JP7241435B2 - 置換ピラゾール系化合物および該当化合物を含む組成物並びにその使用 - Google Patents

Description

本発明は、医薬の技術分野に属し、特に置換ピラゾール系化合物および該当化合物を含む組成物並びにその使用に関する。より具体的には、本発明は、いくつかの重水素置換Ｎ－（１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの化合物およびその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、これらの重水素置換の化合物およびその組成物は、組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）として、特に前立腺がんおよびそのうちＡＲ拮抗作用が必要とされる他のＡＲ依存性の状態および疾患の治療のための薬物として有用である。

アンドロゲン受容体（ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ， ＡＲ）は、核受容体スーパーファミリーに属する。ＡＲは、９１８個のアミノ酸残基を含み、それにより３つの重要なドメインを構成し、それらがそれぞれＤＮＡ結合ドメイン（ＤＮＡ ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ，ＤＢＤ）、リガンド結合ドメイン（Ｌｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ，ＬＢＤ）および窒素末端結合ドメイン（Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｏｍａｉｎ，ＮＴＤ）である。

ＡＲを介して作用するアンドロゲンは、前立腺がんの誘発および進行に必要である。したがって、末期前立腺がんの治療には、例えば精巣の外科的除去、またはゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト、抗アンドロゲン物質もしくはその両方を用いたホルモン調節などの、アンドロゲン遮断療法が含まれる。この治療は最初に病気の退化を引き起こしたが、最後にすべての患者は現在の治療では制御できない去勢抵抗性末期に発展した。

去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）は、成長を続けるために、アンドロゲン受容体（ＡＲ）シグナル伝達軸に依然として依存している。ＣＲＰＣ再発の主な原因は、ＡＲが次のような代替メカニズムを通して再活性化することである。１）細胞内分泌アンドロゲン合成；２）例えばＬＢＤを有しないＡＲスプライスバリアント（ＡＲ－ＳＶ）；３）ＡＲ拮抗薬に抵抗する可能性のあるＡＲ－ＬＢＤ突然変異（すなわち、ＡＲ拮抗薬による阻害に感受性のない突然変異体であり、いくつかの場合には、ＡＲ拮抗薬がこれらのＬＢＤ突然変異を運ぶＡＲアゴニストとして機能する。）；４）腫瘍内のＡＲ遺伝子の増幅。第１世代抗アンドロゲン物質（例えばビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ））は、遺伝子工学によって改造されて高いＡＲレベルを発現する細胞においてアゴニスト活性を示す。インビトロ（Ｉｎ ｖｉｔｒｏ）およびインビボ（Ｉｎ ｖｉｖｏ、体内）では、ＡＲ発現の増加は、前立腺がん細胞株が抗アンドロゲン治療に対する薬剤耐性を示す。薬剤耐性の問題を克服するために、過剰のＡＲを発現する細胞内で拮抗作用を維持することができる第２世代の抗アンドロゲン物質がＣＲＰＣの治療に利用される可能性がある。

Ｄａｒｏｌｕｔａｍｉｄｅ（化学名、Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、以下の構造式を持つ。）は、バイヤーおよびフェンランドＯｒｉｏｎ社によって共同で開発された非ステロイド性アンドロゲン受容体拮抗薬であり、ＡＲ受容体との高い親和性を有し、強力な拮抗作用を有し、前立腺がん細胞の受容体機能および増殖を阻害することができる。該当薬物は、米国ＦＤＡにより、非転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｎｍＣＲＰＣ）患者の治療のためのファ
ストトラックステータスが授与された。ＡＲＡＭＩＳと名付けられた第ＩＩＩ相臨床試験研究は、Ｄａｒｏｌｕｔａｍｉｄｅを男性ｎｍＣＲＰＣ患者集団において使用することは、プラセボと比較して、患者の無転移生存期間を有意に延長し、無症候性患者集団において治療関連有害事象を引き起こす可能性が低いことを示した。

不十分な吸収、分布、代謝、および／または排泄（ＡＤＭＥ）特性は、多くの候補薬の臨床試験の失敗を引き起こす主な要因であることが知られている。現在市販されている多くの薬物も、ＡＤＭＥの特性が悪いため、それらの適用範囲が制限されている。薬物の急速な代謝は、本来疾患を効率よく治療できる多くの薬物が、体内代謝からの除去が速すぎるため、薬物化し難いという結果をもたらし得る。薬物の迅速なクリアランスの問題は頻繁または高用量の投与によって解決されるものの、その方法では患者のコンプライアンスの悪さ、高用量の投与による副作用、および治療コストの上昇などの問題が生じる。さらに、急速に代謝される薬物はまた、患者を有害な毒性または反応性代謝物に曝露する可能性がある。

優れた経口バイオアベイラビリティを有し、かつ創薬可能性を備えた、有効な新規のＡＲ拮抗薬を見出すことは、困難な取り組みである。したがって、ＡＲ拮抗薬としての使用に適した選択的阻害活性および／またはより良好な薬力学／薬物動態を有する化合物の開発が当該技術分野において依然として必要とされており、本発明は、そのような化合物を提供する。

上記の技術的課題に対して、本発明は、アンドロゲン受容体に対する高い親和性と強い拮抗活性を示す、新規な重水素置換ピラゾール系化合物を有効成分とするＡＲ拮抗薬を開示する。さらに、本発明の化合物は、ＡＲを過剰発現している細胞（「ＡＲ過剰発現の細胞」）において、最小限のアゴニスト作用のみを示しながら、非常に高いから完全なＡＲ拮抗作用を有する。本発明の化合物はまた、前立腺がん細胞株の増殖を効果的に阻害する。さらに、本発明の化合物は、より低い副作用、より良好な代謝安定性および／または薬物動態的特性を有する。

これに対し、本発明は、以下の技術的解決策を採用する。

本発明の第１の側面では、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。

式中、
Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６が、それぞれ独立して、水素、重水素またはハロゲンから選択され、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、
Ｘ_１およびＸ_２が、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、
但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

別の側面では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。具体的な実施形態では、本発明の化合物が、有効量で前記医薬組成物中に提供される。具体的な実施形態では、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。具体的な実施形態では、本発明の化合物は、予防的に有効量で提供される。具体的な実施形態では、医薬組成物は別の治療剤も含む。

別の側面では、本発明は、薬学的に許容される賦形剤を本発明の化合物またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と混合して医薬組成物を形成するステップを含む、上記のような医薬組成物の製造方法を提供する。

別の側面では、本発明は、アンドロゲン受容体依存性疾患の治療および／または予防のための薬物の製造における、本発明の化合物またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、または上述医薬組成物の使用を提供する。

別の側面では、本発明は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）依存性疾患の治療および／または予防のための方法であって、それを必要とする被験者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法をさらに提供する。例えば、ＡＲ依存性疾患はがんであり、特に前立腺がん、良性前立腺肥大などのＡＲ依存性がんである。具体的な実施形態では、ＡＲ依存性疾患は去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）である。具体的な実施形態では、前記化合物は、経口、皮下、静脈内または筋肉内に投与される。具体的な実施形態では、前記化合物は長期的に投与される。

定義
本明細書において、「重水素化」とは、特に断りのない限り、化合物または基のうちの１つ以上の水素が重水素で置換されていることを意味する。重水素化は、一置換、二置換、多置換、または全置換であり得る。「１つ以上の重水素化」という用語は、「１回または複数回の重水素化」と互換的に使用される。

本明細書において、「重水素化されていない化合物」とは、特に断りのない限り、重水
素原子含有割合が天然重水素同位体含有量（０．０１５％）以下である化合物を意味する。

本明細書で使用される場合、「被験者」という用語は、ヒト（すなわち、任意の年齢層の男性または女性、例えば、小児被験者（例えば、幼児、小児、青年）または成人被験者（例えば、若年成人、中年成人または高齢者））および／または非ヒト動物、例えば哺乳動物、例えば霊長類（例えばカニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯動物、ネコおよび／またはイヌを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、被験者はヒトである。他の実施形態では、被験者は非ヒト動物である。

「疾患」、「障害」および「病気」は、本明細書では互換的に使用される。

特に断りのない限り、本明細書で使用される「治療」という用語は、被験者が特定の疾患、障害、または病気を罹患している場合に生じる疾患、障害、または病気の重症度を低下させるか、または疾患、障害、または病気の進行を遅延させる作用（「治療的処置」）と、被験者が特定の疾患、障害、または病気を罹患することを始める前に生じる作用（「予防的処置」）とを含む。

一般に、化合物の「有効量」は、標的生物学的反応を引き起こすのに十分な量を意味する。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、例えば、生物学的標的、化合物の薬物動態、治療される疾患、投与様式、ならびに被験者の年齢、健康状態および症状に依存して変化し得る。有効量は、治療的および予防的治療有効量を含む。

特に断りのない限り、本明細書で使用される化合物の「治療有効量」は、疾患、障害または病気を治療する過程で、治療のために有益な量を提供したり、疾患、障害、または病気に関連する１つまたは複数の症状を遅延または最小化したりする。 化合物の治療有効量とは、疾患、障害、または病気を治療する過程で治療上の利点を提供する、単独で、または他の治療と併用される治療剤の量を指る。「治療有効量」という用語は、全体的な治療を改善する、疾患または病気の症状または原因を減少または回避する、または他の治療剤の治療効果を増強する量を含み得る。

特に断りのない限り、本明細書で使用する化合物の「予防的有効量」は、疾患、障害もしくは病気を予防するのに十分な量、または疾患、障害もしくは病気に関連する１つまたは複数の症状を予防するのに十分な量、または疾患、障害もしくは病気の再発を防止するのに十分な量である。化合物の予防的有効量とは、疾患、障害、または病気を予防する過程で予防上の利点を提供する、単独で、または他の薬剤と併用される治療剤の量を指る。「予防的有効量」という用語は、全体的な予防を改善する量、または他の予防剤の予防効果を増強する量を含み得る。

「組み合わせ」並びに関連用語とは、本発明の治療剤が同時または逐次に投与されることを意味する。例えば、本発明の化合物は、別の治療剤と別々の単位剤形で同時または逐次に投与するか、または別の治療剤とともに単一の単位剤形で同時に投与することができる。

化合物
本明細書において、「本発明の化合物」は、以下の式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）、式（Ｉ－２ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラ
ッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を指す。

一つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

式中、
Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６は、それぞれ独立して、水素、重水素またはハロゲンから選択され、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、
Ｘ_１およびＸ_２は、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、
但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

一つの具体的な実施形態では、重水素化位置での重水素の重水素同位体含有量は、天然重水素同位体含有量の少なくとも０．０１５％を超え、好ましくは３０％を超え、より好ましくは５０％を超え、より好ましく７５％を超え、より好ましくは９５％を超え、より好ましくは９９％を超える。

