KR20210003175A - p300 및/또는 CBP의 조절제를 제조하는 방법 - Google Patents
p300 및/또는 CBP의 조절제를 제조하는 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20210003175A KR20210003175A KR1020207033128A KR20207033128A KR20210003175A KR 20210003175 A KR20210003175 A KR 20210003175A KR 1020207033128 A KR1020207033128 A KR 1020207033128A KR 20207033128 A KR20207033128 A KR 20207033128A KR 20210003175 A KR20210003175 A KR 20210003175A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- formula
- dichloromethane
- cancer
- treating
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 131
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 10
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- -1 benzimidazole compound Chemical class 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 5
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 5
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 5
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 5
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKUSZFPCJFNRSZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethyl-1,2-oxazole Chemical group CC1=CON=C1C AKUSZFPCJFNRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123407 Androgen receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 101000896517 Homo sapiens Steroid 17-alpha-hydroxylase/17,20 lyase Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 2
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 2
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 2
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 102100021719 Steroid 17-alpha-hydroxylase/17,20 lyase Human genes 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 2
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000003936 androgen receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N apalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C2(CCC2)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=NC=2)C(F)(F)F)C1=S HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950007511 apalutamide Drugs 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 2
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 2
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- RMGYQBHKEWWTOY-UHFFFAOYSA-N (3,4-difluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 RMGYQBHKEWWTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FICAQKBMCKEFDI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1,2-oxazole Chemical group CC=1C=C(C)ON=1 FICAQKBMCKEFDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVLHETBAROWASE-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,2-oxazole Chemical compound CC1=NOC(C)=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 CVLHETBAROWASE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001042041 Bos taurus Isocitrate dehydrogenase [NAD] subunit beta, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940124297 CDK 4/6 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 1
- 101000715943 Caenorhabditis elegans Cyclin-dependent kinase 4 homolog Proteins 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDJKXXJCMXVBJW-UHFFFAOYSA-N Heptadecane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC NDJKXXJCMXVBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000960234 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Proteins 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100039905 Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Human genes 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010015330 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 102000001854 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Human genes 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000003226 decolorizating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002792 delta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical group OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075628 hypomethylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000001037 lung lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다: (a) 하기 화학식 (5)의 화합물을 하기 화학식 (6)의 화합물로 처리하여 하기 화학식 (7)의 중간체 화합물을 생성하는 단계; (b) 상기 정의된 바와 같은 화학식 (7)의 화합물을 하기 화학식 (8)의 화합물로 처리하는 단계; 및 (c) 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 회수하는 단계. 상기 화학식 (I)의 화합물은 전립선암, 혈액암, 방광암 및 폐암을 포함하는, 암 치료에서 잠재적인 유용성을 갖는 p300/CBP 활성의 유망한 조절제이다.
Description
본 발명은 p300 및/또는 CBP 활성의 조절제 (modulator)로서 유용성을 가지므로, 잠재적으로 약물 물질로서 유용한 벤즈이미다졸 (benzimidazole) 화합물의 제조에 관한 것이다.
임상 시험 단계를 수행하여 허가된 의약품으로 판매될 수 있는 약학적 화합물은 최대 비용-효율성과 함께 실행 가능한 상업적 규모에서 고품질로 수득될 수 있어야 한다. 그러므로 유망한 약물 후보가 발견되면, 그의 합성을 재고해야 하는 경우가 종종 있다: 의약 화학 실험실 규모에 적합한 합성 경로는 신뢰할 수 있고 비용 효율적인 방식으로 상업적 확장에 적합하지 않을 수 있다.
화합물 (S)-6-(5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-((1R,4S)-4-메톡시시클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-2-온 (이후에, 화합물 (I) 또는 화학식 (I)의 화합물로 지칭함)은 전립선암, 혈액암, 방광암 및 폐암을 포함하는, 암 치료에서 잠재적인 유용성을 갖는 p300/CBP 활성의 유망한 조절제이다. 실험실 규모로, 상기 화합물은 하기 반응식 A에 따라 합성될 수 있다:
실험실에서는 성공적이었지만, 반응식 A는 상업적 규모로 작업하는데는 적합하지 않았다. 이에 대한 몇 가지 이유가 있다. 핵심 요인은 화합물 (I)에서 좌측 디메틸이속사졸 모이어티를 생성하는 고가의 3,5-디메틸이속사졸-4-보로네이트 에스테르 시약 (3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸)이 단계 (i)에 도입된다는 것이다. 단계 (i)는 6개의 단계들 중 첫 번째 단계이다. 그러므로 상기 좌측 디메틸이속사졸 모이어티는 5번의 후속 변환을 통해 제자리에 있다. 이러한 변환들 동안 각 단계에서의 다양한 수율로 인해 자연적으로 발생하는 손실의 결과로, 주어진 정량의 최종 화합물 (I)을 전달하는데 필요한 보로네이트 에스테르 개시 시약의 양이 바람직하지 않게도 높다. 다른 요인은 단계 (iv)에서 HATU 시약 (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트)의 사용으로 원하는 생성물 (D)을 분리하기 위해 크로마토그래피 단계를 필요로 하고, 유리 제품의 바람직하지 않은 부식을 유발한다는 것이다.
상기에 언급한 것과 같은 요인들은 반응식 A를 상업적 규모로 수행하는데 경제적인 실행 가능성을 크게 감소시킨다. 그러므로 상업적 규모 확대에 더 적합한 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 대체 방법이 필요하다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며:
상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 하기 화학식 (5)의 화합물을 하기 화학식 (6)의 화합물로 처리하여 하기 화학식 (7)의 중간체 화합물을 생성하는 단계:
(b) 상기 정의된 화학식 (7)의 화합물을 하기 화학식 (8)의 화합물로 처리하는 단계:
(c) 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물을 회수하는 단계.
수득된 화학식 (I)의 화합물은 예를 들어 에틸 아세테이트:n-헵탄을 사용하여 재결정화될 수 있다. 이 수단으로 열역학적으로 안정한 결정형을 회수할 수 있다.
상기 방법에서 벤즈이미다졸 고리, 메톡시시클로헥실기 및 우측 δ-락탐 고리가 이미 모두 제자리에 있는 화합물에 3,5-디메틸이속사졸-4-보로네이트 에스테르 시약이 첨가된다. 그러므로 상기 3,5-디메틸이속사졸 모이어티가 도입되면, 하나의 추가 공정 단계만이 필요하다. 그 결과, 주어진 정량의 화합물 (I)을 생성하는데 상기 반응식 A의 방법에서보다 훨씬 적은 양의 3,5-디메틸이속사졸-4-보로네이트 에스테르 시약이 필요하다.
상기 화학식 (I)의 화합물은 생물학적 활성을 가지며, 따라서 약물 물질로서 유용할 수 있다. 그러므로 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 방법에 의해 생성된 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 제제화되어 약학적 조성물을 생성할 수 있다.
도 1은 하기 실시예 5에 기재된 바와 같이 수득된, 화학식 (I)의 화합물의 결정 다형체 "결정형 1"에 대한 XRPD 회절도를 보여준다.
도 2는 하기 실시예 5에 기재된 바와 같이 수득된, 화학식 (I)의 화합물의 "결정형 1"의 단결정 구조의 ORTEP (Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot) 다이어그램이다.
