KR20210040109A - 아제티딘 유도체의 보레이트 - Google Patents
아제티딘 유도체의 보레이트 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20210040109A KR20210040109A KR1020217006165A KR20217006165A KR20210040109A KR 20210040109 A KR20210040109 A KR 20210040109A KR 1020217006165 A KR1020217006165 A KR 1020217006165A KR 20217006165 A KR20217006165 A KR 20217006165A KR 20210040109 A KR20210040109 A KR 20210040109A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- group
- formula
- alkyl
- ring
- Prior art date
Links
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 title abstract description 6
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 305
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims abstract description 16
- -1 borate compound Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 61
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 9
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical group CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 8
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 8
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- ZAZPDOYUCVFPOI-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylboronic acid Chemical compound CC(C)CB(O)O ZAZPDOYUCVFPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(1H-pyrazol-4-yl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDSLUYKCPYECNN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[(4-fluorophenyl)methyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)F)C=CC=1 GDSLUYKCPYECNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKVOXNTXYMXDHN-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trifluoropyridine Chemical compound FC1=CN=C(F)C(F)=C1 JKVOXNTXYMXDHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylbenzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 101710085938 Matrix protein Proteins 0.000 description 1
- 101710127721 Membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N NADP zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/04—Esters of boric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
특히 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체 또는 이의 기하 이성질체와 관련된 아제티딘 유도체의 보레이트 화합물, 및 다발성 골수종의 치료 또는 예방에 사용되는 약물 제조에 대한 이의 용도에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 중국 지식산권국(National Intellectual Property Administration, PRC)에 2018년 8월 2일에 제출된 중국 특허 번호 201810872672.X 및 2018년 8월 28일에 제출된 중국 특허 번호201810989128.3의 혜택과 우선권을 주장하며, 각각의 내용은 그 전체가 여기에 참조로 포함된다.
본 출원은 아제티딘 유도체의 보레이트(borate) 화합물, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 다발성 골수종 관련 질환의 치료에 사용되는 용도에 관한 것이다.
다발성 골수종(MM)은 골수에서 클론 형질 세포의 비정상적인 증식과 그에 따른 조혈 기능 파괴, 뼈의 골 용해성 병변 발생, 혈청 및/또는 소변에서 단일 클론 면역 글로불린 또는 이의 단편(M protein)의 검출을 특징으로 하는 형질 세포의 악성 증식성 질환이고, 이의 임상 증상은 뼈 통증, 빈혈, 고칼슘혈증(hypercalcemia), 신장 기능의 장애, 감염, 및 출혈 등이다.
보르테조밉(Bortezomib)은 골수종 세포의 아팝토시스(apoptosis)를 촉진하여 다발성 골수종을 치료하는 가역적인 프로테아좀 억제제이다. 그러나, 보르테조밉에 대한 내성이 장기 치료 중 다발성 골수종 환자의 일부에서 발생했다. 따라서, 다발성 골수종 치료를 위한 새롭고, 안전하며, 매우 안정적인 약물이 여전히 필요한 실정이다.
본 출원은, 아제티딘 유도체의 보론산 화합물의 전구 약물이면서, 안정성 측면에서 보론산 화합물보다 뛰어난 아제티딘 유도체의 보레이트를 제공한다.
일 측면에서, 본 출원은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 기하 이성질체를 제공하고,
이때,
고리 A는 페닐 및 5-10 원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1은 각각 할로겐, CN, OH, NH2, C1-6 알킬 및 C1-6 헤테로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 C1-6 알킬 또는 상기 C1-6 헤테로알킬은 할로겐, OH 및 NH2로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환되며;
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3는 각각 H 및 C1-6 알킬으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5는 H 및 C1-3 알킬으로 구성된 군으로부터 선택되고;
고리 D는 5-10 원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 이때 상기 5-10 원 헤테로시클릴은 적어도 하나의 =O로 치환되고;
R6는 할로겐, OH, NH2, COOH, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, C6-10 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴은 COOH, 할로겐, OH, NH2 및 SH로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 구성된 군으로부터 선택되는 것이다.
일부 실시 양태에서, 고리 A는 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 5-6 원 헤테로아릴은 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 고리 원자를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 고리 A는 페닐, 피리디닐 및 티아졸릴으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 고리 A는 페닐이다.
일부 실시 양태에서, R1 은 각각 할로겐, CN, OH, NH2, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 C1-3 알킬 또는 상기 C1-3 알콕시는 할로겐, OH 및 NH2로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된다. 일부 실시 양태에서, R1은 각각 할로겐, CN, C1-3 알킬, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-3 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시 양태에서, R1은 각각 플루오로(fluoro), 클로로(chloro), 브로모(bromo), 아이오도(iodo), CN, C1-3 알킬, 또는 1, 2 또는 3 플루오로로 치환된 C1-3 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시 양태에서, R1은 각각 플루오로, CN 및 트리플루오로메틸(trifluoromethyl)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시 양태에서, R1은 플루오로로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시 양태에서, n은 0, 1 및 2로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, n은 1 및 2로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서 n은 2이다.
일부 실시 양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물의 구조 단위 
는 
, 
및 
으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물의 구조 단위 
는 
, 
, 
및 
으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물의 구조 단위 
은 
, 
, 
, 
및 
으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물의 구조 단위 
는 
이다.
일부 실시 양태에서, R2 및 R3는 각각 H 및 C1-3 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시 양태에서, R2 및 R3는 각각 H로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시 양태에서, R4는 C3-5 알킬로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, R4는 C4 알킬로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, R4는 이소부틸이다.
일부 실시 양태에서, R5는 H 및 메틸로 구성된 군에서 선택된다. 일부 실시 양태에서, R5는 수소이다.
일부 실시 양태에서, 고리 D는 5-10 원 헤테로시클릴으로부터 선택될 수 있고, 이때 상기 5-10 원 헤테로시클릴은 하나의 =O으로 치환될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 고리 D는 5-10 원 헤테로시클릴으로부터 선택될 수 있고, 이때 상기 고리 D는 
일 수 있다. 일부 실시 양태에서, 고리 D는 5-10 원 헤테로시클릴으로부터 선택될 수 있고, 이때 상기 고리 D는 
일 수 있으며, 상기 5-10 원 헤테로시클릴의 고리 원자의 헤테로 원자는 오직 붕소와 산소만을 포함하는 것일 수 있다.
일부 실시 양태에서, 고리 D는 5 원 헤테로시클릴, 6 원 헤테로시클릴 및 10 원 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 이때 상기 5 원 헤테로시클릴, 6 원 헤테로시클릴 또는 10 원 헤테로시클릴은 적어도 하나의 =O으로 치환될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 고리 D는 5 원 헤테로시클릴, 6 원 헤테로시클릴 및 10 원 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 이때 상기 5 원 헤테로시클릴, 6 원 헤테로시클릴 또는 10 원 헤테로시클릴은 하나의 =O로 치환될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 고리 D는 5 원 헤테로시클릴, 6 원 헤테로시클릴 및 10 원 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 이때 고리D는 
일 수 있다. 일부 실시 양태에서, 고리 D는 5 원 헤테로시클릴, 6 원 헤테로시클릴 및 10 원 헤테로시클릴으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 이때 고리 D는 
일 수 있으며, 상기 5 원 헤테로시클릴, 6 원 헤테로시클릴 또는 10 원 헤테로시클릴의 고리 원자의 헤테로 원자는 오직 붕소와 산소만을 포함하는 것일 수 있다.
일부 실시 양태에서, 고리 D는 
, 
및 
으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 고리 D는 
일 수 있다.
일부 실시 양태에서, m은 0, 1, 2 및 3으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 양태에서, m은 0, 1 및 2로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 양태에서, m은 0 및 1으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 양태에서, R6는 각각 OH, NH2, COOH 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 이때 상기 C1-6 알킬은 COOH, OH 및 NH2로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있다. 일부 실시 양태에서, R6는 각각, 하나 이상의 COOH로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 일부 실시 양태에서, R6는 각각 메틸, 터트-부틸(tert-butyl) 및 카르복시메틸로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 일부 실시 양태에서, R6는 카르복시메틸일 수 있다.
일부 실시 양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물의 구조 단위
은 
일 수 있다.
일부 실시 양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물의 구조 단위 
은 
, 
, 
및 
으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물의 구조 단위
은 
, 
, 
, 
, 
및 
으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물의 구조 단위
은 
일 수 있다.
일부 실시 양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물의 구조 단위
는 
, 
, 
, 
, 
및 
으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물의 구조 단위
은 
일 수 있다.
일부 실시 양태에서, 본 명세서에 개시된 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기와 같은 화학식 (I-0) 화합물의 전구약물이고,
이때 고리 A, n, R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시 양태에서, 상기 화학식 (I-0)의 화합물의 구조 단위 
는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 또한 화학식 (I-a)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체 또는 이의 기하 이성질체를 제공하고,
이때 고리 A, 고리 D, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 m은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시 양태에서, 상기 화학식 (I-a)의 화합물의 구조 단위
또는 
은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시 양태에서, 본 명세서에 개시된 상기 화학식 (I-a)의 화합물은 화학식 (I-a-0)의 화합물의 전구약물이고,
이때 고리 A, n, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시 양태에서, 상기 화학식 (I-a-0)의 화합물의 구조 단위 
은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 또한 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체 또는 이의 기하 이성질체를 제공하고,
이때 고리 A, 고리 D, n, R1, R6 및 m은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시 양태에서, 상기 화학식 (II)의 화합물의 구조 단위 
또는 
은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 또한 화학식 (II-a)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 기하 이성질체를 제공하며,
이때 고리 A, 고리 D, n, R1, R6 및 m은 상기 화학식 (II)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
일부 실시 양태에서, 상기 화학식 (II-a)의 화합물의 구조 단위 
또는 
은 상기 화학식 (II)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 또한 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체 또는 이의 기하 이성질체를 제공하며,
이때 고리 A, n, R6, m 및 R1은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시 양태에서, 상기 화학식 (III)의 화합물의 구조 단위 
은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시 양태에서, 상기 화학식 (III)의 화합물의 구조 단위 
는 
, 
, 
및 
으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 상기 화학식 (III)의 화합물의 구조 단위 
은 
이다.