具体的には、本発明において、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５、Ｙ_６、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｘ_１およびＸ_２は、それぞれ重水素化位置における重水素同位体含有量が、天然重水素同位体含有量の少なくとも０．０１５％を超え、より好ましくは１％を超え、より好ましくは５％を超え、より好ましくは１０％を超え、より好ましくは１５％を超え、より好ましくは２０％を超え、より好ましくは２５％を超え、より好ましくは３０％を超え、より好ましくは３５％を超え、より好ましくは４０％を超え、より好ましくは４５％を超え、より好ましくは５０％を超え、より好ましくは５５％を超え、より好ましくは６０％を超え、より好ましくは６５％を超え、より好ましくは７０％を超え、より好ましくは７５％を超え、より好ましくは８０％を超え、より好ましくは８５％を超え、より好ましくは９０％を超え、より好ましくは９５％を超え、より好ましくは９９％を超える。

別の具体的な実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１つ、より好ましくは２つ、より好ましくは３つ、より好ましくは４つ、より好ましくは５つ、より好ましくは６つ、より好ましくは７つ、より好ましくは８つ、より好ましくは９つ、より好ましくは１０個、より好ましくは１１個、より好ましくは１２個、より好ましくは１３個、より好ましくは１４個、より好ましくは１５個、より好ましくは１６個の、重水素を含む。

別の具体的な実施形態では、「Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６は、それぞれ独立して、水素、重水素またはハロゲンから選択される」のは、Ｙ_１が水素、重水素また
はハロゲンから選択され、Ｙ_２が水素、重水素またはハロゲンから選択され、Ｙ_３が水素、重水素またはハロゲンから選択される、と同様に、Ｙ_６が水素、重水素またはハロゲンから選択されるまでの技術的解決策を含む。より具体的には、Ｙ_１が水素、Ｙ_１が重水素、またはＹ_１がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり、Ｙ_２が水素、Ｙ_２が重水素、またはＹ_２がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり、Ｙ_３が水素、Ｙ_３が重水素、またはＹ_３がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である、と同様に、直至Ｙ_６が水素、Ｙ_６が重水素、またはＹ_６がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であるまでの技術的解決策を含む。

別の具体的な実施形態では、「Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれ独立して水素または重水素から選択される」のは、Ｒ_１が水素または重水素から選択され、Ｒ_２が水素または重水素から選択され、Ｒ_３が水素または重水素から選択され、およびＲ_４が水素または重水素から選択される技術的解決策を含む。より具体的には、Ｒ_１が水素またはＲ_１が重水素であり、Ｒ_２が水素またはＲ_２が重水素であり、Ｒ_３が水素またはＲ_３が重水素であり、およびＲ_４が水素またはＲ_４が重水素である技術的解決策を含む。

別の具体的な実施形態では、「Ｘ_１およびＸ_２はそれぞれ独立してＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される」のは、Ｘ_１がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、およびＸ_２がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される技術的解決策を含む。より具体的には、Ｘ_１がＣＨ_３、Ｘ_１がＣＤ_３、Ｘ_１がＣＨＤ_２またはＸ_１がＣＨ_２Ｄであり、およびＸ_２がＣＨ_３、Ｘ_２がＣＤ_３、Ｘ_２がＣＨＤ_２またはＸ_２がＣＨ_２Ｄである技術的解決策を含む。

別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ－１）化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

式中、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５、Ｙ_６、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｘ_１およびＸ_２は上記で定義される通りである。

別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ－１ａ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

式中、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５、Ｙ_６、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｘ_１およびＸ_２は上記で定義される通りである。

別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ－１ｂ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

式中、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５、Ｙ_６、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｘ_１およびＸ_２は上記で定義される通りである。

別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ－２）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

式中、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５、Ｙ_６、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｘ_１およびＸ_２は上記で定義される通りである。

別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ－２ａ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

式中、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５、Ｙ_６、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｘ_１およびＸ_２は上記で定義される通りである。

別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ－２ｂ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

式中，Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５、Ｙ_６、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｘ_１およびＸ_２は上記で定義される通りである。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_３が水素であり、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１およびＸ_２が、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１およびＲ_２が水素であり、Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１およびＸ_２が、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１－Ｒ_３が水素であり、Ｒ_４が水素または重水素から選択され、Ｘ_１およびＸ_２が、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_１－Ｒ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_３が水素であり、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_１およびＲ_２が水素であり、Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_１－Ｒ_３が水素であり、Ｒ_４が水素または重水素から選択され、Ｘ_１がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_４が水素であり、Ｒ_１－Ｒ_３が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１およびＸ_２が、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_３およびＲ_４が水素であり、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１およびＸ_２が、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣ
Ｈ_２Ｄから選択され、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が水素であり、Ｒ_３が水素または重水素から選択され、Ｘ_１およびＸ_２が、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１－Ｒ_４が水素であり、Ｘ_１およびＸ_２が、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_４が水素であり、Ｘ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_１－Ｒ_３が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_３およびＲ_４が水素であり、Ｘ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が水素であり、Ｘ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_３が水素または重水素から選択され、Ｘ_１がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（
Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_１－Ｒ_４が水素であり、Ｘ_１がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_１－Ｒ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_２がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_３が水素であり、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_２がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_１およびＲ_２が水素であり、Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_２がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_１－Ｒ_３が水素であり、Ｒ_４が水素または重水素から選択され、Ｘ_２がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｘ_２がＣＨ_３，Ｒ_１－Ｒ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｘ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_３が水素であり、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およ
びＹ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｘ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_１およびＲ_２が水素であり、Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｘ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_１－Ｒ_３が水素であり、Ｒ_４が水素または重水素から選択され、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_４が水素であり、Ｒ_１－Ｒ_３が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_２がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_３およびＲ_４が水素であり、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_２がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が水素であり、Ｒ_３が水素または重水素から選択され、Ｘ_２がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_１－Ｒ_４が水素であり、Ｘ_２がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_４が水素であり、Ｘ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_１－Ｒ_３が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_３およびＲ_４が水素であり、Ｘ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が水素であり、Ｘ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_３が水素または重水素から選択され、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｘ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_１－Ｒ_４が水素であり、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５およびＹ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_１－Ｒ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_２がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１－Ｙ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_２がＣＤ_３であり、Ｒ_１－Ｒ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１－Ｙ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。
一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１およびＸ_２がＣＤ_３であり、Ｒ_１－Ｒ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｙ_１－Ｙ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の
化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_３が重水素であり、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１およびＸ_２が、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１－Ｙ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_３が重水素であり、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_２がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１－Ｙ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_３が重水素であり、Ｘ_２がＣＤ_３であり、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１－Ｙ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_３が重水素であり、Ｘ_１およびＸ_２がＣＤ_３であり、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｙ_１－Ｙ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１およびＲ_２が重水素であり、Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１およびＸ_２が、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１－Ｙ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１およびＲ_２が重水素であり、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_２がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１－Ｙ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１およびＲ_２が重水素であり、Ｘ_２がＣＤ_３であり、Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１－Ｙ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１およびＲ_２が重水素であり、Ｘ_１およびＸ_２がＣＤ_３であり、Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｙ_１－Ｙ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１－Ｒ_３が重水素であり、Ｒ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１およびＸ_２が、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１－Ｙ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１－Ｒ_３が重水素であり、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_２がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１－Ｙ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１－Ｒ_３が重水素であり、Ｘ_２がＣＤ_３であり、Ｒ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１－Ｙ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１－Ｒ_３が重水素であり、Ｘ_１およびＸ_２がＣＤ_３であり、Ｒ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｙ_１－Ｙ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_４が重水素であり、Ｒ_１－Ｒ_３が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１およびＸ_２が、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選
択され、Ｙ_１－Ｙ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_４が重水素であり、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_１－Ｒ_３が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_２がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１－Ｙ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_４が重水素であり、Ｘ_２がＣＤ_３であり、Ｒ_１－Ｒ_３が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１－Ｙ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_４が重水素であり、Ｘ_１およびＸ_２がＣＤ_３であり、Ｒ_１－Ｒ_３が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｙ_１－Ｙ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_３およびＲ_４が重水素であり、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１およびＸ_２が、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１－Ｙ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_３およびＲ_４が重水素であり、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_２がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１－Ｙ_６各が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_３およびＲ_４が重水素であり、Ｘ_２がＣＤ_３であり、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１－Ｙ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_３およびＲ_４が重水素であり、Ｘ_１およびＸ_２がＣＤ_３であり、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｙ_１－Ｙ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が重水素であり、Ｒ_３が水素または重水素から選択され、Ｘ_１およびＸ_２が、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１－Ｙ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が重水素であり、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_３が水素または重水素から選択され、Ｘ_２がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１－Ｙ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が重水素であり、Ｘ_２がＣＤ_３であり、Ｒ_３が水素または重水素から選択され、Ｘ_１がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１－Ｙ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が重水素であり、Ｘ_１およびＸ_２がＣＤ_３であり、Ｒ_３が水素または重水素から選択され、Ｙ_１－Ｙ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１－Ｒ_４が重水素であり、Ｘ_１およびＸ_２が、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１－Ｙ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１－Ｒ_４が重水素であり、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｘ_２がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１－Ｙ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択さ
れる、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１－Ｒ_４が重水素であり、Ｘ_２がＣＤ_３であり、Ｘ_１がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、Ｙ_１－Ｙ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）および式（Ｉ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１－Ｒ_４が重水素であり、Ｘ_１およびＸ_２がＣＤ_３であり、Ｙ_１－Ｙ_６が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、
Ｘ_１およびＸ_２が、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、
但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ－１）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｘ_１およびＸ_２は上記で定義される通りである。

別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ－１ａ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｘ_１およびＸ_２は上記で定義される通りである。

別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ－１ｂ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｘ_１およびＸ_２は上記で定義される通りである。

別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ－２）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｘ_１およびＸ_２は上記で定義される通りである。

別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ－２ａ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｘ_１およびＸ_２は上記で定義される通りである。