도 2는 하기 실시예 5에 기재된 바와 같이 수득된, 화학식 (I)의 화합물의 "결정형 1"의 단결정 구조의 ORTEP (Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot) 다이어그램이다.
상기 정의된 본 발명의 방법에서, 단계 (a)는 전형적으로 비양성자성 용매 및 물 중에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 염기의 존재하에 수행된다. 상기 염기는 예를 들어 포타슘 카보네이트일 수 있다. 상기 비양성자성 용매는 전형적으로 1,4-디옥산이다.
단계 (a)에서 생성된 화학식 (7)의 화합물은 단계 (b)에서 화학식 (8)의 화합물로 처리되기 전에 정제 및 재결정화될 수 있다. 그러므로 본 발명의 일 양상에서, 상기 방법은 단계 (b) 전에, 화학식 (7)의 중간체 화합물을 정제 및 재결정화하는 단계를 포함한다. 상기 화학식 (7)의 화합물은 임의의 적절한 수단, 예를 들어 실리카 플러그 (silica plug)를 통과시키거나 또는 적절한 금속이온 봉쇄제 (sequestering agent)로 처리하여 정제될 수 있다. 제거할 불순물이 붕소 잔류물을 포함하는 경우, 적절한 금속이온 봉쇄제는 디에탄올아민이다. 화학식 (7)의 화합물의 재결정화는 적절한 용매를 사용하여 수행된다. 적절한 용매는 에틸 아세테이트를 포함한다.
본 발명의 방법 중 단계 (b)는 전형적으로 피리딘 및 Cu(OAc)2.H2O의 존재하에 극성 용매에서 수행된다. 반응 중에, 공기 (air), 전형적으로 여과된 공기가 반응 혼합물을 통과할 수 있다. 상기 반응 혼합물은 전형적으로 공기가 통과하는 동안 교반된다. 상기 용매는 전형적으로 디클로로메탄 (DCM)이다.
본 발명의 방법 중 단계 (c)에서 회수된 화학식 (I)의 화합물은 다양한 결정형들로 결정화될 수 있기 때문에 다형성 (polymorphism)을 나타낸다. 본 발명의 방법에서 전형적으로 생성되는 결정형은 다형 형태 1로 알려진 열역학적으로 가장 안정한 형태이다. 도 1 및 2에 표시된 X-선 데이터는 결정형 1의 특성을 나타낸다. 그러나 준안정한 (metastable) 결정형을 대신 수득할 수 있다.
생성된 특정 다형체/결정형은 화학식 (I)의 화합물의 재결정화에 사용되는 용매의 선택을 포함한 다양한 요인들에 의해 결정된다. 다른 관련 요인은 (a) 결정화 중에 용액의 교반/뒤섞기 (stirring/agitation)의 속도 및 양, 및 (b) 결정화 중에 원하는 형태의 하나 이상의 단결정으로 용액을 시딩하는 것이다. 다형 형태 1의 형성은 부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트:n-헵탄 및 에틸 아세테이트:헥산으로부터 선택된 재결정화 용매의 사용에 의해 선호된다. 결정형 1을 생성할 수 있는 다른 용매로는 DMSO, 디메톡시에탄 및 아세톤:물 (5%)을 포함한다. 다형 형태 1은 전형적으로 관련 용매 중 화학식 (I)의 화합물의 현탁액/용액을 서서히 냉각시킴으로써 회수된다. 예를 들어, 냉각을 0.1℃/분으로 25℃에서 5℃까지 수행한 다음 5℃에서 일정 시간, 예컨대 15-20시간, 예를 들어 16시간 동안 유지할 수 있다.
본 발명의 방법 중 단계 (a)에서 사용되는 화학식 (5)의 개시 화합물은 하기 화학식 (4)의 화합물을 아세트산으로 처리하여 제조될 수 있다:
상기 아세트산은 고리화 (cyclisation)를 촉진하여 벤즈이미다졸 고리 시스템의 "이미다졸" 부분을 형성한다. 상기 반응식 A의 이전 방법에서, 이러한 아세트산-매개 고리화는 일반적으로 약 80℃의 온도에서 몇 시간 동안 수행되었다. 본 발명의 방법에서, 상기 반응은 보다 전형적으로 더 낮은 온도, 예를 들어 35℃ - 55℃의 범위, 예를 들어 40℃ - 50℃의 범위에서 최대 5일 동안 수행된다. 이러한 더 온화한 조건은 고리화 단계 중에 키랄 무결성 (chiral integrity) 유지를 선호하는 경향이 있다.
상기에 나타낸 화학식 (4)의 화합물은, N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에, 극성 유기 용매에서 하기 화학식 (3)의 화합물을 하기 화학식 (9)의 화합물 및 1-프로필포스폰산 시클릭 무수물 (T3P®)로 처리하여 생성될 수 있다:
전형적으로, 상기 용매는 디클로로메탄이다.
본 발명의 방법에서 상기 반응식 A에서 아미드 커플링에 사용된 HATU 시약을 T3P®로 대체하면 상기 화학식 (4)의 화합물의 크로마토그래피 분리의 필요성을 피할 수 있다. 대신에 상기 화합물은 농축에 의해 분리될 수 있다. 따라서, 상기 화학식 (4)의 화합물은 전형적으로 화학식 (5)의 화합물로 아세트산-매개 고리화를 수행하기 전에 단리되지 않는다.
화학식 (3)의 화합물은 하기 화학식 (2)의 화합물을 환원시킴으로써 생성될 수 있다:
상기 환원은 임의의 적절한 수단, 예를 들어 극성 용매 및 물에서 Na2S2O4 및 염기로 화학식 (2)의 화합물을 처리함으로써 수행된다. 상기 염기는 전형적으로 암모늄 히드록시드이다. 상기 극성 용매는 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 THF일 수 있다. 상기 환원은 대안으로서 MeOH 중에 Raney 니켈과 함께 NaBH4를 사용하거나, 또는 Raney 니켈을 사용한 촉매적 수소화에 의해 수행될 수 있다.
화학식 (2)의 화합물은 염기의 존재하에 극성 용매에서 하기 화학식 (10)의 화합물을 하기 화합물로 처리하여 제조될 수 있다:
상기 극성 용매는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴일 수 있다. 상기 염기는 예를 들어 포타슘 카보네이트일 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 개별 공정 단계의 조합에 대한 일 구체예는 하기 반응식 B에 개시되어 있다:
(i) K2CO3, MeCN
(ii) Na2S2O4, NH4OH, THF, H2O
(iii) 1-프로필포스폰산 시클릭 무수물 (T3P®), 디클로로메탄, N,N-디이소프로필에틸아민
(iv) AcOH, 40-50℃
(v) Pd(Ph3)4, K2CO3, 디옥산, 물
(vi) Cu(OAc)2.H2O, 디클로로메탄, 피리딘.