일부 실시 양태에서, 상기 화학식 (III)의 화합물의 구조 단위 
은 
, 
, 
및 
으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 상기 화학식 (III)의 화합물의 구조 단위 
은 
이다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 또한 화학식 (III-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체 또는 이의 기하 이성질체를 제공하고,
이때 고리 A, n, R1, R6 및 m뿐만 아니라 화학식 (III-a)의 화합물의 구조 단위 
및 
는 화학식 (III)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 또한 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체 또는 이의 기하 이성질체를 제공하고,
이때 고리 A, n 및 R1 은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같으며;
X는 -C(Ra)2-로부터 선택되고 Y는 -C(Rb)2-로부터 선택되거나; 또는 X는 =C(Rc)-로부터 선택되고 Y는 =C(Rd)-로부터 선택되며; 이때, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 하이드로겐 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때, 상기 C1-6 알킬은 하나 이상의 -COOH로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 연결되어3-6 원 고리를 형성하거나; 또는 Rc 및 Rd는 연결되어 3-6 원 고리를 형성할 수 있다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (IV)의 화합물의 구조 단위 
은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (IV)의 화합물에서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 하이드로겐 및 C1-6 알킬으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 C1-6 알킬은 하나 이상의 -COOH로 임의로 치환되거나; 또는 Rc 및 Rd는 연결되어 3-6 원 고리를 형성할 수 있다.
일부 실시 양태에서, 상기 화학식 (IV)의 화합물에서, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 하이드로겐 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 연결되어 3-6 원 고리를 형성하거나; 또는 Rc 및 Rd는 연결되어 3-6원 고리를 형성할 수 있다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (IV)의 화합물에서, Ra 및 Rb는 하이드로겐 및 C1-6 알킬으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Rc 및 Rd는 연결되어 5-6 원 고리를 형성할 수 있 다.
일부 실시 양태에서, 상기 화학식 (IV)에서, Ra 및 Rb는 각각 하이드로겐 및 C1-3 알킬으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Rc 및 Rd는 연결되어 페닐을 형성할 수 있다.
일부 실시 양태에서, 상기 화학식 (IV)의 화합물에서, Ra는 메틸이고 Rb는 하이드로겐이거나; 또는 Rc 및 Rd는 연결되어 페닐을 형성할 수 있다.
일부 실시 양태에서, 상기 화학식 (IV)의 화합물의 구조 단위 
는 
및 
로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 또한 화학식 (IV-a)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체 또는 이의 기하 이성질체를 제공할 수 있고,
이때, 고리A, n, R1, X 및 Y는 화학식 (IV)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (IV-a)의 화합물의 구조 단위
은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시 양태에서, 본 명세서에 개시된 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 또는 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (II-0)의 화합물의 전구약물이고,
이때, 고리 A, n 및 R1는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시 양태에서, 상기 화학식 (II-0)의 화합물의 구조 단위 
는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시 양태에서, 본 명세서의 화학식 (II-a)의 화합물, 화학식 (III-a)의 화합물 또는 화학식 (IV-a)의 화합물은 화학식 (II-a-0)의 화합물의 전구약물이고,
이때, 고리 A, n 및 R1 은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
일부 실시 양태에서, 상기 화학식 (II-a-0)의 화합물의 구조 단위
는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 또한 하기 구조식들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체 또는 이의 기하 이성질체를 제공한다:
일부 실시 양태에서, 본 명세서에 개시된 상기 기재 화합물은 각각 하기 화합물의 전구약물이다:
또 다른 측면에서, 본 출원은 또한 하기 구조식들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체 또는 기하 이성질체를 제공한다:
일부 실시 양태에서, 본 명세서에 개시된 상기 기재 화합물은 각각 하기 화합물의 전구 약물이다:
또 다른 측면에서, 본 출원은 또한 화합물 I-1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 호변 이성질체 또는 이의 기하 이성질체를 제공한다:
또 다른 측면에서, 본 출원은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체 또는 이의 기하 이성질체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 실시 양태에서, 본 명세서에서 개시되는 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 보조제, 담체 및 희석제 중 하나 이상을 더 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 또한 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료학적 유효량의, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체 또는 이의 기하 이성질체, 또는 이의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 다발성 골수종을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 또한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체 또는 이의 기하 이성질체, 또는 이의 약학적 조성물의, 다발성 골수종을 예방 또는 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 또한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 기하 이성질체, 또는 이의 약학적 조성물의, 다발성 골수종을 예방 또는 치료하기 위한 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 또한 다발성 골수종을 예방 또는 치료하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 기하 이성질체, 또는 이의 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 약동학, 생체 이용률, 흡습성, 안정성, 용해도, 순도, 제조 용이성 및 기타 중에서 적어도 하나의 우수한 특성을 갖는 화합물 I-1의 결정을 제공한다:
본 출원은 Cu-Kα 선을 이용한 X-선 분말 회절 (X-ray powder diffraction, XRPD) 패턴에서 화합물 I-1의 I형 결정이 하기와 같이 2θ가 6.00, 11.98, 17.88, 20.88 및 21.48의 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 I-1의 I형 결정을 제공한다. 일부 실시 태양에서, 상기 화합물 I-1의 I형 결정은 하기와 같이 2θ에서 약 6.00, 8.90, 11.98, 17.88, 20.88, 21.48, 24.60 및 25.44의 회절 피크를 가질 수 있다. 일부 실시 양태에서, 상기 화합물 I-1의 I형 결정은 하기와 같이 2θ에서 약 6.00, 8.90, 11.98, 13.70, 16.50, 17.88, 20.88, 21.48, 24.60 및 25.44의 회절 피크를 가질 수 있다. 일부 실시 양태에서, 상기 화합물 I-1의 I형 결정은 하기와 같이 2θ에서 약 6.00, 8.90, 11.98, 12.80, 13.70, 16.50, 17.88, 20.88, 21.48, 24.60, 25.44, 27.66, 28.94 및 30.25의 회절 피크를 가질 수 있다.
또한, Cu-Kα 선을 이용한 본 명세서에서 제공된 화합물 I-1의 I형 결정의 X-선 분말 회절 패턴에서, 회절 피크의 피크 위치 및 상대 강도는 하기 표 1에 나타낸 바와 같다:
표 1. 화합물 I-1의 I형 결정의 X-선 분말 회절 패턴에서 회절 피크의 피크 위치 및 상대 강도
특정 실시 양태에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 I-1의 I형 결정의 XRPD 패턴은 도 1에 나타나 있다.
특정 실시 양태에서, 본 출원은 화합물 I-1의 I형 결정을 제공하고, 이때 상기 결정은 다음과 같은 특징을 가진다: 결정계: 단사정계(monoclinic system); 공간군(space group): P 21; 셀 파라미터(cell parameters): a = 24.4220(5) Å, b = 8.4507(2) Å, c = 24.4590(5) Å, α = 90 도, β = 107.683(1) 도, γ = 90 도; Z = 8.
본 출원에서 X-선 분말 회절 분광기를 위한 기기는 Bruker D8 Advance ray diffractometer을 사용하고, 그 조건 및 방법은 다음과 같다: X-선 튜브(X-ray tube): Cu, Kα, (λ = 1.54056Å), 40 kv 40 mA; 실트(slit0: 0.60 mm/10.50 mm/7.10 mm; 스캔 범위(scan range): 3-40° 또는 4-40°, 시간 [s]: 0.12; 측정 간격(step length): 0.02˚.
임의의 주어진 결정 형태에 대해, 회절 피크의 상대적인 강도는 결정학 분야에서 잘 알려진 바와 같이, 예를 들어, 결정 형태학으로 인한 선호 배향으로 인해 달라질 수 있다. 상기 피크 강도는 선호하는 배향 효과(orientation effect)가 있는 곳에서 달라질 수 있지만, 상기 결정 형태의 회절 피크 위치는 달라지지 않는다. 또한, 결정학 분야에서도 잘 알려진 것처럼 특정 결정 형태에 대한 피크 위치에 약간의 오차가 있을 수 있다. 예를 들어, 온도 변화, 시료 이동 또는 시료 분석 시 기기의 교정으로 피크의 위치는 바뀔 수 있으며, 2θ 값의 측정 오차는 때로 약 ± 0.2 도일 수 있고, 따라서 각 결정 구조 결정시 상기 오차가 고려되어야 하는 것은 당업자에게 잘 알려진 것이다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 용매에 화합물 I-1을 침전시키는 단계를 포함하는 화합물 I-1의 I형 결정을 제조하는 방법을 제공하고, 이때 상기 용매는 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸 아세테이트, 메틸 터트-부틸 에테르, n-헵탄 및 2-메틸테트란하이드로퓨란으로 구성된 하나 이상의 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 상기 용매는 이소프로필 아세테이트일 수 있다.
일부 실시 양태에서, 본 출원은 하기 단계를 포함하는 화합물 I-1의 I형 결정을 제조하는 방법을 제공할 수 있다:
1) 이소프로필 아세테이트 하에 L-말산과 화합물 4-9를 반응시켜 화합물 I-1을 수득하는 단계; 및
2) 고체를 침전시키는 단계.
일부 실시 양태에서, 상기 단계 1)은 이소프로필 아세테이트에 L-말산을 용해시키고, 이소프로필 아세테이트에 화합물 4-9를 용해시켜, 두 용액을 혼합하는 것이다.
일부 실시예에서, 상기 2)단계에 이어서 2) 단계에서 침전된 고체를 분리할 수 있다. 일부 특정 실시예에서, 2) 단계에서 침전시킨 고체를 분리한 후, 상기 분리된 고체는 건조될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 화합물 I-1의 결정을 포함하는 결정 조성물을 제공하며, 이때 상기 화합물 I-1의 결정은 결정 조성물 중량의 50% 이상, 바람직하게 80% 이상, 더 바람직하게 90% 이상, 가장 바람직하게 95%이상을 차지할 수 있고, 이때 상기 화합물 I-1의 결정은 화합물 I-1의 I형 결정일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 본 명세서에 기재된 화합물 I-1결정, 또는 이의 결정 조성물의 치료학적 유효량을 포함하는 약학적 조성물을 제공할 수 있고, 이때 상기 화학물 I-1결정은 화합물 I-1의 I형 결정일 수 있다. 본 명세서에 개시된 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하거나, 함유하지 않을 수 있다. 또한, 본 명세서에 개시된 약학적 조성물은 하나 이상의 다른 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 또한 화합물 I-1 결정 또는 이의 결정 조성물로 치료를 필요로 하는 포유 동물, 바람직하게 인간에게 투여하는 것을 포함하는 포유 동물의 다발성 골수종을 치료하는 방법을 제공할 수 있고, 이때 상기 화합물 I-1 결정은 화합물 I-1 결정의 I형일 수 있다. 또 다른 측면에서, 본 출원은 다발성 골수종을 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 화합물 I-1의 결정 또는 이의 결정 조성물, 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 더 제공할 수 있고, 이때 상기 화합물 I-1의 결정은 화합물 I-1의 I형 결정일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 또한 다발성 골수종의 예방 또는 치료에 있어서, 화합물 I-1의 결정 또는 이의 결정 조성물, 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 제공할 수 있고, 이때 상기 화합물 I-1의 결정은 화합물 I-1의 I형 결정일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 또한 다발성 골수종을 예방 또는 치료를 위한 화합물 I-1의 결정 또는 이의 결정 조성물, 또는 이의 약학적 조성물을 제공할 수 있고, 이때 상기 화합물 I-1의 결정은 화합물 I-1의 I형 결정일 수 있다.