別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ－２ｂ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｘ_１およびＸ_２は上記で定義される通りである。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式の（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_３が水素であり、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１およびＸ_２が、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１およびＲ_２が水素であり、Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１およびＸ_２が、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、Ｃ
ＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１－Ｒ_３が水素であり、Ｒ_４が水素または重水素から選択され、Ｘ_１およびＸ_２が、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_１－Ｒ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_３が水素であり、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_１およびＲ_２が水素であり、Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_１－Ｒ_３が水素であり、Ｒ_４が水素または重水素から選択され、Ｘ_１がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_４が水素であり、Ｒ_１－Ｒ_３が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１およびＸ_２が、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、但し、上記の化
合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_３およびＲ_４が水素であり、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１およびＸ_２が、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が水素であり、Ｒ_３が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１およびＸ_２が、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１－Ｒ_４が水素であり、Ｘ_１およびＸ_２が、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_４が水素であり、Ｘ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_１－Ｒ_３が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_３およびＲ_４が水素であり、Ｘ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が水素であり、Ｘ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_３が水素または重水素から選択され、Ｘ_１がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１
ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_１－Ｒ_４が水素であり、Ｘ_１がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_１－Ｒ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_２がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_３が水素であり、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_２がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_１およびＲ_２が水素であり、Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_２がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_１－Ｒ_３が水素であり、Ｒ_４が水素または重水素から選択され、Ｘ_２がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｘ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_１－Ｒ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｘ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_３が水素であり、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１
ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｘ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_１およびＲ_２が水素であり、Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｘ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_１－Ｒ_３が水素であり、Ｒ_４が水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_４が水素であり、Ｒ_１－Ｒ_３が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_２がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_３およびＲ_４が水素であり、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_２がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が水素であり、Ｒ_３が水素または重水素から選択され、Ｘ_２がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_１－Ｒ_４が水素であり、Ｘ_２がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_４が水素であり、Ｘ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_１－Ｒ_３が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_３およびＲ_４が水素であり、Ｘ_２がＣＨ_３であり、
Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が水素であり、Ｘ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_３が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｘ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_１－Ｒ_４が水素である、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_１－Ｒ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_２がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_２がＣＤ_３であり、Ｒ_１－Ｒ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｘ_１およびＸ_２がＣＤ_３であり、Ｒ_１－Ｒ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_３が重水素であり、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１およびＸ_２が、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_３が重水素であり、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が、それ
ぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_２がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_３が重水素であり、Ｘ_２がＣＤ_３であり、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_３が重水素であり、Ｘ_１およびＸ_２がＣＤ_３であり、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１およびＲ_２が重水素であり、Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１およびＸ_２が、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１およびＲ_２が重水素であり、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_２がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１およびＲ_２が重水素であり、Ｘ_２がＣＤ_３であり、Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１およびＲ_２が重水素であり、Ｘ_１およびＸ_２がＣＤ_３であり、Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１－Ｒ_３が重水素であり、Ｒ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素
から選択され、Ｘ_１およびＸ_２が、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１－Ｒ_３が重水素であり、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_２がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１－Ｒ_３が重水素であり、Ｘ_２がＣＤ_３であり、Ｒ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１－Ｒ_３が重水素であり、Ｘ_１およびＸ_２がＣＤ_３であり、Ｒ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_４が重水素であり、Ｒ_１－Ｒ_３が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１およびＸ_２が、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_４が重水素であり、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_１－Ｒ_３が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_２がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式の（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_４が重水素であり、Ｘ_２がＣＤ_３であり、Ｒ_１－Ｒ_３が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_４が重水素であり、Ｘ_１およびＸ_２がＣＤ_３であり、Ｒ_１－Ｒ_３が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体
、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_３およびＲ_４が重水素であり、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１およびＸ_２が、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_３およびＲ_４が重水素であり、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_２がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_３およびＲ_４が重水素であり、Ｘ_２がＣＤ_３であり、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ_１がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_３およびＲ_４が重水素であり、Ｘ_１およびＸ_２がＣＤ_３であり、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が重水素であり、Ｒ_３が水素または重水素から選択され、Ｘ_１およびＸ_２が、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が重水素であり、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｒ_３が水素または重水素から選択され、Ｘ_２がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が重水素であり、Ｘ_２がＣＤ_３であり、Ｒ_３が水素または重水素から選択され、Ｘ_１がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され
る、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４が重水素であり、Ｘ_１およびＸ_２がＣＤ_３であり、Ｒ_３が水素または重水素から選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１－Ｒ_４が重水素であり、Ｘ_１およびＸ_２が、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１－Ｒ_４が重水素であり、Ｘ_１がＣＤ_３であり、Ｘ_２がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１－Ｒ_４が重水素であり、Ｘ_２がＣＤ_３であり、Ｘ_１がＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択される、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

一般式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）および式（ＩＩ－２ｂ）のいくつかの実施形態では、好ましくは、本発明は、Ｒ_１－Ｒ_４が重水素であり、Ｘ_１およびＸ_２がＣＤ_３である、上記の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

本発明の好ましい実施形態として、前記化合物は、下記のいずれかの構造、またはその薬学的に許容される塩であるが、下記の構造に限定されるものではない。

互変異性体：ピラゾール環の水素原子は、１位と２位の間の互変異性のバランスで存在し得るため、水素原子をピラゾールに含む本明細書に開示する化学式および化学名は、該当化合物の互変異性体を含むことを当業者は認識するであろう。

例えば、式（Ｉ）の化合物は、

式（Ｉ）の化合物の対応する互変異性体を含む。

本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、様々な「立体異性体」形態、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー形態で存在し得る。例えば、本発明の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）であってもよく、またはラセミ混合物および１つまたは複数の立体異性体が豊富な混合物を含む立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に公知の方法によって混合物から単離することができ、または好ましい異性体は、不斉合成によって製造することができる。

当業者は、有機化合物が溶媒と複合体を形成し、それが該当溶媒中で反応するか、または該当溶媒から沈殿もしくは結晶化することを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」と呼ばれる。該当溶媒が水である場合、複合体は「水和物」と呼ばれる。本発明は、本発明の化合物の全ての溶媒和物をカバーする。

「溶媒和物」という用語とは、一般に溶媒分解反応によって形成される、溶媒と結合した化合物またはその塩の形態を指す。この物理的会合は、水素結合を含み得る。従来の溶媒には、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、エチルエーテルなどが含まれる。本明細書に記載の化合物は、例えば、結晶形態で調製することができ、溶媒化されてもよい。適切な溶媒和物には、薬学的に許容される溶媒和物が含まれ、さらに、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物が含まれる。いくつかの場合において、前記溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離することが可能である。「溶媒和物」は、溶液状態の溶媒和物および単離可能な溶媒和物を含む。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノラートおよびメタノラートが含まれる。

「水和物」という用語とは、水と結合した化合物を指す。一般に、化合物の水和物に含まれる水分子の数と、該当水和物中の該当化合物の分子数との比率が決定される。したがって、化合物の水和物は、例えば、一般式Ｒｘ Ｈ_２Ｏ（式中、Ｒはこの化合物であり、およびｘは０より大きい数である）で表すことができる。所定の化合物は、例えば、一水和物（ｘは１）、低級水和物（ｘは、０より大きく１未満の数、例えば、半水和物（Ｒ０．５Ｈ_２Ｏ））及び多水和物（ｘは、１より大きい数、例えば、二水和物（Ｒ２Ｈ_２Ｏ）及び六水和物（Ｒ６Ｈ_２Ｏ））を含む、１種より多い水和物のタイプを形成することができる。

本発明の化合物は、非晶質または結晶形態（結晶多形）であり得る。さらに、本発明の化合物は、１つ以上の結晶形態で存在することができる。したがって、本発明は、本発明
の化合物の非晶質または結晶形態の全てをその範囲内に含む。「結晶多形物」という用語とは、特定の結晶が堆積して配列する化合物の結晶形態（またはその塩、水和物もしくは溶媒和物）を指す。すべての結晶多形物は、同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は、一般に、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光電特性、安定性、及び溶解度を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、及び他の要因により、１つの結晶形態が支配的になる可能性がある。化合物の様々な結晶多形物は、異なる条件下での結晶化によって製造することができる。

本発明はまた、本発明の化合物のものと同等である、同位体で標識された化合物を含むが、１つ以上の原子が、自然界でよく見られる原子の質量または質量数とは異なる原子の質量または質量数の原子によって置き換えられている。本発明の化合物に導入され得る同位体の例としては、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌが挙げられる。上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容される塩は、全て本発明の範囲内である。放射性同位体（例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃ）を導入したものなどの特定の同位体で標識された本発明の化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム（すなわち^３Ｈ）および炭素１４（すなわち^１４Ｃ）同位体は、それらの製造および検出が容易であるため、特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素、すなわち^２Ｈによる置換は、より高い代謝安定性が、治療上の利点、例えば体内の半減期の延長又は必要とされる用量の低減を提供し得るので、場合によっては好ましいことがある。同位体で標識された本発明の式（Ｉ）の化合物およびそのプロドラッグは、一般に、下記のスキームおよび／または実施例と製造例に開示されているプロセスを実施する際に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることによって製造することができる。

さらに、プロドラッグも、本発明の文脈内に含まれる。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語とは、体内で、例えば血液中での加水分解によって、医学的効果を有する活性形態に変換される化合物を指す。薬学的に許容されるプロドラッグは、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｖｏｌ． １４、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， ｅｄ．、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７、並びにＤ． Ｆｌｅｉｓｈｅｒ， Ｓ． Ｒａｍｏｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂａｒｂｒａ 「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ
ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）１９（２）１１５－１３０に記載されており、各々の文献は参照により本明細書に組み込まれる。

プロドラッグは、共有結合した任意の本発明の化合物であり、そのようなプロドラッグが患者に投与されると、体内で親化合物を放出する。プロドラッグは、通常、官能基を修飾することによって製造され、修飾は、該当修飾が慣習的な操作によって、またはインビボでの開裂によって親化合物を生成する様式で行われる。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシル、アミノ、またはチオール基が任意の基に結合している本発明の化合物を含み、それが患者に投与されると、開裂してヒドロキシル、アミノ、またはチオール基を形成することができる。したがって、プロドラッグの代表的な例としては、式（Ｉ）の化合物のヒドロキシル、チオール基、およびアミノ官能基の酢酸エステル／アミド、ギ酸エステル
／アミド、および安息香酸エステル／アミド誘導体が含まれるが、これらに限定されない。また、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）の場合には、例えば、メチルエステル、エチルエステル等のエステルを使用することができる。エステルは、それ自身が活性であってもよく、および／またはヒトの体内条件下で加水分解されてもよい。適切な薬学的に許容される体内で加水分解可能なエステル基としては、ヒトにおいて容易に分解して親酸またはその塩を放出するものが含まれる。

本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物（その塩を含む）は、既知の有機合成技術を使用して製造することができ、以下のスキームのもの等の様々な可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。本発明の化合物を製造するための反応は、適切な溶媒中で行うことができ、有機合成分野の当業者は溶媒を容易に選択することができる。適切な溶媒は、反応が行われる温度（例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの温度範囲の温度）で出発物質（反応物）、中間体または生成物と実質的に反応しないことがある。所定の反応は、１つの溶媒又は１つ以上の溶媒の混合物で行うことができる。当業者は、特定の反応工程に応じて特定の反応工程で使用する溶媒を選択することができる。