화학식 (I)의 최종 화합물, 또는 임의의 중간체 또는 개시 화합물에 존재하는 임의의 원자는 임의의 이용 가능한 자연-발생 동위원소 형태로 존재할 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 탄소 원자는 12C 또는 13C일 수 있다. 수소 원자는 1H 또는 2H (중수소)일 수 있다. 따라서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 2H로 존재하는 하나 이상의 수소 원자와 함께 중수소화 형태로 제조될 수 있다. 임의의 수소 원자 또는 이들의 조합은 중수소로 존재할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 시클로헥실 치환기에 결합된 메 톡시기에 존재하는 3개의 2H 원자와 함께 삼중-중수소화된다. 이 삼중-중수소화 화합물은 하기 구조식 (I')을 갖는다:
상기 화학식 (I')의 화합물은, 상기 반응식 B의 처음 단계 (i)에서 사용된 시약을 하기 중수소화 유사체로 대체하여 제조될 수 있다:
중수소화 화합물, 예컨대 상기 화학식 (I')의 화합물은 생물분석 표준품 (bioanalytical reference standard)으로 사용될 수 있다. 또한, 중수소 동위원소 효과로 인해, 비-중수소화 유사체보다 체내에서 더 큰 안정성을 가질 수 있다. 따라서, 의학적 맥락에서 비-중수소화 화합물에 대한 유용한 대체물이 될 수 있다. 그러므로 중수소화 화합물 예컨대 상기 화합물 (I')은 상기 화학식 (I)의 화합물이 유용한 임의의 치료 방법에 사용될 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물에 대한 하기 모든 언급은 화학식 (I')의 중수소화 유사체에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 방법에 의해 생성된 화학식 (I)의 화합물은 p300 및/또는 CBP 활성의 조절제로서 활성을 갖는다. 그러므로 암, 또는 AR이 발현되는 다른 임상 상태, 또는 CBP 및/또는 p300 기능의 활성화가 있는 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 치료될 수 있는 암은 AR을 발현하거나 또는 그렇지 않다면 AR과 관련된 암, CBP 또는 p300에서 기능 돌연변이의 손실을 가진 암, 및 CBP 및/또는 p300이 활성화된 암을 포함한다.
치료될 수 있는 암에는 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암, 림프종 및 백혈병을 포함하지만, 이에 국한되지는 않는다. 상기 전립선암은 예를 들어 거세-저항성 전립선암 (castration-resistant prostate cancer: CRPC)일 수 있다. 상기 폐암은 예를 들어 비-소세포 폐암 또는 소세포 폐암일 수 있다. 따라서 암을 앓고 있는 인간 또는 동물 환자는 본 발명에 따라 생성된 화학식 (I)의 화합물을 이들에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 의해 치료될 수 있다. 이에 의해 상기 환자의 병태는 향상 또는 개선될 수 있다.
따라서 화학식 (I)의 화합물은 방사선요법 또는 암 치료를 위한 다른 요법제와 함께 인간 또는 동물 환자에게 투여될 수 있다. 그러므로 본원에는 암 치료를 위해, 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 방사선요법과 동시에 또는 순차적으로 투여되거나; 또는 다른 요법제 또는 요법제들과 동시에, 순차적으로 또는 이와 조합된 제제로 투여되는 병용 요법이 개시되어 있다.
상기 또는 각 요법제는 전형적으로 치료되는 암의 타입에 통상적으로 사용되는 요법제일 것이다. 전립선암 치료를 위해 화학식 (I)의 화합물과 전형적으로 조합되는 요법제의 부류는 안드로겐 수용체 길항제, 예를 들어 엔잘루타마이드 (Enzalutamide), 아팔루타마이드 (Apalutamide) 및 CYP17A1 (17α-히드록실라제/C17,20 리아제)의 억제제, 예컨대 아비라테론 (Abiraterone)을 포함하고; 폐암 치료를 위해, 세포독성 화학요법제, 예를 들어 시스플라틴 (cisplatin), 카보플라틴 (carboplatin), 도세탁셀 (Docetaxel)을 포함하며; 방광암 치료를 위해, 세포독성 화학요법제, 예를 들어 겜시타빈 (gemcitabine), 시스플라틴 또는 면역 요법제, 예를 들어 BCG (bacillus calmette-guerin)을 포함하고; 혈액암 치료를 위해 화합물 (I)과 전형적으로 조합되는 요법제의 부류는 하기를 포함한다:
a. AML
i. 아자시타딘 (하이포메틸화제)
ii. IDH1/2 억제제
b. 다발성 골수종
i. 덱사메타손
ii. 프로테아좀 억제제 + 덱사메타손
iii. 면역 조절제 + 덱사메타손
c. 비 호지킨 림프종
i. 리툭시맙
ii. 레날리도마이드 (면역조절제)
iii. 화학요법제
iv. 이브루티닙 (BTK 억제제)
본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 다른 부류의 제제는 면역 체크포인트 억제제, 예를 들어 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 아테졸리주맙, 이필루무맙; PARP (폴리 ADP 리보스 폴리머라제) 억제제 예컨대 올라파립; 및 CDK4/6의 억제제 (사이클린-의존성 키나제 4 및 6)를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "조합 (combination)"은 동시, 개별 또는 순차적 투여를 의미한다. 투여가 순차적 또는 개별적인 경우, 두 번째 성분 투여의 지연은 유익한 조합 효과를 소실할 정도가 되어서는 안된다.
또한, 본원에는 암, 예를 들어 상기에 언급된 특정 타입의 암의 예방적 또는 요법적 치료에서 개별, 동시 또는 순차적으로 투여하기 위해, 하기를 포함하는 제품이 개시되어 있다:
(a) 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물; 및
(b) 하나 이상의 다른 요법제 및 요법제들.
다른 요법제는 예를 들어 안드로겐 수용체 길항제, CYP17A1 억제제, PARP 억제제 또는 CDK4/6 억제제일 수 있다. 보다 구체적으로, 상기는 엔잘루타마이드, 아팔루타마이드, 아비라테론 또는 올라파립일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 다양한 제형, 예를 들어 경구로 예컨대 정제, 캡슐, 당- 또는 필름-코팅 정제, 액체 용액 또는 현탁액 형태 또는 비경구로 예를 들어 근육내, 정맥내 또는 피하로 투여될 수 있다. 그러므로 상기 화합물은 주사 (injection) 또는 주입 (infusion)에 의해 제공될 수 있다.
투여량 (dosage)은 환자의 연령, 체중 및 병태, 및 투여 경로를 포함한 다양한 요인에 따라 다르다. 일일 투여량 (daily dosages)은 넓은 한도 내에서 다양할 수 있고, 각 특정 사례의 개별 요건에 맞게 조정될 수 있다. 그러나 전형적으로 상기 화합물이 성인에게 단독으로 투여될 때 각 투여 경로에 대해 채택된 투여량은 0.0001 내지 50 mg/kg 체중, 가장 일반적으로 0.001 내지 10 mg/kg 체중의 범위, 예를 들어 0.01 내지 1 mg/kg 체중이다. 이러한 투여량은 예를 들어 1일 1회 내지 5회 제공될 수 있다. 정맥 주사의 경우, 적절한 일일 용량은 0.0001 내지 1 mg/kg 체중, 바람직하게는 0.0001 내지 0.1 mg/kg 체중이다. 일일 투여량은 단일 투여량으로 또는 분할된 투여 일정에 따라 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 약학적 또는 수의학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 또한 포함하는 약학적 또는 수의학적 조성물로서 사용하기 위해 제제화된다. 상기 조성물은 전형적으로 하기 통상적인 방법에 따라 제조되고, 약학적 또는 수의학적으로 적합한 형태로 투여된다. 상기 화합물은 예를 들어 하기와 같이 임의의 통상적인 형태로 투여될 수 있다:
A) 경구용 (Orally), 예를 들어 정제, 코팅 정제, 당의정, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 액체 용액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르. 경구 사용을 위한 조성물은 약학적 조성물의 제조를 위해 당 분야에 알려져 있는 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 약학적으로 우아하고 맛있는 제제를 제공하기 위해 함유할 수 있다.
