CN111620821A

CN111620821A - 取代的吡唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途

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Publication number: CN111620821A
Application number: CN202010120990.8A
Authority: CN
Inventors: 王义汉; 任兴业
Original assignee: Shenzhen Targetrx Inc
Current assignee: Shenzhen Targetrx Inc
Priority date: 2019-02-27
Filing date: 2020-02-26
Publication date: 2020-09-04
Anticipated expiration: 2040-02-26
Also published as: WO2020173457A1; EP3932908A1; CN111620821B; JP2022522179A; US11802113B2; JP7241435B2; US20220251046A1; EP3932908A4

Abstract

本发明提供了一种取代的吡唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途，所述的取代的吡唑类化合物如式(I)所示化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。式(I)化合物可用作组织选择性雄激素受体调节剂(SARM)，尤其可用作治疗前列腺癌和其中需要AR拮抗作用的其它AR依赖型状况和疾病的药物。

Description

取代的吡唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种取代的吡唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途。更具体而言，本发明涉及某些氘取代的N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的化合物及其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，这些氘取代的化合物及其组合物可用作组织选择性雄激素受体调节剂(SARM)，尤其可用作治疗前列腺癌和其中需要AR拮抗作用的其它AR依赖型状况和疾病的药物。

背景技术

雄激素受体(androgen receptor,AR)属于核受体超家族。AR包含918个氨基酸残基，由此组成3个重要的结构域，分别是DAN结合域(DNA binding domain，DBD)、配体结合域(Ligand binding domain，LBD)和氮端结合域(N-terminal domain，NTD)。

通过AR起作用的雄激素是前列腺癌的引发和进展所必需的。因此，晚期前列腺癌的治疗包括雄激素剥夺疗法，例如手术去除睾丸或利用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂、抗雄激素物质或两者的激素调控。尽管该治疗最初导致疾病的退化，但最后所有患者都会发展成用目前的治疗难以控制的去势抵抗性晚期。

去势抵抗性前列腺癌(CRPC)仍依赖于雄激素受体(AR)信号传导轴以供继续生长。CRPC复发的主要原因是AR通过如下的替代机制的再活化：1)胞内分泌雄激素合成；2)例如不具有LBD的AR剪接变体(AR-SV)；3)具有抵抗AR拮抗剂的潜能的AR-LBD突变(即，对通过AR拮抗剂的抑制不敏感的突变体，且在一些情况下，AR拮抗剂充当携带这些LBD突变的AR激动剂)；4)肿瘤内的AR基因的扩增。第一代抗雄激素物质例如比卡鲁胺在经基因工程改造而表达高AR水平的细胞中显示激动剂活性。在体外和体内，增加的AR表达表现出使得前列腺癌细胞系具有对抗雄激素治疗的耐药性。为了克服耐药性的问题，能够在表达过量AR的细胞内保持拮抗作用的第二代抗雄激素物质有可能用于治疗CRPC。

Darolutamide(化学名称为N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，其具有以下结构式)是拜耳和芬兰Orion公司联合开发的一种非甾体雄激素受体拮抗剂，与AR受体具有高亲和力，且具有较强的拮抗作用，可抑制前列腺癌细胞的受体功能和生长。该药物已被美国FDA授予治疗非转移性去势抵抗前列腺癌(nmCRPC)患者的快速通道地位。名为ARAMIS的临床三期试验研究显示，相较安慰剂而言，在男性nmCRPC患者群体中使用Darolutamide显著延长了患者的无转移生存期，且在无症状患者群体中引发治疗相关不良事件的几率低。

已知较差的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性质是导致许多候选药物临床试验失败的主要原因。当前上市的许多药物也由于较差的ADME性质限制了它们的应用范围。药物的快速代谢会导致许多本来可以高效治疗疾病的药物由于过快的从体内代谢清除掉而难以成药。频繁或高剂量服药虽然有可能解决药物快速清除的问题，但该方法会带来诸如病人依从性差、高剂量服药引起的副作用及治疗成本上升等问题。另外，快速代谢的药物也可能会使患者暴露于不良的毒性或反应性代谢物中。

发现具有很好的口服生物利用度且有成药性的新型有效的AR拮抗剂还是具有挑战性的工作。因此，本领域仍需开发对适用作AR拮抗剂具有选择性抑制活性和/或更好地药效学/药代动力学的化合物，本发明提供了这样的化合物。

发明内容

针对以上技术问题，本发明公开了一种新型的氘取代的吡唑类化合物作为有效的AR拮抗剂，其对雄激素受体表现出显著的高亲和性和强拮抗活性。此外，在过度表达AR的细胞(“AR过度表达的细胞”)中，本发明化合物具有从很高直至完全的AR拮抗作用，同时仅表现出最小的激动作用。本发明化合物还有效地抑制前列腺癌细胞系的增殖。此外，本发明化合物还具有具有更低的副作用、更好地代谢稳定性和/或药代动力学性能。

对此，本发明采用以下技术方案：

本发明的第一方面，提供了式(I)化合物：

其中，

Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅和Y₆各自独立地选自氢、氘或卤素；

R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地选自氢或氘；

X₁和X₂各自独立地选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D；

附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；

或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。

在另一方面，本发明提供了含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在具体实施方案中，本发明化合物以有效量提供在所述药物组合物中。在具体实施方案中，本发明化合物以治疗有效量提供。在具体实施方案中，本发明化合物以预防有效量提供。在具体实施方案中，药物组合物还包含另外的治疗剂。

在另一方面，本发明提供了一种如上所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将药学上可接受的赋形剂与本发明化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物进行混合，从而形成药物组合物。

在另一方面，本发明提供了本发明化合物化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，或上述药物组合物在制备用于治疗和/或预防雄激素受体依赖型疾病的药物中的用途。

在另一方面，本发明提进一步提供了治疗和/或预防雄激素受体(AR)依赖型疾病的方法，该方法包括向由此需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物。例如，AR依赖型疾病是癌症，尤其是AR依赖型癌症例如前列腺癌、良性前列腺增生。在具体实施方案中，AR依赖型疾病是去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。在具体实施方案中，口服、皮下、静脉内或肌肉内给药所述化合物。在具体实施方案中，长期给药所述化合物。

定义

本文中，如无特别说明，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代；氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。

本文中，如无特别说明，“非氘代的化合物”是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量(0.015％)的化合物。

如本文所用，术语“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在另一些实施方案中，受试者是非人动物。

“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可以互换地使用。

除非另作说明，否则，本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病症时所发生的作用，它降低疾病、障碍或病症的严重程度，或延迟或减缓疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”)，还包括受试者开始患有具体疾病、障碍或疾病之前发生的作用(“预防性治疗”)。

通常，化合物的“有效量”是指足以引起目标生物反应的数量。正如本领域普通技术人员所理解的那样，本发明化合物的有效量可以根据下列因素而改变：例如，生物学目标、化合物的药物动力学、所治疗的疾病、给药模式以及受试者的年龄健康情况和症状。有效量包括治疗和预防性治疗有效量。

除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“治疗有效量”是在治疗疾病、障碍或病症的过程中足以提供治疗有益处的数量，或使与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状延迟或最小化。化合物的治疗有效量是指单独使用或与其他疗法联用的治疗剂的数量，它在治疗疾病、障碍或病症的过程中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括改善总体治疗、降低或避免疾病或病症的症状或病因、或增强其他治疗剂的治疗效能的数量。

除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症的数量，或足以预防与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状的数量，或防止疾病、障碍或病症复发的数量。化合物的预防有效量是指单独使用或与其它药剂联用的治疗剂的数量，它在预防疾病、障碍或病症的过程中提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括改善总体预防的数量，或增强其它预防药剂的预防效能的数量。

“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明的治疗剂。例如，本发明化合物可以与另一治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与另一治疗剂一起呈单一单位剂型同时给药。

具体实施方式

化合物

本文中，“本发明化合物”指的是以下式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)、式(I-2b)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物：

其中，

R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地选自氢或氘；

X₁和X₂各自独立地选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D；

附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；

在一个具体的实施方案中，氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量0.015％，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。

具体地说，在本发明中Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅、Y₆、R₁、R₂、R₃、R₄、X₁和X₂的各氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然同位素含量0.015％，更佳地大于1％，更佳地大于5％，更佳地大于10％，更佳地大于15％，更佳地大于20％，更佳地大于25％，更佳地大于30％，更佳地大于35％，更佳地大于40％，更佳地大于45％，更佳地大于50％，更佳地大于55％，更佳地大于60％，更佳地大于65％，更佳地大于70％，更佳地大于75％，更佳地大于80％，更佳地大于85％，更佳地大于90％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。

在另一个具体的实施方案中，本发明化合物至少含有一个氘原子，更佳地含有二个氘原子，更佳地含有三个氘原子，更佳地含有四个氘原子，更佳地含有五个氘原子，更佳地含有六个氘原子，更佳地含有七个氘原子，更佳地含有八个氘原子，更佳地含有九个氘原子，更佳地含有十个氘原子，更佳地含有十一个氘原子，更佳地含有十二个氘原子，更佳地含有十三个氘原子，更佳地含有十四个氘原子，更佳地含有十五个氘原子，更佳地含有十六个氘原子。

