0300mol)に0℃で加えた。得られた混合物を0℃で2時間攪拌し、そしてその後、氷冷した水(25mL)で希釈した。得られた溶液を0℃未満で10%HCl(10mL)にゆっくりと加えた。分離沈殿物をろ別し、水およびヘプタンで洗浄し、そして乾燥して表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6.90 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.96 (1H, d)
2−ブロモ−5−((E)−2−ニトロビニル)フラン(1.50g、0.006880mol)、チオフェノール(0.91mL、0.99g、0.008945mol)、および、無水塩化メチレン(150mL)中のN−イソプロピルシクロヘキシルアミン(0.1mL、0.085g、0.0006017mol)を窒素雰囲気下、室温で4.5時間攪拌した。その後、溶液を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そしてエバポレートした。生成物は冷凍庫で保管した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 4.94-5.01 (1H, m), 5.11-5.17 (2H, m), 6.37 (1H, d), 6.49 (1H, d), 7.38 (5H, m).
亜鉛粉末(0.80g、0.01224mol)を、氷酢酸(24mL)および濃塩酸(2.4mL)の混合物に溶解した2−ブロモ−5−(2−ニトロ−1−フェニルスルファニルエチル)フラン(0.60g、0.001828mol)に、窒素雰囲気下80℃で加えた。混合物を80℃で2.5時間加熱した。その後、0.40g(0.00612mol)の亜鉛粉末を加え、そして混合物を1時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして36mLの水を加えた。2.5M NaOHにより、pHを9に調整した。生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、そしてエバポレートした。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.87 (1H, ディストーティド dd), 2.97 (1H, ディストーティド dd), 4.41 (1H, t), 6.21 (1H, d), 6.45 (1H, d), 7.31 (5H, m).
2−(5−ブロモフラン−2−イル)−2−フェニルスルファニルエチルアミン(0.28g、0.0009389mol)、2−ピリジンカルボン酸(0.12g、0.001005mol)およびEDCIを無水THF(10mL)中で攪拌した。出発物質が見えなくなった後、溶媒をエバポレートした。その後、クロロホルムを加え、そして溶液を1M Na2CO3および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そしてエバポレートした。粗生成物を、ヘプタン−EtOAcをグラジエント溶離液(85:15〜70:30)として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.75-3.80 (2H, m), 4.78-4.84 (1H, m), 6.33-6.37 (2H, m), 6.44 (1H, d), 7.26-7.40 (4H, m), 7.59-7.62 (1H, m), 7.97-8.04 (2H, m), 8.62-8.64 (1H, m), 9.08 (1H, m).
少量の水中の過ヨウ素酸ナトリウム(57mg、0.2677mmol)を、メタノール(13mL)中のピリジン−2−カルボン酸[2−(5−ブロモフラン−2−イル)−2−フェニルスルファニルエチル]アミド(90mg、0.2231mmol)に加えた。4時間還流した後、さらに57mg(0.2677mmol)の過ヨウ素酸ナトリウムを加え、そして還流を4.5時間継続した。水(30mL)を加え、そして生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そしてエバポレートした。粗生成物を次の工程においてそのまま用いた。
ピリジン−2−カルボン酸[2−ベンゼンスルフィニル−2−(5−ブロモフラン−2−イル)エチル]アミド(0.11g、0.2623mmol)およびNa2CO3(0.03g、0.2623mmol)のトルエン中の混合物を、窒素雰囲気下で2時間還流した。トルエン溶液を1M NaOH(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そしてエバポレートした。粗生成物を、ヘプタン−EtOAcをグラジエント溶離液(90:1〜80:20)として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。E−異性体を次の工程に使用した。
ピリジン−2−カルボン酸[(E)−2−(5−ブロモフラン−2−イル)ビニル]アミド(0.014g、0.0477mmol)を、マイクロ波反応バイアル中で1,4−ジオキサン(4.2mL)に溶解した。3,4−ジクロロフェニルボロン酸(0.0091g、0.0477mmol)、三塩基性リン酸カリウム(0.020g、0.0954mmol)、0.7mLの水、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.005g、0.0047mmol)を加えた。酸素を除去した後、反応混合物を160℃で10分間照射した。その後、水(7mL)を加えた。生成物をEtOAc(2×15mL)中に抽出した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そしてエバポレートした。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘプタン−EtOAc 7:3)により精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.26 (1H, d), 6.29 (1H, d), 6.66 (1H, d), 7.45 (1H, ディストーティド d), 7.48-7.52 (2H, m), 7.69-7.76 (2H, m), 7.91 (1H, td), 8.27 (1H, d), 8.61 (1H, dd), 9.88 (1H, d).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて、DMF(10mL)を溶媒として使用して(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.33g、1.28mmol)、3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボン酸(0.2g、1.28mmol)、HOBt(0.26g、1.92mmol)、DIPEA(0.7mL、3.84mmol)およびEDCI(0.37g、1.92mmol)から製造した。収量0.197g。1H NMR (400 MHz; MeOD): δ1.24 (d, 3H), 1.33 (d, 6H), 3.15 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−メチル−1−(3−オキソブチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて、2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(0.497g、3.94mmol)および実施例116(f)の(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−6−フルオロベンゾニトリル(1.2g、4.31mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率10.21%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.07 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 4.25-4.46 (m, 3H), 7.02 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 12.11 (s, 1H).
1−メチルイミダゾール(1.030μL、0.013mmol)およびDMSO(3mL)をフラスコに加えた。3mLのDMSOに溶解した(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(100mg、0.259mmol)を加えた。最後にメチルビニルケトン(0.065mL、0.776mmol)を加え、そして得られた混合物を70℃で2.5時間攪拌した。混合物を室温で夜のあいだ攪拌し、そして翌朝、温度を再び70℃に上げ3.5時間加熱した。最後の反応の部分で、計0.195mLのメチルビニルケトンおよび16.48μLの1−メチルイミダゾールを加え、混合物を70℃で3日間攪拌した。10mLの水を混合物中に注ぎ、そして得られた白色溶液を酢酸エチルを用いて抽出した。あわせた酢酸エチル層を乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そしてACN/水より再結晶した。収率42.3%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.05 (d, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.97 (t, 2H), 4.04 (t, 2H), 4.23-4.45 (m, 3H), 7.01 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.05 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
臭化メチルマグネシウムの3M Et2O溶液(0.128mL、0.383mmol)および無水THF(1mL)をフラスコに加え、そして30℃に加熱した。THF(5mL)に溶解した、実施例286(b)の(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−メチル−1−(3−オキソブチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(35mg、0.077mmol)を非常にゆっくりと加えた。反応混合物を45℃まで加熱し、そして5時間攪拌した。再度、臭化メチルマグネシウムの3M Et2O溶液(0.128mL、0.383mmol)を加え、そして混合物を室温で終夜攪拌した。翌日、反応混合物を10mLの飽和塩化アンモニウムに注ぎ、THFをエバポレートし、そして残った水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をあわせ、乾燥し、そしてエバポレートした。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率19.32%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.06 (d, 3H), 1.12 (s, 6H), 1.69-1.77 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 3.92-3.98 (m, 2H), 4.25-4.46 (m, 4H), 7.01 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.03 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシレート(1g、5.26mmol)、THF(5mL)および水(5mL)を含むフラスコに、水酸化リチウム(0.378g、15.77mmol)を加え、そして室温で終夜攪拌した。反応混合物のpHを2M HClを用いて2に調整し、そしてTHFをエバポレートした。残った水層を酢酸エチルで抽出し、そしてあわせた酢酸エチル層を乾燥した。生成物を水層中で沈殿させた。水をエバポレートし、そして残った固体をメタノールから再結晶した。生成物は次の工程では塩として使用した。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ7.23-7.26 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.73-8.77 (m, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(0.853g、5.26mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−6−フルオロベンゾニトリル(1.0g、3.59mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー、およびアセトニトリル/水からの再結晶によりそれぞれ精製した。収率39.0%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.13 (d, 3H), 4.35 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.47-4.57 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.55-8.58 (m, 1H), 8.61 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて、実施例77(a)の5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボン酸(0.096g、0.560mmol)および実施例116(f)の(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−6−フルオロベンゾニトリル(0.12g、0.431mmol)から製造した。生成物をエタノールからの再結晶により精製した。収率36.0%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.16 (d, 3H), 1.47 (s, 6H), 4.32 (d, 2H), 4.39-4.51 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.74 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(50mg、0.116mmol)、5mLの無水メタノールおよび炭酸セシウム(75mg、0.232mmol)の混合物を、昼間のあいだは温度60℃を保ち、そして夜のあいだは室温で6日間攪拌して反応させた。混合物をエバポレートし、DCMに溶解し、水で抽出し、そして乾燥した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率60.3%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.15 (d, 3H), 1.46 (s, 6H), 4.01 (s, 3H), 4.32 (d, 2H), 4.40-4.51 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.75 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
3−ピリジンボロン酸1,3−プロパンジオールエステル(43.7mg、0.268mmol)、(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(50mg、0.134mmol)、無水酢酸銅(II)(36.5mg、0.201mmol)、ピリジン(0.022mL、0.268mmol)およびDCM(1mL)をフラスコに加え、そして室温で47時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率16.57%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.24 (d, 3H), 4.28 (dd, 1H), 4.47 (dd,1H), 4.57-4.67 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.91-7.94 (m, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.79 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて、N,N−ジメチルホルムアミドを溶媒として使用して1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボン酸(100mg、0.617mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(161mg、0.617mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーおよびクロロホルムからの再結晶によりそれぞれ精製した。収率20.03%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.33 (d, 3H), 4.32 (dd, 1H), 4.47 (dd,1H), 4.64-4.75 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.87 (s, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3,3'−ビピリジン−6−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて、N,N−ジメチルホルムアミドを溶媒として使用して5−(ピリジン−3−イル)ピコリン酸(130mg、0.549mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(150mg、0.577mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率45.2%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.18 (d, 3H), 4.38 (dd, 1H), 4.46 (dd,1H), 4.49-4.59 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.59 (q, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.06-8.12 (m, 2H), 8.21-8.26 (m, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.69 (dd, 1H), 9.01-9.07 (m, 2H), 9.14 (d, 1H).
1−(5−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−3−イル)エチルアセテート
N−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(400mg、1.003mmol)およびDMAP(12.25mg、0.100mmol)を含むフラスコを窒素雰囲気下に置いた。ピリジン(10mL)を加え、反応混合物を0℃まで冷却し、そして無水酢酸(0.099mL、108mg)を滴下して加えた。混合物を室温まで温め、そして終夜攪拌した。翌日、混合物をエバポレートし、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率58.9%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.15 (d, 3H), 1.51 (d, 3H), 2.02 (s, 3H), 4.25-4.37 (m, 2H), 4.39-4.49 (m, 1H), 5.88 (q, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.91-7.96 (m, 2H), 8.04-8.07 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 13.24 (s, 1H).