本発明の化合物の製造は、異なる化学基の保護および脱保護に関することができる。当業者は、保護および脱保護が必要であるかどうか、ならびに適切な保護基の選択を容易に判断することができる。保護基の化学的性質は、例えばＷｕｔｓ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、（２００６）を参照してもよく、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。

本発明の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性の分割剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学純粋なエナンチオマーを回収することによって、その個々の立体異性体に製造することができる。エナンチオマーの分割は、本発明の化合物のジアステレオマー誘導体、好ましくは解離可能な複合体（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）を使用して行うことができる。ジアステレオマーは、著しく異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これらの非類似性の利点を通して容易に分離することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィー、好ましくは溶解度の差に基づく分離／分割技術によって分離することができる。次いで、ラセミ化しない任意の実際的手段によって、光学的に純粋なエナンチオマーを分割試薬と共に回収する。ラセミ混合物から出発して化合物の立体異性体を得るための分割に適した技術のより詳細な説明は、Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ、Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ、Ｓａｍｕｅ１ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、「エナンチオマー、ラセミ体及び分割」（「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、１９８１に見いだされる。

反応は、当該分野で公知の任意の適切な方法に従ってモニターされ得る。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法（例えば^１Ｈまたは^１３Ｃ）、赤外（ＩＲ）分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ可視光）、質量分析（ＭＳ）などの分光的手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー手段によって、監視され得る。

医薬組成物、製剤およびキット
別の側面では、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも呼ばれる）および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は有効量の活性成分を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は治療有効量の活性成分を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は予防的有効量の活性成分
を含む。

本発明において使用するための薬学的に許容される賦形剤は、一緒に製剤化される化合物の薬理学的活性を損なわない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本発明の組成物において使用することができる薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、シリカゲル、トリケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン・ポリオキシプロピレン・ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、およびラノリンが含まれるが、これらに限定されない。

本発明は、キット（例えば、医薬品パック）も含む。提供されるキットは、本発明の化合物、他の治療剤、ならびに本発明の化合物、他の治療剤を含有する第１および第２の容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジおよび／または分散可能なパッケージまたは他の適切な容器）を含み得る。いくつかの実施形態では、提供されるキットは、本発明の化合物および／または他の治療剤を希釈または懸濁するための薬学的に許容される賦形剤を含有する第３の容器を任意選択でさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、第１の容器および第２の容器内に提供される本発明の化合物および他の治療剤は、組み合わされて、１つの単位剤形を形成する。

本発明で提供される医薬組成物は、限定されないが、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、直腸投与、経鼻投与、口腔内投与、膣内投与、インプラントによる投与、または他の投与手段を含む、多くの経路によって投与することができる。例えば、本明細書で使用される非経口投与には、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、滑液包内投与、胸骨内投与、脳脊髄膜内投与、病巣内投与、および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。

一般的には、有効量の本明細書に提供される化合物が投与される。治療される状態、選択された投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重症度などを含む、関連する状況に応じて、実際に投与される化合物の量を医師が決定することができる。

本発明の前記疾患の予防に使用する場合、本明細書に提供される化合物は、典型的には、上記の用量レベルで、医師の推奨に基づいて、かつ医師の監督下で、前記疾患を発症するリスクのある被験者に投与される。特定の疾患を発症するリスクのある被験者は、一般的には、前記疾患の家族歴を有する被験者、または遺伝子検査もしくはスクリーニングによって、前記疾患の発症に特に感受性であると決定された被験者を含む。

本明細書に提供される医薬組成物はまた、長期間投与され得る（「長期投与」）。長期投与とは、化合物またはその医薬組成物を、例えば、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などの長期間にわたり投与すること、または、例えば、被験者の残りの生涯にわたって無期限に投与し続けることを意味する。いくつかの実施形態では、長期投与は、例えば、治療枠内で、長期間にわたって、前記化合物の一定のレベルを血液中に提供することを目的とする。

本発明の医薬組成物は、様々な投与方法を用いてさらに送達することができる。例えば
、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、例えば、血液中の化合物の濃度を有効レベルまで急速に増加させるために、ボーラス投与され得る。ボーラス用量は、活性成分の目標全身性レベル、例えば筋肉内または皮下ボーラス用量に依存し、活性成分の徐放を可能にするが、静脈に直接送達されたボーラス（例えばＩＶ静脈点滴による）は、血液中の活性成分の濃度が有効レベルまで急速に上昇するように、より迅速に送達され得る。他の実施形態では、医薬組成物は、被験者の身体における定常状態濃度の活性成分を提供するために、持続注入、例えばＩＶ静脈内点滴によって投与することができる。さらに、他の実施形態では、医薬組成物のボーラス用量を最初に投与し、その後、注入を続けることができる。

経口組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁剤またはバルク粉剤の形態であり得る。しかし、より一般的には、正確な用量を容易にするために、前記組成物は単位用剤形態で提供される。「単位剤形」という用語とは、ヒト患者および他の哺乳動物のための単位用量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、所望の治療効果を生じるのに適した所定の数の活性物質および適切な医薬賦形剤を含む。典型的な単位用剤形態としては、液体組成物の予め充填された、予め測定されたアンプルもしくはシリンジ、または固体組成物の場合の、丸剤、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。そのような組成物において、前記化合物は、一般的にはより少ない成分（約０．１～約５０重量％、または好ましくは約１～約４０重量％）であり、残りは、所望の投与形態を形成するのに有用な様々な担体または賦形剤および加工助剤である。

経口用量について、代表的なプロトコルは、１日当たり１～５回、特に２～４回、典型的には３回の経口用量である。これらの用量の投与様式を用いると、各用量は、約０．０１～約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を提供し、好ましい用量は、それぞれ、約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ、特に約１～約５ｍｇ／ｋｇを提供する。

注射用量の使用と類似の血中レベル、または注射用量の使用より低い血中レベルを提供するために、通常、約０．０１～約２０重量％、好ましくは約０．１～約２０重量％、好ましくは約０．１～約１０重量％、かつより好ましくは約０．５～約１５重量％の量で経皮用量が選択される。

注射用量レベルは、約１～約１２０時間、特に２４～９６時間で、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間～少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲である。十分な安定状態レベルを得るために、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ以上の予充填ボーラスを投与することもできる。最大総用量は、４０～８０ｋｇのヒト患者にとって約２ｇ／日を超えることはできない。

経口投与に適した液体形態としては、適切な水性または非水性担体、ならびに緩衝剤、懸濁剤および分散剤、着色剤、香味剤などを挙げることができる。固体形態は、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントまたはゼラチンなどの結合剤、デンプンまたはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プライムゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）またはコーンスターチなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤、スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤、またはミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー調味料などの調味料のいずれか、または類似の特性を有する化合物を含んでもよい。

注射可能な組成物は、典型的には、注射用可能な滅菌生理食塩水もしくはリン酸塩緩衝食塩水、または該当分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づく。前述のように、そのような組成物において、活性化合物は、典型的には、少量の成分、多くの場合、約０．０５～１０重量％であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。

経皮組成物は、典型的には、活性成分を含有する局所軟膏剤またはクリーム剤として製剤化される。軟膏剤として製剤化される場合、活性成分は、典型的には、パラフィンまたは水混和性軟膏基剤と組み合わされる。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤と共にクリーム剤として製剤化されてもよい。そのような経皮製剤は、当該分野において周知であり、一般に、活性成分または製剤の安定な皮膚浸透を高めるための他の成分を含む。そのような既知の経皮製剤および成分はすべて本発明によって提供される範囲内に含まれる。

本発明の化合物は、経皮デバイスによって投与することもできる。したがって、経皮投与は、リザーバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）または多孔質膜タイプ、または様々な固体マトリックスのパッチを使用して達成され得る。

経口投与、注射投与または局所投与のための組成物に使用される上記の成分は、単に代表的なものである。他の材料及び加工技術などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、１９８５、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのセクション８に記載されており、この文献は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物はまた、徐放性形態で、または徐放性薬物送達システムから投与することができる。代表的な徐放性材料の記述は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。

本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容される製剤に関する。一つの実施形態では、前記製剤は水を含む。別の実施形態では、前記製剤はシクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、それぞれ６、７及び８個のα－１，４－結合グルコース単位からなるα－、β－およびγ－シクロデキストリンであり、これらは、任意に、結合糖部分上に、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化及びスルホアルキルエーテル置換を含むが、これらに限定されない１個以上の置換基を含む。いくつかの実施形態では、前記シクロデキストリンは、カプチゾール（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）としても知られるスルホアルキルエーテルβ－シクロデキストリン、例えばスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照されたい。いくつかの実施形態では、前記製剤は、ヘキサプロピル－β－シクロデキストリン（例えば、水中、１０～５０％）を含む。

適応症
本発明は、治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）、式（Ｉ－２ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）または式（ＩＩ－２ｂ）で定義される化合物を被験者に投与することを含む、アンドロゲン受容体（ＡＲ）依存性疾患の治療および／または予防を必要とする治療方法をカバーする。アンドロゲン受容体依存性疾患はがんである。ここで、前記のがんは、前立腺がん（ＰＣａ）、乳がん（例えばトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ））、精巣がん、部分アンドロゲン非感受性症候群（ＰＡＩＳ）に関連するがん（例えば性腺腫瘍およびセミノーマ）、子宮がん、卵巣がん、卵管がんまたは腹膜がん、唾液腺がん、膀胱がん、泌尿生殖器系がん、脳がん、皮膚がん、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肝がん、肝細胞がん、腎臓がん、腎細胞がん、骨肉腫、膵臓がん、子宮内膜がん、肺がん、非小細胞肺がん、胃がん、結腸がん、肛門周囲腺腫または中枢神経系ガンから選択される。別の実施形態では、乳がんはトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である。

本発明は、治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式
（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）、式（Ｉ－２ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）または式（ＩＩ－２ｂ）で定義される化合物を被験者に投与することを含む、男性被験者における前立腺がん（ＰＣａ）の治療を必要とするか、または生存期間を増加させる治療方法をカバーする。前立腺がんには、末期前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）、高リスクｎｍＣＲＰＣ、またはそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。本発明の別の実施形態は、さらにアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）の投与を含む方法をカバーする。または，方法は、既知のアンドロゲン受容体拮抗薬またはＡＤＴによる治療に対して耐性である前立腺がんまたは他のＡＲ拮抗薬耐性がんを治療できる方法であり、アンドロゲン受容体拮抗薬は、エンザルタミド（ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、アビトロン（ａｂｉｔｒｏｎ）、ＡＲＮ－５０９、ＯＤＭ－２０１、ＥＰＩ－００１、ＥＰＩ－５０６、ＡＺＤ－３５１４、ガレテロン（ｇａｌｅｔｅｒｏｎｅ）、ＡＳＣＪ－９、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ヒドロキシフルタミド（ｈｙｄｒｏｘｙｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、酢酸シプロテロン（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）またはスピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）の少なくとも１つである。