도 1. 은 본 출원의 실시예 4에서 제조된 화합물 I-1의 I형 결정의 XRPD 패턴이다.
도 2. 는 계산을 통해 얻은 화합물 I-1의 I형 결정의 XRPD 패턴이다.
도 2. 는 계산을 통해 얻은 화합물 I-1의 I형 결정의 XRPD 패턴이다.
정의
특별한 언급이 없는 한 본 출원에서 사용하는 다음 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다. 특별히 정의되지 않는 한 특정 용어는 불확실하거나 불명확한 것으로 간주되어서는 안되며 해당 분야에서 일반적인 의미로 해석되어야 한다. 상품명을 언급하는 것은, 해당 상품 또는 활성 성분을 언급하기 위한 것이다.
본 출원의 구조 단위 또는 그룹에서 점선 (
)은 공유 결합을 나타낸다.
용어 "치환된"은 특정 원자의 원자가가 정상이고 치환된 화합물이 안정적인 한, 임의의 하나 이상의 수소 원자가 치환기로 치환되는 것을 의미한다. 상기 치환기가 옥소(즉, =O)인 경우 두 개의 수소 원자가 치환되었음을 의미하고, 옥소는 방향족 그룹에서는 가능하지 않다.
용어 "임의" 또는 "임의로"는 후속으로 설명되는 이벤트 또는 상황이 발생할 수 있지만 반드시 발생하는 것은 아님을 의미한다. 상기 설명에는 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우가 포함된다. 예를 들어, 에틸이 임의로 할로겐으로 치환된다는 것의 의미는 에틸이 비치환((-CH2CH3), 단일 치환(예, -CH2CH2F), 다중 치환(예, -CHFCH2F, -CH2CHF2 등) 또는 완전 치환(-CF2CF3)될 수 있음을 의미한다. 당업자라면 하나 이상의 치환기를 포함하는 임의의 기에 대해 존재하지 않거나 공간적으로 합성될 수 없는 임의의 치환 또는 치환 패턴은 도입될 수 없음을 인식할 것이다.
어떤 변수(예, R1)가 화합물의 구성이나 구조에서 두 번 이상 발생하면 각 경우 변수의 정의는 독립적이다. 예를 들어, 한 그룹이 0-2 R1으로 치환된 경우, 상기 그룹은 최대 2개의 R1으로 선택적으로 치환될 수 있으며, 각 경우에 R1의 정의는 독립적이다. 다른 예로서, 구조 단위 
의 각 R1은 독립적이며, 이는 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 안정한 화합물을 생성할 수 있는 경우에만 허용된다.
본 출원에서 Cm-n은 그 부분에서 m-n범위의 정수 개수의 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다. 예를 들어, "C1-6"은 그 그룹이 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자를 가질 수 있음을 의미한다.
용어 "할로-" 또는 "할로겐"은 불소(fluorine), 염소(chlorine), 브롬(bromine) 및 요오드(iodine)를 의미한다.
용어 "아미노"는 -NH2 그룹을 의미한다.
용어 "알킬"은 일반식이 CnH2n+1인 하디드로카빌을 의미한다. 알킬은 선형 또는 분지형일 수 있다. 예를 들어, 용어 "C1-6 alkyl"은 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 네오펜틸, 헥실, 2-메틸펜틸 등)을 나타낸다.
용어 "헤테로시클릭 고리"는 "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭 기"로 상호 교환적으로 사용될 수 있고, 이는 포화되거나 부부적으로 불포화되고, 탄소 원자 외에 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는, 안정한 3-7 원 모노시클릭 또는 접합된(fused) 7-10 원 또는 브릿지된 6-10 원 바이시클릭 헤테로시클릭 모이어티를 나타낸다. 상기 헤테로 원자는 N, S 및 O로 구성된 하나 이상의 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 헤테로시클릭 고리는 안정적 구조를 생성하는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서 그 펜던트 기(pendant group)에 부착될 수 있고, 임의의 고리 원자는 임의로 치환될 수 있다. 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴은 다음과 같은 예를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴노닐, 테트라하이드로이소퀴노닐, 데카하이드로퀴노닐, 옥사콜리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥소아제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 및 퀴누클리디닐.
용어 "시클로알킬"은 모노시클릭, 브릿지된 시클릭 또는 스피로(spiro) 구조로 존재하는 완전히 포화된 탄소 고리를 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 탄소 고리는 일반적으로 3-10 원 고리이다. 시클로알킬의 비-제한적인 예로서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐(바이시클로[2.2.1]헵틸), 바이시클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "아릴"은 공액 파이-전자 시스템(conjugated pi-electron system)을 갖는 탄소 원자의 방향족 모노시클릭 또는 융합(fused) 폴리시클릭 기를 나타낸다. 예를 들어, 아릴은 6-20 탄소 원자, 6-14 탄소 원자 또는 6-12 탄소 원자를 가질 수 있다. 아릴의 비-제한적인 예로서, 페닐, 나프틸, 안트릴, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 고리 원자이고, 나머지 고리 원자는 C인 것을 포함하고, 적어도 하나의 아로마틱 고리를 갖는, 모노시클릭 또는 접합된 폴리시클릭 시스템을 나타낸다. 바람직하게, 헤테로아릴은 단일 4-8 원 고리, 특히, 5-8 원 고리를 갖거나, 또는 6-14 고리 원자, 특히 6-10 고리 원자를 포함하는 복수의 접합된 고리이다. 헤테로아릴의 비-제한적인 예로, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리니딜, 피리미니딜, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴 및 이와 같은 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로알킬"은 바람직하게 1-14 탄소, 더욱 바람직하게 1-10 탄소, 더욱 더 바람직하게 1-6 탄소, 및 가장 바람직하게 1-3 탄소를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이고, 이때 하나 이상의 탄소는 S, O 및 N으로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자로 치환된다. 예시적인 헤테로알킬은 알킬 에테르, 2차 알킬아민 및 3차 알킬아민, 알킬 아미드, 알킬 설파이드, 및 그와 같은, 가령 알콕시, 알킬티오 및 알킬아미노를 포함하고; 달리 명시되지 않는 한, C1-6 헤테로알킬은 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 헤테로알킬, 예를 들어, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노를 포함한다.
용어 "알콕실"은 -O-알킬을 나타낸다.
용어 "치료"는 질병 또는 질병과 관련된 하나 이상의 증상을 예방, 개선 또는 제거하기 위해 본 명세서에 기재된 화합물 또는 제형을 투여하는 것을 의미하고, 다음을 포함한다:
(i) 포유 동물에서 질병 또는 질병 상태의 발생을 예방하는 것, 특히 그러한 포유 동물이 질병 상태에 취약하긴 하지만 아직 진단된 것은 아닌 경우;
(ii) 질병 또는 질병 상태의 억제, 즉, 질병의 발병 억제; 및
(iii) 질병 또는 질병 상태의 완화, 즉, 퇴행(regression) 유발.
용어 "치료학적 유효량"은 (i) 본 명세서에 개시된 특정 질환, 상태 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한; (ii) 본 명세서 개시된 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 완화, 개선 또는 제거하기 위한, 또는 (iii) 본 명세서에 개시된 특정 질병, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 예방 또는 지연하기 위한, 본 명세서에 개시된 화합물의 양을 나타낸다. 상기 "치료학적 유효량"을 구성하는 본 명세서에 개시된 화합물의 양은 화합물, 질병 상태 및 그 중증도, 투여 요법 및 치료할 포유 동물의 연령에 따라 달라지지만, 당업자의 지식 및 본 개시 내용에 따라 당업자에 의해 일반적인 것으로 결정될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 본 명세서에서 정상적인 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는, 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태에 대해 사용되는 것이다.
예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염은 금속염, 암모늄염, 유기 염기로 형성된 염, 무기산으로 형성된 염, 유기산으로 형성된 염, 염기성 또는 산성 아미노산으로 형성된 염과 같은 것일 수 있다.
용어 "약학적 조성물"은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제로 이루어진 혼합물을 의미한다. 상기 약학적 조성물은 유기 개체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 하기 위한 것이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 유기물질에 대하여 상당한 자극효과가 없고, 활성 화합물의 특성 및 생물학적 활성을 떨어뜨리지 않는 부형제를 의미한다. 적합합 부형제는 예를 들어, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 수-팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물과 같은 것으로, 당업자에게 잘 알려져 있다.
본 출원에서, 용어 "포함한다" 라는 단어 및 "포함된다" 또는 "포함하고 있다"와 같이 변형된 단어는 개방적이고, 비-배타적인 의미, 즉 "포함하지만 이에 제한되지 않는"것으로 이해될 것이다.
본 명세서에 개시된 화합물 및 중간체는 상이한 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 형태는 본 출원의 범위 내에 포함된다. 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태'는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호 전환 가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 의미한다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(proton tautomer, 양성자성 호변이성질체(prototropic tautomer)라고도 함)는 케토-에놀 이성질화(keto-enol isomerization) 및 이민-에나민 이성질화(imine-enamine isomerization)와 같은 양성자 전달을 통한 상호 전환을 포함한다. 양성자 호변 이성질체의 특정 예는, 양성자가 두 개의 고리 질소 사이를 이동할 수 있는 이미다졸 모이어티(imidazole moiety)이다. 호변 이성질체는 일부 결합 전자의 재결합을 통한 상호 전환을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 입체 중심의 절대 구성(absolute configuration)은 웨지 결합(wedged bond)과 대시 결합(dashed bond)으로 표시된다(
). 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 개시된 화합물은 올레핀 이중 결합(olefinic double bonds) 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 포함하는 경우, E 및 Z 기하 이성질체를 모두 포함한다. 마찬가지로, 모든 호변 이성질체 형태는 본 출원의 범위 내에 포함된다.