在另一具体实施方案中，“Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅和Y₆各自独立地选自氢、氘或卤素”包括Y₁选自氢、氘或卤素，Y₂选自氢、氘或卤素，Y₃选自氢、氘或卤素，以此类推，直至Y₆选自氢、氘或卤素的技术方案。更具体地，包括Y₁是氢、Y₁是氘或Y₁是卤素(F、Cl、Br或I)，Y₂是氢、Y₂是氘或Y₂是卤素(F、Cl、Br或I)，Y₃是氢、Y₃是氘或Y₃是卤素(F、Cl、Br或I)，以此类推，直至Y₆是氢、Y₆是氘或Y₆是卤素(F、Cl、Br或I)的技术方案。

在另一具体实施方案中，“R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地选自氢或氘”包括R₁选自氢或氘，R₂选自氢或氘，R₃选自氢或氘，和R₄选自氢或氘的技术方案。更具体地，包括R₁是氢或R₁是氘，R₂是氢或R₂是氘，R₃是氢或R₃是氘，和R₄是氢或R₄是氘的技术方案。

在另一具体实施方案中，“X₁和X₂各自独立地选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D”包括X₁选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，和X₂选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D的技术方案。更具体地，包括X₁是CH₃、X₁是CD₃、X₁是CHD₂或X₁是CH₂D，和X₂是CH₃、X₂是CD₃、X₂是CHD₂或X₂是CH₂D的技术方案。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(I-1)化合物：

其中，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅、Y₆、R₁、R₂、R₃、R₄、X₁和X₂如上文所定义；

在另一个实施方案中，本发明涉及式(I-1a)化合物：

在另一个实施方案中，本发明涉及式(I-1b)化合物：

在另一个实施方案中，本发明涉及式(I-2)化合物：

在另一个实施方案中，本发明涉及式(I-2a)化合物：

在另一个实施方案中，本发明涉及式(I-2b)化合物：

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₃是氢，R₁、R₂和R₄各自独立地选自氢或氘，X₁和X₂各自独立地选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅和Y₆各自独立地选自氢或氘，附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁和R₂是氢，R₃和R₄各自独立地选自氢或氘，X₁和X₂各自独立地选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅和Y₆各自独立地选自氢或氘，附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁-R₃是氢，R₄选自氢或氘，X₁和X₂各自独立地选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅和Y₆各自独立地选自氢或氘，附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₂是CH₃，R₁-R₄各自独立地选自氢或氘，X₁选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅和Y₆各自独立地选自氢或氘，附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₂是CH₃，R₃是氢，R₁、R₂和R₄各自独立地选自氢或氘，X₁选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅和Y₆各自独立地选自氢或氘，附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₂是CH₃，R₁和R₂是氢，R₃和R₄各自独立地选自氢或氘，X₁选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅和Y₆各自独立地选自氢或氘，附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₂是CH₃，R₁-R₃是氢，R₄选自氢或氘，X₁选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅和Y₆各自独立地选自氢或氘，附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₄是氢，R₁-R₃各自独立地选自氢或氘，X₁和X₂各自独立地选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅和Y₆各自独立地选自氢或氘，附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₃和R₄是氢，R₁和R₂各自独立地选自氢或氘，X₁和X₂各自独立地选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅和Y₆各自独立地选自氢或氘，附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁、R₂和R₄是氢，R₃选自氢或氘，X₁和X₂各自独立地选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅和Y₆各自独立地选自氢或氘，附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁-R₄是氢，X₁和X₂各自独立地选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅和Y₆各自独立地选自氢或氘，附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₄是氢，X₂是CH₃，R₁-R₃各自独立地选自氢或氘，X₁选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅和Y₆各自独立地选自氢或氘，附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₃和R₄是氢，X₂是CH₃，R₁和R₂各自独立地选自氢或氘，X₁选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅和Y₆各自独立地选自氢或氘，附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁、R₂和R₄是氢，X₂是CH₃，R₃选自氢或氘，X₁选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅和Y₆各自独立地选自氢或氘，附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₂是CH₃，R₁-R₄是氢，X₁选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅和Y₆各自独立地选自氢或氘，附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，R₁-R₄各自独立地选自氢或氘，X₂选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅和Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，R₃是氢，R₁、R₂和R₄各自独立地选自氢或氘，X₂选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅和Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，R₁和R₂是氢，R₃和R₄各自独立地选自氢或氘，X₂选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅和Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，R₁-R₃是氢，R₄选自氢或氘，X₂选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅和Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，X₂是CH₃，R₁-R₄各自独立地选自氢或氘，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅和Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，X₂是CH₃，R₃是氢，R₁、R₂和R₄各自独立地选自氢或氘，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅和Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，X₂是CH₃，R₁和R₂是氢，R₃和R₄各自独立地选自氢或氘，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅和Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，X₂是CH₃，R₁-R₃是氢，R₄选自氢或氘，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅和Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，R₄是氢，R₁-R₃各自独立地选自氢或氘，X₂选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅和Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，R₃和R₄是氢，R₁和R₂各自独立地选自氢或氘，X₂选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅和Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，R₁、R₂和R₄是氢，R₃选自氢或氘，X₂选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅和Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，R₁-R₄是氢，X₂选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅和Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，R₄是氢，X₂是CH₃，R₁-R₃各自独立地选自氢或氘，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅和Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，R₃和R₄是氢，X₂是CH₃，R₁和R₂各自独立地选自氢或氘，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅和Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，R₁、R₂和R₄是氢，X₂是CH₃，R₃选自氢或氘，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅和Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，X₂是CH₃，R₁-R₄是氢，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅和Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，R₁-R₄各自独立地选自氢或氘，X₂选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₂是CD₃，R₁-R₄各自独立地选自氢或氘，X₁选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁和X₂是CD₃，R₁-R₄各自独立地选自氢或氘，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₃是氘，R₁、R₂和R₄各自独立地选自氢或氘，X₁和X₂各自独立地选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₃是氘，X₁是CD₃，R₁、R₂和R₄各自独立地选自氢或氘，X₂选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₃是氘，X₂是CD₃，R₁、R₂和R₄各自独立地选自氢或氘，X₁选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₃是氘，X₁和X₂是CD₃，R₁、R₂和R₄各自独立地选自氢或氘，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁和R₂是氘，R₃和R₄各自独立地选自氢或氘，X₁和X₂各自独立地选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁和R₂是氘，X₁是CD₃，R₃和R₄各自独立地选自氢或氘，X₂选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁和R₂是氘，X₂是CD₃，R₃和R₄各自独立地选自氢或氘，X₁选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁和R₂是氘，X₁和X₂是CD₃，R₃和R₄各自独立地选自氢或氘，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁-R₃是氘，R₄各自独立地选自氢或氘，X₁和X₂各自独立地选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁-R₃是氘，X₁是CD₃，R₄各自独立地选自氢或氘，X₂选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁-R₃是氘，X₂是CD₃，R₄各自独立地选自氢或氘，X₁选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁-R₃是氘，X₁和X₂是CD₃，R₄各自独立地选自氢或氘，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₄是氘，R₁-R₃各自独立地选自氢或氘，X₁和X₂各自独立地选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₄是氘，X₁是CD₃，R₁-R₃各自独立地选自氢或氘，X₂选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₄是氘，X₂是CD₃，R₁-R₃各自独立地选自氢或氘，X₁选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₄是氘，X₁和X₂是CD₃，R₁-R₃各自独立地选自氢或氘，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₃和R₄是氘，R₁和R₂各自独立地选自氢或氘，X₁和X₂各自独立地选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₃和R₄是氘，X₁是CD₃，R₁和R₂各自独立地选自氢或氘，X₂选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₃和R₄是氘，X₂是CD₃，R₁和R₂各自独立地选自氢或氘，X₁选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₃和R₄是氘，X₁和X₂是CD₃，R₁和R₂各自独立地选自氢或氘，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁、R₂和R₄是氘，R₃选自氢或氘，X₁和X₂各自独立地选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁、R₂和R₄是氘，X₁是CD₃，R₃选自氢或氘，X₂选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁、R₂和R₄是氘，X₂是CD₃，R₃选自氢或氘，X₁选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁、R₂和R₄是氘，X₁和X₂是CD₃，R₃选自氢或氘，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁-R₄是氘，X₁和X₂各自独立地选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁-R₄是氘，X₁是CD₃，X₂选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁-R₄是氘，X₂是CD₃，X₁选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)和式(I-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁-R₄是氘，X₁和X₂是CD₃，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物：

其中，

R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地选自氢或氘；

X₁和X₂各自独立地选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D；

附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；

在另一个实施方案中，本发明涉及式(II-1)化合物：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、X₁和X₂如上文所定义；

在另一个实施方案中，本发明涉及式(II-1a)化合物：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、X₁和X₂如上文所定义；

在另一个实施方案中，本发明涉及式(II-1b)化合物：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、X₁和X₂如上文所定义；

在另一个实施方案中，本发明涉及式(II-2)化合物：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、X₁和X₂如上文所定义；

在另一个实施方案中，本发明涉及式(II-2a)化合物：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、X₁和X₂如上文所定义；

在另一个实施方案中，本发明涉及式(II-2b)化合物：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、X₁和X₂如上文所定义；