前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）の正常なレベルは、例えば、年齢および男性被験者の前立腺のサイズなど、いくつかの要因に依存する。ＰＳＡのレベルが２．５～１０ｎｇ／ｍＬの間であることは「臨界的に高い」と考えられ、一方、１０ｎｇ／ｍＬを超えるレベルは「高い」と考えられる。０．７５／年よりも大きい速度の変化または「ＰＳＡ速度」は、高いと考えられる。ＰＳＡのレベルは、持続的なＡＤＴもしくはＡＤＴの病歴、外科的去勢、または抗アンドロゲンおよび／もしくはＬＨＲＨアゴニストでの治療にもかかわらず、依然として増加する可能性がある。

去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）に進行する高リスクのある患者の末期前立腺がんを罹患している男性は、血清総テストステロン濃度が２０ｎｇ／ｄＬを超える、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を受けている男性、または末期前立腺がんを罹患している男性であり、前記男性は、ＡＤＴの開始時に以下のいずれかを有する。（１）Ｇｌｅａｓｏｎモード４又は５の前立腺がんの確認；（２）転移性前立腺がん；（３）ＰＳＡ倍加時間＜３ヶ月；（４）ＰＳＡ≧２０ｎｇ／ｄＬ；または（５）明確な局所療法（根絶性前立腺切除術または放射線療法）後のＰＳＡ再発＜３年。

リスクが高い非転移性去勢抵抗性前立腺がん（高リスクｎｍＣＲＰＣ）を有する男性は、急速なＰＳＡ倍加時間を有し、約１８か月以下の予測無増悪生存期間を有する男性を含むことができる。

本発明の方法は、ＰＳＡレベルが８ｎｇ／ｍＬを超える、被験者を治療することができ、被験者は、高リスクｎｍＣＲＰＣを罹患している。患者集団はｎｍＣＲＰＣを罹患している被験者を含み、８か月未満または１０か月未満でＰＳＡが２倍化する。方法はまた、高リスクｎｍＣＲＰＣを罹患している被験者において総血清テストステロンレベルが２０ｎｇ／ｍＬを超える、患者集団を治療することができる。ある場合では、無血清テストステロンレベルは、高リスクｎｍＣＲＰＣを罹患している精巣切除の男性被験者において観察される無血清テストステロンレベルよりも大きい。

本発明の医薬組成物は、少なくとも１種の抗アンドロゲン、抗ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ受容体１（抗ＰＤ－１）薬物または抗ＰＤ－Ｌ１薬物をさらに含み得る。抗アンドロゲンには、ビカルタミド、フルタミド、フィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）、デュタステリド（ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ）、エンザルタミド（ｅｎｚａｌｕｔａｍ
ｉｄｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、クロルマジノン（ｃｈｌｏｒｍａｄｉｎｏｎｅ）、アビトロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）、またはそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。抗ＰＤ－１薬物には、ＡＭＰ－２２４、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ピジリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）およびＡＭＰ－５５４が含まれるが、これらに限定されない。抗ＰＤ－Ｌ１薬物には、ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）およびＭＰＤＬ３２８０が含まれるが、これらに限定されない。抗ＣＴＬＡ－４薬物には、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）およびトレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）が含まれるが、これらに限定されない。

前立腺がん、末期前立腺がん、ＣＲＰＣ、ｍＣＲＰＣおよび／またはｎｍＣＲＰＣの治療は、前立腺がんの症状、機能および／または生存期間の臨床的に有意な改善をもたらし得る。がんが転移性であれば、放射線無増悪生存期間（ｒＰＦＳ）を増加させることなどによって臨床的に有意な改善が決定されたり、がんが非転移性であれば、無転移生存期間（ＭＦＳ）などが増加したりする。

本発明は、前立腺がん、末期前立腺がん、ＣＲＰＣ、ｍＣＲＰＣおよび／またはｎｍＣＲＰＣを罹患している男性被験者における血清前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）レベルを低下させる方法であって、治療有効量のＡＲ拮抗薬化合物を投与することを含み、前記化合物が式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）、式（Ｉ－２ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）または式（ＩＩ－２ｂ）の構造によって表される、方法をカバーする。

本発明は、ＣＲＰＣを罹患している男性被験者における血清ＰＳＡを減少させるためのホルモン療法の補助方法であって、ＣＲＰＣを罹患している男性被験者の血清ＰＳＡを減少させるための治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－１ａ）、式（Ｉ－１ｂ）、式（Ｉ－２ａ）、式（Ｉ－２ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）、式（ＩＩ－１ａ）、式（ＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩ－２ａ）または式（ＩＩ－２ｂ）の化合物を投与することを含む、方法をカバーする。

方法は、ｒＰＦＳまたはＭＦＳを増加させることができる。

被験者は非転移性がんを患う可能性がある：アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）の失敗、精巣摘出術を受けること、またはＰＳＡレベルが高いか、もしくは上昇していること；被験者は、前立腺がん、末期前立腺がん、難治性前立腺がんを罹患している患者、ＣＲＰＣ患者、ｍＣＲＰＣ患者またはｎｍＣＲＰＣ患者であり得る。これらの被験者では、難治性のがんは、エンザルタミド抵抗性前立腺がんであり得る。これらの被験者では、ｎｍＣＲＰＣは高リスクｎｍＣＲＰＣである可能性がある。さらに、被験者は、総Ｔの去勢レベルを有するか、または有さない場合にアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を受け得る。

本明細書で使用される場合、「去勢抵抗性前立腺がんを罹患している被験者」という句とは、以下の特徴：以前にアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）で治療されたこと；ＡＤＴに反応し、現時点で血清ＰＳＡ＞２ｎｇ／ｍＬまたはＰＳＡ＞２ｎｇ／ｍＬであり、ＡＤＴによって得られた最低点を２５％上回っていることを示すこと；アンドロゲン遮断療法にもかかわらず、血清ＰＳＡの進行を有すると診断された被験者；血清総テストステロンの去勢レベル（＜５０ｎｇ／ｄＬ）または血清総テストステロンの去勢レベル（＜２０ｎｇ／ｄＬ）であること、のうちの少なくとも１つを有する被験者を指す。被験者は、少なくとも２週間隔たった２回の連続評価で血清ＰＳＡが上昇しており；ＡＤＴによる有効な治
療；あるいはＡＤＴ開始後に血清ＰＳＡ反応の履歴がある。

本明細書で使用される場合、「血清ＰＳＡの進行」という用語とは、血清ＰＳＡの２５％以上の増加、かつ最低点から絶対で２ｎｇ／ｍＬ以上の増加を意味し；またはアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）開始後の血清ＰＳＡが２ｎｇ／ｍＬを超えるか、またはＰＳＡが２ｎｇ／ｍＬを超え、ＡＤＴによって得られた最低点よりも２５％高い増加を示す。「最低点」という用語とは、患者がＡＤＴを経験した場合の最低ＰＳＡレベルを指す。

「血清ＰＳＡ反応」という用語とは、ＡＤＴの開始前の血清ＰＳＡ値の少なくとも９０％の低下；任意の時点で＜１０ｎｇ／ｍＬであり、検出不可能なレベルの血清ＰＳＡ（＜２ｎｇ／ｍＬ）；ベースラインからの血清ＰＳＡの少なくとも５０％の低下；ベースラインからの血清ＰＳＡの少なくとも４０％の低下；ベースラインからの血清ＰＳＡの少なくとも３０％の低下；またはベースラインからの血清ＰＳＡの少なくとも１０％の低下、のうちの少なくとも１つを指す。

「末期前立腺がん」という用語とは、前立腺に由来し、前立腺、例えば、精嚢骨盤リンパ節若しくは骨格、又は身体の他の部分を含む周囲組織を越えて広く転移した転移性がんを指す。前立腺がん病変は、１～５のＧｌｅａｓｏｎ等級によって悪性度を高めるために等級された。有意な前立腺疾患末期疾患および／または死亡リスクを有する患者は、前記定義に含まれるべきであり、ＩＩＢまでの低い疾患ステージを有する前立腺嚢外の任意のがん患者は、明らかに「末期」疾患を持っている。「末期前立腺がん」は、局所的に末期前立腺がんを指し得る。

「難治性」という用語とは、治療に反応しないがんを指すことができる。例えば、前立腺がんは、治療の開始時に耐性である場合があり、または治療中に耐性になる場合がある。「難治性がん」は、本明細書では「耐性がん」とも称され得る。

「去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）」という用語とは、テストステロンを減少させるために患者がＡＤＴまたは他の療法を維持している時に悪化または進行している末期前立腺がん、またはホルモン難治性、ホルモン静態性、アンドロゲン非依存性、または化学的もしくは外科的去勢抵抗性と見なされる前立腺がんを指す。ＣＲＰＣは、内分泌アンドロゲン合成によるＡＲ活性化の結果であり得る；リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を有しないＡＲスプライスバリアント（ＡＲ－ＳＶ）の発現；または拮抗薬に抵抗する可能性のあるＡＲ－ＬＢＤもしくは他のＡＲ突然変異の発現を指す。ＣＲＰＣは末期前立腺がんであり、ＡＤＴおよび／または外科的去勢が行っているにもかかわらず、進行中である。ＣＲＰＣは、ＰＳＡの増加したまたはより高い血清レベル、がんの転移、骨格がんの転移、疼痛、リンパ節の関与、腫瘍成長の増加した大きさまたは血清マーカー、悪化した予後診断マーカー、または患者の状態によって証明されるように、以前の外科的去勢にかかわらず、ゴナドトロピンを放出するホルモンアゴニスト（例えば、リュープロレリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ））または拮抗薬（例えば、デガレリックス（ｄｅｇａｒｅｌｉｘ）またはアバレリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ））、抗アンドロゲン、化学療法剤、または他の前立腺がん療法での継続的治療によって、進行もしくは悪化し続ける、または患者の健康に悪影響を及ぼす前立腺がんとして定義される。

「アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）」という用語は、精巣摘除術；黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体の投与；黄体形成ホルモン放出ホルモン拮抗薬の投与；５－レダクターゼ阻害剤の投与；抗アンドロゲンの投与；テストステロン生合成阻害剤の投与；エストロゲンの投与；１７α－ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ（ＣＹＰ１７Ａ１）阻害剤の投与を含み得る。ＬＨＲＨ薬物は、精巣が産生するテストステロンの量を低下させる。