본 명세서에 개시된 화합물은 특정 기하 이성질체 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 호변 이성질체, 시스-이성질체 및 트랜스-이성질체, (-)- 및 (+)- 거울상 이성질체, (R)- 및 (S)- 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미 혼합물(racemic mixtures) 및 이들의 다른 혼합물, 예를 들어, 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 농축 화합물과 같은 모든 것들은 본 출원의 범위 내에 포함된다. 알킬과 같은 치환기는 추가적인 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물들은 본 출원의 범위 내에 포함된다.
본 출원은 또한 본 명세서에 언급된 것과 동일하지만 이의 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량번호와 다른 원자 질량 또는 질량 번호를 갖는 원자로 대체된 동윈원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 명세서에 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위 원소의 예는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I 및 36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드 및 염소의 동위 원소를 포함한다.
본 명세서에 개시된 특정 동위 원소-표지된 화합물(예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 화합물)을 사용하여 화합물 및/또는 기질 조직 분포를 분석할 수 있다. 삼중 수소 (즉,3H) 및탄소-14 (즉, 14C) 동위 원소는 제조 용이성과 검출 가능성 때문에 특히 바람직하다. 15O, 13N, 11C, 및 18F와 같은 양전자 방출 동위 원소는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 연구에서 기질 점유(substrate occupancy)를 결정하는데 사용할 수 있다. 본 명세서에 개시된 동위 원소-표지된 화합물은 일반적으로 동위 원소-표지된 된 시약으로 비 동위 원소 표지된 시약을 대체함으로써, 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것과 같은 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.또한, 중수소(즉, 2H)와 같이 더 무거운 동위 원소로의 치환은 더 나은 대사 안정성으로 인한 특정 치료 이점(예, 생체 내 반감기 증가 또는 투여량 감소)을 제공할 수 있고, 따라서 중수소 치환이 부분적 또는 완전한 일부 환경에서 바람직할 수 있으며, 이때 부분 중수소 치환은 적어도 하나 이상의 수소를 적어도 하나 이상의 중수소로 치환하는 것을 의미한다.
본 명세서에 개시된 화합물은 비대칭일 수 있으며, 예를 들어 하나 이상의 입체 이성질체를 갖는 것일 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체와 같은 모든 입체 이성질체가 본 출원에 포함된다. 본 명세서에 개시된 비대칭 탄소 원자를 갖는 화합물은 광학적으로 순수한 형태(pure form) 또는 라세미 형태(racemic for)로 분리될 수 있다. 상기 광학적으로 순수한 형태는 라세미 혼합물에서 분리되거나 키랄 물질 또는 키랄 시약을 사용하여 합성될 수 있다.
본 명세서에 개시된 약학적 조성물은 본 명세서에 개시된 화합물을 약학적으로 허용가능한 적절한 부형제와 조합하여 제조될 수 있고, 예를 들어, 정제, 환약, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 에멀전, 현탁제, 좌약, 주사제, 흡입제, 겔, 마이크로스피어, 에어로졸과 같은, 고체, 반고체, 액체, 또는 기체 형태로 제형화 될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약학적 조성물의 전형적인 투여 경로는 경구, 직장, 국소, 흡입, 비경구, 설하, 질 내, 비강 내, 안 내, 복강 내, 근육 내, 피하, 정맥 내 투여와 같은 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 개시된 약학적 조성물은 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당제-제조, 가루화, 유화, 동결 건조와 같은 당업계에 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다.
일부 실시 양태에서, 상기 약학적 조성물은 경구 형태이다. 경구 투여를 위해, 상기 약학적 조성물은 당업계에 잘 알려진 약학적으로 허용가능한 부형제를 활성 화합물과 혼합함으로써 제형화 될 수 있다. 이러한 부형제는 본 명세서에 개시된 화합물을 환자에게 경구 투여하기 위해 정제, 환약, 알약, 당제, 캡슐, 액체, 겔, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화 할 수 있게 한다.
고체 경구 약학적 조성물은 통상적인 혼합, 충전 또는 정제화에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 다음 방법을 통해 수득할 수 있다: 활성 화합물을 고체 부형제와 혼합하고, 임의적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 필요에 따라 추가 적합한 부형제를 첨가하고, 혼합물을 과립으로 가공하여 정제 또는 당제의 핵심 부분을 수득하는 것. 적합한 부형제는 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 감미제, 또는 향미제 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
상기 약학적 조성물은 또한 적합한 단위 투여 형태의 멸균 용액 또는 현탁액 제품과 같이 비경구 투여를 위해 적합할 수 있다.
본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 모든 투여 방법에서, 투여되는 일일 투여량은 체중에 따라 0.01 mg/kg에서 200 mg/kg이며, 개별 또는 분리된 용량으로 제공된다.
본 명세서에 개시된 화합물은 당업자에게 잘 알려진 다양한 합성 방법을 통해 제조될 수 있으며, 이는 하기에 기재된 특정 실시예들, 그리고 이러한 특정 실시예와 다른 화학 합성 공정의 조합은 물론 통상의 기술자에게 알려진 그와 동등한 것 등을 포함한다. 바람직한 실시예는 본원의 실시예를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 개시된 실시예의 화학 반응은 적합한 용매, 즉 본 출원의 화학적 변화 및 이에 필요한 시약 및 물질에 바람직한 용매에서 수행된다. 본 명세서에 개시된 화합물을 수득하기 위해, 통상의 기술자는 때때로 종래 실시예에 기초하여 합성 절차 또는 반응 단계를 변형 또는 선택하는 것이 필요하다.
당업계의 합성 경로 플랜에서 중요한 고려 사항은 반응성 작용기(예를 들어, 본 출원의 아미노)에 적합한 보호기의 선택이다. 예를 들어, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed.) Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc.를 참조할 수 있다. 본 명세서에 인용된 모든 참조 문헌은 그 전체가 참조로 포함된다.
일부 실시 양태에서, 본 명세서에 개시된 화학식 (I)의 화합물은 다음의 일반적인 경로 및 당업계에 공지된 방법을 이용하여 당업자에 의해 제조될 수 있다:
본 출원에서는 다음과 같은 약어가 사용된다:
TBTU는 O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate을 나타내고; TMSCl는 trimethylchlorosilane을 나타내고; Cu(OAc)2는 copper acetate를 나타내고; TEA는 triethylamine을 나타내고; DMF는 N,N-dimethylformamide를 나타내고; DIEA/DIPEA는 N, N-diisopropylethylamine를 나타내고; HPLC는 high performance liquid chromatography를 나타내고; SFC는 supercritical fluid chromatography를 나타내고; DMSO는 dimethyl sulfoxide를 나타내고; MeOH는 methanol을 나타내고; THF는 tetrahydrofuran을 나타내고; DCM은 dichloromethane을 나타내고; Cy는 cyclohexyl을 나타내고; 및 TFA는 trifluoroacetic acid를 나타낸다.
명확성을 위해, 본 출원은 하기 실시예와 함께 추가적으로 설명하지만, 이는 본 출원의 범위를 제한하려는 위도는 아니다. 사용된 모든 시약은 시판되는 것일 수 있으며, 추가 정제 없이 사용할 수 있다.
실시예 1: 화합물 1-9의 합성
단계 1: 화합물 1-2의 합성
화합물 1-1(10.00 g)과 메탄올(100.00 mL)의 혼합 용액에 0℃ 에서 TMSCl (27 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 대기 하에서 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 화합물 1-2를 수득하였다.
화합물 1-2: 1HNMR: (400 MHz, METHANOL-d4) δ 5.04-5.17 (m, 1H), 4.11 (q, J=9.12 Hz, 1H), 3.91 (dt, J=5.90, 9.98 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.59-2.86 (m, 2H).
단계 2: 화합물 1-3의 합성
아세토니트릴 (80.00 mL) 중의 4-fluorobenzeneboronic acid (7 g)용액에 화합물 1-2 (2.53 g), 4Å molecular sieve (2.00 g), Cu(OAc)2 (3.33 g) 및 TEA (6.75 g)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃로 가열한 후 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 상기 여과물을 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (이동상: petroleum ether:ethyl acetate = 3:1)로 정제하여 화합물 1-3을 수득하였다.
화합물 1-3: 1HNMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 6.87-7.02 (m, 2H), 6.41-6.54 (m, 2H), 4.45 (dd, J=7.65, 8.66 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J=3.89, 6.71, 8.47 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.58-3.75 (m, 1H), 2.46-2.75 (m, 2H).MS (ESI) m/z: 209.9 [M+1].
단계 3: 화합물 1-4의 합성
메탄올(3.00 mL), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran, 3.00 mL) 및 물 (1.50 mL) 중의 화합물 1-3의 혼합 용액에 얼음이 든 용기에서LiOH·H2O (702.83 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을0℃ 및 실온 사이에서 3시간 동안 교반한 후 1 mol/L 염산(hydrochloric acid)으로 pH=6으로 조정하였다. 혼합된 용액을 농축하고, 에틸 아세테이트(ethyl acetate)로 추출하고, 용매를 제거하기 위해 유기상을 합하고 농축하여 화합물 1-4를 수득하였으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
화합물 1-4: MS (ESI) m/z: 195.9 [M+1].
단계 4: 화합물 1-5의 합성
DMF (3.00 mL) 중의 화합물 1-4 (150.00 mg) 용액에 글리신 메틸 에스테르 하이드로 클로라이드(glycine methyl ester hydrochloride, 115.78 mg), TBTU (296.09 mg) 및 DIEA (397.27 mg, 0.53 mL)를 -10 °C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10°C - 0°C에서 3시간 동안 교반한 후, 포화 염화 암모늄 수용액(a saturated aqueous ammonium chloride solution, 10 mL)을 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고 포화 브린(saturated brine)으로 세척하고, 무수 황산나트륩(anhydrous sodium sulfate)로 건조, 여과, 및 농축하여 용매를 제거하고, 수득한 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (이동상: petroleum ether:ethyl acetate = 1:1)로 정제하여 화합물 1-5를 수득하였다.
화합물 1-5: 1HNMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.41 (br s, 1H), 6.90-7.04 (m, 2H), 6.44-6.57 (m, 2H), 4.28-4.37 (m, 1H), 4.11 (dd, J=5.90, 8.66 Hz, 2H), 3.98 (ddd, J=3.39, 6.90, 8.53 Hz, 1H), 3.66-3.80 (m, 4H), 2.45-2.69 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 266.9 [M+1].