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₃是氢，R₁、R₂和R₄各自独立地选自氢或氘，X₁和X₂各自独立地选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁和R₂是氢，R₃和R₄各自独立地选自氢或氘，X₁和X₂各自独立地选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁-R₃是氢，R₄选自氢或氘，X₁和X₂各自独立地选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₂是CH₃，R₁-R₄各自独立地选自氢或氘，X₁选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₂是CH₃，R₃是氢，R₁、R₂和R₄各自独立地选自氢或氘，X₁选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₂是CH₃，R₁和R₂是氢，R₃和R₄各自独立地选自氢或氘，X₁选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₂是CH₃，R₁-R₃是氢，R₄选自氢或氘，X₁选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₄是氢，R₁-R₃各自独立地选自氢或氘，X₁和X₂各自独立地选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₃和R₄是氢，R₁和R₂各自独立地选自氢或氘，X₁和X₂各自独立地选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁、R₂和R₄是氢，R₃各自独立地选自氢或氘，X₁和X₂各自独立地选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁-R₄是氢，X₁和X₂各自独立地选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₄是氢，X₂是CH₃，R₁-R₃各自独立地选自氢或氘，X₁选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₃和R₄是氢，X₂是CH₃，R₁和R₂各自独立地选自氢或氘，X₁选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁、R₂和R₄是氢，X₂是CH₃，R₃选自氢或氘，X₁选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₂是CH₃，R₁-R₄是氢，X₁选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，R₁-R₄各自独立地选自氢或氘，X₂选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，R₃是氢，R₁、R₂和R₄各自独立地选自氢或氘，X₂选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，R₁和R₂是氢，R₃和R₄各自独立地选自氢或氘，X₂选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，R₁-R₃是氢，R₄选自氢或氘，X₂选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，X₂是CH₃，R₁-R₄各自独立地选自氢或氘。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，X₂是CH₃，R₃是氢，R₁、R₂和R₄各自独立地选自氢或氘。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，X₂是CH₃，R₁和R₂是氢，R₃和R₄各自独立地选自氢或氘。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，X₂是CH₃，R₁-R₃是氢，R₄选自氢或氘。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，R₄是氢，R₁-R₃各自独立地选自氢或氘，X₂选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，R₃和R₄是氢，R₁和R₂各自独立地选自氢或氘，X₂选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，R₁、R₂和R₄是氢，R₃选自氢或氘，X₂选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，R₁-R₄是氢，X₂选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，R₄是氢，X₂是CH₃，R₁-R₃各自独立地选自氢或氘。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，R₃和R₄是氢，X₂是CH₃，R₁和R₂各自独立地选自氢或氘。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，R₁、R₂和R₄是氢，X₂是CH₃，R₃各自独立地选自氢或氘。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，X₂是CH₃，R₁-R₄是氢。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁是CD₃，R₁-R₄各自独立地选自氢或氘，X₂选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₂是CD₃，R₁-R₄各自独立地选自氢或氘，X₁选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X₁和X₂是CD₃，R₁-R₄各自独立地选自氢或氘，Y₁-Y₆各自独立地选自氢或氘。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₃是氘，R₁、R₂和R₄各自独立地选自氢或氘，X₁和X₂各自独立地选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₃是氘，X₁是CD₃，R₁、R₂和R₄各自独立地选自氢或氘，X₂选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₃是氘，X₂是CD₃，R₁、R₂和R₄各自独立地选自氢或氘，X₁选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₃是氘，X₁和X₂是CD₃，R₁、R₂和R₄各自独立地选自氢或氘。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁和R₂是氘，R₃和R₄各自独立地选自氢或氘，X₁和X₂各自独立地选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁和R₂是氘，X₁是CD₃，R₃和R₄各自独立地选自氢或氘，X₂选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁和R₂是氘，X₂是CD₃，R₃和R₄各自独立地选自氢或氘，X₁选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁和R₂是氘，X₁和X₂是CD₃，R₃和R₄各自独立地选自氢或氘。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁-R₃是氘，R₄各自独立地选自氢或氘，X₁和X₂各自独立地选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁-R₃是氘，X₁是CD₃，R₄各自独立地选自氢或氘，X₂选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁-R₃是氘，X₂是CD₃，R₄各自独立地选自氢或氘，X₁选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁-R₃是氘，X₁和X₂是CD₃，R₄各自独立地选自氢或氘。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₄是氘，R₁-R₃各自独立地选自氢或氘，X₁和X₂各自独立地选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₄是氘，X₁是CD₃，R₁-R₃各自独立地选自氢或氘，X₂选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₄是氘，X₂是CD₃，R₁-R₃各自独立地选自氢或氘，X₁选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₄是氘，X₁和X₂是CD₃，R₁-R₃各自独立地选自氢或氘。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₃和R₄是氘，R₁和R₂各自独立地选自氢或氘，X₁和X₂各自独立地选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₃和R₄是氘，X₁是CD₃，R₁和R₂各自独立地选自氢或氘，X₂选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₃和R₄是氘，X₂是CD₃，R₁和R₂各自独立地选自氢或氘，X₁选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₃和R₄是氘，X₁和X₂是CD₃，R₁和R₂各自独立地选自氢或氘。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁、R₂和R₄是氘，R₃选自氢或氘，X₁和X₂各自独立地选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁、R₂和R₄是氘，X₁是CD₃，R₃选自氢或氘，X₂选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁、R₂和R₄是氘，X₂是CD₃，R₃选自氢或氘，X₁选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁、R₂和R₄是氘，X₁和X₂是CD₃，R₃选自氢或氘。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁-R₄是氘，X₁和X₂各自独立地选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁-R₄是氘，X₁是CD₃，X₂选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁-R₄是氘，X₂是CD₃，X₁选自CH₃、CD₃、CHD₂或CH₂D。

在通式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)和式(II-2b)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R₁-R₄是氘，X₁和X₂是CD₃。

作为本发明的优选实施方案，所述化合物为如下任一结构，或其药学上可接受的盐，但不限于下列结构：

互变异构体：由于吡唑环的氢原子可以以1-位和2-位之间的互变异构平衡存在，本领域技术人员认识到，在吡唑中包含氢原子的本文公开的化学式和化学名称包括该化合物的互变异构体。例如，式(I)化合物：

包括相应的式(I)化合物的互变异构体为：

本发明化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种立体异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋体混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。

本领域技术人员将理解，有机化合物可以与溶剂形成复合物，其在该溶剂中发生反应或从该溶剂中沉淀或结晶出来。这些复合物称为“溶剂合物”。当溶剂是水时，复合物称为“水合物”。本发明涵盖了本发明化合物的所有溶剂合物。

术语“溶剂合物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂相结合的化合物或其盐的形式。这个物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在一些情况下，所述溶剂合物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液状态的溶剂合物和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。

术语“水合物”是指与水相结合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子数与该水合物中该化合物分子数的比率确定。因此，化合物的水合物可用例如通式R·xH₂O代表，其中R是该化合物，和x是大于0的数。给定化合物可形成超过一种水合物类型，包括，例如，单水合物(x为1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数，例如，半水合物(R·0.5H₂O))和多水合物(x为大于1的数，例如，二水合物(R·2 H₂O)和六水合物(R·6 H₂O))。

本发明化合物可以是无定形或结晶形式(多晶型)。此外，本发明化合物可以以一种或多种结晶形式存在。因此，本发明在其范围内包括本发明化合物的所有无定形或结晶形式。术语“多晶型物”是指特定晶体堆积排列的化合物的结晶形式(或其盐、水合物或溶剂合物)。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。

本发明还包括同位素标记的化合物，它们等同于本发明化合物的那些，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如²H、³H、¹³C、¹¹C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如³H和¹⁴C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即³H和碳-14、即¹⁴C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘、即²H，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式(I)化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。

此外，前药也包括在本发明的上下文内。本文所用的术语“前药”是指在体内通过例如在血液中水解转变成其具有医学效应的活性形式的化合物。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.SymposiumSeries的Vol.14，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，以及D.Fleisher、S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcomeby the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，每篇引入本文作为参考。

前药为任何共价键合的本发明化合物，当将这种前药给予患者时，其在体内释放母体化合物。通常通过修饰官能团来制备前药，修饰是以使得该修饰可以通过常规操作或在体内裂解产生母体化合物的方式进行的。前药包括，例如，其中羟基、氨基或巯基与任意基团键合的本发明化合物，当将其给予患者时，可以裂解形成羟基、氨基或巯基。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)式(I)化合物的羟基、巯基和氨基官能团的乙酸酯/酰胺、甲酸酯/酰胺和苯甲酸酯/酰胺衍生物。另外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的和/或可以在人体体内条件下水解。合适的药学上可接受的体内可水解的酯基包括容易在人体中分解而释放母体酸或其盐的那些基团。

制备本发明化合物的方法

本发明化合物(包括其盐)可使用已知有机合成技术来制备，且可按照多种可能合成途径中的任一种(诸如下文方案中的那些)来合成。用于制备本发明化合物的反应可在合适的溶剂中进行，有机合成领域的技术人员可容易地选择溶剂。合适的溶剂可在进行反应的温度(例如，在溶剂结冻温度至溶剂沸点温度范围内的温度)下与起始物质(反应物)、中间体或产物实质上不反应。既定反应可在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。技术人员可依据具体反应步骤来选择用于具体反应步骤的溶剂。

本发明化合物的制备可涉及不同化学基团的保护和去除保护。本领域技术人员可容易地判定是否需要保护和去除保护以及适当保护基的选择。保护基的化学性质可参见例如Wuts和Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，John Wiley&Sons：New Jersey，(2006)，其通过引用整体并入本文中。