1−(1−アセチル−3−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−5−イル)エチルアセテート
表題の化合物を実施例293に記載の反応から副生成物として単離した。収率1.920%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.17 (d, 3H), 1.47 (dd, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 4.29-4.41 (m, 2H), 4.42-4.53 (m, 1H), 6.28 (q, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 7.9-7.94 (m, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.40 (d, 1H).
(S)−2−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて、2−アセチルチアゾール−4−カルボン酸(1.444g、8.44mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(2.0g、7.67mmol)から製造した。生成物をエタノールからの再結晶により精製した。収率93%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.20 (d, 3H), 2.70 (s, 3H), 4.37 (dd, 1H), 4.44 (dd,1H), 4.48-4.56 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.61 (s, 1H).
1−(4−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)チアゾール−2−イル)エチルアセテート
エタノール(10mL)に溶解した(S)−2−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1g、2.416mmol)を含むフラスコに、水素化ホウ素ナトリウム(0.137g、3.62mmol)を窒素雰囲気下、少量づつ分けて加えた。続いて混合物を室温にて終夜攪拌した。翌朝、水(1mL)を滴下して加え、そして混合物のpHを1M HClを用いて7未満に調整し、そして混合物をエバポレートした。30mLの酢酸エチルを加え、そして30分間攪拌し、ろ過し、そしてろ液をエバポレートして、そして40℃で減圧乾燥した。生成物をジエチルエーテル/エタノールから2回再結晶することにより精製し、表題の化合物を41.6%で得た。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.10-1.16 (m, 3H), 1.44-1.48 (m, 3H), 4.29-4.52 (m, 3H), 4.94-4.02 (m, 3H), 6.22-6.26 (m, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.83-7.88 (m, 1H), 7.93-8.00 (m, 2H), 8.07-8.10 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.33-4.39 (m, 1H).
N−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(1−ヒドロキシエチル)チアゾール−4−カルボキサミド(250mg、0.601mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(7.34mg、0.060mmol)およびピリジン(3mL)をフラスコに加え、そして混合物を0℃まで冷却した。無水酢酸(0.063mL、0.661mmol)を滴下して加え、そして混合物を攪拌しながら室温まで温めた。反応を放置して終夜で反応させた。翌朝、さらに無水酢酸(10μL、0.106mmol)を加え、そして反応を室温でさらに1時間攪拌した。混合物をエバポレートし、そして40℃で終夜、減圧乾燥した。生成物をエタノール/ヘプタンから2回再結晶することにより精製し、最終生成物を24.09%で得た。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.14 (d, 3H), 1.62 (dd, 3H), 2.11 (s, 3H), 4.29-4.53 (m, 3H), 6.02-6.10 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.92-8.00 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.38-4.49 (m, 1H).
N−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(1−ヒドロキシエチル)チアゾール−4−カルボキサミド
以下の方法により、光学的に純粋な1−ヒドロキシプロピオンアミドから純粋なジアステレオマーが製造される。ここではラセミな出発物質から製造する方法を記載する。
2−ヒドロキシプロパンアミド(227mg、2.55mmol)、DMF(2mL)、tert−ブチルクロロジフェニルシラン(1.0mL、1057mg)、イミダゾール(266mg、3.91mmol)およびDMF(2mL)に溶解した4−ジメチルアミノ−ピリジン(93mg、0.764mmol)を窒素雰囲気下、週末のあいだ攪拌した。週明け、温度を90℃まで上げ、そしてさらに4時間反応させた。混合物をその後、エバポレートし、そしてDCM/水を用いて抽出し、そしてあわせた有機層をエバポレートした。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.04 (d, 9H), 1.12 (d, 3H), 4.00 (q, 1H), 7.04 (bs, 1H), 7.24 (bs, 1H), 7.40-7.51 (m, 6H), 7.58-7.66 (m, 4H).
2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド(387mg、0.957mmol)を含むフラスコを、窒素雰囲気下に置いた。無水THF(10mL)中に溶解した2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)プロパンアミド(622mg、1.899mmol)を加え、温度を60℃に上げ、そして混合物を3時間反応させた。溶媒をエバポレートし、そして生成物をDCM/水から抽出した。生成物はこれ以上の精製なしに次の工程に使用された。LC−MS:[M+1]=344.56。
ブロモピルビン酸(317mg、1.901mmol)を含むフラスコを、窒素雰囲気下に置いた。2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)プロパンチオアミド(653mg、1.901mmol)を無水THF(8mL)に溶解し、そしてセプタムから加えた。続いて混合物を2時間還流し、そしてその後室温まで冷却した。溶媒をエバポレートし、そしてDCM/水を用いて抽出し、そしてあわせた有機層をエバポレートした。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.07 (s, 9H), 1.35 (d, 3H), 5.14 (q, 1H), 7.39-7.54 (m, 2H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.26-7.69 (m, 2H), 8.38 (s, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて2−(1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル)チアゾール−4−カルボン酸(326mg、0.792mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(105mg、0.403mmol)から製造した。抽出後、LC−MSのデータから、生成物は次の工程に進むのに充分純粋であると推測された。LC−MS:[M+1]=655.30。
THF(20mL)中に溶解した2−(1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル)−N−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(264mg、0.403mmol)およびフッ化テトラブチルアンモニウムの1.0M THF溶液(0.41mL、0.410mmol)をフラスコに加え、室温で終夜攪拌した。1時間反応させた後、さらにフッ化テトラブチルアンモニウムの1.0M THF溶液(0.41mL、0.410mmol)を加えた。粗生成物をエバポレートすることにより乾固させ、そしてDCM/水を用いて抽出した。有機層をフェーズセパレーターを用いて分離し、そしてエバポレートした。生成物をフラッシュクロマトグラフィーおよび酢酸エチル/ヘプタンからの再結晶によりそれぞれ精製した。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.10-1.15 (m, 3H), 1.46 (t, 3H), 4.29-4.52 (m, 3H), 4.93-5.01 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.92-8.00 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.33-8.39 (m, 1H).
(S)−3−アセチル−N−(1−(3−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(6.16g、22.13mmol)および4−ブロモ−1,2−ジクロロベンゼン(2.84mL、22.13mmol)を窒素雰囲気下、DMF(20mL)に溶解した。塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.777g、1.107mmol)を、炭酸ナトリウム(22.13mL、44.3mmol)とともに加え、得られた混合物を50℃で3時間攪拌した。DMFをエバポレートし、水(15mL)を加え、そして酢酸エチルを用いて抽出した。あわせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして40℃で減圧乾燥した。生成物をジエチルエーテル、およびジエチルエーテル/ヘプタンからそれぞれ再結晶することにより精製した。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.50-1.69 (m, 3H), 1.77-1.84 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 1H), 2.31-2.44 (m, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.96-4.02 (m, 1H), 5.23 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H).
5−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール(2.840g、9.56mmol)および10%HClのEtOH溶液(1.9mmol/mL)(10mL)をフラスコ中に加え、室温で週末のあいだ攪拌した。混合物をその後、エバポレートした。水(45mL)を加え、そして混合物を飽和NaHCO3を用いて中和した。混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、そしてあわせた有機層をNa2SO4で乾燥した。乾燥剤をろ別し、そして得られた混合物をエバポレートし、そして40℃で減圧乾燥した。生成物はそのまま、これ以上の精製を行うことなしに使用した。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ6.83-6.86 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.72-7.86 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 13.06 (s, 1H).
5−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール(1.5g、7.04mmol)、(S)−tert−ブチル1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(1.357g、7.74mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.77g、10.56mmol)を含むフラスコに、無水THF(30mL)を窒素雰囲気下加えた。数分間攪拌した後、氷浴を使用して温度の上昇を防ぎながら、DIAD(2.77mL、14.08mmol)をセプタムから滴下して加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をエバポレートした。Boc保護基をエタノール(7mL)、10%HCl/EtOH(50mL)、濃HCl(5mL)を添加、そして週末のあいだ混合物を攪拌することにより外した。混合物をエバポレートし、DCM/水を用いて抽出した。水層のpHを2M NaOHを用いて〜12に調整し、そしてDCMで再度水層を抽出した。あわせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.00 (d, 3H), 4.70-4.87 (m, 3H), 6.84 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.76-7.84 (m, 2H), 8.02 (d, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(71.9mg、0.466mmol)および(S)−1−(3−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−アミン(126mg、0.466mmol)から製造した。生成物をアセトニトリルからの再結晶により精製した。収率12.61%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.05-1.25 (m, 3H), 4.18-4.53 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.57-7.85 (m, 3H), 7.89-7.98 (m, 1H), 8.39-8.54 (m, 1H), 14.05&14.12 (2 ブロード s, 1H).
(S,E/Z)−N−(1−(3−(4−シアノ−3,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(1−(ヒドロキシイミノ)エチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
エタノール(3mL)に溶解した実施例78の(S)−3−アセチル−N−(1−(3−(4−シアノ−3,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(50.0mg、0.126mmol)およびTHF(1mL)を含むフラスコに、ヒドロキシルアミンHCl(10.47mg、0.151mmol)および無水酢酸ナトリウム(12.36mg、0.151mmol)を加えた。続いて混合物を室温で5時間攪拌し、その後ジメチルアミンを5滴加えた。攪拌を終夜継続した。翌日、混合物をエバポレートし、そして酢酸エチル/水を用いて抽出した。あわせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。粗生成物を40℃で週末のあいだ減圧乾燥した。生成はこれ以上の精製工程を経ることなしに充分純粋であった。生成物は、オキシムのE/Z異性体の混合物として得られた。収率82%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.13-1.19 (m, 3H), 2.11 (s, 2H, E/Z), 2.16 (s, 1H, E/Z), 4.26-4.37 (m, 2H), 4.40-4.51 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.82-7.84 (m, 1H), 8.26 (bs, 1H), 11.07 (bs, 〜0.5H), 11.27 (bs, 〜0.5H), 13.48 (bs, 1H).
N−((S)−1−(4−クロロ−3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
エタノール(1mL)中に溶解したテトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.022g、0.580mmol)を含む0℃の溶液中に、2mLのエタノールに溶解した、実施例224の(S)−3−アセチル−N−(1−(4−クロロ−3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(0.125g、0.290mmol)をゆっくり加えた。混合物を0℃で数分間攪拌し、そしてその後混合物を室温まで温め、そして攪拌を4.5時間継続した。数滴の水をゆっくりと加えた。pHを2M HClを用いて4以下に調整した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をDCM/水を用いて抽出した。有機層をフェーズセパレーターを用いて分離し、そしてエバポレートした。生成物をエタノールからの再結晶により精製した。収率51.0%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.14 (d, 3H), 1.38 (d, 3H), 4.23-4.37 (m, 2H), 4.40-4.50 (m, 1H), 4.75-4.83 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.05-8.14 (m, 3H), 13.03 (s, 1H).