단계 5: 화합물 1-6의 합성
THF (2.00 mL), MeOH (2.00 mL), 및 H2O (1.00 mL) 중의 화합물 1-5 (160.00 mg)의 혼합 용액에 LiOH·H2O (126.07 mg)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0°C 및 실온 사이에서 12 시간 동안 교반한 후1 mol/L 염산(hydrochloric acid)으로 pH = 3으로 조정하였다. 혼합된 용액을 농축하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고 농축하여 용매를 제거하고 화합물 1-6을 수득하으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
화합물 1-6: MS (ESI) m/z: 252.9 [M+1].
단계 6: 화합물 1-8의 합성
DMF (5.00 mL) 중의 화합물 1-6 (150.0 mg)에 화합물 1-7 (178.10 mg), TBTU (229.12 mg) 및 DIEA (307.42 mg, 415.43 μL)을 -10 °C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10°C - 0°C 에서 2시간 동안 교반한 후 물 (5 mL)을 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 상을 합하고 포화 브린으로 세척, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 및 농축하여 용매를 제거하고 화합물 1-8을 수득하였다.
화합물 1-8: MS (ESI) m/z: 448.1 [M+1].
단계 7: 화합물 1-9의 합성메탄올 (5.00 mL) 중의 화합물 1-8 (260.00 mg)에 얼음이 든 용기에서 이소부틸보론산 (isobutylboronic acid)(414.73 mg) 및 수성 HCl 용액 (1 mol/L, 41.55 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조생성물(crude product)을 수득하였고, 이를 prep-HPLC로 정제한 후 SFC로 분리하여 화합물 1-9를 수득하였다.
화합물 1-9: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 6.76-6.93 (m, 2H), 6.63 (br d, J=4.52 Hz, 2H), 4.59 (br s, 5H), 4.08 (br d, J=10.29 Hz, 1H), 2.73 (br s, 1H), 2.07-2.40 (m, 2H), 1.52-1.75 (m, 1H), 1.31 (br d, J=16.81 Hz, 2H), 0.80-0.97 (m, 6H). MS (ESI) m/z: (M-17) 347.9.
Prep-HPLC 분리 조건은 다음과 같다:
크로마토그래피 컬럼(Chromatographic column): Phenomenex Synergi C18 150Х30mmХ4μm;
이동상(Mobile phase): A: 물 (0.225% formic acid), B: 메탄올;
용출 구배(Elution gradient): B%: 55%-85%;
출연 시간(Appearance time): 10 분.
SFC 분리 조건은 다음과 같다:
크로마토그래피 컬럼(Chromatographic column): AD (250mmХ30mm, 5μm);
이동상(Mobile phase): A: 이산화탄소, B: 메탄올;
용출 구배(Elution gradient): B%: 20%-20%;
유속(Flow rate): 50 mL/분;
피크 시퀀스는 고성능 키랄 액체 컬럼 크로마토그래피(chiral liquid column chromatography)에서 나타나는 두 번째 피크이다.
실시예 2: 화합물 2-8의 합성
단계 1: 화합물 2-2의 합성
DMSO (10 mL) 중의 화합물 1-2 (173.15 mg)와 2,3,5-트리플루오로피리딘(trifluoropyridine, 0.1 g)의 용액에 K3PO4 (319.03 mg)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 °C로 가열하고 48시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 용액을 ?ケ璲?, 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후 유기 상을 합하고 포화 브린으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 및 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(mobile phase: petroleum ether:ethyl acetate = 5:1)로 분리하여 화합물 2-2를 수득하였다.
화합물 2-2: 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.87 (d, J=2.26 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J=2.38, 8.09, 10.85 Hz, 1H), 4.83-4.93 (m, 1H), 4.20-4.31 (m, 1H), 3.98-4.09 (m, 1H), 3.74-3.84 (m, 3H), 2.67 (dtd, J=5.14, 8.94, 11.11 Hz, 1H), 2.49 (tdd, J=6.68, 8.78, 11.23 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 228.9 [M+1].
단계 2: 화합물 2-3의 합성
MeOH (1.00 mL), THF (1.00 mL), 및 H2O (0.50 mL) 중의 화합물 2-2 (280.00 mg)의 혼합 용액에 LiOH·H2O (257.43 mg)을 0 °C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 1 mol/L 염산으로 pH를 6-7로 조정하고, 혼합물을 농축하여 화합물 2-3을 수득한 후, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
화합물 2-3: MS (ESI) m/z: 214.9 [M+1].
단계 3: 화합물 2-4의 합성
DCM (10 mL) 중의 화합물 2-3 (0.3 g) 용액에 글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(glycine methyl ester hydrochloride, 211.05 mg), TBTU (539.71 mg) 및 DIPEA (724.14 mg)을 -10 °C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10°C - 0 °C에서 3시간 동안 교반한 후, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 수성 상은 디클로로메탄(dichloromethane)으로 추출하고, 유기상은 합하여, 포화 브린으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 및 농축하여 용매를 제거하고, 그 결과물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (mobile phase: petroleum ether:ethyl acetate = 1:1)로 정제하여 화합물 2-4를 수득하였다.
화합물 2-4: 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J=2.26 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J=2.38, 7.91, 10.79 Hz, 1H), 4.85 (t, J=8.66 Hz, 1H), 4.18 (br d, J=5.77 Hz, 1H), 4.00-4.06 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.66-2.78 (m, 1H), 2.49-2.63 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 285.9 [M+1].
단계 4: 화합물 2-5의 합성
THF (2.00 mL), 물 (1.00 mL) 및 MeOH (2.00 mL) 중의 화합물 2-4 (0.45 g)의 혼합 용액에 LiOH·H2O (330.98 mg)을 0 °C에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 1 mol/L 희석된 염산으로 pH = 6 정도로 조정하였다. 혼합 용액을 농축하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고 농축하여 용매를 제거하여 화합물 2-5를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화합물 2-5: MS (ESI) m/z: 271.9 [M+1].
단계 5: 화합물 2-7의 합성
DCM (4.00 mL) 중의 화합물 2-5 (0.3 g)용액에 화합물 2-6 (503.35 mg), TBTU (426.18 mg) 및 DIPEA (314.50 mg, 423.85 μL)을 -10 °C에서 첨가하였다. 반응 화합물을 -10°C - 20 °C에서 2시간 동안 교반한 후, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 수성 상을 dichloromethane으로 추출하고, 유기상을 합하여 포화 브린으로 세척, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 및 농축하여 용매를 제거하고 화합물 2-7을 수득하였다.
화합물 2-7: MS (ESI) m/z:519.1 [M+1].
단계 6: 화합물 2-8의 합성
MeOH (3.00 mL) 중의 화합물 2-7 (0.45 g) 용액에 n-hexane (4.00 mL), 이소부틸보론산 (619.42 mg) 및 수성 HCl 용액 (1 mol/L, 1.74 mL)을 0 °C에서 참가하였다. 반응 혼합물을 0°C - 25 °C에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 분액하고 메탄올 층을 1mol/L NaHCO3 용액으로 pH = 5-6으로 조정하였다. 이후 prep-HPLC으로 분리하여 화합물 2-8을 수득하였다.
화합물 2-8: 1H NMR: (400 MHz, METHANOL-d4) δ 7.89 (br s, 1H), 7.43 (br t, J=9.54 Hz, 1H), 4.78-4.83 (m, 1H), 3.96-4.24 (m, 4H), 2.74 (br s, 1H), 2.63 (br d, J=7.03 Hz, 1H), 2.46-2.58 (m, 1H), 1.65 (br d, J=6.02 Hz, 1H), 1.35 (br t, J=6.90 Hz, 2H), 0.92 (br d, J=5.77 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 367.1 [M-17].
화합물 2-8에 대한 HPLC 분리 조건:
크로마토그래피칼럼(Chromatographic column): Xtimate C18 150Х25mmХ5μm
이동상(Mobile phase): A: 물 (0.225% FA 포함), B: 메탄올
용출 구배(Elution gradient): B%: 55%-85%
고성능 액체 컬럼 크로마토그래피에서, 머무른 시간(Retention time)은 9.5분이다.
실시예 2의 단계 1에서 2,3,5-trifluoropyridine 대신에 화합물 a를 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 화합물 2-9를 합성하였고; 화합물 2-9에 대한 핵 자기 공명(nuclear magnetic resonance, NMR), 질량 분석(mass spectrometry, MS) 데이터 및 HPLC 분리 조건은 하기 표 2에 나타나 있다:
표 2. 
실시예 3: 화합물 3-7의 합성
실시예 2의 단계 1 내지 단계 4의 제조 절차를 참조하여 화합물 3-5를 수득하였다.
단계 1: 화합물 3-6의 합성
DMF (5.00 mL) 중의 화합물 3-5 (300.0 mg) 용액에 화합물 1-7 (324.08 mg), TBTU (416.91 mg) 및 DIEA (559.39 mg, 753.90 μL)을 -10 °C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10°C - 0°C에서 0.5시간 동안 교반한 후 물(5 mL)을 첨가하였다. 수성 상은 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상은 합하여 포화 브린으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하여 용매를 제거하여 화합물 3-6을 수득하였다.
화합물 3-6: MS (ESI) m/z: 473.0 [M+1].
단계 2: 화합물 3-7의 합성
메탄올(5.00mL), 이소부틸보론산(isobutylboronic acid, 755.34 mg) 및 수성 HCl 용액 (1 mol/L, 2.12 mL) 중의 화합물 3-6 (500.00 mg)에 얼음이 든 용기에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가열한 다음 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후 prep-HPLC로 정제하고, 그 후 SFC 분리하여 화합물 3-7을 수득하였다.
화합물 3-7: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 7.28-7.44 (m, 2H), 6.64 (t, J=8.78 Hz, 1H), 4.73-4.80 (m, 2H), 3.96-4.32 (m, 4H), 2.62-2.81 (m, 2H), 2.38-2.57 (m, 1H), 1.64 (qd, J=6.86, 13.55 Hz, 1H), 1.23-1.43 (m, 2H), 0.93 (d, J=6.53 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: (M-17) 373.0.
Prep-HPLC 분리 조건은 다음과 같다:
크로마토그래피 컬럼(Chromatographic column): Xtimate C18 150Х25mmХ5um;
이동상(Mobile phase): A: 물 (0.225% 포름산), B: 아세토니트릴(acetonitrile);
용출 구배(Elution gradien)t: B%: 46%-76%;
출연 시간(Appearance time): 13 분.