本发明化合物可通过化合物的消旋混合物与光学活性的拆分剂反应形成一对非对映异构体化合物、分离非对映异构体并回收光学纯度的対映体，制备成其单个立体异构体。对映体拆分时可使用本发明化合物的非对映体衍生物进行，优先可解离的复合物(例如，结晶非对映体盐)。非对映体具有显著不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)，并可通过这些不相似性的优势容易地得到分离。非对映体可通过色谱，优选通过基于溶解度的差异的分离/拆分技术进行分离。然后通过不会消旋化的任何实际手段，回收光学纯对映体，连同拆分试剂。适用于从消旋混合物开始拆分得到化合物立体异构体的技术的更详细的描述可见于Jean Jacques，Andre Collet，Samue1H.Wilen，“对映体、消旋体和拆分”(“Enantiomers，Racemates and Resolutions”)，John Wiley And Sons，Inc.,1981。

可按照本领域已知任何合适的方法来监测反应。例如，可通过光谱手段(诸如核磁共振(NMR)光谱法(例如¹H或¹³C)、红外(IR)光谱法、分光光度法(例如，UV-可见光)、质谱(MS))或通过色谱方法(诸如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC))来监测产物形成。

药物组合物、制剂和试剂盒

在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物(还称为“活性组分”)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含预防有效量的活性组分。

用于本发明的药学上可接受的赋形剂是指不会破坏一起配制的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。

本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。所提供的试剂盒可以包括本发明化合物、其它治疗剂，以及含有本发明化合物、其它治疗剂的第一和第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包装或其它合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可以任选包括第三容器，其含有用于稀释或悬浮本发明化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。在一些实施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本发明化合物和其它治疗剂组合形成一个单位剂型。

本发明提供的药物组合物可以通过许多途径给药，包括但不限于：口服给药、肠胃外给药、吸入给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、阴道给药、通过植入剂给药或其它给药方式。例如，本文使用的肠胃外给药包括皮下给药、皮内给药、静脉内给药、肌肉内给药、关节内给药、动脉内给药、滑膜腔内给药、胸骨内给药、脑脊髓膜内给药、病灶内给药、和颅内的注射或输液技术。

通常，给予有效量的本文所提供的化合物。按照有关情况，包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度，等等，可以由医生确定实际上给予的化合物的量。

当用于预防本发明所述病症时，给予处于形成所述病症危险之中的受试者本文所提供的化合物，典型地基于医生的建议并在医生监督下给药，剂量水平如上所述。处于形成具体病症的危险之中的受试者，通常包括具有所述病症的家族史的受试者，或通过遗传试验或筛选确定尤其对形成所述病症敏感的那些受试者。

还可以长期给予本文所提供的药物组合物(“长期给药”)。长期给药是指在长时间内给予化合物或其药物组合物，例如，3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等等，或者可无限期地持续给药，例如，受试者的余生。在一些实施方案中，长期给药意欲在长时间内在血液中提供所述化合物的恒定水平，例如，在治疗窗内。

可以使用各种给药方法，进一步递送本发明的药物组合物。例如，在一些实施方案中，可以推注给药药物组合物，例如，为了使化合物在血液中的浓度快速提高至有效水平。推注剂量取决于活性组分的目标全身性水平，例如，肌内或皮下的推注剂量使活性组分缓慢释放，而直接递送至静脉的推注(例如，通过IV静脉滴注)能够更加快速地递送，使得活性组分在血液中的浓度快速升高至有效水平。在其它实施方案中，可以以持续输液形式给予药物组合物，例如，通过IV静脉滴注，从而在受试者身体中提供稳态浓度的活性组分。此外，在其它实施方案中，可以首先给予推注剂量的药物组合物，而后持续输液。

口服组合物可以采用散装液体溶液或混悬剂或散装粉剂形式。然而，更通常，为了便于精确地剂量给药，以单位剂量形式提供所述组合物。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位，每个单位包含预定数量的、适于产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预装填的、预先测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物情况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。在这种组合物中，所述化合物通常为较少的组分(约0.1至约50重量％，或优选约1至约40重量％)，剩余部分为对于形成所需给药形式有用的各种载体或赋形剂以及加工助剂。

对于口服剂量，代表性的方案是，每天一个至五个口服剂量，尤其是两个至四个口服剂量，典型地是三个口服剂量。使用这些剂量给药模式，每个剂量提供大约0.01至大约20mg/kg的本发明化合物，优选的剂量各自提供大约0.1至大约10mg/kg，尤其是大约1至大约5mg/kg。

为了提供与使用注射剂量类似的血液水平，或比使用注射剂量更低的血液水平，通常选择透皮剂量，数量为大约0.01至大约20％重量，优选大约0.1至大约20％重量，优选大约0.1至大约10％重量，且更优选大约0.5至大约15％重量。

从大约1至大约120小时，尤其是24至96小时，注射剂量水平在大约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时的范围。为了获得足够的稳定状态水平，还可以给予大约0.1mg/kg至大约10mg/kg或更多的预载推注。对于40至80kg的人类患者来说，最大总剂量不能超过大约2g/天。

适于口服给药的液体形式可包括合适的水性或非水载体以及缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂，等等。固体形式可包括，例如，任何下列组份，或具有类似性质的化合物：粘合剂，例如，微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如，淀粉或乳糖，崩解剂，例如，褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如，硬脂酸镁；助流剂，例如，胶体二氧化硅；甜味剂，例如，蔗糖或糖精；或调味剂，例如，薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。

可注射的组合物典型地基于可注射用的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水，或本领域中已知的其它可注射的赋形剂。如前所述，在这种组合物中，活性化合物典型地为较少的组分，经常为约0.05至10％重量，剩余部分为可注射的赋形剂等。

典型地将透皮组合物配制为含有活性组分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制为软膏剂时，活性组分典型地与石蜡或可与水混溶的软膏基质组合。或者，活性组分可与例如水包油型乳膏基质一起配制为乳膏剂。这种透皮制剂是本领域中公知的，且通常包括用于提升活性组分或制剂的稳定的皮肤渗透的其它组份。所有这种已知的透皮制剂和组份包括在本发明提供的范围内。

本发明化合物还可通过经皮装置给予。因此，经皮给药可使用贮存器(reservoir)或多孔膜类型、或者多种固体基质的贴剂实现。

用于口服给予、注射或局部给予的组合物的上述组份仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等阐述于Remington's Pharmaceutical Sciences,17th edition,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入该文献。

本发明化合物还可以以持续释放形式给予，或从持续释放给药系统中给予。代表性的持续释放材料的描述可在Remington's Pharmaceutical Sciences中找到。

本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中，所述制剂包含水。在另一个实施方案中，所述制剂包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为分别由6、7和8个α-1,4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精，其在连接的糖部分上任选包括一个或多个取代基，其包括但不限于：甲基化的、羟基烷基化的、酰化的和磺烷基醚取代。在一些实施方案中，所述环糊精为磺烷基醚β-环糊精，例如，磺丁基醚β-环糊精，也称作Captisol。参见，例如，U.S.5,376,645。在一些实施方案中，所述制剂包括六丙基-β-环糊精(例如，在水中，10-50％)。

适应症

本发明涵盖一种治疗需要治疗和/或预防雄激素受体(AR)依赖型疾病方法，包括向受试者给药治疗有效量的式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)、式(I-2b)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)或式(II-2b)所定义的化合物。雄激素受体依赖型疾病为癌症。其中所述的癌症选自：前列腺癌(PCa)、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌(TNBC))、睾丸癌、与部分雄激素不敏感综合征(PAIS)相关的癌症(例如性腺肿瘤和精原细胞瘤)、子宫癌、卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌、唾液腺癌、膀胱癌、泌尿生殖系统癌症、脑癌、皮肤癌、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、肝癌、肝细胞癌、肾癌、肾细胞癌、骨肉瘤、胰腺癌、子宫内膜癌、肺癌、非小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、肛周腺瘤或中枢神经系统癌症。在另一个实施例中，乳腺癌是三阴性乳腺癌(TNBC)。

本发明涵盖一种治疗需要治疗的男性受试者的前列腺癌(PCa)或增加存活期的方法，包括向受试者给药治疗有效量的式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)、式(I-2b)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)或式(II-2b)所定义的化合物。前列腺癌包含(但不限于)晚期前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌(CRPC)、转移性CRPC(mCRPC)、非转移性CRPC(nmCRPC)、高风险nmCRPC，或其任何组合。本发明的另一实施例涵盖进一步包括给药雄激素剥夺疗法(ADT)的方法。或者，方法可治疗对用已知的雄激素受体拮抗剂或ADT治疗具有抗性的前列腺癌或其它AR拮抗剂抗性癌症的方法，其中雄激素受体拮抗剂是以下中的至少一种：恩杂鲁胺、比卡鲁胺、阿比特龙、ARN-509、ODM-201、EPI-001、EPI-506、AZD-3514、盖乐特酮(galeterone)、ASCJ-9、氟他胺、羟基氟他胺、尼鲁米特(nilutamide)、醋酸环丙孕酮、酮康唑或螺内酯。

前列腺特异性抗原(PSA)的正常水平取决于若干因素，例如年龄和男性受试者的前列腺大小等。PSA水平在2.5到10ng/mL之间被认为是“临界高”，而高于10ng/mL的水平被认为是“高”。速率变化或“PSA速度”大于0.75/年被认为是高的。尽管持续ADT或ADT史、手术阉割或尽管用抗雄激素和/或LHRH激动剂治疗，PSA水平仍可能增加。