(R,E/Z)−N−(2−(3−(4−シアノ−3,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)−3−(1−(ヒドロキシイミノ)エチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.229g、1.486mmol)および(R)−4−(1−(1−アミノプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロベンゾニトリル(0.380g、1.449mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率64.4%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.62 (d, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.74-3.83 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 1H), 4.60-4.69 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.31 (bs, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.60 (bs, 1H), 10.97 (bs, 1H).
エタノール(3mL)に溶解した、(R)−3−アセチル−N−(2−(3−(4−シアノ−3,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(50.2mg、0.126mmol)を含む溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(10.51mg、0.151mmol)および無水酢酸ナトリウム(12.40mg、0.151mmol)を加えた。得られた溶液を室温で5時間攪拌した後、5滴のジメチルアミンを加え、そして攪拌を終夜継続した。混合物をエバポレートし、酢酸エチル/水を用いて抽出し、あわせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。最終生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物は、オキシムのE/Z異性体の混合物として得られた。収率81%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.48 (d, 3H), 2.10 (s, 2.25H, E/Z), 2.14 (s, 0.75H, E/Z), 3.56-3.72 (m, 2H), 4.62-4.76 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.19 (bs, 〜0.5H), 8.55 (bs, 〜0.5H), 10.98 (bs, 〜0.5H), 11.31 (bs, 〜0.5H), 13.48 (s, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて5−(2−フリル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(3.42g、19.18mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(5g、19.18mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー、およびアセトニトリルからの再結晶によりそれぞれ精製した。収率16.97%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.26 (d, 3H), 4.30 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.53-4.63 (m, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.73-7.84 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 13.70 (ブロード s, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
2−クロロ−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリル(10g、34.8mmol)およびアセトニトリル(120mL)をフラスコに加え、そして温度を氷浴で0℃に調整した。N−ブロモスクシンイミド(6.80g、38.2mmol)を少量づつ、温度を5℃以下に保ちながら加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。10%NaHSO3(100mL)を加え、そして混合物を15分間攪拌した。反応混合物をDCMを用いて抽出した。あわせた有機層を乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。生成物をエタノールからの再結晶により精製した。収率82%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.51-1.59 (m, 2H), 1.62-1.76 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.06-2.18 (m, 1H), 3.62-3.70 (m, 1H), 3.91-3.98 (m, 1H), 5.49 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.38 (s, 1H).
4−(4−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−クロロベンゾニトリル(3g、8.18mmol)、シアン化銅(I)(0.733g、8.18mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)をマイクロ波反応チューブに入れた。混合物を190℃で5時間加熱した。反応を、混合物を200mLの12%アンモニア溶液中に注ぎ、そして30分間攪拌することによってクエンチした。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして40℃で減圧乾燥した。生成物はこれ以上の精製を行うことなしに次の工程に使用した。LC−MS:[M+1]=313.75。
エタノール(25mL)に溶解した5−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(2.686g、8.59mmol)を含む溶液に、エタノール(50mL)中の10%HCl溶液を加え、そして得られた混合物を終夜攪拌した。粗生成物をDCM/水を用いて抽出した。水層のpHを2M NaOHを添加することにより12に調整した。水層を再度DCMを用いて抽出した。あわせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ8.00-8.05 (m, 1H), 8.13-8.19 (m, 2H), 8.75 (s, 1H), 14.24 (s, 1H).
無水THF(15mL)に溶解した5−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(0.9g、3.94mmol)、(S)−tert−ブチル1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(0.690g、3.94mmol)、および、無水THF(15mL)に溶解したトリフェニルホスフィン(1.549g、5.90mmol)をフラスコにいれ、そして氷浴を用いて0℃に冷却した。ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(1.360g、5.90mmol)をゆっくりと加え、そして温度を0℃に保ちながら10分間攪拌した。温度を室温まで温め、そして混合物を終夜攪拌した。翌日、混合物をエバポレートし、そして中間体を10%HCl/EtOH溶液(40mL)を添加しそして室温で終夜攪拌することにより、脱保護した。混合物を再びエバポレートし、そして残渣をDCM/水を用いて抽出した。水層のpHを2M NaOHを添加することにより12に調整し、そして再びDCMを用いて抽出した。有機層をフェーズセパレーターを用いて分離し、そしてエバポレートした。生成物はこれ以上の精製を行うことなしに次の工程に使用した。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.14 (d, 3H), 4.27-4.39 (m, 3H), 6.50 (s, 2H), 8.02 (dd, 1H), 8.15-8.19 (m, 2H), 8.79 (s, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(53.0mg、0.420mmol)および(S)−1−(2−アミノプロピル)−3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(100mg、0.350mmol)から製造した。生成物をジエチルエーテルおよびジエチルエーテル/エタノールそれぞれからの再結晶により精製した。最終的に生成物をフラッシュクロマトグラフィーにも通した。収率34.1%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.15 (d, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.36-4.51 (m, 3H), 7.56 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.04-8.10 (m, 2H), 8.15 (dd, 1H), 8.69 (s, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)オキサゾール−4−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)オキサゾール−4−カルボン酸(184mg、1.076mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−6−フルオロベンゾニトリル(250mg、0.897mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率79%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.13 (d, 3H), 1.52 (s, 6H), 4.31 (dd, 1H), 4.41 (dd,1H), 4.44-4.52 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.84-7.88 (m, 2H), 7.97-7.98 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.48 (s, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)オキサゾール−4−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)オキサゾール−4−カルボン酸(197mg、1.151mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(250mg、0.959mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率57.7%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.12 (d, 3H), 1.53 (s, 6H), 4.31 (dd, 1H), 4.40 (dd,1H), 4.43-4.52 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.94-8.00 (m, 2H), 8.08-8.10 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.48 (s, 1H).
1−(5−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)−1H−ピラゾール−3−イル)エチルピバレート
無水ピリジン(2mL)に溶解したN−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−プロパン−2−イル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(53mg、0.133mmol)を含む溶液中に、窒素雰囲気下、2,2−ジメチルプロピオン酸無水物(0.031mL、0.153mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、その後DMAP(2.5mg、0.020mmol)を加え、そして反応混合物を終夜で反応させた。翌朝、さらに2,2−ジメチルプロピオン酸無水物(0.027mL、0.132mmol)を加え、そして混合物を攪拌しながら再び終夜で反応させた。混合物をエバポレートし、DCM/水を用いて抽出し、そしてあわせた有機層をエバポレートした。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、収率51%を得た。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.18 (d, 9H), 1.21 (d, 3H), 1.65 (d, 3H), 4.25-4.32 (m, 1H), 4.38-4.46 (m, 1H), 4.55-4.65 (m, 1H), 5.85-5.91 (m, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.81-6.82 (m, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H).
N−((S)−1−(3−(4−シアノ−3,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(1−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−5−アセチル−N−(1−(3−(4−シアノ−3,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(200mg、0.50mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、そして水素化ホウ素ナトリウム(95mg、2.51mmol)を加えた。反応混合物を2時間還流し、冷却し、そして飽和塩化アンモニウム(20mL)を加えた。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、そしてあわせた有機留分を水で洗浄し、乾燥し、そしてエバポレートした。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより2回精製し、表題の化合物(6.7mg、3%)を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.13 (d, 3H), 1.37 (d, 3H), 4.24-4.40 (m, 2H), 4.39-4.53 (m, 1H), 4.72-4.84 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.71-7.80 (m, 2H), 7.79-7.88 (d, 1H), 8.15 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(120mg、0.408mmol)および5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸(62mg、0.489mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率88mg(53%)。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.16 (d, 3H), 2.43 (s, 3 H), 4.32-4.34 (m, 2H), 4.40-4.50 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.71 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
窒素雰囲気下、ナトリウム(1.61g、70.0mmol)を無水エタノール(150mL)を含むフラスコに少量づつ溶解した。シュウ酸ジエチル(8.15mL、60mmol)およびメトキシアセトン(5.52mL、60.0mmol)をシリンジで加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。フラスコを氷浴中に漬け、そしてその中に硫酸および氷水の混合物を滴下して加えた。得られた沈殿物をろ過し、そしてDCMで洗浄した。エタノール/DCMろ液をエバポレートした。残渣をDCMに溶解し、ブラインを用いて抽出し、そしてDCM層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.28 (t, 3H), 3.34 (s, 3H), 4.19-4.23 (m, 2H), 4.27 (q, 2H).
5−メトキシ−2,4−ジオキソペンタン酸エチル(2.168g、11.52mmol)をエタノール(100mL)に溶解し、そしてヒドラジン二塩酸塩(4.84g、46.1mmol)を加えた。得られた混合物を2時間還流した。200mLの水を加え、そして混合物のpHをNaHCO3で中和した。混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。あわせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。生成物はこれ以上の精製を行うことなしに次の工程に使用した。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.29 (t, 3H), 3.26 (s, 3H), 4.27 (q, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 13.62 (s, 1H).
メタノール(40mL)に溶解したエチル3−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(2.44g、13.25mmol)、および、水(40mL)に溶解した炭酸セシウム(8.63g、26.5mmol)をフラスコに入れ、そして窒素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。酢酸エチル(100mL)および水(100mL)を加え、そしてpHを10%クエン酸を用いて3に調整した。層を分離し、そして水層をさらに酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率36.5%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ3.25 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 13.16 (bs, 2H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて3−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.119g、0.759mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.165g、0.633mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率5.07%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.22 (d, 3H), 3.42 (s, 3 H), 4.27 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.54-4.62 (m, 3H), 6.62 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.17 (d, 1H).
(S)−3−アセチル−N−(1−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(110mg、0.374mmol)および3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(58mg、0.374mmol)から製造した。生成物を2回のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率8mg(4%)。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.17 (d, 3H), 2.48 (m, 3 H), 4.29-4.38 (m, 2H), 4.41-4.50 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.15-7.19 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.44-8.50 (m, 2H), 14.13 (m, 1H).
(R)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて(R)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(240mg、0.921mmol)および5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸(140mg、1.105mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率46mg(13%)。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.15 (d, 3H), 4.28-4.35 (m, 2H), 4.40-4.50 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.91-7.93 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.71 (d, 1H).