本発明は、抗アンドロゲン耐性前立腺がんを治療する方法をカバーする。抗アンドロゲンは、ビカルタミド、ヒドロキシフルタミド、フルタミド、エンザルタミドまたはアビトロンを含み得るが、これらに限定されない。

以下、具体的な実施例を挙げて本発明をさらに説明する。なお、これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解される。以下の実施例において、具体的な条件を記載していない実験方法は、通常、慣用の条件、または製造業者が提案する条件に従う。部および百分率は、特に断りのない限り、重量部および重量百分率である。

本明細書で使用されている略語は、次の意味である。

中間体Ａ１ （Ｓ）－４－（１－（２－アミノプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－クロロベンゾニトリルの製造

以下の合成スキームを用いる。

ステップ１ 化合物２－クロロ－４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリルの合成
窒素雰囲気下、室温で、４－ブロモ－２－クロロベンゾニトリル（１４．０ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２１．０ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１８．６ｇ、１３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４００ｍｇ）およびＰＰｈ_３（８００ｍｇ）を加え、反応物を６０－７０℃で３．５時間撹拌した。熱いうちに水層を分離し、有機層に２５％アンモニア水（２ｍＬ）を加え、室温まで冷却し、水（８０ｍＬ）をゆっくりと加え、反応液を一晩撹拌し、固体をろ過し、アセトニトリルおよび水（２０ｍＬ、１：１）で洗浄し、真空下で乾燥させて、１７．８ｇ（収率：９５．６％）のオフホワイトの固体を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝
２８８．１ （Ｍ＋１）^＋。

ステップ２ 化合物２－クロロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンゾニトリルの合成
１０±３℃で、濃塩酸（０．５４ｍＬ）を、２－クロロ－４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル（１７．８ｇ）のメタノール（７０ｍＬ）溶液に加え、反応物を１０±３℃で２．５時間撹拌した。アンモニア水（２５％、３ｍＬ）を加え、さらに水（２０ｍＬ）を加え、反応液を室温で一晩撹拌した後、さらに０－５℃で４時間撹拌し、固体をろ過し、冷水およびメタノール（３：１、４０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、９．８ｇ（収率：７８％）のオフホワイトの固体を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２０４．１（Ｍ＋１）^＋。

ステップ３ 中間体Ａ１の合成
１０±５℃で、窒素雰囲気下、ＤＩＡＤ（２．９７ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を、２－クロロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンゾニトリル（１．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－アラニノール（２．６５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（３．９６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の無水酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液にゆっくりと滴下し、滴下終了後、反応物を室温で一晩撹拌した。濃塩酸（３．１ｍＬ）をゆっくりと添加するが、滴下中の反応系の温度は３５℃を超えない。滴下終了後、反応を４５±５^ｏＣで反応が完了するまで反応させた。濃アンモニア水でｐＨをアルカリ性に調整し、ＤＣＭで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ８％）により精製して、１．５ｇ（収率：７８％）の白い固体を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２６１．２（Ｍ＋１）^＋。

中間体Ａ２ （Ｓ）－４－（１－（２－アミノプロピル－１，１－ｄ_２）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－クロロベンゾニトリルの製造

以下の合成スキームを用いる。

ステップ１ 化合物ｔ－ブチル（Ｓ）－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル－１，１－ｄ_２）カーバメートの合成
氷浴下、ＬｉＡｌＤ_４（１．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ－Ｌ－アラニンメチルエステル（４．０３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）にバッチで加え
て、室温で１時間反応させ、ＮａＳＯ_４ ^．１０Ｈ_２Ｏを加えてクエンチし、ろ過し、ＴＨＦ（３０ｍＬｘ２）で２回洗浄し、ろ液をスピンドライして、３．２ｇ（収率：９１％）のオフホワイトの固体を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ １７８．２ （Ｍ＋１）^＋， ^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ４．６６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， １Ｈ）， ２．６１ （ｓ， １Ｈ）， １．４５
（ｓ， ９Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。

ステップ２ 中間体Ａ２の合成
１０±５℃で、窒素雰囲気下、ＤＩＡＤ（２．９７ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を、２－クロロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンゾニトリル（１．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル（Ｓ）－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル－１，１－ｄ_２）カーバメート（２．６８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（３．９６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の無水ＥＡ（２０ｍＬ）溶液にゆっくりと滴下し、滴下終了後、反応物を室温で一晩撹拌した。濃塩酸（３．１ｍＬ）をゆっくりと添加するが、滴下中の反応系の温度は３５℃を超えない。滴下終了後、反応を４５±５^ｏＣで反応が完了するまで反応させた。濃アンモニア水でｐＨをアルカリ性に調整し、ＤＣＭで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ８％）により精製して、１．５２ｇ（収率：７９％）の白い固体を得た。ＬＣ－ＭＳ
（ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２６３．２（Ｍ＋１）^＋。

中間体Ａ３ （Ｓ）－４－（１－（２－アミノプロピル－２－ｄ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－クロロベンゾニトリルの製造

以下の合成スキームを用いる。

ステップ１ 化合物２－クロロ－４－（１－（２－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンゾニトリルの合成
氷浴下、ＮａＨ（６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を、２－クロロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンゾニトリル（２．０ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液にバッチで加えて、室温で０．５時間反応させ、上記系にブロモアセトン（２．５６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。水を加えてクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬｘ３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ ＝ ２２％）により精製して、１．１ｇ（収率４３％）の白い固体を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２６０．１（Ｍ＋１）^＋。

ステップ２ 化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル－２－ｄ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
室温で、（Ｓ）－ｔ－ブチルスルフィンアミド（１８５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトライソプロピル（７８９ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を、２－クロロ－４－（１－（２－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンゾニトリル（３６０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加え、７２oＣで一晩反応した。－２０oＣでＮａＢＤ_４（１６８ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温で２時間反応した。水を加えてクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬｘ３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ＝ ６４％）により精製して、３６０ｍｇ（収率６５％）の白い固体を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３６４．１（Ｍ＋１）^＋。

ステップ３ 中間体Ａ３の合成
室温で、ＨＣｌ（４Ｍ，ＭｅＯＨ溶液）（３ｍｌ）を、Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３６０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に加え、室温で１時間反応した。スピンドライし、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ８％）により精製して、１１６ｍｇ（収率：４５％）の白い固体を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２６２．１（Ｍ＋１）^＋。

中間体Ａ４ （Ｓ）－４－（１－（２－アミノプロピル－１，１，３，３，３－ｄ_５）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－クロロベンゾニトリルの製造

以下の合成スキームを用いる。

ステップ１ 化合物２－クロロ－４－（１－（２－オキソプロピル－１，１，３，３，３－ｄ_５）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンゾニトリルの合成
室温で、テトラヒドロピロール（５ｍｇ）を、２－クロロ－４－（１－（２－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンゾニトリル（１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）およびＤ_２Ｏ（１５ｍＬ）の混合溶液に加え、室温で７２時間反応し、スピンドライし、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（
ＰＥ／ＥＡ ＝ ２３％）により精製して、８５０ｍｇ（収率：８６％）の白い固体を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ＝ ２６５．１（Ｍ＋１）^＋，^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ － ７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝
２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）。

ステップ２ 中間体Ａ４の合成
室温で、（Ｓ）－ｔ－ブチルスルフィンアミド（３５８ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトライソプロピル（１．５３ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を、２－クロロ－４－（１－（２－オキソプロピル－１，１，３，３，３－ｄ_５）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンゾニトリル（７１０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加え、７２℃で一晩反応した。－２０℃でＮａＢＨ_４（５００ｍｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）をバッチで加えて、室温で２時間反応した。水を加えてクエンチし、ＥＡ（１００ｘ３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ ＝ ６４％）により精製して、７５０ｍｇの白い固体を得た。

室温で、ＨＣｌ（４Ｍ、ＭｅＯＨ溶液）（３ｍＬ）を、上記生成物のメタノール（５ｍＬ）溶液に加え、室温で１時間反応した。スピンドライし、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ８％）により精製して、４２０ｍｇ（収率：４５％）の白い固体を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２６６．１（Ｍ＋１）^＋。

中間体Ｂ ５－アセチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の製造

以下の合成スキームを用いる。

ステップ１ 化合物５－アセチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチルの合成
室温で、酢酸エチルアジド（１２．５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を、３－ブチン－２－オン（５ｇ、７３ｍｍｏｌ）の水（８０ｍＬ）溶液にゆっくりと滴下した。反応物を室温で４時間撹拌し、固体をろ過し、１１ｇ（収率：８１％）の淡黄色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ １８３．２，^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １１．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。

ステップ２ 中間体Ｂの合成
室温で、ＮａＯＨ（４．４ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を、５－アセチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合溶液に加え、反応物を室温で２時間撹拌し、濃塩酸でｐＨを２に調整し、固体をろ過して、３．２ｇ（収率：９４％）のオフホワイトの固体を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ １５５．１。

実施例１ Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル－１－ｄ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの製造

以下の合成スキームを用いる。

ステップ１ 化合物（Ｓ）－５－アセチル－Ｎ－（１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの合成
室温で、ＨＢＴＵ（１．５３ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７７５ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）および中間体Ａ１（７００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を、中間体Ｂ（５００ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７４８ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加え、反応物を室温で一晩撹拌した。水を加えてクエンチ反応し、ＥＡ（１００ｘ３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ ＝ ８０％）により精製して、５３４ｍｇ（収率：５０％）の白い固体を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝
３９７．１（Ｍ＋１）^＋。

ステップ２ 化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル－１－ｄ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの合成
室温で、ＮａＢＤ_４（３２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－５－アセチル－Ｎ－（１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－ホルミル（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の無水ＣＤ_３ＣＤ_２ＯＤ（５ｍＬ）溶液に加え、反応物を室温で２．５時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ（０．５Ｍ、０．３ｍＬ）を加えてクエンチ反応した。ＣＤ_３ＣＤ_２ＯＤを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、１Ｍの炭酸水素ナトリウム溶
液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ６％）により精製して、５６ｍｇ（収率：５１．８５％，純度：９９．４６％）の白い固体を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４００．１（Ｍ＋１）^＋， ^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８－４．２８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例２ Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル－２，２，２－ｄ_３）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの製造

以下の合成スキームを用いる。

ステップ１ 化合物（Ｓ）－５－（アセチル－ｄ_３）－Ｎ－（１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの合成
室温で、テトラヒドロピロール（５ｍｇ）を、（Ｓ）－５－アセチル－Ｎ－（１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）およびＤ_２Ｏ（１０ｍＬ）の混合溶液に加え、室温で７２時間反応し、スピンドライし、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ ＝ ８１％）により精製して、３８０ｍｇ（収率：９５％）の白い固体を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４００．１（Ｍ＋１）^＋，^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ３９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ，１Ｈ），７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４－４．２９ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）。