정제 (Tablets)는 정제 제조에 적합한 무-독성의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는 예를 들어 비활성 희석제 예컨대 칼슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 락토스, 덱스트로스, 사카로스, 셀룰로스, 옥수수 전분, 감자 전분, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 소듐 전분 글리콜레이트; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 윤활제, 예를 들어 실리카, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크; 발포성 혼합물; 염료, 감미료, 습윤제 예컨대 레시틴, 폴리소르베이트, 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (비타민 E TGPS로 알려짐), 폴리글리콜화 글리세리드 또는 라우릴 설페이트일 수 있다. 상기 정제는 코팅되지 않을 수 있거나 또는 상기 정제는 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시키고, 이에 의해 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하도록 하기 위해 알려진 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 이러한 제제는 예를 들어 혼합, 과립화, 타정, 당-코팅 또는 필름 코팅 공정에 의해 공지된 방식으로 제조될 수 있다.
경구 사용을 위한 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 또는 반고체 희석제, 예를 들어 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (비타민 E TGPS), 폴리글리콜화 글리세리드 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 캡슐, 또는 활성 성분이 그 자체로 존재하거나 또는 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어 소듐 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈 트라가칸트 검 및 아카시아 검이고; 분산화제 또는 습윤제는 천연 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 유래의 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물 유래의 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다.
상기 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일 (arachis oil), 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일 예컨대 액체 파라핀 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 상기 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다.
상기 언급된 것과 같은 감미제 및 풍미제는 맛이 좋은 경구용 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 산화방지제 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다. 물의 첨가에 의한 수성 현탁액 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산화제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적절한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제는 이미 상기에 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 풍미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 또한 수중유형 에멀젼 형태일 수 있다. 유상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 천연 검, 예를 들어 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 천연 포스파티드, 예를 들어 대두 레시틴 및 지방산 및 헥시톨 무수물 유래의 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노-올레이트 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 상기 에멀젼은 또한 감미제 및 풍미제를 함유할 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 특히 당뇨병 환자용 시럽은 담체로서 단독 제품, 예를 들어 소르비톨을 함유할 수 있고, 이는 글루코스로 대사되지 않거나 또는 매우 소량만이 글루코스로 대사된다.
이러한 제제는 또한 점활제 (demulcent), 보존제 및 풍미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
B) 비경구용 (Parenterally), 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액 형태로, 피하, 또는 정맥내, 또는 근육내, 또는 흉골내 또는 주입 기술에 의함. 이러한 현탁액은 상기에 언급된 습윤제 및 현탁화제의 적절한 분산을 사용하여 알려진 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한 무-독성 비경구로-허용 가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄 디올 중 용액일 수 있다.
이용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드의 고정 오일이 이용될 수 있다. 또한, 지방산 예컨대 올레산은 주사제 제조에 사용된다.
C) 흡입용 (inhalation), 네뷸라이저용 용액 또는 에어로졸의 형태.
D) 직장용 (Rectally), 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체가 되어, 그러므로 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적절한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합하여 제조된 좌약 형태. 이러한 물질로는 코코아 버터 및 폴리-에틸렌 글리콜이 있다.
E) 국소용 (Topically), 크림, 연고, 젤리, 점안제 (collyriums), 용액 또는 현탁액의 형태.
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 설명될 것이다:
실시예
1: 화합물 (
5)의
제조
화합물 (3) (1002.4 g, 3.35 mol) 및 화합물 (9) (520.7 g, 3.65 mol, 1.04 eq)을 디클로로메탄 (6840 mL) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (700 mL)을 천천히 부가하고, 온도를 0 내지 5℃로 유지시킨 후에, 디클로로메탄 (300 mL)으로 라인 린스 (line rinse)하였다. 1-프로필포스폰산 시클릭 무수물 (T3P®, 디클로로메탄 중 50% w/w 용액) (3304.8 g, 10.37 mol)을 디클로로메탄 (1000 mL)으로 희석시키고, 상기 용액을 반응 혼합물에 부가하고, 온도를 0 내지 15℃로 유지하였다. 디클로로메탄 (700 mL)을 라인 린스로 부가하였다. 상기 반응 온도를 15℃ 내지 25℃로 조정하고, 상기 혼합물을 반응이 완료되었다고 판단될 때까지 (전형적으로, 2시간) 교반하였다.
Na2CO3 수용액 (0.6M, 10,000 mL)을 부가하고, 온도를 0 내지 25℃로 유지시키고, 상 (phases)들을 분리시켰다. 수성상을 디클로로메탄 (5000 mL)으로 추출하고, 조합된 유기상을 25%w/w 암모늄 클로라이드 용액 (3 x 5000 mL)으로 세척하였다. 상기 조합된 암모늄 클로라이드 세척액을 디클로로메탄 (5000 mL)으로 역-추출 (back-extracted)하고, 조합된 유기 추출물들을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류 용매는 빙초산을 연속 부가하여 대체한 후에, 진공하에 50℃를 초과하지 않는 온도에서 농축하였다.
상기 잔류물을 빙초산 (15,000mL) 중에 용해시키고, 40-50℃로 가온하고, 상기 온도에서 벤즈이미다졸 (5)을 형성하기 위한 고리화가 완료된 것으로 판단될 때까지 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류 용매는 톨루엔을 연속 부가하여 (3 x 7,500 mL) 대체한 후에, 진공하에 50℃를 초과하지 않는 온도에서 아세트산 함량이 20% w/w 미만이 될 때까지 농축하였다. 상기 잔류물을 톨루엔 (8,000mL) 중에 용해시키고, 샘플을 채취하고, 이 시점에서 NMR로 분석하였다.
함유된 중량은 1240.9g (91%)인 것으로 계산되었다.
δ(CDCl3; 400 MHz): 1.35-1.55, 1.85-2.10, 2.16-2.60 (m, 14H, 7 x CH 2,); 3.34 (m, 1H, CHOMe); 3.40 (s, 3H, CH 3O); 4.27 (m, 1H, CH-N); 4.98 (m, 1H, HC-NC=O); 6.42 (s, 1H, N-H); 7.12 (d, 1H, Ar-H), 7.57 (d,1H, Ar-H); 7.63 (s,1H, Ar-H)ppm.
화합물 (5)의 톨루엔 용액을 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예
2: 화합물 (
7)의
제조
화합물 (5) (818.8g, 1.94mol)를 함유하는 톨루엔 용액 (5807.2g)을 진공하에 40-50℃에서 농축하였다. 남은 용매는 1,4-디옥산 (4100mL)을 부가하여 대체하고, 진공하에 40-50℃에서 농축하였다. 잔류물을 1,4-디옥산 (5700 mL) 중에 온화하게 가열하면서 (< 30℃) 용해시키고, 15 내지 25℃로 냉각시키고, 정제수 (1640 mL) 중에 포타슘 카보네이트 무수물 용액 (1114.6 g, 7.96 mol)에 충전하고; 그 다음에 디옥산 (820mL)으로 라인 린스하였다. 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (630.7g, 2.83mol)을 충전하고, 혼합물에 대략 1시간 40분 동안 질소를 살포하고 (sparged), 그 다음에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (114.3g, 0.11mol)을 빠르게 부가하였다. 상기 반응을 85 내지 95℃로 가열하고, 완료되었다고 판단될 때까지 (전형적으로 18시간) 교반하였다. 15 내지 25℃로 냉각시킨 후에, 상기 반응을 15 내지 30℃에서 정제수 (11,500 mL)로 퀀칭 (quenched)하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 3,200 mL)으로 추출하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공하에 (<40℃) 농축하여 자주색 페이스트를 제공하고, 1H NMR로 분석하였다.