N−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(2−ヒドロキシプロピル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
(+/−)−4−ペンチン−2−オル(5.58mL、59.4mmol)および3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(8.08mL、89mmol)をDCM(100mL)に溶解した。4−トルエンスルホン酸ピリジン塩(1.494g、5.94mmol)を加え、そして得られた混合物をCaCl2菅をつけて室温で4時間攪拌した。混合物を濃縮した。50mLのジエチルエーテルを加え、ブラインで抽出し、そしてMgSOを用いて乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。生成物はこれ以上の精製を行うことなしに次の工程に使用した。LC−MS:[M+1]=169.23。
エチルクロロオキシイミドアセテート(1g、6.60mmol)および2−(ペンタ−4−イン−2−イルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(3.33g、19.80mmol)をジエチルエーテル(20mL)に溶解し、混合物を激しく攪拌した。ジエチルエーテルで希釈したトリエチルアミン(0.920mL、6.60mmol)を滴下して加えた。反応混合物を水を用いて抽出し、そして有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。生成物はこれ以上の精製を行うことなしに次の工程に使用した。LC−MS:[M+1]=284.32。
エチル5−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロピル)イソオキサゾール−3−カルボキレート(1.87g、6.60mmol)をTHF(20mL)に溶解した。1M水酸化リチウム一水和物(6.60mL)を加え、そして得られた混合物を室温で終夜攪拌した。翌日、さらに、1M水酸化リチウム一水和物(3.3mL+13.20mL)を加え、そして混合物を再度、終夜攪拌した。THFをエバポレートし、水を加え、そしてpHをクエン酸溶液を用いて4に調整した。混合物を酢酸エチルを用いて4回抽出し、そしてあわせた有機層を乾燥し、そしてエバポレートした。LC−MS:[M+1]=256.27。
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて5−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロピル)イソオキサゾール−3−カルボン酸(0.392g、1.534mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.2g、0.767mmol)から製造した。生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。LC−MS:[M+1]=498.97。
N−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロピル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(0.1g、0.201mmol)、エタノール(2mL)および塩化水素の10%EtOH溶液(0.5mL、1.350mmol)を混合し、そして室温で週末のあいだ攪拌した。混合物をエバポレートし、そしてさらにエタノールを加え、そして再びエバポレートした。生成物はこれ以上の生成が必要ないほど純粋であった。収率51.7%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.09 (dd, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.82-2.86 (m, 2H), 3.91-3.98 (m, 1H), 4.29-4.34 (m, 2H), 4.41-4.50 (m, 1H), 6.48-6.50 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.08-8.10 (m, 1H), 8.73 (d, 1H).
(S)−5−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
実施例197(a)の(S)−5−(ブロモメチル)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(0.328g、0.731mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、アセトニトリル(3mL)に溶解したイミダゾール(0.31g、4.55mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をエバポレートし、残渣を酢酸エチルに溶解し、そして水を用いて抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。生成物を酢酸エチルから再結晶して精製した。収率13.81%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.15 (d, 3H), 4.28-4.32 (m, 2H), 4.40-4.48 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.93-6.94 (m, 1H), 7.22-7.23 (m, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.80 (d, 1H).
(S)−3−アセチル―4−クロロ−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
酢酸(60mL)中のメチル3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(4.0g、0.0238mol)を含むフラスコに、10〜12℃で5%次亜塩素酸ナトリウム(284mL、0.190mol)を滴下して加えた。混合物を室温で3晩のあいだ、2日目および3日目に5%次亜塩素酸ナトリウムをさらに加えながら(計、177mL、0.119mol)攪拌した。反応混合物に水を加え、そして生成物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をn−ヘキサンから2回再結晶した。収率23%。LC−MS:[M+1]=203.5。
THF(30mL)中のメチル3−アセチル−4−クロロ−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(1.3g、0.0064mol)を含む混合物に、水(15mL)中の水酸化リチウム(1.35g、0.032mol)を5〜10℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。冷水(15mL)を加え、そしてpHを1N硫酸水素カリウムで〜4に調整した。生成物を酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を無水Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル/n−へキサンから再結晶した。収率56%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ2.57 (s, 3H), 13.91 (bs, 1H), 14.69 (s, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて3−アセチル―4−クロロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.527g、2.79mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.56g、2.148mmol)から製造した。生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率30.8%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.16 (d, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.31 (dd, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.42-4.51 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.27 (bs, 1H), 14.45 (s, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(2−オキソプロピル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
エチルクロロオキシイミドアセテート(4g、26.4mmol)および4−ペンチン−2−オール(10.00mL、107mmol)をジエチルエーテル(30mL)に溶解した。ジエチルエーテル(20mL)中のトリエチルアミン(3.68mL、26.4mmol)溶液を反応混合物に滴下して加えた。室温で1時間攪拌した後、反応混合物をブラインおよび水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして乾固するまでエバポレートした。残渣を塩化メチレン中のメタノールのグラジエントを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物2.51g(48%)を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ, 1.11 (d, 3H), 1.31 (t, 3H), 2.82-2.94 (m, 2H), 3.93-4.03 (m, 1H) 4.35 (q, 2H), 4.89 (d, 1H), 6.67 (s, 1H).
エチル5−(2−ヒドロキシプロピル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(1.5g、7.53mmol)をアセトン(40mL)に溶解し、そして0℃まで冷却した。Jones’試薬(5.90mL、7.91mmol)を滴下して加え、そして反応混合物を0℃で30分間攪拌した。その後、反応混合物を室温まで温め、そして18時間攪拌した。メタノール(30mL)および水(30mL)の混合物を加え、そしてその後、揮発成分をエバポレートした。残渣をDCMを用いて抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして乾固するまでエバポレートして、表題の化合物1.38g(93%)を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ, 1.32 (t, 3H), 2.22 (s, 3H), 4.29-4.44 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 6.67 (s, 1H).
エチル5−(2−オキソプロピル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(0.65g、3.30mmol)をエタノール(10mL)に溶解した。水(5mL)中の炭酸セシウム(1.611g、4.94mmol)溶液を反応混合物に加え、そして室温で7時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、そしてpHをクエン酸を用いて2に調整した。水層を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして乾固するまでエバポレートして、表題の化合物0.203g(36%)を得た。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ, 2.21 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 6.67 (s, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(200mg、0.767mmol)および5−(2−オキソプロピル)イソオキサゾール−3−カルボン酸(169mg、0.997mmol)から製造した。生成物をDCM中のメタノールのグラジエントを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物101mg(32%)を得た。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.23 (d, 3H), 1.54 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 4.20-4.49 (m, 2H), 4.53-4.64 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.65-.6.69 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.79-7.90 (m, 2H), 8.04 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イミダゾール−3−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(200mg、0.767mmol)および4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−イミダゾール−3−カルボン酸(166mg、0.997mmol)から製造した。生成物をエタノールを用いて粉末化した。収量111mg(35%)。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.09 (d, 3H), 1.58-1.72 (m, 4H), 2.54-2.61 (m, 4H), 4.24-4.46 (m, 3H), 6.94 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.99 (s, 2H), 8.05-8.08 (m, 2H), 12.68 (s, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(200mg、0.767mmol)および6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸(166mg、0.997mmol)から製造した。生成物をアセトニトリルを用いて粉末化した。収量95mg(46%)。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.09 (d, 3H), 4.09 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.26-4.39 (m, 2H), 4.42-4.49 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 6.38 (s, 1 H), 6.95 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.97-7.99 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.26 (d, 1H).
4−クロロ−N−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
エタノール(10mL)中に水素化ホウ素ナトリウム(0.044g、1.159mmol)を含む混合物に、実施例314の(S)−3−アセチル−4−クロロ−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(0.5g、1.159mmol)をゆっくりと加え、そして温度を10分間50℃まで上げた。反応混合物を室温で19時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム(30mL)を加え、そして混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、あわせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率45.6%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.24 (d, 3H), 1.58 (dd, 3H), 2.88 (bs, 1H), 4.25-4.32 (m, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 4.56-4.68 (m, 1H), 5.04-5.12 (m, 1H), 6.62 (d, 1 H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.70-7.75 (m, 1H), 8.01-8.07 (m, 1H), 11.27 (bs, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(90mg、0.345mmol)および4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−カルボン酸(75mg、0.449mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量111mg(78%)。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.24 (d, 3H), 1.69-1.83 (m, 4H), 2.77-2.83 (m, 4H), 4.25-4.43 (m, 2H), 4.52-4.61 (m, 1 H), 6.63 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.94 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[3,4−d]イソオキサゾール−3−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[3,4−d]イソオキサゾール−3−カルボン酸(0.101g、0.598mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.12g、0.460mmol)から製造した。生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率9.50%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.25 (d, 3H), 2.93 (t, 2H), 3.90 (t, 2H), 4.26 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.50-4.62 (m, 1H), 4.86-4.90 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(220mg、0.844mmol)および1−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(223mg、1.097mmol)から製造した。生成物をアセトニトリルを用いて粉末化した。収量153mg(40%)。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.26 (d, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.59 (s, 1H), 4.28-4.45 (m, 2H), 4.55-4.64 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.21 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(200mg、0.767mmol)およびイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸(163mg、0.997mmol)から製造した。生成物をアセトニトリルを用いて粉末化した。収量168mg(54%)。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.18 (d, 3H), 4.32-4.45 (m, 2H), 4.49-4.56 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.03-8.06 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.67-8.69 (m, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.97-8.99 (m, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(200mg、0.767mmol)および3−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(180mg、0.997mmol)から製造した。生成物をアセトニトリルを用いて粉末化した。収量217mg(67%)。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.15 (d, 3H), 4.31-4.44 (m, 2H), 4.47-4.55 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.08 (t, 1H), 8.31 (1H, d), 8.55 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いてイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸(0.076g、0.466mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−6−フルオロベンゾニトリル(0.1g、0.359mmol)から製造した。生成物をアセトニトリルから再結晶することにより精製した。収率46.0%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.32 (d, 3H), 4.33 (dd, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.57-4.67 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−6−フルオロベンゾニトリル(0.1g、0.359mmol)および3−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(0.084g、0.466mmol)から製造した。生成物をアセトニトリルから再結晶することにより精製した。収率37.9%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.25 (d, 3H), 4.30 (dd, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.59-3.69 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.91-6.96 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.76-7.80 (m, 2H), 7.94-7.97 (m, 1H), 8.08 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−カルボン酸(0.078g、0.466mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−6−フルオロベンゾニトリル(0.1g、0.359mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率65.9%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.11 (d, 3H), 1.55-1.71 (m, 4H), 2.53-2.60 (m, 4H), 4.27 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 4.38-3.46 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.83-7.87 (m, 2H), 7.90-7.97 (m, 2H), 12.66 (s, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]オキサジン−2−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]オキサジン−2−カルボン酸(0.078g、0.466mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−6−フルオロベンゾニトリル(0.1g、0.359mmol)から製造した。生成物をアセトニトリルから再結晶することにより、そしてその後、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率53.3%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.19 (d, 3H), 2.26-2.34 (m, 2H), 4.18-4.34 (m, 5H), 4.41 (dd, 1H), 4.52-4.62 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて2,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸(0.078g、0.466mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−6−フルオロベンゾニトリル(0.1g、0.359mmol)から製造した。生成物をアセトニトリルから再結晶することにより精製した。収率32.5%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.22 (d, 3H), 2.79 (t, 2H), 3.89-3.94 (m, 2H), 4.27 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.48-4.58 (m, 1H), 4.84-4.94 (m, 2H), 6.61 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.80-7.82 (m, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−4−ヒドロキシピコリンアミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて5−ヒドロキシ−2−ピリジンカルボン酸(0.139g、0.997mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.2g、0.767mmol)から製造した。生成物をエタノール/水から再結晶することにより精製した。収率22.19%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.10 (d, 3H), 4.29-4.49 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.98-8.00 (m, 2H), 8.11-8.13 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.82 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて1−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(0.190g、0.933mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−6−フルオロベンゾニトリル(0.2g、0.718mmol)から製造した。生成物をアセトニトリルから再結晶することにより精製した。収率55.3%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.13 (d, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.31-4.52 (m, 3H), 7.01 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.87-7.96 (m, 3H), 8.02-8.04 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.58 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて7−(tert−ブトキシカルボニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(0.044g、0.165mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.033g、0.127mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。LC−MS:[M+1]=510.988。
(S)−tert−ブチル2−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−カルボキシレート(0.029g、0.057mmol)をエタノール(2mL)に溶解し、塩化水素(EtOH中のガス)〜10%(0.173mL)を加えた。得られた混合物を室温で6日間、反応の最後の数日間のあいだ、さらに塩化水素(EtOH中のガス)〜10%(0.173+0.173+2mL)を添加しながら攪拌した。溶媒をエバポレートし、エタノール(5mL)を加え、そして溶媒を再びエバポレートした。これをもう一度繰り返した。生成物をアセトニトリルから再結晶することにより精製した。LC−MS:[M+1]=447.332。
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド(23mg、0.056mmol)をメタノール(2mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.078mL、0.561mmol)、ホルムアルデヒドの水中37重量%溶液(0.067mL、0.561mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(35.3mg、0.561mmol)を溶液に加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、NaHCO3溶液を用いて抽出し、あわせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。生成物をLC−MSのトリガー信号を用いて精製した。収率33.6%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.26 (d, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 3.70 (d, 2H), 4.08 (t, 2H), 4.32 (dd, 1H), 4.40 (dd,1H), 4.54-4.65 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.06 (s, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[3,4−d]イソオキサゾール−3−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[3,4−d]イソオキサゾール−3−カルボン酸(0.174g、1.026mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−6−フルオロベンゾニトリル(0.22g、0.789mmol)から製造した。生成物をLC−MSのトリガー信号を用いて精製した。収率13.26%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.23 (d, 3H), 2.93 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 4.27 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.50-4.60 (m, 1H), 4.89 (d, 2H), 6.63 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.76-7.77 (m, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(1H−イミダゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド
4−ホルミルイミダゾール(5g、52.0mmol)、ピリジン(30mL)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(4.07g、58.5mmol)の混合物を室温で2時間攪拌した。次の工程において、混合物を100℃まで加熱し、そして無水酢酸(9.29mL、99mmol)を滴下して加えた。最後に反応混合物の温度を、攪拌しながら、ゆっくりと室温まで低下させた。混合物のpHを30%NaOHで7.9に調整した。水層を酢酸エチルを用いて抽出し、そしてあわせた有機層をブラインで洗浄し、そしてエバポレートした。トルエンを2回加え、そしてエバポレートした。残存物をトルエンから再結晶し、ろ過し、そして結晶をジイソプロピルエーテルを用いて洗浄した。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ7.91 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 13.01 (s, 1H).