处于进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的高风险下的患者有晚期前列腺癌的男性是血清总睾酮浓度大于20ng/dL的进行雄激素剥夺疗法(ADT)的男性或患有晚期前列腺癌的男性，所述男性在开始ADT时具有以下中的任一个：(1)确认Gleason模式4或5前列腺癌；(2)转移性前列腺癌；(3)PSA倍增时间<3个月；(4)PSA≥20ng/dL；或(5)确定的局部疗法(根除性前列腺切除术或放射疗法)后PSA复发<3年。

具有高风险非转移性趋势抵抗性前列腺癌(高风险nmCRPC)的男性可包含具有快速PSA倍增时间的那些男性，其具有约18个月或更短的预期无进展存活期。

本发明的方法可以治疗PSA水平大于8ng/mL的受试者，其中受试者患有高风险nmCRPC。患者群体包含患有nmCRPC的受试者，其中PSA在不到8个月或不到10个月内翻倍。方法还可以治疗其中患有高风险nmCRPC的受试者中总血清睾酮水平大于20ng/mL的患者群体。在一种情况下，无血清睾酮水平大于患有高风险nmCRPC的睾丸切除的雄性受试者中观测的无血清睾酮水平。

本发明的医药组合物可进一步包括至少一种抗雄激素、抗程序死亡受体1(抗PD-1)药物或抗PD-L1药物。抗雄激素包含(但不限于)比卡鲁胺、氟他胺、非那雄胺、度他雄胺、恩杂鲁胺、尼鲁米特、氯地孕酮、阿比特龙，或其任何组合。抗PD-1药物包含(但不限于)AMP-224、尼沃单抗(nivolumab)、派立珠单抗(pembrolizumab)、匹立珠单抗(pidilizumab)和AMP-554。抗PD-L1药物包含(但不限于)BMS-936559、阿特珠单抗(atezolizumab)、度伐单抗(durvalumab)、阿维鲁单抗(avelumab)和MPDL3280。抗CTLA-4药物包含(但不限于)伊派立单抗(ipilimumab)和曲美单抗(tremelimumab)。

前列腺癌、晚期前列腺癌、CRPC、mCRPC和/或nmCRPC的治疗可引起前列腺癌相关症状、功能和/或存活期的临床上有意义的改善。如果癌症是转移性的，那么可以通过增加放射无进展存活期(rPFS)来确定临床上有意义的改善，或者如果癌症是非转移性的，那么增加无转移存活期(MFS)，等等。

本发明涵盖降低患有前列腺癌、前列腺癌、晚期前列腺癌、CRPC、mCRPC和/或nmCRPC的男性受试者的血清前列腺特异性抗原(PSA)水平的方法，包括给药治疗有效量的AR拮抗剂化合物，其中所述化合物由式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)、式(I-2b)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)或式(II-2b)的结构表示。

本发明涵盖一种减少患有CRPC的男性受试者的血清PSA的辅助激素疗法的方法，包括给药减少患有CRPC的男性受试者的血清PSA的治疗有效量的式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-1a)、式(I-1b)、式(I-2a)、式(I-2b)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-1a)、式(II-1b)、式(II-2a)或式(II-2b)的化合物。

方法可以增加rPFS或MFS。

受试者可能患有非转移性癌症：失败的雄激素剥夺疗法(ADT)，接受睾丸切除术，或具有高或增加的PSA水平；受试者可以患有前列腺癌、晚期前列腺癌、难治性前列腺癌的患者、CRPC患者、mCRPC患者或nmCRPC患者。在这些受试者中，难治性的可以是恩杂鲁胺抵抗性前列腺癌。在这些受试者中，nmCRPC可能是高风险nmCRPC。此外，受试者可在具有或不具有总T的去势水平的情况下进行雄激素剥夺疗法(ADT)。

如本文中所使用，短语“患有趋势抵抗性前列腺癌的受试者”是指具有以下特征中的至少一种受试者：先前已经用雄激素剥夺疗法(ADT)治疗；对ADT有反应且目前血清PSA>2ng/mL或PSA>2ng/mL且表示高于ADT获得的最低点的25％增加；尽管雄激素剥夺疗法，但仍被诊断为具有血清PSA进展的受试者；血清总睾酮的去势水平(<50ng/dL)或血清总睾酮的去势水平(<20ng/dL)。受试者可以再至少间隔2周的两次连续评定中具有升高的血清PSA；用ADT有效治疗；或在开始ADT后有血清PSA反应史。

如本文中所使用，术语“血清PSA进展”是指血清PSA增加25％或更多，且从最低点绝对增加2ng/mL或更多；或开始雄激素剥夺疗法(ADT)后血清PSA大于2ng/mL，或大于PSA>2ng/mL且表示高于ADT获得的最低点的25％增加。术语“最低点”是指患者经历ADT时的最低PSA水平。

术语“血清PSA反应”是指以下中的至少一种：在开始ADT之前血清PSA值的至少90％降低；在任何时间<10ng/mL血清PSA的不可检测水平(<2ng/mL)；血清PSA自基线的至少50％下降；血清PSA自基线的至少40％下降；血清PSA自基线的至少30％下降；或血清PSA自基线的至少10％下降。

术语“晚期前列腺癌”是指起源于前列腺，且已广泛转移超出前列腺，例如周围组织，包括精囊骨盆淋巴结或骨骼，或身体的其它部分的转移性癌症。前列腺癌病变以增加的恶性通过1到5的Gleason分级来分级。具有明显的前列腺疾病进展性疾病和/或死亡风险的患者应该包含在所述定义中，且具有低至IIB的疾病阶段的前列腺囊外的任何癌症患者显然具有“晚期”疾病。“晚期前列腺癌”可以指局部晚期前列腺癌。

术语“难治性”可指对治疗无反应的癌症。举例来说，前列腺癌可能在治疗开始时具有抗性或其可能在治疗期间变得具有抗性。“难治性癌症”在本文中也可称为“抗性癌症”。

术语“去势抵抗性前列腺癌”(CRPC)是指在患者保持ADT或其它疗法以减少睾酮时正恶化或进行的晚期前列腺癌，或视为激素难治性、激素静息性、雄激素非依赖性或化学或手术去势抗性的前列腺癌。CRPC可能是通过内分泌雄激素合成的AR活化的结果；不具有配体结合域(LBD)的AR剪接变体(AR-SV)的表达；或具有抵抗拮抗剂潜力的AR-LBD或其它AR突变的表达。CRPC是一种晚期前列腺癌，尽管正在进行ADT和/或手术去势，但仍在发展中。CRPC被定义为不管先前的手术去势，用释放促性腺激素的激素激动剂(例如，亮丙瑞林)或拮抗剂(例如，地加瑞克或阿巴瑞克)、抗雄激素、化学治疗剂或其它前列腺癌疗法的持续治疗而继续进展或恶化或不利地影响患者的健康的前列腺癌，如通过PSA的增加或更高的血清水平、癌转移、骨骼癌转移、疼痛、淋巴结牵连、肿瘤生长的增加的尺寸或血清标记物、恶化的预后诊断标记物或患者病况所证明。

术语“雄激素剥夺疗法(ADT)”可包含睾丸切除术；给药释放促黄体激素的激素(LHRH)类似物；给药释放促黄体激素的激素拮抗剂；给药5-还原酶抑制剂；给药抗雄激素；给药睾酮生物合成抑制剂；给药雌激素；给药17α-羟化酶/C17，20裂合酶(CYP17A1)抑制剂。LHRH药物降低睾丸产生的睾酮量。

本发明涵盖一种治疗抗雄激素抗性前列腺癌的方法。抗雄激素可包含(但不限于)比卡鲁胺、羟基氟他胺、氟他胺、恩杂鲁胺或阿比特龙。

实施例

下面结合具体实施例，作进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。

本文所用的缩写具有以下含义：

中间体A1(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯甲腈制备

采用以下合成路线

步骤1 化合物2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈的合成

氮气保护下，室温下将Pd(OAc)₂(400mg)和PPh₃(800mg)加入到4-溴-2-氯苯甲腈(14.0g，65.1mmol)，1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(21.0g,76.2mmol)和碳酸钾(18.6g，135mmol)的乙腈(50mL)和水(50mL)的混合液中，反应在60-70℃搅拌反应3.5h。趁热分离水层，往有机层加入25％的氨水(2mL)，冷却至室温，缓慢加入水(80mL)，反应液搅拌过夜，固体过滤，用乙腈和水(20mL，1：1)洗涤，真空干燥得到灰白色固体17.8g，收率：95.6％。LC-MS(APCI):m/z＝288.1(M+1)⁺。

步骤2 化合物2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苯甲腈的合成

在10±3℃下，将浓盐酸(0.54mL)加入到2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(17.8g)的甲醇(70mL)溶液中，反应在10±3℃下搅拌反应2.5h。加入氨水(25％，3mL)，再加入水(20mL)，反应液在室温下搅拌过夜后，再在0-5℃下搅拌4h，固体过滤，用冷的水和甲醇(3：1，40mL)洗涤，真空干燥得到灰白色固体9.8g，收率：78％。LC-MS(APCI):m/z＝204.1(M+1)⁺。

步骤3 中间体A1的合成

在10±5℃下，氮气保护下将DIAD(2.97mL，14.8mmol)缓慢滴加到2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苯甲腈(1.5g，7.4mmol)，N-Boc-L-丙氨醇(2.65g，14.8mmol)和PPh₃(3.96g，14.8mmol)的无水乙酸乙酯(20mL)溶液中，滴加完毕后，反应在室温下搅拌过夜。缓慢加入浓盐酸(3.1mL)，滴加过程反应体系温度不要超过35℃。滴加完毕后，反应在45±5℃下反应至反应完毕。用浓氨水调pH至碱性，用DCM萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，浓缩液柱层析纯化(DCM/MeOH＝8％)得到1.5g白色固体，收率：78％。LC-MS(APCI):m/z＝261.2(M+1)⁺。

中间体A2(S)-4-(1-(2-氨基丙基-1,1-d₂)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯甲腈制备

采用以下合成路线

步骤1 化合物(S)-(1-羟基丙-2-基-1,1-d₂)氨基甲酸叔丁酯的合成

冰浴下，将LiAlD₄(1.0g，23.8mmol)分批加入到Boc-L-丙氨酸甲酯(4.03g,19.8mmol)的无水THF(40ml)中，在室温下，反应1hr，加入NaSO₄ ^.10H₂O淬灭，过滤，用THF(30mL×2)洗两次，将滤液旋干，得到灰白色固体3.2g，收率：91％。LC-MS(APCI):m/z＝178.2(M+1)⁺，¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ4.66(s,1H),3.77(s,1H),2.61(s,1H),1.45(s,9H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H).