화합물 (7)의 수율은 이 시점에서 800.7g으로 추정되었다 (94%).
실시예
3: 화합물 (
7)의
정제 및 재결정화
화합물 (7) (2466.2 g, 5.84 mol)을 40 내지 45℃로 설정된 수조를 사용하여 10분 동안 회전식 증발기에서 회전시킴으로써 디클로로메탄 (9865 mL) 중에 용해시켰다. 그 다음에 상기 용액을 15 내지 25℃로 냉각시키고, 실리카 플러그 (11097.9 g) 상에 부었다. 원하는 화합물 (7)은, 2 mg/mL 참조 용액과 비교하여 TLC에 의해 결정되는 바와 같이, 용출액 중에 추가의 생성물이 관찰되지 않을 때까지, 상기 플러그로부터 5% MeOH / 디클로로메탄을 사용하여 용출시키고; 용출 완료는 참조 용액보다 더 약한 스팟을 나타내는 최종 25000 mL 분획에 의해 표시되었다. 생성물인, 화합물 (7)을 완전히 용출시키는데 총 150000 mL (60 vol)의 5% MeOH / 디클로로메탄이 필요하였다.
상기 용출액을 진공하에 40 내지 45℃의 수조 온도를 갖는 회전식 증발기에서 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (12331 mL) 중에 용해시키고, 잔류하는 MeOH / 디클로로메탄을 대체하기 위해 진공하에 40 내지 45℃의 수조 온도를 갖는 회전식 증발기에서 건조될 때까지 증발시켰다. 에틸 아세테이트 (10840 mL)를 상기 잔류물에 부가하여 슬러리를 제공하고, 그 다음에 이를 70 내지 75 ℃로 가열하고, 상기 온도에서 40분 동안 유지하고, 15 내지 25℃로 밤새 천천히 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 필터 케이크 (filter cake)를 에틸 아세테이트 (5000 mL)로 2회 세척하고, 그 다음에 필터상에서 질소 흐름하에 밤새 건조시켜서, 0.1%w/w의 에틸 아세테이트 함량을 제공하였다 (1H NMR로 결정). 회백색 (off-white) 고형물이 생성되었다 (2316.0 g, 93.9%th).
δ(CDCl3; 400 MHz): 1.20-1.50, 1.80-2.00, 2.10-2.45 (m, 12H, 6 x CH 2,); 2.30 (s, 3H, CH3-het); 2.44 (s, 3H, CH3-het); 2.67 (m, 1H, CH(H)-CO); 2.83 (m, 1H, CH(H)-CO); 3.29 (m, 1H, CHOMe); 3.40 (s, 3H, CH 3O); 4.04 (m, 1H, CH-N); 5.25 (m, 1H, HC-NC=O); 6.41 (s, 1H, N-H); 7.10 (d, 1H, Ar-H), 7.48 (d,1H, Ar-H); 7.67 (d,1H, Ar-H)ppm
실시예
4: 화합물 (I)의 제조
화합물 (7) (975.4 g, 2.31mol) 및 3,4-디플루오로벤젠 보론산 (731.7 g, 4.65mol)을 적절한 반응 용기로 충전하고, 그 다음에 디클로로메탄 (8800 mL)을 부가하고, 상기 혼합물을 15 내지 25℃의 온도에서 10분 동안 교반하였다. 피리딘 (1800 mL)을 부가하고, 온도를 30℃ 미만으로 유지하고 (발열), 그 다음에 디클로로메탄 (490 mL, 라인 린스) 및 마지막으로, Cu(OAc)2.H2O (477.8 g, 1.03 eq.)를 부가하였다. 여과된 공기를 반응 혼합물에 통과시키고, 이를 15 내지 25 ℃에서 적어도 16시간 동안, 상기 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 교반하였다. 상기 반응을 30℃ 미만의 정제수 (9750 mL)를 부가하여 퀀칭하고, 5분 동안 교반하였다. 층들을 분리시키고, 수성상을 디클로로메탄 (4920 mL)으로 추출하였다.
조합된 유기 추출물들을 0.1M Na2EDTA.2H2O 용액 (2 x 5000ml) 및 1M 염산 (4 x 5000mL)으로 세척하였다. pH를 확인하여 (표적 <2), 피리딘이 모두 제거된 것으로 확인하였다. 그 다음에 유기층을 1.0 M Na2CO3 용액 (5020 mL 및 5040 mL) 및 13%w/v 브라인 (brine) (5100 mL)으로 세척하고, 그 다음에 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 여과물을 45℃ 미만에서 5 부피로 농축시키고, 탈색 차콜 (decolourising charcoal) (197.6 g)을 부가하고, 상기 혼합물울 15 내지 25℃에서 적어도 45분 동안 교반한 후에 여과 및 농축하였다. 상기 용매를 에틸 아세테이트 (5000mL)로 대체하고; 분할하여 부가한 후에, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (2000mL) 중에 용해시키고, 가열 환류시킨 후에, n-헵탄 (3900 mL)을 부가하고, 생성물이 결정화되는 동안 온도를 적어도 60℃로 유지하였다. 수득된 현탁액을 1시간에 걸쳐 15 내지 25℃로 냉각시키고, 15 내지 25 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 여과로 단리시키고, 필터 케이크를 n-헵탄 (2 x 2000 mL)으로 세척하였다. 고형물을 필터에서 질소 하에 4시간 동안, 에틸 아세테이트 및 n-헵탄 함량이 1.0%w/w 미만이 될 때까지 건조시켰다. 화합물 (1)의 수율은 1073.8g (87%)이었다.
정제
조 (crude) 화합물 (1) (2030.5 g) 및 에틸 아세테이트 (14250 mL)를 가열 환류시키고, 수득된 용액을 20℃ 내지 40℃로 냉각시킨 후에, 고온 여과하였다. 에틸 아세테이트 (250 mL)로 라인 린스하고, 조합된 여과물들을 가열 환류시켰다 (75 내지 82℃). 환류 시에 5분 동안 교반한 후에, n-헵탄 (6000 mL)을 30분에 걸쳐서 충전하고; 온도를 적어도 60℃로 유지하고, 그 다음에 70℃로 조정하였다. 화합물 (1) 시드 (20.3g)를 부가하고, 상기 혼합물을 5분 동안 교반하고, 그 다음에 시드가 용해되지 않고 남아 있는지를 확인하였다. 추가의 n-헵탄 (8000 mL)을 30분에 걸쳐서 부가하고, 온도를 적어도 60℃로 유지하였다. 상기 혼합물을 다시 70 내지 82℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 수득된 현탁액을 최대 24시간의 기간에 걸쳐서 15 내지 25℃로 냉각시키고, 생성물을 여과에 의해 단리하였다.