トリフェニルメチルクロライド(1.647g、5.91mmol)、1H−イミダゾール−4−カルボニトリル(0.5g、5.37mmol)および無水アセトニトリル(17mL)を含む混合物中に、トリエチルアミン(1.295mL、9.29mmol)を滴下して加え、そして得られた混合物を室温で終夜攪拌した。ヘキサン(1.6mL)および水(17mL)を混合物中に注ぎ、そして攪拌をさらに30分間継続した。沈殿物をろ過し、そして減圧乾燥した。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7.06-7.12 (m, 6H), 7.35-7.40 (m, 10H), 7.49 (d, 1H).
1−トリチル−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル(1.6g、4.77mmol)、エタノール(20mL)、トリエチルアミン(1.995mL、14.31mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.663g、9.54mmol)の混合物を70℃まで加熱し、そして4時間攪拌した。混合物を氷浴で冷却し、水(10mL)を加え、そして沈殿した生成物をろ過し、そして水でよく洗浄した。生成物を40℃で減圧乾燥した。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ5.43-5.50 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.04-7.13 (m, 6H), 7.36-7.46 (m, 10H), 9.10 (d, 1H).
(Z)−N'−ヒドロキシ−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−カルボキシイミダミド(1.08g、2.93mmol)およびピリジン(20mL)を含む混合物を0℃まで冷却した。エチルオキサリルクロリド(0.426mL、0.520g)を滴下して加え、そして得られた混合物を10分間攪拌し、そしてその後、室温まで温めた。反応混合物をその後70℃まで加熱し、そして2.5時間攪拌した。その後フラスコの内容物を、50mLの氷−水混合物中に注ぎ、そしてtert−ブチルメチルエーテルを用いて抽出した。有機層を乾燥し、そしてエバポレートした。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.33 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 7.14-7.19 (m, 6H), 7.39-7.48 (m, 9H), 7.53 (d, 1H), 7.72 (d, 1H).
エチル3−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシレート(1.1g、2.442mmol)をエタノール(60mL)に溶解し、そして得られた溶液を0℃まで冷却した。炭酸セシウム(6.36g、19.53mmol)を水(25mL)に溶解し、そして溶液中に加えた。反応混合物を1時間還流した。エタノールをエバポレートし、水で希釈し、ろ過し、そして水で洗浄した。固体を40℃で減圧乾燥した。生成物をTHFから、その後酢酸エチルから再結晶して精製した。LC−MS:[M+1]=423.435。
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて3−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボン酸(0.211g、0.499mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.1g、0.384mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。LC−MS:[M+1]=666.142。
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(1H−イミダゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド
4−ホルミルイミダゾール(5g、52.0mmol)、ピリジン(30mL)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(4.07g、58.5mmol)の混合物をRTで2時間攪拌した。次工程において、混合物を100℃まで加熱し、そして無水酢酸(9.29mL、99mmol)を滴下して加えた。最終的に、反応混合物の温度を攪拌しながらゆっくりとRTまで下げた。混合物のpHを30%NaOHで7.9に調整した。水層を酢酸エチルで抽出し、そして併せた有機層をブラインで洗浄し、そしてエバポレートした。トルエンを2回加え、そしてエバポレートした。残渣をトルエンから再結晶し、ろ過し、そして結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄した。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ7.91 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 13.01 (s, 1H).
塩化トリフェニルメチル(1.647g、5.91mmol)、1H−イミダゾール−4−カルボニトリル(0.5g、5.37mmol)および無水アセトニトリル(17mL)を含む混合物に、トリエチルアミン(1.295mL、9.29mmol)を滴下して加え、そして得られた混合物をRTで終夜攪拌した。ヘキサン(1.6mL)および水(17mL)を混合物に注ぎ、そして攪拌をもう30分間続けた。沈澱をろ過し、そして減圧下で乾燥した。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ7.06-7.12 (m, 6H), 7.35-7.40 (m, 10H), 7.49 (d, 1H).
1−トリチル−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル(1.6g、4.77mmol)、エタノール(20mL)、トリエチルアミン(1.995mL、14.31mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.663g、9.54mmol)を含む混合物を70℃まで加熱し、そして4時間攪拌した。混合物を氷浴で冷却し、いくらかの水(10mL)を加え、そして沈澱した生成物をろ過し、そして水でよく洗浄した。生成物を減圧下40℃で乾燥した。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ5.43-5.50 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.04-7.13 (m, 6H), 7.36-7.46 (m, 10H), 9.10 (d, 1H).
(Z)−N’−ヒドロキシ−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−カルボキシイミドアミド(1.08g、2.93mmol)およびピリジン(20mL)を含む混合物を0℃まで冷却した。エチルオキサリルクロリド(0.426mL、0.520g)を滴下して加え、そして得られた混合物を10分間攪拌し、その後RTまで温めた。つぎに反応混合物を70℃まで加熱し、そして2.5時間攪拌した。その後フラスコの中身を50mLの氷水混合物に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥し、そしてエバポレートした。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.33 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 7.14-7.19 (m, 6H), 7.39-7.48 (m, 9H), 7.53 (d, 1H), 7.72 (d, 1H).
エチル3−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシレート(1.1g、2.442mmol)をエタノール(60mL)に溶解し、そして得られた溶液を0℃まで冷却した。炭酸セシウム(6.36g、19.53mmol)を水(25mL)に溶解し、そして溶液に加えた。反応混合物を1時間還流した。エタノールをエバポレートし、水で希釈し、ろ過し、そして水で洗浄した。固体を減圧下40℃で乾燥した。生成物をTHFおよび酢酸エチルそれぞれから再結晶により精製した。LC−MS:[M+1]=423.435。
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて3−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボン酸(0.211g、0.499mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.1g、0.384mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。LC−MS:[M+1]=666.142。
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド(0.148g、0.223mmol)を含むフラスコに、THF(9mL)、ギ酸(1mL、0.223mmol)および水(0.1mL)の溶液を加えた。得られた混合物をRTで攪拌した。翌二日の間に、7mLのギ酸を加えた。溶媒をエバポレートし、アセトニトリルを加えてエバポレートし、この操作を2回繰り返した。生成物をLC/MSのトリガー信号を用いて精製した。収率42.4%。1H-NMR (400 MHz; MeOD): δ1.33 (d, 3H), 4.36 (dd, 1H), 4.45 (dd,1H), 4.55-4.66 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.78-7.92 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 8.14 (s, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−エトキシ−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
ジエチルオキサルプロピオネート(9.15mL、49.5mmol)およびヒドラジン二塩酸塩(6.23g、59.3mmol)のエタノール(50mL)溶液を1時間還流した。つぎに混合物を冷却し、水(150mL)を加えた。溶液を固体NaHCO3により中性化し、EtOAcで4回抽出した。有機層をブラインおよび水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして乾固するまでエバポレートして7.81g(80%)の表題の化合物を得た。LC−MS:[M+1]=199.22。
水酸化ナトリウムの2M溶液(98mL、197mmol)を、5−エトキシ−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(7.8g、39.4mmol)のエタノール(70mL)およびTHF(30mL)溶液に加えた。反応混合物を3時間還流し、その後溶媒をエバポレートし、そして水(200mL)を残渣に加えた。これを濃HClでpH1まで酸性化し、そしてEtOAcで3回抽出した。抽出において形成された沈澱をろ過し、EtOAcで洗浄し、そしてろ液を乾固するまでエバポレートして4.2g(62%)の表題の化合物を得た。LC−MS:[M+1]=171.17。
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて3−エトキシ−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.117g、0.690mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.15g、0.575mmol)から製造した。生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率4.21%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.16 (d, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.94 (s, 3H), 4.10-4.17 (m, 2H), 4.28-4.33 (m, 2H), 4.37-4.46 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 12.08 (s, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(2−ヒドロキシエチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
エチルクロロオキシイミドアセテート(1g、6.60mmol)および2−(ブタ−3−イニルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(3.05g、19.80mmol)を、ジエチルエーテル(20mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.668g、6.60mmol)をジエチルエーテル(10mL)で希釈し、そして先の混合物に滴下して加えた。添加後、反応混合物を水で抽出し、そして有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。LC−MS:[M+1]=172.17。
エチル5−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(1.77g、6.57mmol)を、THF(20mL)に溶解した。1M水酸化リチウム一水和物(6.57mL)を加え、得られた混合物をRTで2時間攪拌した。同日の間、さらなる1M 水酸化リチウム一水和物(合計19.71mL)を加え、そして反応混合物を終夜攪拌した。THFをエバポレートし、水を加え、そしてpHをクエン酸で4に調整した。混合物を酢酸エチルで4回抽出した。併せた有機層を乾燥し、そしてエバポレートした。LC−MS:[M+1]=242.24。
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて5−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)イソオキサゾール−3−カルボン酸(0.222g、0.921mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.2g、0.767mmol)を製造した。生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.16 (d, 3H), 1.34-1.51 (m, 4H), 1.52-1.69 (m, 2H), 3.06 (t, 2H), 3.37-3.45 (m, 1H), 3.61-3.71 (m, 2H), 3.85-3.93 (m, 1H), 4.28-4.34 (m, 2H), 4.41-4.50 (m, 1H), 4.57-4.61 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.74 (d, 1H).