步骤2 中间体A2的合成

在10±5℃下，氮气保护下将DIAD(2.97mL，14.8mmol)缓慢滴加到2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苯甲腈(1.5g，7.4mmol)，(S)-(1-羟基丙-2-基-1,1-d₂)氨基甲酸叔丁酯(2.68g，14.8mmol)和PPh₃(3.96g，14.8mmol)的无水EA(20mL)溶液中，滴加完毕后，反应在室温下搅拌过夜。缓慢加入浓盐酸(3.1mL)，滴加过程反应体系温度不要超过35℃。滴加完毕后，反应在45±5℃下反应至反应完毕。用浓氨水调pH至碱性，用DCM萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，浓缩液柱层析纯化(DCM/MeOH＝8％)得到1.52g白色固体，收率：79％。LC-MS(APCI):m/z＝263.2(M+1)⁺。

中间体A3(S)-4-(1-(2-氨基丙基-2-d)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯甲腈的制备

采用以下合成路线

步骤1 化合物2-氯-4-(1-(2-氧代丙基)-1H-吡唑-3-基)苯甲腈的合成

在冰浴下，将NaH(600mg，15mmol)分批加入到2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苯甲腈(2.0g，9.85mmol)的DMF(20ml)溶液中，室温下反应0.5h,将溴丙酮(2.56g，18.8mmol)加入到上述体系中，室温反应2h。加水淬灭，用EA(100mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，浓缩液柱层析纯化(PE/EA＝22％)得到1.1g白色固体，收率43％，LC-MS(APCI):m/z＝260.1(M+1)⁺。

步骤2 化合物N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基-2-d)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺的合成

室温下，将(S)-叔丁基亚磺酰胺(185mg，1.53mmol)和钛酸四异丙酯(789mg，2.78mmol)加入到2-氯-4-(1-(2-氧代丙基)-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(360mg，1.39mmol)的THF(10mL)溶液中，72℃下反应过夜。在-20℃下，分批加入NaBD₄(168mg，5.56mmol)，在室温下，反应2h。加水淬灭，用EA(100mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，浓缩液柱层析纯化(PE/EtOAc＝64％)得到360mg白色固体，收率65％，LC-MS(APCI):m/z＝364.1(M+1)⁺。

步骤3 中间体A3的合成

室温下，将HCl(4M，MeOH溶液)(3ml)加入到N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(360mg，0.99mmol)的甲醇(5ml)溶液中，室温下，反应1h。旋干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝8％)得到116mg白色固体，收率45％：，LC-MS(APCI):m/z＝262.1(M+1)⁺。

中间体A4(S)-4-(1-(2-氨基丙基-1,1,3,3,3-d₅)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯甲腈的制备

采用以下合成路线

步骤1 化合物2-氯-4-(1-(2-氧代丙基-1,1,3,3,3-d₅)-1H-吡唑-3-基)苯甲腈的合成

室温下，将四氢吡咯(5mg)加入2-氯-4-(1-(2-氧代丙基)-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(1g，3.85mmol)的1,4-二氧六环(15mL)和D₂O(15mL)混合溶液中，室温反应72h，旋干，减压浓缩，浓缩液柱层析纯化(PE/EA＝23％)得到850mg白色固体，收率：86％。LC-MS(APCI):m/z＝265.1(M+1)⁺，¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.08(d,J＝1.2Hz,1H),8.00–7.90(m,2H),7.77(d,J＝2.4Hz,1H),7.01(d,J＝2.4Hz,1H).

步骤2 中间体A4的合成

室温下，将(S)-叔丁基亚磺酰胺(358mg，2.96mmol)和钛酸四异丙酯(1.53g，5.38mmol)加入到2-氯-4-(1-(2-氧代丙基-1,1,3,3,3-d₅)-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(710mg，2.69mmol)的THF(10mL)溶液中，72℃下反应过夜。在-20℃下，分批加入NaBH₄(500mg，13.45mmol)，在室温下，反应2h。加水淬灭，用EA(100x3)萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，浓缩液柱层析纯化(PE/EA＝64％)得到750mg白色固体

室温下，将HCl(4M,MeOH溶液)(3mL)加入到上述产物的甲醇(5mL)溶液中，室温下，反应1h。旋干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝8％)得到420mg白色固体，收率45％，LC-MS(APCI):m/z＝266.1(M+1)⁺。

中间体B 5-乙酰基-1H-吡唑-3-甲酸的制备

采用以下合成路线

步骤1 化合物5-乙酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成

室温下，将叠氮乙酸乙酯(12.5g，110mmol)缓慢地滴加到3-炔基-2-丁酮(5g，73mmol)的水(80mL)溶液中。反应在室温下搅拌4h，固体过滤得到淡黄色固体11g，收率：81％。LC-MS(APCI):m/z＝183.2，¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ11.69(s,1H),7.33(s,1H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),2.61(s,3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H).

步骤2 中间体B的合成

室温下，将NaOH(4.4g，108mmol)加入到5-乙酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(4.0g，22mmol)的甲醇(20mL)和水(20mL)混合溶液中，反应在室温下搅拌2h，用浓盐酸调pH至2，固体过滤得到灰白色固体3.2g，收率：94％。LC-MS(APCI):m/z＝155.1。

实施例1 N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(1-羟基乙基-1-d)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备

采用以下合成路线

步骤1 化合物(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成

室温下，将HBTU(1.53g，4.04mmol)，EDCI(775mg，4.04mmol)和中间体A1(700mg，2.69mmol)加入到中间体B(500mg，3.23mmol)和DIPEA(748mg，5.38mmol)的无水DCM(10mL)溶液中，反应在室温下搅拌过夜。加水淬灭反应，用EA(100x3)萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，浓缩液柱层析纯化(PE/EA＝80％)得到534mg白色固体，收率：50％。LC-MS(APCI):m/z＝397.1(M+1)⁺。

步骤2 化合物N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(1-羟基乙基-1-d)-1H-吡唑-3-甲酰胺合成

室温下，将NaBD₄(32mg，0.76mmol)加入到(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰基(150mg，0.38mmol)的无水CD₃CD₂OD(5mL)溶液中，反应在室温下搅拌反应2.5h。加入H₂O(20mL)和HCl(0.5M，0.3mL)淬灭反应。减压除去CD₃CD₂OD，残渣用DCM溶解，用1M的碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩液柱层析纯化(DCM/MeOH＝6％)得到56mg白色固体，收率：51.85％，纯度：99.46％。LC-MS(APCI):m/z＝400.1(M+1)⁺，¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.04(s,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.07(s,1H),7.98(s,2H),7.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.93(d,J＝2.2Hz,1H),6.38(s,1H),5.41(s,1H),4.48-4.28(m,3H),1.36(d,J＝6.3Hz,3H),1.09(d,J＝5.7Hz,3H).

实施例2 N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(1-羟基乙基-2,2,2-d₃)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备

采用以下合成路线

步骤1 化合物(S)-5-(乙酰基-d₃)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成

室温下，将四氢吡咯(5mg)加入(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(400mg，1.0mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和D₂O(10mL)混合溶液中，室温反应72h，旋干，减压浓缩，浓缩液柱层析纯化(PE/EA＝81％)得到380mg白色固体，收率：95％。LC-MS(APCI):m/z＝400.1(M+1)⁺，¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ14.18(d,J＝39.3Hz,1H),8.51(s,1H),8.00(d,J＝28.9Hz,2H),7.82(d,J＝2.3Hz,1H),7.62(s,1H)，7.32(s,1H),6.94(d,J＝2.1Hz,1H),4.44-4.29(m,3H),1.19–1.13(m,3H).

步骤2 化合物N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(1-羟基乙基-2,2,2-d₃)-1H-吡唑-3-甲酰胺合成

室温下，将NaBH₄(28mg，74mmol)加入到(S)-5-(乙酰基-d₃)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(150mg，0.37mmol)的无水乙醇(5mL)中，反应在室温下搅拌反应2.5h。加入H₂O(10mL)和HCl(0.5M,0.3mL)淬灭反应。减压除去乙醇，残渣用DCM溶解，用1M的碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩液柱层析纯化(DCM/MeOH＝6％)得到78mg白色固体，收率：52％，纯度：99.44％。LC-MS(APCI):m/z＝402.1(M+1)+，¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.04(s,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.07(s,1H),7.98(s,2H),7.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.93(d,J＝2.2Hz,1H),6.38(s,1H),5.41(s,1H),4.77(s,1H),4.48-4.40(s,3H),1.09(d,J＝5.7Hz,3H).