ステップ２ 化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル－２，
２，２－ｄ_３）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの合成
室温で、ＮａＢＨ_４（２８ｍｇ、７４ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－５－（アセチル－ｄ_３）－Ｎ－（１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５ｍＬ）に加え、反応物を室温で２．５時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）およびＨＣｌ（０．５Ｍ、０．３ｍＬ）を加えてクエンチ反応した。エタノールを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、１Ｍの炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ６％）により精製して、７８ｍｇ（収率：５２％、純度：９９．４４％）の白い固体を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４０２．１（Ｍ＋１）＋，^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，
１Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８－４．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例３ Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル－１，２，２，２－ｄ_４）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの製造

以下の合成スキームを用いる。

室温で、ＮａＢＤ_４（３１ｍｇ、７４ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－５－（アセチル－ｄ_３）－Ｎ－（１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の無水ＣＤ_３ＣＤ_２ＯＤ（５ｍＬ）に加え、反応物を室温で２．５時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）およびＨＣｌ（０．５Ｍ、０．３ｍＬ）を加えてクエンチ反応した。ＣＤ_３ＣＤ_２ＯＤを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、１Ｍの炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ６％）により精製して、
６９ｍｇ（収率：４６％、純度：９９．３７％）の白い固体を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４０３．１（Ｍ＋１）^＋，^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８－４．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例４ Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル－１，１－ｄ_２）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの製造

以下の合成スキームを用いる。

ステップ１ 化合物（Ｓ）－５－アセチル－Ｎ－（１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル－１，１－ｄ_２）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの合成
室温で、ＨＢＴＵ（１２１５ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６１６ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）および中間体Ａ２（５６０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、中間体Ｂ（６５８ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５９４ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加え、反応物を室温で一晩撹拌した。水を加えてクエンチ反応し、ＥＡ（５０ｘ３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ＝ ８１％）により精製して、５００ｍｇ（収率：５８．２％）の白い固体を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３９９．１（Ｍ＋１）^＋。

ステップ２ 化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル－１，１－ｄ_２）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの合成
室温で、ＮａＢＨ_４（４８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－５－アセチル－Ｎ－（１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル－１，１－ｄ_２）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５ｍＬ）に加え、反応物を室温で２．５時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）およびＨＣｌ（０．５Ｍ、０．３ｍＬ）を加えてクエンチ反応した。エタノールを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、１Ｍの炭酸水素ナトリ
ウム溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ６％）により精製して、９０ｍｇ（収率：３６％、純度：９２．６７％）の白い固体を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４０１．１（Ｍ＋１）^＋，^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ０Ｈ）， ４．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８－４．４０ （ｓ，
１Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ，
Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例５ Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル－１，１－ｄ_２）－５－（１－ヒドロキシエチル－１－ｄ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの製造

以下の合成スキームを用いる。

室温で、ＮａＢＤ_４（５３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－５－アセチル－Ｎ－（１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル－１，１－ｄ_２）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）の無水ＣＤ_３ＣＤ_２ＯＤ（５ｍＬ）に加え、反応物を室温で２．５時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）およびＨＣｌ（０．５Ｍ、０．３ｍＬ）を加えてクエンチ反応した。エタノールを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、１Ｍの炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ６％）により精製して、１３５ｍｇ（収率：５４％，純度：９７．７８％）の白い固体を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４０２．１（Ｍ＋１）^＋，^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ０Ｈ）， ４．４８－４．４０ （ｓ， １Ｈ）， １．３６
（ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例６ Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル－１，１－ｄ_２）－５－（１－ヒドロキシエチル－２，２，２－ｄ_３）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの製造

以下の合成スキームを用いる。

ステップ１ 化合物（Ｓ）－５－（アセチル－ｄ_３）－Ｎ－（１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル－１，１－ｄ_２）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの合成
室温で、テトラヒドロピロール（５ｍｇ）を、（Ｓ）－５－（アセチル）－Ｎ－（１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル－１，１－ｄ_２）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）およびＤ_２Ｏ（１０ｍＬ）の混合溶液に加え、室温で７２時間反応し、スピンドライし、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ ＝ ８１％）により精製して、３８０ｍｇ（収率：９５％）の白い固体を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４０２．１（Ｍ＋１）^＋，^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １４．１８ （ｄ， Ｊ
＝ ３９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ，１Ｈ），７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ
＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， １Ｈ）， １．１９ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）。

ステップ２ 化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル－１，１－ｄ_２）－５－（１－ヒドロキシエチル－２，２，２－ｄ_３）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの合成
室温で、ＮａＢＨ_４（２８ｍｇ、７４ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－５－（アセチル－ｄ_３）－Ｎ－（１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル－１，１－ｄ_２）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５ｍＬ）に加え、反応物を室温で２．５時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）およびＨＣｌ（０．５Ｍ、０．３ｍＬ）を加えてクエンチ反応した。エタノールを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、１Ｍの炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ６％）により精製して
、１００ｍｇ（収率：６７％、純度：９９．６％）の白い固体を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４０２．１（Ｍ＋１）^＋，^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， ２Ｈ），
７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， １Ｈ），
４．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８－４．４０ （ｓ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例７ Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル－１，１－ｄ_２）－５－（１－ヒドロキシエチル－１，２，２，２－ｄ_４）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの製造

以下の合成スキームを用いる。

室温で、ＮａＢＤ_４（３ｍｇ、７４ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－５－（アセチル－ｄ_３）－Ｎ－（１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル－１，１－ｄ_２）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の無水ＣＤ_３ＣＤ_２ＯＤ（５ｍＬ）に加え、反応物を室温で２．５時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）およびＨＣｌ（０．５Ｍ、０．３ｍＬ）を加えてクエンチ反応した。エタノールを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、１Ｍの炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ６％）により精製して、１０４ｍｇ（収率：６９％、純度：９７．８９％）の白い固体を得た。ＬＣ－ＭＳ
（ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４０２．１（Ｍ＋１）^＋，^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ
＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ
＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８－４．４０ （ｓ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例８ Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル－２－ｄ）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１
Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの製造

以下の合成スキームを用いる。

ステップ１ 化合物（Ｓ）－５－（アセチル）－Ｎ－（１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル－２－ｄ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの合成
室温で、ＨＢＴＵ（２５３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および中間体Ａ３（１１６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、中間体Ｂ（１３６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加え、反応物を室温で一晩撹拌した。水を加えてクエンチ反応し、ＥＡ（３０ｘ３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ ＝ ８３％）により精製して、１５０ｍｇ（収率：８５％）の白い固体を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３９８．１（Ｍ＋１）^＋。

ステップ２ 化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル－２－ｄ）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの合成
室温で、ＮａＢＨ_４（２９ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－５－（アセチル）－Ｎ－（１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル－２－ｄ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５ｍＬ）に加え、反応物を室温で２．５撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）およびＨＣｌ（０．５Ｍ、０．３ｍＬ）を加えてクエンチ反応した。エタノールを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、１Ｍの炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ６％）により精製して、４６ｍｇ（収率：３１％，純度：９７．８１％）の白い固体を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４００．１（Ｍ＋１）^＋，^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，
１Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５－４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例９ Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル－１，１，３，３，３－ｄ_５）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの製造

以下の合成スキームを用いる。

ステップ１ 化合物（Ｓ）－５－（アセチル）－Ｎ－（１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル－１，１，３，３，３－ｄ_５）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの合成
室温で、ＨＢＴＵ（９２１ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４４６ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）および中間体Ａ４（４１０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、中間体Ｂ（２８４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４３０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加え、反応物を室温で一晩撹拌した。水を加えてクエンチ反応し、ＥＡ（３０ｘ３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ＝ ８３％）により精製して、３００ｍｇ（収率：８５％）の白い固体を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ
＝ ４０２．１（Ｍ＋１）^＋。

ステップ２ 化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル－１，１，３，３，３－ｄ_５）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの合成
室温で、ＮａＢＨ_４（２９ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－５－（アセチル）－Ｎ－（１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル－１，１，３，３，３－ｄ_５）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５ｍＬ）に加え、反応物を室温で２．５時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）およびＨＣｌ（０．５Ｍ、０．３ｍＬ）を加えてクエンチ反応した。エタノールを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、１Ｍの炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ６％）により精製して、５６ｍｇ（収率：３７％、純度：９７．８１％）の白い固体を得た。ＬＣ－ＭＳ
（ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４０４．１（Ｍ＋１）^＋，^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ
＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ
＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５－４．４０ （ｓ， １Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例１０ Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル－１，１，３，３，３－ｄ_５）－５－（１－ヒドロキシエチル－１－ｄ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの製造

以下の合成スキームを用いる。

室温で、ＮａＢＤ_４（３１ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－５－（アセチル）－Ｎ－（１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル－１，１，３，３，３－ｄ_５）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の無水ＣＤ_３ＣＤ_２ＯＤ（５ｍＬ）に加え、反応物を室温で２．５時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）およびＨＣｌ（０．５Ｍ、０．３ｍＬ）を加えてクエンチ反応した。エタノールを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、１Ｍの炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ６％）により精製して、４８ｍｇ（収率：３２％）の白い固体を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４０５．１（Ｍ＋１）^＋，^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７
Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５－４．４０ （ｓ， １Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。

生物活性測定
（１）細胞ＰＳＡタンパク質分泌の阻害作用
実験ステップ：１． １０％ Ｃｈａｒｃｏａｌ Ｓｔｒｉｐｐｅｄ ＦＢＳを含む培地で元の培地を交換し、細胞をフラスコ内で２４時間飢餓させた。２． 細胞を消化し、計数し、ＬＮｃａＰ細胞を９６ウェルプレートに１０，０００／ウェルで接種して、一晩培養した。３． ＤＨＴおよび化合物を、所定の濃度で既存の培地に添加し、ＤＨＴの最終濃度は１ｎＭであり、化合物の初期濃度は５００００ｎＭであり、５倍希釈し、８つの
濃度勾配とし、４８時間培養した。４． 細胞培養の上清を回収し、ＥＬＩＳＡキットの指示書に従ってＰＳＡタンパク質レベルを検出した。各濃度の阻害率からＧｒａｐｈＰａｄ ＰｒｉｓｍでＩＣ_５０を計算し、結果を下記の表に示す。
上記の表から、本発明の化合物は細胞ＰＳＡタンパク質に対して高い阻害活性を有し、前立腺がんを治療する医薬品として有用であることがわかる。