SFC 분리 조건은 다음과 같다:
크로마토그래피 컬럼(Chromatographic column): AD (250mmХ30mm, 5μm);
이동상(Mobile phase): A: 이산화탄소(carbon dioxide), B: 에탄올(ethanol);
용출 구배(Elution gradient): B%: 15%-15%;
유속(Flow rate): 50 mL/분;
피크 시퀀스는 고성능 키랄 액체 컬럼 크로마토그래피(chiral liquid column chromatography)에서 나타나는 두 번째 피크이다.
실시예 4: 화합물 I-1의 합성
단계 1: 화합물 4-3의 합성
N,N-diisopropylethylamine (22.02 g)을 화합물 4-1(10g) 및 화합물 4-2 (20.13 g)를 함유하는 아세토니트릴(acetonitrile, 200 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 °C에서 16시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각 후 에틸 아세테이트에 첨가하였다. 유기 상을 물과 포화 브린으로 세척하고, 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축하여 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: petroleum ether:ethyl acetate = 10:1)로 정제하여 화합물 4-3을 수득하였다.
화합물 4-3: MS (ESI) m/z: 227.9 [M+1].
단계 2: 화합물 4-4의 합성
메탄올 (20 mL), 테트라하이드로퓨란 (20 mL) 및 물 (10 mL) 중의 화합물 4-3 (7.2 g)의 혼합된 용액에 0 °C에서 LiOH·H2O (6.65 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반 후 감압 하에 농축하고, 물과 에틸 아세테이트로 희석한 후 분액하였다. 수성 상을 1 mol/L 염산으로 pH=6으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고 포화 브린으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과하였다. 여과액을 농축하여 용매를 제거하여 화합물 4-4를 수득하였고, 이는 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화합물4-4: MS (ESI) m/z: 213.9 [M+1].
단계 3: 화합물 4-5의 합성
디클로로메탄 (50 mL) 중의 화합물 4-4 (1.5 g)의 용액에 글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(glycine methyl ester hydrochloride, 1.06 g), TBTU (2.71 g) 및 N,N-diisopropylethylamine (3.64 g)를 -10 °C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10°C -0 °C에서 3시간 동안 교반한 후 물 (40 mL)로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 브린으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과하였다. 여과액을 농축하여 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: petroleum ether:ethyl acetate = 5:1)로 정제하여 화합물 4-5를 수득하였다.
화합물 4-5: MS (ESI) m/z: 284.9 [M+1].
단계 4: 화합물 4-6의 합성
테트라하이드로퓨란 (2 mL), 메탄올 (2 mL) 및 물 (1 mL) 중의 화합물 4-5 (0.5 g)의 혼합된 용액에 0 °C 에서 LiOH·H2O (369.03 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0°C - 20 °C에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축하고 물 (3 mL)로 희석한 후, 분액하였다. 수성 상은 1 mol/L 염산으로 pH=6으로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상은 합하여, 포화 브린으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과하였다. 상기 여과액을 농축하여 용매를 제거하여 화합물 4-6을 수득하였고, 이는 다음 반응에 직접 사용하였다.
화합물 4-6: MS (ESI) m/z: 270.9 [M+1].
단계 5: 화합물 4-8의 합성
화합물 4-6 (0.26 g)의 용액에, 디클로로메탄 (10 mL) 중의 화합물 2-6 (437.84 mg) 및 TBTU (370.71 mg)을 -10°C 에서 N,N-diisopropylethylamine (273.56 mg)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가열하고 추가로 2시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 브린으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조 및 여과하였다. 여과액을 농축하여 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: petroleum ether:ethyl acetate = 1:1)로 정제하여 화합물 4-8을 수득하였다.
화합물 4-8: MS (ESI) m/z: 518.2 [M+1].
단계 6: 화합물 4-9의 합성
메탄올 (4 mL) 및 n-헥산 (6 mL) 중의 화합물 4-8 (0.17 g)의 혼합 용액에 이소부틸보론산(isobutylboronic acid, 234.45 mg) 및 1 mol/L HCl (1.31 mL)을 0 °C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가열하고 12시간 동안 추가적으로 교반한 후, 감압 하에 농축하여 용매를 제거하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제한 후 SFC로 분리하여 화합물 4-9를 수득하였다.
화합물 4-9: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 6.83 (br s, 2H), 6.61 (br s, 1H), 4.49 (br s, 1H), 4.10 (br s, 3H), 3.84 (br s, 1H), 2.75 (br s, 1H), 2.59 (br s, 1H), 2.48 (br s, 1H), 1.62 (br s, 1H), 1.30 (br s, 2H), 0.92 (br s, 6H). MS (ESI) m/z: 366.1 [M-17].
화합물 4-9에 대한 Prep-HPLC 분리 방법:
크로마토그래피 컬럼(Chromatographic column): Xtimate C18 150Х25mm, 5μm;
이동상(Mobile phase): 물 (0.225% FA)-MeOH;
용출 구배(Elution gradient): 61%-85%;
머무른 시간(Retention time): 9.5 분.
화합물 4-9의 제조용 SFC 분리 방법:
크로마토그래피 컬럼(Chromatographic column): C2 250mmХ30mm, 10μm;
이동상(Mobile phase): A: 이산화탄소(carbon dioxide), B: 메탄올(methanol);
용출 구배(Elution gradient) B%: 30%-30%;
유속(Flow rate): 60 mL/분.
화합물 4-9의 피크 시퀀스는 고성능 키랄 액체 컬럼 크로마토그래피에서 나타나는 두 번째 피크이다.
단계 7: 화합물 I-1의 합성
방법 1: L -말산(L-malic acid, 332 mg)을 이소프로필 아세테이트(isopropyl acetate, 2.5 mL)에 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 70 °C로 가열한 다음, 2.5mL의 이소프로필 아세테이트 중의 화합물 4-9 (1.0 g)의 용액을 10분 후에 첨가하였다. 그 다음 가열을 중단하고, 혼합물을 25 °C로 냉각시키고 같은 온도에서 추가로 5일 동안 교반하였다. 혼합 용액을 여과하여 필터 케이크(filter cake)를 수집하고, 이를 진공에서 건조시켜 화합물 I-1의 I형 결정인 화합물 I-1을 수득하였다.
방법 2: 화합물 I-1 (68.9 g)을 반응 플라스크에 첨가한 다음 이소프로필 아세테이트 440 mL를 첨가하고, 혼합 용액을 질소 대기 하 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합 용액을 여과하고 건조하여 화합물 I-1의 I형 결정(64.4g)을 얻었고, 생성된 결정의 Cu-Kα선을 이용한 X-선 분말 회절 패턴을 도 1에 나타내었다.
화합물 I-1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (br s, 1H), 10.65 (br s, 1H), 8.57 (br t, J=5.77 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J=2.64, 9.16, 12.30 Hz, 1H), 6.91 (br t, J=8.16 Hz, 1H), 6.53 (dt, J=5.65, 9.60 Hz, 1H), 4.44 (br t, J=7.91 Hz, 1H), 4.37 (dd, J=3.89, 7.65 Hz, 1H), 4.10 (br s, 2H), 3.91-4.01 (m, 1H), 3.76 (q, J=7.36 Hz, 1H), 2.61 (br d, J=10.79 Hz, 2H), 2.19-2.44 (m, 3H), 1.61 (td, J=6.71, 13.68 Hz, 1H), 1.20-1.36 (m, 2H), 0.86 (t, J=6.02 Hz, 6H).
화합물 I-1의 I형 결정의 단결정(single crystal) 제조 방법: 50 mg의 화합물 I-1을 마이크로웨이브 튜브(microwave tube)에 넣고, 1 mL의 에탄올을 가하여 용해시킨 다음 마이크로웨이브 튜브를 n-헥산이 채워진 비커에 넣어 스탠딩시키고, 에탄올로부터 단결정이 서서히 침전되었다.
세포 파라미터, 화합물 I-1의 I형 결정의 단결정의 결정학적 데이터 및 원자 좌표 등을 하기 표 3 및 표 4에 나타내며, 화합물 I-1의 I형 결정의 계산을 통해 얻은 X-선 분말 회절 패턴을 도 2에 나타내었다.
표 3. 결정학적 데이터 및 구조 정밀화 (Crystallographic data and structure refinement)
표 4. 원자 좌표(Atomic coordinate, (Х104)) 및 등가 등방성 변위 파라미터(Å2Х103)(equivalent isotropic displacement parameters (Å2Х103))
하기 표적 화합물(화합물 I-2 내지 화합물 I-10)은 실시예 4의 단계 7에서 방 1의 절차를 참조하여 제조되었으며, 이때 실시예 4의 단계 7에서 방법1의 화합물 4-9는 하기 표 5의 화합물 b에 상응하고, 실시예 4의 단계 7에서 방법 1의 L-말산은 하기 표 5의 화합물 c에 상응한다:
표 5. 
시험예 1: MM1.S 세포에 대한 시험관 내(
In vitro
) 항-증식(Anti-Proliferation) 시험
이 시험에서는, 종양 세포주 MM1.S에서 시험관 내 세포 활성에 대한 화합물의 효과를 확인하여 세포 증식 억제에 대한 화합물을 효과를 조사하였다.
MM1.S 세포를 웰(well) 당 7000개 세포 밀도로 블랙 96-웰 세포 배양 플레이트에 뿌리고(seeded), 플레이트를 37 °C, 5% CO2 및 100% 상대 습도의 배양기에서 밤새 배양하였다. 시험 화합물을 (0.3 nM-2000 nM) 농도로 세포 배양 웰에 첨가한 다음 플레이트를 비히클(vehicle) 대조군 (DMSO 첨가, 시험 화합물 없음) 및 블랭크(blank) 대조군 세트와 함께 배양기에 다시 넣었다. 플레이트를 37 °C, 5% CO2 및 100% 상대 습도의 배양기에서 2일 동안 배양했다. 샘플은 Promega CellTiter-Glo 발광 세포 활성 검출 키트 (Promega-G7571)의 표준 방법을 사용하여 처리했고, 발광 신호(luminescence signals)는 SpectraMax i3x of Molecular Devices plate reader로 검출하였다. 시험 화합물의 억제율은 다음 공식을 사용하여 계산하였다: 
상기 결과는 표 6에 나타내었다.
표 6. 
시험예 2: 화합물에 대한 간 마이크로솜(Liver Microsomal)의 안정성 시험
시험 화합물의 안정성을 평가하기 위해 시험 화합물을 각각 CD-1 마우스, SD 래트 및 인간의 간 마이크로솜과 함께 공동-배양하였다.