实施例3 N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(1-羟基乙基-1,2,2,2-d₄)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备

采用以下合成路线

室温下，将NaBD₄(31mg，74mmol)加入到(S)-5-(乙酰基-d₃)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(150mg，0.37mmol)的无水CD₃CD₂OD(5mL)中，反应在室温下搅拌反应2.5h。加入H₂O(10mL)和HCl(0.5M,0.3mL)淬灭反应。减压除去CD₃CD₂OD，残渣用DCM溶解，用1M的碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩液柱层析纯化(DCM/MeOH＝6％)得到69mg白色固体，收率：46％，纯度：99.37％。LC-MS(APCI):m/z＝403.1(M+1)⁺，¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.04(s,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.07(s,1H),7.98(s,2H),7.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.93(d,J＝2.2Hz,1H),6.38(s,1H),5.41(s,1H),4.48-4.40(s,3H),1.09(d,J＝5.7Hz,3H).

实施例4 N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基-1,1-d₂)-5- (1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备

采用以下合成路线

步骤1 化合物(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基-1,1-d₂)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成

室温下，将HBTU(1215mg，3.21mmol)，EDCI(616mg，3.21mmol)和中间体A2(560mg，2.14mmol)加入到中间体B(658mg，4.28mmol)和DIPEA(594mg，4.28mmol)的无水DCM(10mL)溶液中，反应在室温下搅拌过夜。加水淬灭反应，用EA(50x3)萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，浓缩液柱层析纯化(PE/EtOAc＝81％)得到500mg白色固体，收率：58.2％。LC-MS(APCI):m/z＝399.1(M+1)⁺。

步骤2 化合物N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基-1,1-d₂)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺合成

室温下，将NaBH₄(48mg，1.25mmol)加入到(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基-1,1-d₂)-1H-吡唑-3-甲酰胺(250mg，0.628mmol)的无水乙醇(5mL)中，反应在室温下搅拌反应2.5h。加入H₂O(10mL)和HCl(0.5M，0.3mL)淬灭反应。减压除去乙醇，残渣用DCM溶解，用1M的碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩液柱层析纯化(DCM/MeOH＝6％)得到90mg白色固体，收率：36％，纯度：92.67％。LC-MS(APCI):m/z＝401.1(M+1)⁺，¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.04(s,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.07(s,1H),7.98(s,2H),7.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.93(d,J＝2.2Hz,1H),6.38(s,1H),5.41(s,1H),5.09(s,0H),4.77(s,1H),4.48-4.40(s,1H),1.36(d,J＝6.3Hz,3H),1.09(d,J＝5.7Hz,3H).

实施例5 N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基-1,1-d₂)-5- (1-羟基乙基-1-d)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备

采用以下合成路线

室温下，将NaBD₄(53mg，1.25mmol)加入到(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基-1,1-d₂)-1H-吡唑-3-甲酰胺(250mg，0.628mmol)的无水CD₃CD₂OD(5mL)中，反应在室温下搅拌反应2.5h。加入H₂O(10mL)和HCl(0.5M,0.3mL)淬灭反应。减压除去乙醇，残渣用DCM溶解，用1M的碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩液柱层析纯化(DCM/MeOH＝6％)得到135mg白色固体，收率：54％，纯度：97.78％。LC-MS(APCI):m/z＝402.1(M+1)⁺，¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.04(s,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.07(s,1H),7.98(s,2H),7.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.93(d,J＝2.2Hz,1H),6.38(s,1H),5.41(s,1H),5.09(s,0H),4.48-4.40(s,1H),1.36(d,J＝6.3Hz,3H),1.09(d,J＝5.7Hz,3H).

实施例6 N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基-1,1-d₂)-5- (1-羟基乙基-2,2,2-d₃)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备

采用以下合成路线

步骤1 化合物(S)-5-(乙酰基-d₃)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基-1,1-d₂)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成

室温下，将四氢吡咯(5mg)加入(S)-5-(乙酰基)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基-1,1-d₂)-1H-吡唑-3-甲酰胺(400mg，1.0mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和D₂O(10mL)混合溶液中，室温反应72h，旋干，减压浓缩，浓缩液柱层析纯化(PE/EA＝81％)得到380mg白色固体，收率：95％。LC-MS(APCI):m/z＝402.1(M+1)⁺，¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ14.18(d,J＝39.3Hz,1H),8.51(s,1H),8.00(d,J＝28.9Hz,2H),7.82(d,J＝2.3Hz,1H),7.62(s,1H)，7.32(s,1H),6.94(d,J＝2.1Hz,1H),4.44(s,1H),1.19–1.13(m,3H).

步骤2 化合物N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基-1,1-d₂)-5-(1-羟基乙基-2,2,2-d₃)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成

室温下，将NaBH₄(28mg，74mmol)加入到(S)-5-(乙酰基-d₃)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基-1,1-d₂)-1H-吡唑-3-甲酰胺(150mg，0.37mmol)的无水乙醇(5mL)中，反应在室温下搅拌反应2.5h。加入H₂O(10mL)和HCl(0.5M,0.3mL)淬灭反应。减压除去乙醇，残渣用DCM溶解，用1M的碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩液柱层析纯化(DCM/MeOH＝6％)得到100mg白色固体，收率：67％，纯度：99.6％。LC-MS(APCI):m/z＝402.1(M+1)⁺，¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.04(s,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.07(s,1H),7.98(s,2H),7.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.93(d,J＝2.2Hz,1H),6.38(s,1H),5.41(s,1H),4.77(s,1H),4.48-4.40(s,1H),1.09(d,J＝5.7Hz,3H).

实施例7 N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基-1,1-d₂)-5- (1-羟基乙基-1,2,2,2-d₄)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备

采用以下合成路线

室温下，将NaBD₄(31mg，74mmol)加入到(S)-5-(乙酰基-d₃)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基-1,1-d₂)-1H-吡唑-3-甲酰胺(150mg，0.37mmol)的无水CD₃CD₂OD(5mL)中，反应在室温下搅拌反应2.5h。加入H₂O(10mL)和HCl(0.5M,0.3mL)淬灭反应。减压除去乙醇，残渣用DCM溶解，用1M的碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩液柱层析纯化(DCM/MeOH＝6％)得到104mg白色固体，收率：69％，纯度：97.89％。LC-MS(APCI):m/z＝402.1(M+1)⁺，¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.04(s,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.07(s,1H),7.98(s,2H),7.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.93(d,J＝2.2Hz,1H),6.38(s,1H),5.41(s,1H),4.48-4.40(s,1H),1.09(d,J＝5.7Hz,3H).

实施例8 N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基-2-d)-5-(1- 羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备

采用以下合成路线

步骤1 化合物(S)-5-(乙酰基)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基-2-d)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成

室温下，将HBTU(253mg，0.66mmol)，EDCI(128mg，0.66mmol)和中间体A3(116mg，0.44mmol)加入到中间体B(136mg，0.88mmol)和DIPEA(124mg，0.88mmol)的无水DCM(10mL)溶液中，反应在室温下搅拌过夜。加水淬灭反应，用EA(30x3)萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，浓缩液柱层析纯化(PE/EA＝83％)得到150mg白色固体，收率：85％。LC-MS(APCI):m/z＝398.1(M+1)⁺。

步骤2 化合物N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基-2-d)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺合成

室温下，将NaBH₄(29mg，7.2mmol)加入到(S)-5-(乙酰基)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基-2-d)-1H-吡唑-3-甲酰胺(150mg，0.38mmol)的无水乙醇(5mL)中，反应在室温下搅拌反应2.5hrs。加入H₂O(10mL)和HCl(0.5M，0.3mL)淬灭反应。减压除去乙醇，残渣用DCM溶解，用1M的碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩液柱层析纯化(DCM/MeOH＝6％)得到46mg白色固体，收率：31％，纯度：97.81％。LC-MS(APCI):m/z＝400.1(M+1)⁺，¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.04(s,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.07(s,1H),7.98(s,2H),7.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.93(d,J＝2.2Hz,1H),6.38(s,1H),5.41(s,1H),4.77(s,1H),4.45-4.40(s,2H),1.36(d,J＝6.3Hz,3H),1.09(d,J＝5.7Hz,3H).

实施例9 N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基-1,1,3,3,3- d₅)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备

采用以下合成路线

步骤1 化合物(S)-5-(乙酰基)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基-1,1,3,3,3-d₅)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成

室温下，将HBTU(921mg，2.33mmol)，EDCI(446mg，2.33mmol)和中间体A4(410mg，1.55mmol)加入到中间体B(284mg，1.86mmol)和DIPEA(430mg，2.33mmol)的无水DCM(10mL)溶液中，反应在室温下搅拌过夜。加水淬灭反应，用EA(30x3)萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，浓缩液柱层析纯化(PE/EtOAc＝83％)得到300mg白色固体，收率：85％。LC-MS(APCI):m/z＝402.1(M+1)⁺。

步骤2 化合物N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基-1,1,3,3,3-d₅)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺合成

室温下，将NaBH₄(29mg，7.2mmol)加入到(S)-5-(乙酰基)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基-1,1,3,3,3-d₅)-1H-吡唑-3-甲酰胺(150mg，0.38mmol)的无水乙醇(5mL)中，反应在室温下搅拌反应2.5h加入H₂O(10mL)和HCl(0.5M，0.3mL)淬灭反应。减压除去乙醇，残渣用DCM溶解，用1M的碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩液柱层析纯化(DCM/MeOH＝6％)得到56mg白色固体，收率：37％，纯度：97.81％。LC-MS(APCI):m/z＝404.1(M+1)⁺，¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.04(s,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.07(s,1H),7.98(s,2H),7.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.93(d,J＝2.2Hz,1H),6.38(s,1H),5.41(s,1H),4.77(s,1H),4.45-4.40(s,1H),1.36(d,J＝6.3Hz,3H).