N−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(0.04g、0.083mmol)およびエタノール(4mL)を含む溶液に、EtOH中10%塩化水素(0.5mL、1.350mmol)を加えた。得られた混合物をRTで2時間攪拌した。混合物をエバポレートし、2mLのジエチルエーテルを加え、そして攪拌した。沈澱した生成物をろ過し、そして冷ヘプタンで洗浄した。生成物はさらなる精製なしで充分純粋であった。収率85%。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ1.16 (d, 3H), 2.92 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.29-4.34 (m, 2H), 4.41-4.50 (m, 1H), 6.51-6.53 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.73 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]オキサジン−2−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(200mg、0.767mmol)および6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]オキサジン−2−カルボン酸(168mg、0.997mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量251mg(80%)。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.21 (d, 3H), 2.27-2.32 (m, 2H), 4.14-4.20 (m, 2H), 4.26-4.43 (m, 4H), 4.51-4.60 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.81-7.84 (m, 1H), 8.03 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−6−フルオロベンゾニトリル(120mg、0.431mmol)および5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボン酸(96mg、0.560mmol)。生成物をエタノールを用いて粉末化した。収量67mg(36%)。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.17 (d, 3H), 1.47 (s, 6H), 4.31-4.33 (m, 2H), 4.40-4.49 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.74 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液(30.0mL、30.0mmol)およびジエチルエーテル(40mL)を窒素雰囲気下でフラスコに加え、そしてドライアイス/アセトン−浴で−72℃まで冷却した。テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(3g、30.0mmol)をジエチルエーテル(10mL)で希釈し、そして事前に冷却した混合物にゆっくりと加えた。得られた混合物を−70℃で1時間攪拌した。ジエチルエーテル(10mL)で希釈したジエチルオキサラート(4.07mL、30.0mmol)を加え、そして反応混合物をRTまで温め、そして終夜攪拌した。形成した黄色沈澱をろ過し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧下40℃で乾燥した。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.16 (d, 3H), 1.92 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.98 (q, 2H), 4.19 (s, 2H).
(Z)−エチル2−ヒドロキシ−2−(4−オキソ−2H−ピラン−3(4H,5H,6H)−イリデン)アセテート(2.5g、12.49mmol)をメタノール(10mL)に溶解した。ヒドラジン塩酸塩(2.57g、37.5mmol)を加え、そして得られた混合物を1時間還流した。混合物をRTまで温め、そして溶媒をエバポレートした。残渣をDCMに溶解し、そして水で2回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.27 (d, 3H), 2.70 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 4.24 (q, 2H), 4.69 (s, 2H), 13.40 (bs, 1H).
エチル2,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキシレート(0.97g、4.94mmol)を、メタノール(20mL)中に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。水酸化ナトリウムの2M溶液(4.94mL、9.89mmol)を加え、そして混合物を攪拌しながらRTまで冷却した。混合物を26時間攪拌し、その間さらに7mLの水酸化ナトリウムの2M溶液を加えた。溶媒をエバポレートし、そしてpHを1M HClで2に調整した。形成された沈澱をろ過し、そして水で洗浄した。白色の固体を減圧下40℃で乾燥した。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ2.69 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 4.68 (s, 2H), 13.09 (bs, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて2,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸(0.168g、0.997mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.2g、0.767mmol)から製造した。生成物をアセトニトリルを用いて2回粉末化した。収率65.7%。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ1.11 (d, 3H), 2.70 (t, 2H), 3.72-3.80 (m, 2H), 4.23-4.46 (m, 3H), 4.56-4.68 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.97-8.00 (m, 2H), 8.07-8.09 (m, 1H), 8.21 (d, 1H). 12.98 (s, 1H).
(S)−3−(1−ベンジル−1H−イミダゾール−4−イル)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
5−アセチル−1−ベンジルイミダゾール(5g、24.97mmol)を、無水ジエチルエーテル(100mL)に溶解した。混合物をドライアイス/アセトン浴で−78℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(27.5mL、27.5mmol)を滴下て加え、そして混合物を−78℃で1時間攪拌した。ジエチルオキサラート(4.41mL、32.5mmol)を加え、そして反応混合物をRTまで温めた。得られた混合物をRTで終夜攪拌した。沈澱した生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄しそして乾燥した。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ, 1.22 (t, 3H), 4.11 (q, 2H), 5.62 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 7.16-7.31 (m, 5H), 7.49 (d, 1H), 7.89 (d, 1H).
リチウム(Z)−4−(1−ベンジル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−エトキシ−1,4−ジオキソブタ−2−エン−2−オラート(3.0g、9.80mmol)およびエタノール(20mL)の懸濁液に、ヒドラジン二塩酸塩(1.337g、12.74mmol)を加え、そして得られた混合物を攪拌しながら3時間還流した。混合物をRTまで冷却し、そして混合物をエバポレートした。残渣をエタノールに懸濁し、攪拌し、そしてろ過した。沈澱を冷エタノールで洗浄し、そして減圧下40℃で乾燥した。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ, 1.31 (t, 3H), 4.33 (q, 2H), 5.82 (s, 2H), 7.18-7.37 (m, 6H), 8.19 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 14.53 (bs, 1H).
エチル3−(1−ベンジル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(0.5g、1.687mmol)をメタノール(10mL)中に溶解した。混合物を0℃まで冷却し、そして水酸化ナトリウムの2M溶液(1.687mL)を加えた。反応混合物を攪拌しながらRTまで温めた。攪拌を2日間行い、その間さらに水酸化ナトリウムの2M溶液(合計3.4mL)を加えた。最後の1時間は40℃で攪拌した。メタノールをエバポレートし、そして水を加えた。pHを1M HClで1に調整し、溶液から生成物が析出した。混合物をろ過し、沈澱を水で洗浄し、そして減圧下40℃で乾燥した。1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ, 5.82 (s, 2H), 7.17-7.38 (m, 6H), 8.17 (d, 1H), 9.39 (s, 1H), 14.35 (bs, 1H).
表題の化合物を、実施例34(d)の方法を用いて3−(1−ベンジル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.268g、0.997mmol)および(S)−4−(1−(2−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロベンゾニトリル(0.2g、0.767mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率44.9%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.23 (d, 3H), 4.27 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.53-4.63 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 5H), 7.49 (d, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 8.03 (s, 1H), 11.75 (bs, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(100mg、0.271mmol)を、アセトニトリル(5mL)に溶解した。1,1−ジフルオロ−2−ヨードエタン(0.053mL、116mg)および炭酸セシウム(124mg、0.380mmol)を加え、得られた混合物をRTで終夜攪拌した。翌日、2mLのTHFおよび50μLの1,1−ジフルオロ−2−ヨードエタンを加え、そして攪拌をさらに三晩続けた。もう0.2mLの1,1−ジフルオロ−2−ヨードエタンを加え、そして反応混合物を終夜攪拌した。反応混合物をエバポレートした。3mLのN,N−ジメチルホルムアミドを加え、そして混合物をろ過した。ろ液をLC/MSのトリガー信号を用いて精製した。収率27.4%。1H-NMR (400MHz; CDCl3): δ1.22 (d, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.19-4.33 (m, 3H), 4.39 (dd, 1H), 4.51-4.62 (m, 1H), 5.82-6.13 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.64-7.71 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1−(2−フルオロエチル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(100mg、0.271mmol)をアセトニトリル(5mL)に懸濁した。混合物に炭酸セシウム(124mg、0.380mmol)および1−ヨード−2−フルオロエタン(0.049mL、0.596mmol)を加え、そして得られた混合物をRTで終夜攪拌した。水(2mL)を加え、そして混合物をエバポレートした。生成物をLC/MSのトリガー信号を用いて精製した。1H-NMR (400MHz; CDCl3): δ1.23 (d, 3H), 2.42 (s, 3H), 4.12-4.23 (m, 2H), 4.30 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.51-4.61 (m, 1H), 4.58-4.73 (m, 2H), 6.61 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H).
(S)−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
(S)−エチル4−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イルカルバモイル)チアゾール−2−カルボキシレート(0.28g、0.611mmol)を、窒素雰囲気下で無水THFに溶解した。溶液を、アセトン−ドライアイス−浴で−78℃に冷却した。臭化メチルマグネシウムの3M Et2O溶液(0.408mL、1.223mmol)を滴下して加えた。反応混合物をRTで終夜攪拌した。翌日混合物を再度−78℃まで冷却し、1.019mLの臭化メチルマグネシウムの3M Et2O溶液を加えた。混合物をRTで終夜攪拌した。飽和アンモニウムクロリドを加え、混合物を水およびDCMで希釈した。有機層をブラインおよび水で洗浄した。生成物をフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製した。収率19.08%。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ1.28 (d, 3H), 1.58 (s, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.63 (s, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.60 (m, 1H), 6.43 (d, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.83 (d, 1H), 8.00 (s, 1H).