시험 화합물 용액 샘플 준비: 시험 화합물(5 μL)의 10 mM DMSO 용액을DMSO (45 μL), 메탄올 및 물 (450 μL, 메탄올 및 물의 부피비는 1:1)의 혼합 용액에 첨가하여 100 μM의 시험 화합물 용액을 준비하였다; 100 μM의 시험 화합물 용액의 50 μL을 100 mM의 포타슘 포스페이트 버퍼 450 μL에 첨가하여 10 μM의 시험 화합물 용액을 수득하였다.
10 μM의 시험 화합물 용액을 3종(각각 사람, 래트 및 마우스)의 마이크로솜과 10분 동안 사전배양한 다음, 환원된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오다이트 포스페이트 (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH) 재생 시스템(regeneration system) 작동 용액을 각 시점에 따라 배양 프레이트에 첨가하여 반응을 시작하고, 마지막으로 0, 5, 10, 20, 30 및 60분에, 정지 용액(100% ACN)을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 시험 화합물은 LC-MS/MS 방법을 사용하여 결정되었다. 시험 화합물에 대한 간 마이크로솜 안정성 시험 결과는 표 7에 나타내었다.
표 7. 
참고: H는 인간, R은 래트, M은 마우스를 나타낸다.
시험예 3: 화합물의 세포막 투과성 시험
시험 화합물은 MDR1-MDCK II 세포에서 세포막 투과성에 대해 평가되었다. 시험 화합물 (화합물의 10 mM DMSO 용액)을 각각 트랜스퍼 버퍼 (10 mM Hepes, pH = 7.4의 HBSS)로 희석하고 최종 농도 2 μM에서 샘플로 제형화한 다음, 양방향(A-B and B-A) 투여를 수행하였다. 투여 후, 세포 플레이트를 37 °C, 5% CO2 및 포화 습도의 배양기에서 150분 동안 배양하였다. 150분 배양 후, 샘플을 수집하고 LC-MS/MS 방법을 이용하여 반-정량적으로 트랜스퍼 샘플의 시험 화합물 농도를 결정하였다. 시험 화합물에 대한 세포막 투과성 시험 결과는 표 8에 나타내었다.
표 8. 
참고: Papp A에서 B는 화합물이 셀에 들어가는 속도를 나타낸다. Papp B에서 A는 세포가 화합물을 분비하는 속도를 나타낸다. 유출률 = Papp B 에서 A/Papp A 에서 B.
시험예 4: 안정성 시험
약 50 mg의 샘플을 깨끗한 일회용 페트리(petri) 접시에 넣고 얇은 층으로 도포하였다. 상기 페트리 접시를 여러 개의 작은 구멍이 뚫린 알루미늄 호일 종이로 덮었다. 샘플을 각각 25 °C ± 2 °C/60% RH ± 5% RH 및 40 °C ± 2°C/75% RH ± 5% RH에 넣고, 계획된 시점에 샘플링하였으며, HPLC 방법을 이용하여 화합물의 함량을 결정하였고, 그 결과를 표 9에 나타내었다.
표 9. 
Claims (21)
- 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변 이성질체(tautomer), 이의 입체 이성질체 또는 기하 이성질체,
이때, 고리 A는 페닐 및 5-10원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1은 각각 할로겐, CN, OH, NH2, C1-6 알킬 및 C1-6 헤테로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이때 상기 C1-6 알킬 또는 상기 C1-6 헤테로알킬은 할로겐, OH 및 NH2로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2 및 R3는 각각 H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 C1-6 알킬로부터 선택되며;
R5는 H 및 C1-3 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
고리 D는 5-10 원 헤테로시클릴으로부터 선택되며, 이때 상기 5-10 원 헤테로시클릴은 적어도 하나의 =O으로 치환되고;
상기 R6는 할로겐, OH, NH2, COOH, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, C6-10 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴은 COOH, 할로겐, OH, NH2 및 SH로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환되고; 및
m은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 구성되는 군으로부터 선택되는 것임.
- 제1항에 있어서,
상기 고리 A는 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때, 상기 5-6 원 헤테로아릴은 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 고리 원자를 포함하는 것이며;
바람직하게, 고리 A는 페닐, 피리디닐 및 티아졸릴으로 구성된 군으로부터 선택되고; 및 보다 바람직하게는, 고리 A는 페닐인 것인,
화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변 이성질체(tautomer), 이의 입체 이성질체 또는 기하 이성질체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 R1은 각각 할로겐, CN, OH, NH2, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 C1-3 알킬 또는 상기 C1-3 알콕시는 할로겐, OH, 또는 NH2로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환되는 것이며;
바람직하게, 상기 R1은 각각 할로겐, CN, C1-3 알킬, 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-3 알킬으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
보다 바람직하게, R1은 각각 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, CN, C1-3 알킬, 및 1, 2 또는 3 플루오로 치환된 C1-3 알킬으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
더욱 더 바람직하게, R1은 각각 플루오로, CN 및 트리플루오로메틸으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
가장 바람직하게, R1은 각각 플루오로로부터 독립적으로 선택되는 것인,
화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변 이성질체(tautomer), 이의 입체 이성질체 또는 기하 이성질체.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 n은 0, 1 및 2로 구성된 군으로부터 선택되고;
바람직하게, n은 1 및 2로 구성된 군으로부터 선택되며; 및
보다 바람직하게, n은 2인,
화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변 이성질체(tautomer), 이의 입체 이성질체 또는 기하 이성질체.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 구조 단위은
,
및
로 구성된 군으로부터 선택되고;
바람직하게, 상기 구조 단위는
,
,
및
로 구성된 군으로부터 선택되며; 및
더욱 바람직하게, 상기 구조 단위은
,
,
,
및
으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인,
화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변 이성질체(tautomer), 이의 입체 이성질체 또는 기하 이성질체.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R2 및 R3는 각각 H 및 C1-3 알킬으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;및
바람직하게, R2 및 R3는 각각 H로부터 독립적으로 선택되는,
화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변 이성질체(tautomer), 이의 입체 이성질체 또는 기하 이성질체.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R4는 C3-5 알킬로부터 선택되고;
바람직하게, R4는 C4 알킬로부터 선택된 것이고;및
더욱 바람직하게, R4는 이소부틸인 것인,
화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변 이성질체(tautomer), 이의 입체 이성질체 또는 기하 이성질체.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R5는 H 및 메틸로 구성된 군으로부터 선택되고;및
바람직하게, R5는 H인 것인,
화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변 이성질체(tautomer), 이의 입체 이성질체 또는 기하 이성질체.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 고리 D는 5-10 원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 이때, 상기5-10 원 헤테로시클릴으 하나의 =O으로 치환되는 것이며;
바람직하게, 고리 D는 5-10 원 헤테로시클릴으로부터 선택되고, 이때, 고리 D는인 것이며;
욱 바람직하게, 고리 D는 5-10 원 헤테로시클릴으로부터 선택되고, 이때, 상기 고리 D는인 것이며, 그리고 상기 5-10 원 헤테로시클릴의 고리 원자 내 헤테로 원자는 오직 붕소 및 산소인 것이고;
더욱 더 바람직하게, 고리 D는 5-원 헤테로시클릴, 6-원 헤테로시클릴 및 10-원 헤테로시클릴으로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 상기 고리 D는인 것이며, 상기 5-원 헤테로시클릴, 6-원 헤테로시클릴 또는 10-원 헤테로시클릴의 고리 원자 내 헤테로 원자는 오직 붕소 및 산소인 것이고;및
가장 바람직하게, 고리 D는,
및
로 구성된 군으로부터 선택되는,
화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변 이성질체(tautomer), 이의 입체 이성질체 또는 기하 이성질체.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
이때, m은 0, 1, 2 및 3으로 구성된 군으로부터 선택되고;
바람직하게, m은 0, 1 및 2로 구성된 군으로부터 선택되고;및
더욱 바람직하게, m은 0 및 1으로 구성된 군으로부터 선택되는,
화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변 이성질체(tautomer), 이의 입체 이성질체 또는 기하 이성질체.
- 제1항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R6는 각각 OH, NH2, COOH 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때, 상기 C1-6 알킬은 COOH, OH 및 NH2으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환되며;
바람직하게, R6는 각각 하나 이상의 COOH로 임의 치환된 C1-4 알킬으로부터 독립적으로 선택되고; 및
더욱 바람직하게, R6는 각각 메틸, 터트-부틸 및 카르복시메틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는,
화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변 이성질체(tautomer), 이의 입체 이성질체 또는 기하 이성질체.
- 제1 내지 11항 중 어느 한 항에 있어서,
이때, 상기 구조 단위는
이고;
바람직하게, 상기 구조 단위는
,
,
및
으로 구성된 군으로부터 선택되고;
더욱 바람직하게, 상기 구조 단위는
,
,
,
,
및
로 구성된 군으로부터 선택되고; 및
더욱 더 바람직하게, 상기 구조 단위은
,
,
,
,
및
으로 구성된 군으로부터 선택되는,
화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변 이성질체(tautomer), 이의 입체 이성질체 또는 기하 이성질체.
- 제1 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-a)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (II-a)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (III-a)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물 및 화학식 (IV-a)의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되고,
,
,
,
,
,
,
,
이때, X는 -C(Ra)2- 로부터 선택되고, 및 Y는 -C(Rb)2-로부터 선택되거나; 또는
X는 =C(Rc)-로부터 선택되고, Y는 =C(Rd)-로부터 선택되며, 이때, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 하이드로겐 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고,
이때, 상기 C1-6 알킬은 하나 이상의 -COOH로 임의 치환되거나, 또는 Ra 및 Rb는 연결되어 3-6 원 고리를 형성하거나, 또는 Rc 및 Rd는 연결되어 3-6 원 고리를 형성하고;
바람직하게, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 하이드로겐 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때, 상기 C1-6 알킬은 하나 이상의 -COOH로 임의 치환되거나, 또는 Rc 및 Rd는 3-6 원 고리를 형성하고;
더욱 바람직하게, Ra, Rb, Rc 및 Rd 는 각각 하이드로겐 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 Ra 및 Rb 는 3-6 원 고리를 형성하거나, 또는Rc 및 Rd 는 3-6 원 고리를 형성하고;
더욱 더 바람직하게, Ra 및 Rb 는 각각 하이드로겐 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rc 및 Rd 는 5-6 원 고리를 형성하고;
더욱 더 바람직하게, Ra 및 Rb 는 각각 하이드로겐 및 C1-3 알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 Rc 및 Rd 는 연결되어 페닐을 형성하고; 및
가장 바람직하게, Ra는 메틸이고 Rb는 하이드로겐이거나, 또는 Rc 및 Rd가 연결되어 페닐을 형성하는,
화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변 이성질체(tautomer), 이의 입체 이성질체 또는 기하 이성질체.