实施例10 N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基-1,1,3,3, 3-d₅)-5-(1-羟基乙基-1-d)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备

采用以下合成路线

室温下，将NaBD₄(31mg，7.2mmol)加入到(S)-5-(乙酰基)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基-1,1,3,3,3-d₅)-1H-吡唑-3-甲酰胺(150mg，0.38mmol)的无水CD₃CD₂OD(5mL)中，反应在室温下搅拌反应2.5h。加入H₂O(10mL)和HCl(0.5M，0.3mL)淬灭反应。减压除去乙醇，残渣用DCM溶解，用1M的碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩液柱层析纯化(DCM/MeOH＝6％)得到48mg白色固体，收率：32％。LC-MS(APCI):m/z＝405.1(M+1)⁺，¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.04(s,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.07(s,1H),7.98(s,2H),7.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.93(d,J＝2.2Hz,1H),6.38(s,1H),5.41(s,1H),4.45-4.40(s,1H),1.36(d,J＝6.3Hz,3H).

生物活性测试。

(1)细胞PSA蛋白分泌的抑制作用

实验步骤：1.用含10％Charcoal Stripped FBS的培养基替换原来培养基，使细胞在培养瓶中饥饿24小时；2.消化细胞，计数，将LNcaP细胞接种到96孔板中，10,000/well，培养过夜；3.将DHT和化合物按照设定浓度添加到现有培养基中，DHT终浓度为1nM,化合物起始浓度为50000nM，5倍稀释，8个浓度梯度，培养48小时；4.收集细胞培养上清，按照ELISA试剂盒说明书检测PSA蛋白水平。根据各浓度的抑制率，用GraphPad Prism计算IC50，结果如下表所示。

由上表可知，本发明化合物对细胞PSA蛋白具有较高的抑制活性，从而能够作为治疗前列腺癌的药物。

(2)雄激素受体AR亲和力测试

使用LNCap细胞提取的胞质和商业化的放射性同位素进行AR亲和力实验。

待测药物最高浓度为1μM，4倍梯度稀释，8个浓度。96孔板(Agilent,5042-1385))中每孔加入1μL药物溶液，双复孔。每孔加入100μL LNCap细胞提取的胞质(600ug/孔，100μL放射性同位素标记的3H-甲基三烯酮(终浓度为1.0nM，PerkinElmer,Cat:NET590250UC,Lot:2133648)，封板，4℃条件下，300rpm振荡24h。加入100μL放射配基吸附缓冲液(Tris-HCl(10mM)，pH 7.4；EDTA(1.5mM)；DTT(1mM)；0.25％活性炭；0.0025％右旋糖酐)，4℃条件下振荡15min。然后4℃，3000rpm，离心30min。将150μL上清液转移至6ml的Scint-tube(PerkinElmer,6000192)，并加入2mL Ultima Gold cocktail(PerkinElmer,Cat:6013329,Lot:77-16371)。使用Tri-Carb 2910TR(PerkinElmer)进行同位素标记读数，并计算抑制率。使用GraphPad Prism5.0软件分析数据，利用非线性曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC₅₀值。

在上述AR亲和力实验中测试了本发明化合物，与非氘代化合物Darolutamide相比，本发明化合物具有与其相当的亲和力，对AR具有拮抗作用。

(3)DU145细胞增殖实验(阴性对照)

调整细胞浓度，分别加50μL细胞悬液至384孔板中，37℃、5％CO₂培养过夜。设置Tecan D300E程序。用Tecan D300E仪器加药，待测药物最高浓度为10μM，3倍梯度稀释，9个浓度，双复孔，继续培养72h。取出384孔板放在室温平衡30min，每孔加入30μL的CTG(Promega,G7573)试剂，室温放置10min，信号稳定后，在EnVision(Perkin Elmer 2104)上读取Luminescence值。抑制率(％)＝(1-Lum_待测药/Lum_阴性对照)x100,阴性对照组为0.667％DMSO。IC50的计算采用XL-fit软件。

在上述DU145细胞增殖实验中测试了本发明化合物，与非氘代化合物Darolutamide相比，本发明化合物具有与其相当抑制DU145细胞增殖作用。

(4)代谢稳定性评价

微粒体实验：人肝微粒体：0.5mg/mL，Xenotech；大鼠肝微粒体：0.5mg/mL，Xenotech；辅酶(NADPH/NADH)：1mM，Sigma Life Science；氯化镁：5mM，100mM磷酸盐缓冲剂(pH为7.4)。

储备液的配制：精密称取一定量的实施例化合物和对照品化合物的粉末，并用DMSO分别溶解至5mM。

磷酸盐缓冲液(100mM，pH7.4)的配制：取预先配好的150mL的0.5M磷酸二氢钾和700mL的0.5M磷酸氢二钾溶液混合，再用0.5M磷酸氢二钾溶液调节混合液pH值至7.4，使用前用超纯水稀释5倍，加入氯化镁，得到磷酸盐缓冲液(100mM)，其中含100mM磷酸钾，3.3mM氯化镁，pH为7.4。

配制NADPH再生系统溶液(含有6.5mM NADP，16.5mM G-6-P，3U/mL G-6-P D，3.3mM氯化镁)，使用前置于湿冰上。

配制终止液：含有50ng/mL盐酸普萘洛尔和200ng/mL甲苯磺丁脲(内标)的乙腈溶液。取25057.5μL磷酸盐缓冲液(pH7.4)至50mL离心管中，分别加入812.5μL人肝微粒体，混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/mL的肝微粒体稀释液。取25057.5μL磷酸盐缓冲液(pH7.4)至50mL离心管中，分别加入812.5μL SD大鼠肝微粒体，混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/mL的肝微粒体稀释液。

样品的孵育：用含70％乙腈的水溶液将相应化合物的储备液分别稀释至0.25mM，作为工作液，备用。分别取398μL的人肝微粒体或者大鼠肝微粒体稀释液加入96孔孵育板中(N＝2)，分别加入2μL 0.25mM的的工作液中，混匀。

代谢稳定性的测定：在96孔深孔板的每孔中加入300μL预冷的终止液，并置于冰上，作为终止板。将96孔孵育板和NADPH再生系统置于37℃水浴箱中，100转/分钟震荡，预孵5min。从孵育板每孔取出80μL孵育液加入终止板，混匀，补充20μL NADPH再生系统溶液，作为0min样品。再向孵育板每孔加入80μL的NADPH再生系统溶液，启动反应，开始计时。相应化合物的反应浓度为1μM，蛋白浓度为0.5mg/mL。分别于反应10、30、90min时，各取100μL反应液，加入终止板中，涡旋3min终止反应。将终止板于5000×g，4℃条件下离心10min。取100μL上清液至预先加入100μL蒸馏水的96孔板中，混匀，采用LC-MS/MS进行样品分析。

数据分析：通过LC-MS/MS系统检测相应化合物及内标的峰面积，计算化合物与内标峰面积比值。通过化合物剩余量的百分率的自然对数与时间作图测得斜率，并根据以下公式计算t_1/2和CL_int，其中V/M即等于1/蛋白浓度。

对本发明化合物及其没有氘代的化合物同时测验比较，评价其在人和大鼠肝微粒体的代谢稳定性。采用未经氘代的化合物Darolutamide作为对照品。在人和大鼠肝微粒体实验中，通过与未经氘代的化合物Darolutamide对照，本发明化合物可以明显改善代谢稳定性。表性实施例化合物的结果归纳于表1中。

表1：

(5)大鼠药代动力学实验

6只雄性Sprague-Dawley大鼠，7-8周龄，体重约210g，分成2组，每组3只，经静脉或口服单个剂量的化合物(口服10mg/kg)，比较其药代动力学差异。

大鼠采用标准饲料饲养，给予水。试验前16小时开始禁食。药物用PEG400和二甲亚砜溶解。眼眶采血，采血的时间点为给药后0.083小时，0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时和24小时。

大鼠吸入乙醚后短暂麻醉，眼眶采集300μL血样于试管。试管内有30μL 1％肝素盐溶液。使用前，试管于60℃烘干过夜。在最后一个时间点血样采集完成之后，大鼠乙醚麻醉后处死。

血样采集后，立即温和地颠倒试管至少5次，保证混合充分后放置于冰上。血样在4℃ 5000rpm离心5分钟，将血浆与红细胞分离。用移液器吸出100μL血浆到干净的塑料离心管中，标明化合物的名称和时间点。血浆在进行分析前保存在-80℃。用LC-MS/MS测定血浆中本发明化合物的浓度。药代动力学参数基于每只动物在不同时间点的血药浓度进计算。

实验表明，本发明化合物在动物体内具有更好的药代动力学性质，因此具有更好的药效学和治疗效果。

以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。