THF=テトラヒドロフラン
TFA=トリフルオロ酢酸
TEAB=臭化エトラエチルアンモニウム
DCM=ジクロロメタン
DMF=ジメチルホルムアミド
EDCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
DIAD=ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMSO=ジメチルスルホキシド
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
TLC=薄層クロマトグラフィー
IPA=イソプロピルアルコール
BOC=tert−ブチルオキシカルボニル
RT=室温
DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド
Claims (11)
- 式(I)
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロまたは任意に置換された5−もしくは6−員複素環;
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C1〜7アルキル、ハロC1〜7アルキル、ヒドロキシC1〜7アルキル、チオC1〜7アルキルまたはC1〜7アルコキシ;
R3は、水素、ハロゲンまたはC1〜7アルキル、
またはR2およびR3が、それらが結合する炭素原子と一緒に、任意に置換された5−または6−員炭素もしくは複素環を形成する;
式中、R1、R2およびR3の少なくとも2つが水素ではない;
R4、R4’、R5、R6およびR7は、独立して水素、C1〜7アルキル、ハロC1〜7アルキルまたはヒドロキシC1〜7アルキル;
環の原子Eは、CまたはN;
破線は任意の二重結合を意味する;
Aは、5〜12員複素環
Bは、5員複素環であり、1〜3員がN、OおよびSから選択されるヘテロ原子である;
R8は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ハロC1〜7アルキル、ヒドロキシC1〜7アルキル、シアノC1〜7アルキル、アミノC1〜7アルキル、オキソC1〜7アルキル、C1〜7アルコキシC1〜7アルキル、メチルスルホンアミドC1〜7アルキル、オキシランC1〜7アルキル、C1〜7アルキルアミノ、ヒドロキシC1〜7アルキルアミノ、C1〜7アルコキシC1〜7アルキルアミノ、C1〜7アルキルアミノC1〜7アルキル、ヒドロキシC1〜7アルキルアミノC1〜7アルキル、ヒドロキシイミノC1〜7アルキル、ハロC1〜7アルキルヒドロキシC1〜7アルキル、−C(O)R10、−OC(O)R17、−NH−C(O)R18または任意に置換された5〜12員炭素もしくは複素環、各基は、任意にC1〜7アルキレンリンカーを介してA環に結合される;
R9は、水素、ハロゲン、C1〜7アルキル、オキソ、ヒドロキシC1〜7アルキル、オキソC1〜7アルキルまたは任意に置換された5または6員炭素もしくは複素環、各基は、任意にC1〜7アルキレンリンカーを介してA環に結合される;
R10は、水素、ヒドロキシ、C1〜7アルキル、ヒドロキシC1〜7アルキル、ハロC1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、NR11R12、または任意に置換された5〜12員炭素もしくは複素環;
R11は、水素、C1〜7アルキル、ヒドロキシC1〜7アルキル、アミノC1〜7アルキル、C1〜7アルキルアミノC1〜7アルキル;
R12は、水素またはC1〜7アルキル;
R13およびR14は、独立して水素、C1〜7アルキル、ハロゲン、シアノまたはヒドロキシC1〜7アルキル;
R15およびR16は、独立して水素、オキソ、チオキソ、C1〜7アルキルまたはシアノ;
R17は、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、アミノC1〜7アルキルまたはC1〜7アルキルアミノC1〜7アルキル;
R18は、C1〜7アルキル、アミノC1〜7アルキルまたはC1〜7アルキルアミノC1〜7アルキル
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩。 - 環原子EがC、
R1がハロゲン、C1〜7アルキル、シアノ、ニトロまたはハロC1〜7アルキル、
R2がシアノ、ハロゲンまたはニトロ、
R3が水素、ハロゲンまたはC1〜7アルキル、
Aが基(5’)、(6’)、(7’)、(8’)、(12’)、(20’)、(21’)、(27’)および(28’)またはその互変異性体のいずれか、
Bがいずれも水素であるR13およびR14により置換された式(2’)、(3’)または(4’)の基、
R4(および該当する場合はR4’)は水素またはメチル、
R5は水素またはC1〜7アルキル、
R6(該当する場合)は水素、
R8は水素、C1〜7アルキル、ヒドロキシC1〜7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシイミノC1〜7アルキル、5または6員複素環または−C(O)R10(式中、R10はC1〜7アルキル)、および
R9は水素、ハロゲンまたはC1〜7アルキル
である請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - 式(I’)
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロまたは任意に置換された5−または6−員複素環;
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C1〜7アルキル、ハロC1〜7アルキル、ヒドロキシC1〜7アルキル、チオC1〜7アルキルまたはC1〜7アルコキシ;
R3は、水素、ハロゲンまたはC1〜7アルキル、
またはR2およびR3が、それらが結合する炭素原子と一緒に任意に、置換された5−または6−員炭素もしくは複素環を形成する;
式中、R1、R2およびR3の少なくとも2つが水素ではない;
R4、R4’、R5、R6およびR7は、独立して水素、C1〜7アルキル、ハロC1〜7アルキルまたはヒドロキシC1〜7アルキル;
環の原子Eは、CまたはN;
DはCまたはN;
破線は任意の二重結合を意味する;
Aは、5〜12員複素環
Bは、5員複素環であり、1〜3員がN、OおよびSから選択されるヘテロ原子である;
R8は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ハロC1〜7アルキル、ヒドロキシC1〜7アルキル、シアノC1〜7アルキル、アミノC1〜7アルキル、C1〜7アルコキシC1〜7アルキル、メチルスルホンアミドC1〜7アルキル、オキシランC1〜7アルキル、C1〜7アルキルアミノ、ヒドロキシC1〜7アルキルアミノ、C1〜7アルコキシC1〜7アルキルアミノ、C1〜7アルキルアミノC1〜7アルキル、ヒドロキシC1〜7アルキルアミノC1〜7アルキル、ヒドロキシイミノC1〜7アルキル、ハロC1〜7アルキルヒドロキシC1〜7アルキル、−C(O)R10、−OC(O)R17、−NH−C(O)R18または任意に置換された5〜12員炭素もしくは複素環、各基は、任意にC1〜7アルキレンリンカーを介してA環に結合される;
R9は、水素、ハロゲン、C1〜7アルキル、オキソまたは任意に置換された5または6員炭素もしくは複素環、各基は、任意にC1〜7アルキレンリンカーを介してA環に結合される;
R10は、水素、ヒドロキシ、C1〜7アルキル、ヒドロキシC1〜7アルキル、ハロC1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、NR11R12、または任意に置換された5〜12員炭素もしくは複素環;
R11は、水素、C1〜7アルキル、ヒドロキシC1〜7アルキル、アミノC1〜7アルキル、C1〜7アルキルアミノC1〜7アルキル;
R12は、水素またはC1〜7アルキル;
R13およびR14は、独立して水素、C1〜7アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロゲンC1〜7アルキルまたはヒドロキシC1〜7アルキル;
R15およびR16は、独立して水素、オキソ、チオキソ、C1〜7アルキルまたはシアノ;
R17は、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、アミノC1〜7アルキルまたはC1〜7アルキルアミノC1〜7アルキル;
R18は、C1〜7アルキル、アミノC1〜7アルキルまたはC1〜7アルキルアミノC1〜7アルキル
の化合物およびその薬学的に許容される塩の、アンドロゲン受容体(AR)依存性疾患の予防または治療のための医薬の製造における使用。 - 薬学的に許容され得る担体と共に請求項1記載の化合物を含む医薬組成物。
- 治療的有効量の請求項1記載の化合物を、治療を必要とする対象に投与することを含む、アンドロゲン受容体依存性症状の治療または予防方法。
- アンドロゲン受容体依存性症状が前立腺がんである請求項8記載の方法。
- 治療的有効量の請求項6に定義される式(I’)の化合物を、治療を必要とする対象に投与することを含む、アンドロゲン受容体依存性症状の治療または予防方法。
- アンドロゲン受容体依存性症状が前立腺がんである請求項10記載の方法。
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Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013535434A (ja) * | 2010-07-15 | 2013-09-12 | バイエル・インテレクチユアル・プロパテイー・ゲー・エム・ベー・ハー | 有害生物防除剤としての新規複素環式化合物 |
JP2018503662A (ja) * | 2015-01-30 | 2018-02-08 | オリオン コーポレーション | 安定結晶形のカルボキサミド誘導体およびそのジアステレオマー |
JP2018516857A (ja) * | 2015-04-09 | 2018-06-28 | オリオン コーポレーション | アンドロゲン受容体アンタゴニストおよびその中間体の製造方法 |
JP2018535270A (ja) * | 2015-12-07 | 2018-11-29 | 蘇州信諾維医薬科技有限公司Suzhou Sinovent Pharmaceuticals Co., Ltd. | 5員複素環式アミド系wnt経路阻害剤 |
JP2019526570A (ja) * | 2016-08-26 | 2019-09-19 | クリスタル ファーマシューティカル(スーチョウ)カンパニー,リミテッド | アンドロゲン受容体拮抗薬の結晶形及びその製造方法並びに用途 |
JP2019530715A (ja) * | 2016-10-11 | 2019-10-24 | アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドArvinas Operations, Inc. | アンドロゲン受容体の標的分解のための化合物および方法 |
JP2021515040A (ja) * | 2018-02-27 | 2021-06-17 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | ダロルタミドの結晶形態ii |
JP2022522179A (ja) * | 2019-02-27 | 2022-04-14 | 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 | 置換ピラゾール系化合物および該当化合物を含む組成物並びにその使用 |
US11352351B2 (en) | 2015-01-20 | 2022-06-07 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor |
US11427548B2 (en) | 2015-01-20 | 2022-08-30 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012143599A1 (en) * | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Orion Corporation | Androgen receptor modulating carboxamides |
EP2574607A1 (en) * | 2011-09-06 | 2013-04-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | PDE10 modulators |
UA114194C2 (uk) * | 2012-03-15 | 2017-05-10 | Сігнал Фармасьютікалз, Елелсі | Лікування раку інгібітором тоr кінази |
KR20140138931A (ko) * | 2012-03-23 | 2014-12-04 | 니혼노야쿠가부시키가이샤 | 티아졸카르복사미드 유도체 및 그 사용 방법 |
CN104364238A (zh) | 2012-06-15 | 2015-02-18 | 大正制药株式会社 | 支链烷基杂芳环衍生物 |
SG11201501036RA (en) | 2012-08-23 | 2015-03-30 | Alios Biopharma Inc | Compounds for the treatment of paramoxyvirus viral infections |
CN102952095A (zh) * | 2012-10-19 | 2013-03-06 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种2-羧酸乙酯-5-溴甲基噻唑的合成方法 |
BR112016003348B1 (pt) | 2013-08-21 | 2023-03-07 | Alios Biopharma, Inc | Compostos antivirais ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composição farmacêutica e seus usos |
WO2015172196A1 (en) * | 2014-05-13 | 2015-11-19 | Monash University | Heterocyclic compounds and use of same |
MA41614A (fr) * | 2015-02-25 | 2018-01-02 | Alios Biopharma Inc | Composés antiviraux |
AU2016264220A1 (en) * | 2015-05-18 | 2018-01-04 | Translational Drug Development Llc | Heterocyclic compounds as kinase inhibitors |
CN107286094A (zh) * | 2016-04-12 | 2017-10-24 | 常州爱诺新睿医药技术有限公司 | 一种bay-1841788与药用辅料的固体分散体及其制备方法 |
CA3055019A1 (en) * | 2017-03-07 | 2018-09-13 | Orion Corporation | Manufacture of a crystalline pharmaceutical product |
EP3645005A1 (en) | 2017-06-28 | 2020-05-06 | Bayer Consumer Care AG | Combination of a pi3k-inhibitor with an androgen receptor antagonist |
US11236073B2 (en) | 2017-08-09 | 2022-02-01 | Hangzhou Solipharma Co., Ltd. | ODM-201 crystalline form, preparation method therefor, and pharmaceutical composition thereof |
CN107602471B (zh) * | 2017-09-22 | 2021-04-27 | 成都恒汇化成医药科技有限公司 | 一种达罗鲁胺的晶型制备方法 |
WO2020035880A1 (en) * | 2018-08-13 | 2020-02-20 | National Centre For Biological Sciences-Tifr | Inhibitors to target hiv-1 nef-cd80/cd86 interactions for therapeutic intervention |
JP2022509917A (ja) | 2018-11-05 | 2022-01-25 | ファイザー・インク | がんを処置するための組合せ |
JP2022523094A (ja) | 2019-01-30 | 2022-04-21 | アラゴン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 転移性去勢感受性前立腺癌の治療のための抗アンドロゲン剤 |
CN114144168A (zh) | 2019-07-02 | 2022-03-04 | 奥赖恩公司 | 达鲁酰胺的药物组合物 |
CN110590668A (zh) * | 2019-07-17 | 2019-12-20 | 江苏君若医药有限公司 | N-[(1s)-2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1h-吡唑-1-基]-1-甲基乙基]-5-(1-羟基乙基)- 1h-吡唑-3-甲酰胺的制备方法 |
KR20220047589A (ko) | 2019-08-08 | 2022-04-18 | 래크나 리미티드 | 암 치료 방법 |
CN111116476A (zh) * | 2019-12-27 | 2020-05-08 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | 制备抗肿瘤药物多拉米胺的方法 |
CA3177922A1 (en) | 2020-05-11 | 2021-11-18 | Arne Grumann | Method for the preparation of androgen receptor antagonists and intermediates thereof |
JP2023537595A (ja) | 2020-08-13 | 2023-09-04 | ファイザー・インク | 併用治療 |
CN111978534B (zh) * | 2020-09-07 | 2022-05-31 | 陕西师范大学 | 一种含苯并咪唑液晶基元的侧链型液晶离聚物及其制备方法 |