필터 케이크를 n-헵탄 (2 x 2000 mL)으로 세척하고, 필터 상의 고형물을 진공 오븐으로 옮기고, 진공하에 4시간 동안, 에틸 아세테이트 및 n-헵탄 함량 모두가 0.35%w/w 미만이 될 때까지 건조시켰다.
수득된 화합물 (1)의 중량은 1822.4g (90%)이었다.
δ(CDCl3; 400 MHz): 1.25-1.45, 1.88-1.89, 2.21-2.43 (m, 12H, 6 x CH 2,); 2.30 (s, 3H, CH3-het); 2.43 (s, 3H, CH3-het); 2.67 (m, 1H, CH(H)-CO); 2.83 (m, 1H, CH(H)-CO); 3.29 (m, 1H, CHOMe); 3.39 (s, 3H, CH 3O); 4.05 (m, 1H, CH-N); 5.26 (m, 1H, HC-NC=O); 6.95-7.05 (m, 4H, Ar-H); 7.48 (d,1H, Ar-H); 7.67 (m,1H, Ar-H)ppm
실시예
5: 화합물 (I)의 X-선 분석
X-선 분말 회절 (
XRPD
)
XRPD 회절도는 Cu Kα 방사선 (40 kV, 40 mA) 및 Ge 단색화장치 (monochromator)가 장착된 θ-2θ 각도계를 사용하여 Bruker D8 회절계에서 수집되었다.
평판 시편 (flat plate specimen)으로 주위 조건하에 샘플을 분석하였다. 결정형 1의 XRPD 회절도는 첨부된 도 1에 개시되어 있다.
표준 데이터 수집 방법의 세부 사항은 하기와 같다:
단결정 X-선 회절
단결정 X-선 회절에 의한 분석을 위해 충분한 크기 및 품질을 가진 화합물 (I)의 결정을 주위 조건에서 부틸 아세테이트 중 화합물 (I)의 용액으로부터 천천히 증발시켜서 단리하였다. 단결정 연구로부터 도출된 구조의 타원 플롯 (ORTEP 다이어그램)이 도 2에 개시되어 있다.
실시예
6: 정제 조성물
각 중량이 0.15 g이고, 25 mg의 화합물 (I)을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조하였다:
10,000개의 정제용 조성
화합물 (I) (250 g)
락토스 (800 g)
옥수수 전분 (415g)
탈크 분말 (30 g)
마그네슘 스테아레이트 (5 g)
화합물 (I), 락토스 및 절반의 옥수수 전분을 혼합하였다. 그 다음에 상기 혼합물을 0.5 mm 메쉬 크기 (mesh size)의 체 (sieve)를 통과시켰다. 옥수수 전분 (10 g)을 온수 (90 ml) 중에 현탁시켰다. 수득된 페이스트를 사용하여 분말을 과립화하였다. 과립을 건조시키고, 1.4 mm 메쉬 크기의 체에서 작은 분획물로 분해시켰다. 남은 전분의 양, 탈크 및 마그네슘을 부가하고, 조심스럽게 혼합하고, 정제로 가공하였다.
실시예
7: 캡슐 조성물
각 중량이 0.21 g이고, 25 mg의 화합물 (I)을 함유하는 캡슐을 하기와 같이 제조하였다:
10,000개의 캡슐용 조성
화합물 (I) (250 g)
토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (1850 g)
10,000개의 사이즈 3 젤라틴 캡슐
토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 이의 용융점 (40℃)을 초과하는 온도에서 용융시켰다. 그 다음에 화합물 (I) 및 용융된 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 혼합하여 덩어리나 응집체가 보이지 않는 균질한 혼합물을 형성하였다. 상기 혼합물은 용융 상태로 유지하고, 사이즈 3 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
실시예
8: 주사 가능한 제제
화합물 (I) 200mg
염산 용액 0.1M 또는
수산화나트륨 용액 0.1M pH 4.0 내지 7.0으로의 충분한 양
멸균수 10 mL까지 충분한 양
화합물 (I)을 대부분의 물 (35°-40℃) 중에 용해시키고, pH를 염산 또는 수산화나트륨으로 적절하게 4.0 내지 7.0으로 조정하였다. 그 다음에 배치 (batch)를 물로 부피까지 채우고, 멸균 마이크로포어 필터 (sterile micropore filter)를 통해 멸균 10 mL 앰버 유리 바이알 (amber glass vial) (타입 1)로 여과하고, 멸균 마개 및 오버실 (overseals)로 밀봉하였다.
실시예
9:
근육내
주사
화합물 (I) 200 mg
벤질 알코올 0.10 g
글리코푸롤 (Glycofurol) 75 1.45 g
주사용 수 (Water for injection) 3.00 mL까지 충분한 양
화합물 (I)을 글리코푸롤 중에 용해시켰다. 그 다음에 벤질 알코올을 부가하고, 용해시키고, 물을 3 ml까지 부가하였다. 그 다음에 혼합물을 멸균 마이크로포어 필터를 통해 여과하고, 멸균 3 ml 유리 바이알 (타입 1)에 밀봉하였다.
실시예
10: 시럽 제제
화합물 (I) 250 mg
소르비톨 용액 1.50 g
글리세롤 2.00 g
소듐 벤조에이트 0.005 g
풍미제 0.0125 mL
정제수 5.00 mL까지 충분한 양
화합물 (I)을 글리세롤 및 대부분의 정제수의 혼합물 중에 용해시켰다. 그 다음에 소듐 벤조에이트 수용액을 상기 용액에 부가하고, 그 다음에 소르비톨 용액 및 마지막으로 풍미제를 부가하였다. 부피를 정제수로 채우고, 잘 혼합하였다.
Claims (14)
- 청구항 1에 있어서, 상기 단계 (a)는 1,4-디옥산 및 물에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 포타슘 카보네이트의 존재하에 수행되는 것인 방법.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 단계 (b)는 피리딘 및 Cu(OAc)2.H2O의 존재하에 디클로로메탄에서 수행되는 것인 방법.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (b) 이전에, 화학식 (7)의 중간체 화합물을 정제 및 재결정화하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 청구항 4에 있어서, 상기 화학식 (7)의 화합물은 실리카 플러그 (silica plug)를 통과시켜서 정제되는 것인 방법.
- 청구항 4 또는 5에 있어서, 상기 화학식 (7)의 화합물은 에틸 아세테이트로부터 재결정화되는 것인 방법.