（２）アンドロゲン受容体ＡＲ親和性試験
ＡＲ親和性実験を、ＬＮＣａｐ細胞抽出細胞質および市販の放射性同位体を用いて行った。

被検薬の最高濃度は１μＭであり、４倍の勾配で希釈し、８つの濃度とした。９６ウェルプレート（Ａｇｉｌｅｎｔ、５０４２－１３８５）に、１μＬの薬物溶液を各ウェルに添加し、二重ウェル化した。各ウェルにＬＮＣａｐ細胞抽出細胞質１００μＬ（６００μｇ／ウェル）、放射性同位体で標識された３Ｈ－メチルトリエノン１００μＬ （最終濃度１．０ｎＭ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｃａｔ： ＮＥＴ５９０２５０ＵＣ、Ｌｏｔ：
２１３３６４８）を添加し、プレートを密封し、４℃の条件で、３００ｒｐｍで２４時間振とうした。放射性リガンド吸着緩衝液１００μＬ（Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（１０ｍＭ）、ｐＨ７．４；ＥＤＴＡ（１．５ｍＭ）；ＤＴＴ（１ｍＭ）；０．２５％活性炭；０．００２５％デキストラン）を添加し、４℃の条件で１５分振とうした。次いで４℃、３０００ｒｐｍで３０分遠心分離した。上清液１５０μＬをＳｃｉｎｔ－ｔｕｂｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ， ６０００１９２）６ｍＬに移し、Ｕｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ ｃｏｃｋｔａｉｌ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ， Ｃａｔ： ６０１３３２９， Ｌｏｔ： ７７－１６３７１）２ｍＬを添加した。Ｔｒｉ－Ｃａｒｂ ２９１０ ＴＲ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて同位体標識の読み取りを行い、阻害率を計算した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアを用いてデータを解析し、非線形曲線回帰を用いてデータを適合させて用量－効果曲線を得て、それによりＩＣ_５０値を計算した。

上記のＡＲ親和性実験において、本発明の化合物を試験したが、本発明の化合物は、重水素化されていない化合物であるＤａｒｏｌｕｔａｍｉｄｅと比較して、それに相当する親和性を有し、ＡＲに対して拮抗作用がある。

（３）ＤＵ１４５細胞増殖実験（陰性対照）
細胞濃度を調整し、細胞懸濁液５０μＬを３８４ウェルプレートにそれぞれ加え、３７℃、５％ＣＯ_２で一晩培養した。Ｔｅｃａｎ Ｄ３００Ｅプログラムを設置した。Ｔｅｃａｎ Ｄ３００Ｅ機器で薬注し、被検薬の最高濃度は１０μＭであり、３倍の勾配で希釈し、９つの濃度とし、二重ウェル化し、７２時間の培養を続けた。３８４ウェルプレートを取り出し、室温で３０分平衡し、各ウェルに３０μＬのＣＴＧ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ７５７３）試薬を加え、室温で１０分放置し、シグナルが安定した後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ２１０４）でＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ値を読み取った。阻害率（％）＝（１－Ｌｕｍ_被検薬／Ｌｕｍ_陰性対照）×１００、陰性対照群は０．６６７％ＤＭＳＯであった。ＩＣ５０の計算にはＸＬ－ｆｉｔソフトウェアを用いた。
上記のＤＵ１４５細胞増殖実験において、本発明の化合物を試験したが、本発明の化合物は、重水素化されていない化合物であるＤａｒｏｌｕｔａｍｉｄｅと比較して、それに相当するＤＵ１４５細胞増殖を阻害する作用を有した。

（４）代謝安定性評価
ミクロソーム実験：ヒト肝ミクロソーム：０．５ｍｇ／ｍＬ、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社；ラット肝ミクロソーム：０．５ｍｇ／ｍＬ、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社；コエンザイム（ＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＨ）：１ｍＭ、Ｓｉｇｍａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ社；塩化マグネシウム：５ｍＭ、１００ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）。

ストック溶液の調製：一定量の実施例の化合物および対照品の化合物の粉末を精密に秤量し、ＤＭＳＯでそれぞれ５ｍＭに溶解した。

リン酸塩緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）の調製：事前に調製された０．５Ｍのリン酸二水素カリウム溶液１５０ｍＬと０．５Ｍのリン酸水素二カリウム溶液７００ｍＬとを混合してから、０．５Ｍのリン酸水素二カリウム溶液で混合液のｐＨを７．４に調整し、使用前に超純水で５倍に希釈し、塩化マグネシウムを加えて、１００ｍＭのリン酸カリウム、３．３ｍＭの塩化マグネシウムを含み、ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液（１００ｍＭ）を得た。

ＮＡＤＰＨ再生システム溶液（６．５ｍＭのＮＡＤＰ、１６．５ｍＭのＧ－６－Ｐ、３Ｕ／ｍＬのＧ－６－Ｐ Ｄ、３．３ｍＭの塩化マグネシウムを含む）を調製し、使用前に湿った氷の上に置いた。

停止液の調製：５０ｎｇ／ｍＬの塩酸プロプラノロールおよび２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド（内部標準）を含有するアセトニトリル溶液。２５０５７．５μＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を５０ｍＬ遠心管に取り、８１２．５μＬのヒト肝ミクロソームをそれぞれ加え、均一に混合して、タンパク質濃度０．６２５ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソーム希釈液を得た。２５０５７．５μＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を５０ｍＬ遠心管に取り、８１２．５μＬのＳＤラット肝ミクロソームをそれぞれ加え、均一に混合して、タンパク質濃度０．６２５ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソーム希釈液を得た。

試料のインキュベーション：対応する化合物のストック溶液を、７０％アセトニトリル含有水溶液で０．２５ｍＭにそれぞれ希釈し、作業溶液として準備した。それぞれ３９８μＬのヒト肝ミクロソームまたはラット肝ミクロソーム希釈液を９６ウェルインキュベーションプレート（Ｎ ＝ ２）に加え、それぞれ２μＬの０．２５ｍＭ作業溶液を加えて、均一に混合した。

代謝安定性の測定：事前に冷却した停止液３００μＬを９６ウェルディープウェルプレートの各ウェルに加え、氷上に置き、ストッププレートとした。９６ウェルインキュベーションプレートとＮＡＤＰＨ再生システムを３７℃のウォーターバスに入れ、１００回転／分で振とうし、５分プレインキュベートした。インキュベーションプレートの各ウェルから８０μＬのインキュベーション溶液を取り出し、それをストッププレートに加え、均一に混合し、２０μＬのＮＡＤＰＨ再生システム溶液を追加して０分の試料とした。次に、８０μＬのＮＡＤＰＨ再生システム溶液をインキュベーションプレートの各ウェルに加え、反応を開始し、計時を開始した。対応する化合物の反応濃度は１μＭであり、タンパク質濃度は０．５ｍｇ／ｍＬであった。反応開始１０、３０および９０分で、反応液を１００μＬずつ取り出し、ストッププレートに加え、３分ボルテックスして反応を停止させた。ストッププレートを５０００×ｇ、４℃の条件で１０分遠心分離した。上清１００μＬを、蒸留水１００μＬを事前に加えた９６ウェルプレートに取り、均一に混合して、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにて試料分析を行った。

データ解析：対応する化合物と内部標準のピーク面積をＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムで検出し、内部標準に対する化合物のピーク面積比を算出した。傾きは、時間に対する化合物の残量のパーセンテージの自然対数をプロットすることによって測定され、ｔ_１／２およびＣＬ_ｉｎｔは以下の式に従って算出された。ここで、Ｖ／Ｍが１／タンパク質濃度に等しい。

本発明の化合物と、重水素化されていない化合物とを同時に試験比較して、ヒトおよびラットの肝ミクロソームにおけるそれらの代謝安定性を評価した。重水素化されていない化合物であるＤａｒｏｌｕｔａｍｉｄｅを対照として使用した。ヒトおよびラットの肝ミクロソーム実験では、本発明の化合物は、重水素化されていない化合物であるＤａｒｏｌｕｔａｍｉｄｅと対照して、代謝安定性を有意に改善することができる。代表的な実施例における化合物の結果を表１ににまとめている。

（５）ラットの薬物動態実験
体重約２１０ｇの７～８週齢の６匹の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットを２群（各群３匹）に分け、それぞれ静脈内または経口で単回用量の化合物（１０ｍｇ／ｋｇ経口）を投与し、その薬物動態の差を比較した。

ラットは標準飼料で飼育され、水を投与された。試験前１６時間で絶食を開始した。薬物をＰＥＧ４００とジメチルスルホキシドで溶解した。眼窩から採血し、採血の時点は、投与後０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間及び２４時間とした。

ラットはエーテルを吸入させた後、短時間麻酔させ、眼窩から血液試料３００μＬを試験管に採取した。試験管内に１％ヘパリン塩溶液３０μＬが入れた。使用前に、試験管を６０℃で一晩乾燥させた。最後の時点で血液試料の採取が完了した後、ラットがエーテルで麻酔させた後に屠殺された。

血液試料を採取した後、直ちに少なくとも５回試験管を穏やかに転倒させて、混合が十分となったことを保証した後に氷に置いた。血液試料を４℃、５０００ｒｐｍで５分遠心分離し、血漿と赤血球を分離させた。化合物の名称及び時点を示した清潔なプラスチック
遠心管に、血漿１００μＬをピペットで吸引した。血漿は、分析前に－８０℃で保存した。血漿中の本発明の化合物の濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで測定した。薬物動態パラメータは、各動物の異なる時点での血中薬物濃度に基づいて算出した。

実験は、本発明の化合物が、動物の体内でより良好な薬物動態的特性を有し、したがってより良好な薬力学的および治療的効果を有することを示した。

以上の内容は、本発明をその具体的な好ましい実施形態に基づき更に詳細に説明したが、本発明の具体的な実施はこれらの説明に限定されるものではない。本発明が属する技術分野における通常の知識を有する者にとって、本発明の意旨を逸脱しない範囲内で、いくつかの簡単な演繹または置換を行っても、本発明の保護範囲に属すると見なされるべきである。

Claims (10)

1. 式（ＩＩ－１）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
   

   

   式中、
   Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、
   Ｘ_１およびＸ_２が、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄから選択され、
   但し、上記の化合物が少なくとも一つの重水素原子を含む。〕。
2. Ｘ_１がＣＤ_３である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｘ_２がＣＤ_３である、請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｒ_３が重水素である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｒ_１およびＲ_２が重水素である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
6. Ｒ_４が重水素である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
7. 下式の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
   

   

   
8. 薬学的に許容される賦形剤および請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
9. アンドロゲン受容体依存性疾患を治療および／または予防するための薬物の製造における、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、結晶多形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物，または請求項８に記載の医薬組成物の使用。
10. 前記のアンドロゲン受容体依存性疾患が前立腺がんである、請求項９に記載の使用。