CA3214316A1 (en) | 2021-03-24 | 2022-09-29 | Pfizer Inc. | Combination of talazoparib and an anti-androgen for the treatment of ddr gene mutated metastatic castration-sensitive prostate cancer |
CN113527208A (zh) * | 2021-08-31 | 2021-10-22 | 江西金丰药业有限公司 | 一步法制备2-氯-4-(1h-吡唑-3-基)苯甲腈的方法 |
CN113861115A (zh) * | 2021-09-10 | 2021-12-31 | 浙江师范大学 | 一种吡唑酰胺类衍生物及合成方法和应用 |
WO2023161458A1 (en) | 2022-02-28 | 2023-08-31 | Química Sintética, S.A. | Crystalline form of darolutamide |
WO2023194528A1 (en) | 2022-04-07 | 2023-10-12 | Astrazeneca Ab | Combination therapy for treating cancer |
WO2024074959A1 (en) | 2022-10-02 | 2024-04-11 | Pfizer Inc. | Combination of talazoparib and enzalutamide in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer |
WO2024121163A1 (en) | 2022-12-06 | 2024-06-13 | Cancer Research Technology Limited | Combination of 10d1f and an androgen inhibitor for treatment and prevention of cancers |
WO2024127140A1 (en) | 2022-12-17 | 2024-06-20 | Pfizer Inc. | Combination of talazoparib and enzalutamide in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003073999A2 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Pintex Pharmaceuticals, Inc. | Pini-modulating compounds and methods of use thereof |
WO2007005887A2 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Androgen receptor modulator compounds, compositions and uses thereof |
WO2008062878A1 (fr) * | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Nouveau dérivé de pyrazole, agent de lutte contre des organismes nuisibles et utilisation de l'agent de lutte contre des organismes nuisibles |
WO2008124000A2 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-16 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Thiazole derivatives as androgen receptor modulator compounds |
WO2009006404A2 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds useful as raf kinase inhibitors |
JP2011524894A (ja) * | 2008-06-18 | 2011-09-08 | ファイザー・リミテッド | ニコチンアミド誘導体 |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3372965D1 (en) | 1982-07-23 | 1987-09-17 | Ici Plc | Amide derivatives |
FR2656609B1 (fr) | 1989-12-28 | 1992-03-27 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
US5578550A (en) | 1993-10-08 | 1996-11-26 | American Cyanamid Company | Herbicidal oxadiazole carbonamide compounds |
FR2741342B1 (fr) | 1995-11-22 | 1998-02-06 | Roussel Uclaf | Nouvelles phenylimidazolidines fluorees ou hydroxylees, procede, intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelle utilisation et compositions pharmaceutiques |
ATE384048T1 (de) | 1998-09-22 | 2008-02-15 | Astellas Pharma Inc | Cyanophenyl-derivate |
KR20040053210A (ko) | 2001-11-02 | 2004-06-23 | 화이자 프로덕츠 인크. | Pde9 억제제를 사용한 인슐린 저항 증후군 및 2형당뇨병의 치료 |
AU2002367424A1 (en) | 2001-12-28 | 2003-07-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Androgen receptor antagonists |
CA2471880A1 (en) * | 2001-12-28 | 2003-07-17 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor |
US20050119489A1 (en) * | 2001-12-28 | 2005-06-02 | Ladouceur Gaetan H. | 4-Sulfide/sulfoxide/sulfonyl-1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor |
TW200406386A (en) * | 2002-06-07 | 2004-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2005539001A (ja) * | 2002-08-02 | 2005-12-22 | アージェンタ・ディスカバリー・リミテッド | ヒストンデアセチラーゼインヒビターとしての置換チエニルヒドロキサム酸 |
DE10322108B4 (de) | 2003-05-09 | 2008-12-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Antiandrogene Pyrrolidine mit tumorhemmender Wirksamkeit |
US7271188B2 (en) | 2003-06-12 | 2007-09-18 | Chugai Seikayu Kabushiki Kaisha | Imidazolidine derivatives |
WO2005030705A1 (en) | 2003-09-24 | 2005-04-07 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
WO2006028226A1 (ja) | 2004-09-09 | 2006-03-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 新規イミダゾリジン誘導体およびその用途 |
JP2008007405A (ja) * | 2004-12-07 | 2008-01-17 | Takeda Chem Ind Ltd | カルボキサミド誘導体 |
EP1710237A1 (en) * | 2005-04-08 | 2006-10-11 | Bayer CropScience S.A. | New heterocyclylethylbenzamide derivatives |
KR101332924B1 (ko) | 2005-05-13 | 2013-11-26 | 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 디아릴히단토인 화합물 |
US7709516B2 (en) | 2005-06-17 | 2010-05-04 | Endorecherche, Inc. | Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens |
GB0518237D0 (en) * | 2005-09-07 | 2005-10-19 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
WO2007056155A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-18 | Chembridge Research Laboratories, Inc. | Heterocyclic compounds as tyrosine kinase modulators |
TW200800997A (en) | 2006-03-22 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US20090270359A1 (en) | 2007-08-30 | 2009-10-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Substituted pyrazole derivatives |
EP2620432A3 (en) | 2007-10-26 | 2013-12-18 | The Regents Of the University of California | Diarylhydantoin compounds |
WO2009119880A1 (en) | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Substituted pyrazole derivatives and use thereof |
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2020
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2021
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003073999A2 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Pintex Pharmaceuticals, Inc. | Pini-modulating compounds and methods of use thereof |
WO2007005887A2 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Androgen receptor modulator compounds, compositions and uses thereof |
WO2008062878A1 (fr) * | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Nouveau dérivé de pyrazole, agent de lutte contre des organismes nuisibles et utilisation de l'agent de lutte contre des organismes nuisibles |
WO2008124000A2 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-16 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Thiazole derivatives as androgen receptor modulator compounds |
WO2009006404A2 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds useful as raf kinase inhibitors |
JP2011524894A (ja) * | 2008-06-18 | 2011-09-08 | ファイザー・リミテッド | ニコチンアミド誘導体 |
Cited By (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013535434A (ja) * | 2010-07-15 | 2013-09-12 | バイエル・インテレクチユアル・プロパテイー・ゲー・エム・ベー・ハー | 有害生物防除剤としての新規複素環式化合物 |
US11427548B2 (en) | 2015-01-20 | 2022-08-30 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor |
US11352351B2 (en) | 2015-01-20 | 2022-06-07 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor |
JP2018503662A (ja) * | 2015-01-30 | 2018-02-08 | オリオン コーポレーション | 安定結晶形のカルボキサミド誘導体およびそのジアステレオマー |
JP7283861B2 (ja) | 2015-01-30 | 2023-05-30 | オリオン コーポレーション | 安定結晶形のカルボキサミド誘導体およびそのジアステレオマー |
JP2021020935A (ja) * | 2015-01-30 | 2021-02-18 | オリオン コーポレーション | 安定結晶形のカルボキサミド誘導体およびそのジアステレオマー |
JP2018516857A (ja) * | 2015-04-09 | 2018-06-28 | オリオン コーポレーション | アンドロゲン受容体アンタゴニストおよびその中間体の製造方法 |
JP2018535270A (ja) * | 2015-12-07 | 2018-11-29 | 蘇州信諾維医薬科技有限公司Suzhou Sinovent Pharmaceuticals Co., Ltd. | 5員複素環式アミド系wnt経路阻害剤 |
JP2019526570A (ja) * | 2016-08-26 | 2019-09-19 | クリスタル ファーマシューティカル(スーチョウ)カンパニー,リミテッド | アンドロゲン受容体拮抗薬の結晶形及びその製造方法並びに用途 |
JP2022046497A (ja) * | 2016-10-11 | 2022-03-23 | アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド | アンドロゲン受容体の標的分解のための化合物および方法 |
JP7009466B2 (ja) | 2016-10-11 | 2022-02-10 | アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド | アンドロゲン受容体の標的分解のための化合物および方法 |
US11236051B2 (en) | 2016-10-11 | 2022-02-01 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor |
JP7203936B2 (ja) | 2016-10-11 | 2023-01-13 | アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド | アンドロゲン受容体の標的分解のための化合物および方法 |
JP2019530715A (ja) * | 2016-10-11 | 2019-10-24 | アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドArvinas Operations, Inc. | アンドロゲン受容体の標的分解のための化合物および方法 |
US11952347B2 (en) | 2016-10-11 | 2024-04-09 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor |
US11964945B2 (en) | 2016-10-11 | 2024-04-23 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor |
JP2021515040A (ja) * | 2018-02-27 | 2021-06-17 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | ダロルタミドの結晶形態ii |
JP2022522179A (ja) * | 2019-02-27 | 2022-04-14 | 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 | 置換ピラゾール系化合物および該当化合物を含む組成物並びにその使用 |
JP7241435B2 (ja) | 2019-02-27 | 2023-03-17 | 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 | 置換ピラゾール系化合物および該当化合物を含む組成物並びにその使用 |
US11802113B2 (en) | 2019-02-27 | 2023-10-31 | Shenzhen Targetrx, Inc. | Substituted pyrazole compounds, compositions containing same, and use thereof |
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