- 청구항 7에 있어서, 상기 화학식 (4)의 화합물 및 아세트산 사이의 반응은 40℃ - 50℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
- 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물을 에틸 아세테이트:n-헵탄으로부터 재결정화하고, 상기 재결정화된 생성물을 회수하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수득된 화학식 (I)의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제로 제제화하여 약학적 조성물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 청구항 12 또는 13에 정의된 바와 같은 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1806320.6 | 2018-04-18 | ||
GBGB1806320.6A GB201806320D0 (en) | 2018-04-18 | 2018-04-18 | Process |
PCT/GB2019/051110 WO2019202332A1 (en) | 2018-04-18 | 2019-04-18 | Process for preparing modulators of p300 and/or cbp |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20210003175A true KR20210003175A (ko) | 2021-01-11 |
Family
ID=62203477
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020207033128A KR20210003175A (ko) | 2018-04-18 | 2019-04-18 | p300 및/또는 CBP의 조절제를 제조하는 방법 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11453662B2 (ko) |
EP (1) | EP3781562A1 (ko) |
JP (1) | JP7371006B2 (ko) |
KR (1) | KR20210003175A (ko) |
CN (1) | CN112351982A (ko) |
AU (1) | AU2019256788B2 (ko) |
BR (1) | BR112020021224A2 (ko) |
CA (1) | CA3096441A1 (ko) |
EA (1) | EA202092113A1 (ko) |
GB (1) | GB201806320D0 (ko) |
IL (1) | IL278015B2 (ko) |
MX (1) | MX2020010817A (ko) |
SG (1) | SG11202009919WA (ko) |
WO (1) | WO2019202332A1 (ko) |
ZA (1) | ZA202006441B (ko) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022149887A1 (ko) | 2021-01-11 | 2022-07-14 | 주식회사 엘지에너지솔루션 | 전지 모듈 및 이를 포함하는 전지팩 |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112574189A (zh) * | 2019-09-27 | 2021-03-30 | 海创药业股份有限公司 | 一种ep300/cbp抑制剂 |
CN112574178A (zh) * | 2019-09-27 | 2021-03-30 | 海创药业股份有限公司 | 一种氘代苯并咪唑类化合物及其作为ep300/cbp抑制剂的用途 |
US20230255966A1 (en) | 2020-06-25 | 2023-08-17 | Tolremo Therapeutics Ag | A combination of a cbp/p300 bromodomain inhibitor and an egfr inhibitor for use in treating egfr-mutant nsclc |
CA3184076A1 (en) | 2020-06-25 | 2021-12-30 | Stefanie Fluckiger-Mangual | Combination of a cbp/p300 bromodomain inhibitor and a kras inhibitor for the treatment of cancer |
CN114989158A (zh) * | 2021-03-02 | 2022-09-02 | 复旦大学 | 组蛋白乙酰转移酶p300溴结构域抑制剂及其药用组合物及其应用 |
EP4257130A1 (de) * | 2022-04-08 | 2023-10-11 | Justus-Liebig-Universität Gießen | Inobrodib zur behandlung von pulmonaler arterieller hypertonie |
Family Cites Families (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL113472A0 (en) | 1994-04-29 | 1995-07-31 | Lilly Co Eli | Non-peptidyl tachykinin receptor antogonists |
CA2383546A1 (en) | 1999-06-30 | 2001-01-04 | William H. Parsons | Src kinase inhibitor compounds |
MXPA03003039A (es) | 2000-10-06 | 2003-10-15 | Neurogen Corp | Derivados de indola y bencimidazola como moduladores del receptor crf. |
WO2002072549A1 (en) | 2001-03-12 | 2002-09-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor |
AU2003207808A1 (en) | 2002-02-21 | 2003-09-09 | Eli Lilly And Company | Peroxisome proliferator activated receptor modulators |
WO2004063151A2 (en) | 2003-01-03 | 2004-07-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel tyrosine kinase inhibitors |
US7312215B2 (en) | 2003-07-29 | 2007-12-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzimidazole C-2 heterocycles as kinase inhibitors |
WO2005118555A1 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
WO2006124780A2 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Kalypsys, Inc. | Ih-benzo [d] imidazole compounds as inhibitors of b-raf kinase |
WO2006136823A1 (en) | 2005-06-21 | 2006-12-28 | Astex Therapeutics Limited | Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors |
EP1878724A1 (en) | 2006-07-15 | 2008-01-16 | sanofi-aventis | A regioselective palladium catalyzed synthesis of benzimidazoles and azabenzimidazoles |
KR20090127867A (ko) | 2006-12-05 | 2009-12-14 | 네이셔널 치아오 텅 유니버시티 | 인다졸 화합물 |
KR20100023907A (ko) | 2007-06-26 | 2010-03-04 | 사노피-아벤티스 | 벤즈이미다졸 및 아자벤즈이미다졸의 위치선택적 구리 촉매화 합성 |
EA201000201A1 (ru) | 2007-08-10 | 2010-12-30 | ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи | Азотсодержащие бициклические химические вещества для лечения вирусных инфекций |
EP2234486A4 (en) | 2007-12-19 | 2011-09-14 | Scripps Research Inst | BENZIMIDAZOLE AND ANALOGUE AS RHO-KINASEHEMMER |
US8501957B2 (en) | 2008-12-10 | 2013-08-06 | China Medical University | Benzimidazole compounds and their use as anticancer agents |
WO2010068287A2 (en) | 2008-12-11 | 2010-06-17 | Angion Biomedica Corp. | Small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity |
US20120040916A1 (en) | 2008-12-22 | 2012-02-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Molecular inhibitors of the wnt/beta-catenin pathway |
ES2620177T3 (es) | 2009-10-15 | 2017-06-27 | Guerbet | Agentes de formación de imágenes y su uso para el diagnóstico in vivo de enfermedades neurodegenerativas, particularmente la enfermedad de Alzheimer y enfermedades derivadas |
US8455516B2 (en) | 2010-01-15 | 2013-06-04 | Touro University | HIV-1 fusion inhibitors and methods |
WO2011097607A1 (en) | 2010-02-08 | 2011-08-11 | Southern Research Institute | Anti-viral treatment and assay to screen for anti-viral agent |
US8946230B2 (en) | 2010-05-13 | 2015-02-03 | Amgen Inc. | Aryl- and heteroaryl- nitrogen-heterocyclic compounds as PDE10 inhibitors |
EP2397471A1 (en) | 2010-06-16 | 2011-12-21 | China Medical University | Benzimidazole compounds and their use |
JP5850503B2 (ja) | 2010-09-14 | 2016-02-03 | 北海道公立大学法人 札幌医科大学 | 筋ジストロフィーを処置するための組成物 |
KR20130116358A (ko) | 2011-02-09 | 2013-10-23 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Pi3 키나아제 억제제로서 헤테로사이클릭 화합물 |
EP3009427B1 (en) | 2011-03-03 | 2019-12-18 | Zalicus Pharmaceuticals Ltd. | Benzimidazole inhibitors of the sodium channel |
JP2014114212A (ja) | 2011-03-29 | 2014-06-26 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 新規ベンズイミダゾール誘導体 |
TW201348231A (zh) | 2012-02-29 | 2013-12-01 | Amgen Inc | 雜雙環化合物 |
EP2858983B1 (en) | 2012-06-11 | 2018-04-18 | UCB Biopharma SPRL | Tnf-alpha modulating benzimidazoles |
CA2878895A1 (en) | 2012-07-13 | 2014-01-16 | Indiana University Research & Technology Corporation | Compounds for treatment of spinal muscular atrophy |
JP2016000697A (ja) | 2012-10-02 | 2016-01-07 | 大日本住友製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
JP2014073982A (ja) | 2012-10-03 | 2014-04-24 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 新規ベンズイミダゾール誘導体からなる医薬 |