- 제13항에 있어서,
상기 구조 단위은
,
,
및
로 구성된 군으로부터 선택되고; 및
바람직하게, 상기 구조 단위는
,
,
및
으로 구성된 군으로부터 선택되는,
화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변 이성질체(tautomer), 이의 입체 이성질체 또는 기하 이성질체.
- 제1항에 있어서,
다음으로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변 이성질체(tautomer), 이의 입체 이성질체 또는 기하 이성질체:
,
,
,
,
,
,
,
,
,및
.
- 제1항에 있어서,
다음으로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변 이성질체(tautomer), 이의 입체 이성질체 또는 기하 이성질체:
,
,
,
,
,
,
,
,
및
.
- 화합물 I-1의 결정으로,
이때, Cu-Kα 선을 사용한X-선 회절(XRD) 패턴에서, 상기 결정은 하기와 같이 2θ에서 6.00, 11.98, 17.88, 20.88 및 21.48인 회절 피크를 갖고;
바람직하게, 상기 결정은 하기와 같이 2θ에서 6.00, 8.90, 11.98, 17.88, 20.88, 21.48, 24.60 및 25.44인 회절 피크를 가지며;
더욱 바람직하게, 상기 결정은 2θ에서 6.00, 8.90, 11.98, 13.70, 16.50, 17.88, 20.88, 21.48, 24.60 및 25.44인 회절 피크를 갖고;
보다 더 바람직하게, 상기 결정은 2θ에서 6.00, 8.90, 11.98, 12.80, 13.70, 16.50, 17.88, 20.88, 21.48, 24.60, 25.44, 27.66, 28.94 및 30.25의 회절 피크를 갖는,
화합물 I-1의 결정,
.
- 화합물 I-1의 결정으로,
이때, 상기 결정은 하기의 특징을 갖는다:
결정계: 단사정계(monoclinic system);
공간군(space group): P 21;
셀 파라미터(cell parameters): a = 24.4220(5), b = 8.4507(2)
, c = 24.4590(5)
, α = 90도,
= 107.683(1)도, γ = 90도; Z = 8,
.
- 제1 내지 16항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변 이성질체(tautomer), 이의 입체 이성질체 또는 기하 이성질체, 및/또는 제17항 또는 제18항의 I-1화합물의 결정을 포함하는 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체 또는 이의 기하 이성질체, 제17항 또는 제18항의 화합물 I-1의 결정, 또는 제19항의 약학적 조성물을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 다발성 골수종의 치료 방법.
- 제1 내지 16항의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변 이성질체(tautomer), 이의 입체 이성질체 또는 기하 이성질체, 제17 또는 18항의 I-1 화합물의 결정, 또는 제19항의 약학적 조성물의, 다발성 골수종의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 용도.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810872672.X | 2018-08-02 | ||
| CN201810872672 | 2018-08-02 | ||
| CN201810989128.3 | 2018-08-28 | ||
| CN201810989128 | 2018-08-28 | ||
| PCT/CN2019/098990 WO2020025037A1 (zh) | 2018-08-02 | 2019-08-02 | 氮杂环丁烷衍生物的硼酸酯 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20210040109A true KR20210040109A (ko) | 2021-04-12 |
Family
ID=69232369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020217006165A KR20210040109A (ko) | 2018-08-02 | 2019-08-02 | 아제티딘 유도체의 보레이트 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11466036B2 (ko) |
| EP (1) | EP3831834A4 (ko) |
| JP (1) | JP7434273B2 (ko) |
| KR (1) | KR20210040109A (ko) |
| CN (2) | CN112513052B (ko) |
| AU (1) | AU2019315561B2 (ko) |
| BR (1) | BR112021001963B1 (ko) |
| CA (1) | CA3107925A1 (ko) |
| IL (1) | IL280489B2 (ko) |
| MX (1) | MX2021001089A (ko) |
| PH (1) | PH12021550248A1 (ko) |
| SG (1) | SG11202100907TA (ko) |
| TW (1) | TWI810344B (ko) |
| WO (1) | WO2020025037A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA202100661B (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023198060A1 (zh) * | 2022-04-12 | 2023-10-19 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 蛋白酶体抑制剂与抗pd-1抗体的药物组合 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7468383B2 (en) | 2005-02-11 | 2008-12-23 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
| KR101690571B1 (ko) | 2008-06-17 | 2016-12-28 | 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 | 보로네이트 에스테르 화합물 및 이의 제약학적 조성물 |
| CN101638414B (zh) * | 2008-07-30 | 2014-01-08 | 江苏先声药物研究有限公司 | 肽硼酸及其酯类化合物、制备方法及其用途 |
| CA2833775A1 (en) * | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use |
| HUE060305T2 (hu) | 2011-08-30 | 2023-02-28 | Tufts College | FAP-aktivált proteaszóma inhibitorok a szolid tumorok kezelésére |
| CN105732683B (zh) * | 2016-03-25 | 2018-10-16 | 南京林业大学 | 一类羧酸与α氨基酸组成的二肽硼酸及其酯类化合物、制备方法及其用途 |
| CN108440583B (zh) | 2017-01-23 | 2020-12-04 | 成都奥璟生物科技有限公司 | 一种新的硼酸衍生物及其药物组合物 |
| WO2018157820A1 (zh) * | 2017-02-28 | 2018-09-07 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 氮杂环丁烷衍生物 |
-
2019
- 2019-08-02 CN CN201980047480.8A patent/CN112513052B/zh active Active
- 2019-08-02 JP JP2021503798A patent/JP7434273B2/ja active Active
- 2019-08-02 SG SG11202100907TA patent/SG11202100907TA/en unknown
- 2019-08-02 US US17/263,476 patent/US11466036B2/en active Active
- 2019-08-02 EP EP19844136.2A patent/EP3831834A4/en active Pending
- 2019-08-02 TW TW108127611A patent/TWI810344B/zh active
- 2019-08-02 IL IL280489A patent/IL280489B2/en unknown
- 2019-08-02 KR KR1020217006165A patent/KR20210040109A/ko active IP Right Grant
- 2019-08-02 CA CA3107925A patent/CA3107925A1/en active Pending
- 2019-08-02 CN CN202211634916.3A patent/CN115772188A/zh active Pending
- 2019-08-02 AU AU2019315561A patent/AU2019315561B2/en active Active
- 2019-08-02 MX MX2021001089A patent/MX2021001089A/es unknown
- 2019-08-02 BR BR112021001963-4A patent/BR112021001963B1/pt active IP Right Grant
- 2019-08-02 WO PCT/CN2019/098990 patent/WO2020025037A1/zh active Application Filing
-
2021
- 2021-01-29 ZA ZA2021/00661A patent/ZA202100661B/en unknown
- 2021-02-02 PH PH12021550248A patent/PH12021550248A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20210163507A1 (en) | 2021-06-03 |
| IL280489A (en) | 2021-03-25 |
| BR112021001963A2 (pt) | 2021-04-27 |
| SG11202100907TA (en) | 2021-03-30 |
| JP7434273B2 (ja) | 2024-02-20 |
| CN112513052A (zh) | 2021-03-16 |
| EP3831834A4 (en) | 2021-10-27 |
| PH12021550248A1 (en) | 2021-11-03 |
| MX2021001089A (es) | 2021-05-12 |
| CA3107925A1 (en) | 2020-02-06 |
| CN112513052B (zh) | 2022-12-16 |
| BR112021001963B1 (pt) | 2024-02-15 |
| WO2020025037A1 (zh) | 2020-02-06 |
| JP2021531302A (ja) | 2021-11-18 |
| IL280489B1 (en) | 2024-02-01 |
| ZA202100661B (en) | 2023-08-30 |
| TWI810344B (zh) | 2023-08-01 |
| EP3831834A1 (en) | 2021-06-09 |
| IL280489B2 (en) | 2024-06-01 |
| US11466036B2 (en) | 2022-10-11 |
| CN115772188A (zh) | 2023-03-10 |
| AU2019315561A1 (en) | 2021-02-25 |
| TW202007690A (zh) | 2020-02-16 |
| AU2019315561B2 (en) | 2024-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102499780B1 (ko) | Fgfr4 저해제인 헤테로 고리 화합물 | |
| CN115315427B (zh) | Hpk1抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN112851663B (zh) | 一种并杂环化合物及其用途 | |
| CN118215657A (zh) | Kif18a抑制剂 | |
| EP4043450A1 (en) | 2h-benzopyran derivatives as crac inhibitors | |
| CN116390728B (zh) | 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 | |
| KR20210003175A (ko) | p300 및/또는 CBP의 조절제를 제조하는 방법 | |
| KR20220038453A (ko) | Cd73 억제제의 결정질 형태 | |
| CN115785068A (zh) | Kif18a抑制剂 | |
| CN115433179A (zh) | 苯并嘧啶类化合物及其医药用途 | |
| CN115772159A (zh) | Kif18a抑制剂 | |
| EP3590944A1 (en) | Azetidine derivative | |
| CN114685532A (zh) | 大环类化合物及其医药用途 | |
| KR20210040109A (ko) | 아제티딘 유도체의 보레이트 | |
| EP3696178B1 (en) | Heterocyclic compound and application thereof in medicine | |
| RU2802287C2 (ru) | Боратное производное азетидина | |
| CN116783201A (zh) | 杂环酰胺衍生物及其制备方法和应用 | |
| RU2804108C1 (ru) | Соединение диарилтиогидантоина в качестве антагониста андрогенового рецептора | |
| RU2804108C9 (ru) | Соединение диарилтиогидантоина в качестве антагониста андрогенового рецептора | |
| IL312179A (en) | A compound containing pyridyl | |
| CN116730984A (zh) | 含吡啶基的化合物 | |
| WO2024193464A1 (zh) | 一种含氮三并环衍生物及其在医药上的应用 | |
| CN115925689A (zh) | 含环丙基的核输出蛋白抑制剂 | |
| CA3219641A1 (en) | Compound used as bcr-abl inhibitor | |
| CN118108704A (zh) | Kif18a抑制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right |