CA2890897A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Inhibition of hif-2.alpha. heterodimerization with hif 1.beta. (arnt) |
WO2014157382A1 (ja) | 2013-03-29 | 2014-10-02 | 味の素株式会社 | スフィンゴシンキナーゼ阻害剤 |
PL231063B1 (pl) | 2013-04-10 | 2019-01-31 | Oncoarendi Therapeutics Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Pochodne 1-(podstawionej sulfonylo)-2-aminoimidazoliny jako środki przeciwnowotworowe |
TWI527811B (zh) | 2013-05-09 | 2016-04-01 | 吉李德科學股份有限公司 | 作爲溴結構域抑制劑的苯並咪唑衍生物 |
CA2915622C (en) | 2013-06-21 | 2020-08-18 | Zenith Epigenetics Corp. | Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors |
WO2015023958A1 (en) | 2013-08-15 | 2015-02-19 | The University Of Kansas | Toll-like receptor agonists |
GB201321741D0 (en) | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
ES2795748T3 (es) | 2014-07-31 | 2020-11-24 | Pasteur Institut Korea | Derivados de 2-amino-bencimidazol como inhibidores de 5-lipoxigenasa y/o prostaglandina E sintasa para tratar enfermedades inflamatorias |
WO2016086200A1 (en) | 2014-11-27 | 2016-06-02 | Genentech, Inc. | 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors |
GB201506658D0 (en) * | 2015-04-20 | 2015-06-03 | Cellcentric Ltd | Pharmaceutical compounds |
WO2016200401A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Transitions Optical, Inc. | Alignment compounds |
KR20180039669A (ko) | 2015-08-12 | 2018-04-18 | 네오메드 인스티튜트 | 치환된 벤즈이미다졸, 그의 제조법 및 제약으로서의 그의 용도 |
CA3000746A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | Gilead Sciences, Inc. | Combinations of the btk inhibitor gs-4059 with inhibitors selected from a jak, ask1, brd and/or mmp9 inhibitor to treat cancer, allergic disorders, autoimmune diseases or inflammatory diseases |
CA3007988A1 (en) | 2015-12-11 | 2017-06-15 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Substituted benzimidazolium, pyrido-imidazolium, or pyrazino-imidazolium compounds as chemotherapeutics |
WO2017106568A1 (en) | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Gilead Sciences, Inc. | Combination of a jak inhibitor and a bromodomain inhibitor for treating cancer |
US10988465B2 (en) | 2016-06-21 | 2021-04-27 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | CXCR4 inhibitors and uses thereof |
US11332470B2 (en) | 2016-06-21 | 2022-05-17 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | CXCR4 inhibitors and uses thereof |
GB201617630D0 (en) | 2016-10-18 | 2016-11-30 | Cellcentric Ltd | Pharmaceutical compounds |
WO2018097976A1 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Gilead Sciences, Inc. | Synthesis of a compound that modulates the activity of bromodomain-containing proteins |
-
2018
- 2018-04-18 GB GBGB1806320.6A patent/GB201806320D0/en not_active Ceased
-
2019
- 2019-04-18 SG SG11202009919WA patent/SG11202009919WA/en unknown
- 2019-04-18 BR BR112020021224-5A patent/BR112020021224A2/pt unknown
- 2019-04-18 CA CA3096441A patent/CA3096441A1/en active Pending
- 2019-04-18 EP EP19719605.8A patent/EP3781562A1/en active Pending
- 2019-04-18 WO PCT/GB2019/051110 patent/WO2019202332A1/en unknown
- 2019-04-18 AU AU2019256788A patent/AU2019256788B2/en active Active
- 2019-04-18 JP JP2020556935A patent/JP7371006B2/ja active Active
- 2019-04-18 MX MX2020010817A patent/MX2020010817A/es unknown
- 2019-04-18 CN CN201980033905.XA patent/CN112351982A/zh active Pending
- 2019-04-18 US US17/047,178 patent/US11453662B2/en active Active
- 2019-04-18 EA EA202092113A patent/EA202092113A1/ru unknown
- 2019-04-18 KR KR1020207033128A patent/KR20210003175A/ko unknown
-
2020
- 2020-10-13 IL IL278015A patent/IL278015B2/en unknown
- 2020-10-16 ZA ZA2020/06441A patent/ZA202006441B/en unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022149887A1 (ko) | 2021-01-11 | 2022-07-14 | 주식회사 엘지에너지솔루션 | 전지 모듈 및 이를 포함하는 전지팩 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB201806320D0 (en) | 2018-05-30 |
WO2019202332A1 (en) | 2019-10-24 |
EP3781562A1 (en) | 2021-02-24 |
US20210163463A1 (en) | 2021-06-03 |
JP7371006B2 (ja) | 2023-10-30 |
AU2019256788A1 (en) | 2020-10-29 |
IL278015B2 (en) | 2023-08-01 |
IL278015B1 (en) | 2023-04-01 |
SG11202009919WA (en) | 2020-11-27 |
US11453662B2 (en) | 2022-09-27 |
CN112351982A (zh) | 2021-02-09 |
MX2020010817A (es) | 2020-10-28 |
JP2021521237A (ja) | 2021-08-26 |
AU2019256788B2 (en) | 2022-10-20 |
EA202092113A1 (ru) | 2021-03-30 |
IL278015A (en) | 2020-11-30 |
CA3096441A1 (en) | 2019-10-24 |
BR112020021224A2 (pt) | 2021-02-23 |
ZA202006441B (en) | 2023-01-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7371006B2 (ja) | P300及び/又はcbpの調節因子を調製するための方法 | |
RU2712033C2 (ru) | Дейтерированное производное хенодезоксихолевой кислоты и фармацевтическая композиция, содержащая данное соединение | |
WO2021129824A1 (zh) | 新型K-Ras G12C抑制剂 | |
CA2829188C (en) | Dispiropyrrolidine derivatives | |
JP6402179B2 (ja) | 新規な、NIK阻害剤としての1−(4−ピリミジニル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン誘導体 | |
RU2633694C2 (ru) | Дейтерированный фениламинопиримидин и фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение | |
EP3705478B1 (en) | Triazine compound and pharmaceutically acceptable salt thereof | |
JP2023535746A (ja) | Cdk7キナーゼ阻害剤として使用される化合物およびその適用 | |
JP2016531858A (ja) | 新規な、NIK阻害剤としての3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン誘導体 | |
JP2020527577A (ja) | Tlr7/8アンタゴニストおよびそれらの使用 | |
JP2022529616A (ja) | 癌を治療するための窒素含有芳香族ヘテロ環アミド誘導体 | |
CN115109078A (zh) | 嘧啶并吡啶类抑制剂及其制备方法和应用 | |
UA124074C2 (uk) | Аналоги карбануклеозиду, заміщені моноциклічною та біциклічною кільцевою системою, для застосування як інгібіторів prmt5 | |
EP4050008A1 (en) | Pyridazinone or pyridazine compound and derivative and pharmaceutical composition thereof | |
EP4032890A1 (en) | Heterocyclic amide compound, pharmaceutically acceptable salt thereof, and preparation method therefor and use thereof | |
CN108218941A (zh) | 氧固醇的多晶形式和其制备方法 | |
JP2023554282A (ja) | 置換ピペリジノ化合物及び関連する治療方法 | |
CN104768944B (zh) | 2‑吡啶酮化合物 | |
EP4286389A1 (en) | Toxin molecule suitable for antibody-drug conjugate | |
JP7241435B2 (ja) | 置換ピラゾール系化合物および該当化合物を含む組成物並びにその使用 | |
EA044038B1 (ru) | Способ получения модуляторов p300 и/или cbp | |
EP4155304A1 (en) | Compound used as ret kinase inhibitor and application thereof | |
CN112851741B (zh) | 一种取代的甾体类化合物及其应用 | |
CN108017639B (zh) | Ido抑制剂及其制备方法和应用 | |
KR20210040109A (ko) | 아제티딘 유도체의 보레이트 |