JP2021531302A - アゼチジン誘導体のボレート - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2018年8月2日に中華人民共和国国家知識産権局に提出された中国特許出願第201810872672.X号の優先権及び利益、並びに、2018年8月28日に中華人民共和国国家知識産権局に提出された中国特許出願第201810989128.3号の優先権及び利益を主張し、その全内容は引用により本明細書に組み込まれている。
(ここで、
環Aは、フェニル基及び5〜10員ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、
R1は、それぞれ、独立して、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1〜6アルキル基及びC1〜6ヘテロアルキル基からなる群から選ばれ、ここで、前記C1〜6アルキル基又はC1〜6ヘテロアルキル基は、ハロゲン、OH及びNH2からなる群から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
nは、0、1、2、3、4及び5からなる群から選ばれ、
R2及びR3は、それぞれ、独立して、H及びC1〜6アルキル基からなる群から選ばれ、
R4は、C1〜6アルキル基から選ばれ、
R5は、H及びC1〜3アルキル基からなる群から選ばれ、
環Dは、5〜10員複素環基から選ばれ、ここで、前記5〜10員複素環基は少なくとも1つの=Oによって置換され、
R6は、それぞれ、独立して、ハロゲン、OH、NH2、COOH、C1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、C1〜6ヘテロアルキル基、C6−10アリール基及び5〜10員ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、前記C1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、C1〜6ヘテロアルキル基、C6−10アリール基又は5〜10員ヘテロアリール基は、COOH、ハロゲン、OH、NH2及びSHからなる群から選ばれる1つ又は複数の基団によって置換されてもよく、
mは0、1、2、3、4及び5からなる群から選ばれる。)
である。いくつかの実施形態では、環Dは5〜10員複素環基から選ばれ、ここで、環Dは
であり、且つ前記5〜10員複素環基の環原子のうちのヘテロ原子がホウ素原子と酸素原子だけを含有する。
である。いくつかの実施形態では、環Dは5員、6員及び10員複素環基からなる群から選ばれ、ここで、環Dは
であり、且つ前記5員、6員又は10員複素環基の環原子のうちのヘテロ原子がホウ素原子と酸素原子だけを含有する。
(ここで、環A、環D、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びmは上記式(I)の化合物と同義である。)
(ここで、環A、環D、n、R1、R6及びmは上記式(I)の化合物と同義である。)
(ここで、環A、環D、n、R1、R6及びmは上記式(II)化合物と同義である。)
(ここで、環A、n、R6、m及びR1は上記式(I)の化合物と同義である。)
(ここで、環A、n、R1、R6、m、及び式(III−a)化合物の構造単位
と
は上記式(III)化合物と同義である。)
(ここで、環A、n、R1は上記式(I)の化合物と同義であり、
Xは−C(Ra)2−から選ばれ、且つYは−C(Rb)2−から選ばれ、若しくはXは=C(Rc)−から選ばれ、且つYは=C(Rd)−から選ばれ、ここで、Ra、Rb、Rc又はRdは、それぞれ、独立して、水素及びC1〜6アルキル基からなる群から選ばれ、前記C1〜6アルキル基は、1つ又は複数の−COOHによって置換されてもよく、若しくはRaとRbは互いに連結されて3〜6員環を形成し、若しくはRcとRdは互いに連結されて3〜6員環を形成する。)
(ここで、環A、n、R1、X、Yは上記式(IV)化合物と同義である。)
(ここで、環A、n及びR1は上記式(I)の化合物と同義である。)
L−リンゴ酸と化合物4−9とを酢酸イソプロピルにて反応させ、化合物I−1を得るステップ1)と、
固体を析出させるステップ2)と、を含む。
特に断らない限り、本願で使用される以下の用語は以下の定義を有する。1つの特定の用語は、特に定義しない場合、確定又は明瞭ではないと思われるのではなく、当該分野での定義で理解すべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、それに対応する商品又はその活性成分を意味する。
における各R1はそれぞれ独立しており、同じでも異なっていてもよい。さらに、置換基及び/又はその変形の組み合わせは、このような組み合わせが安定的な化合物を生成し得る場合にのみ許可される。
(i)疾患又は病状が哺乳動物、特にこの病状に罹患しやすいが、病状に罹患したと診断されないこのような哺乳動物に発症することを予防すること、
(ii)疾患又は病状を抑制し、つまりその進行を阻害すること、
(iii)疾患又は病状を緩和させ、つまり、この疾患又は病状を解消すること。
)で表される。本願の化合物がオレフィン性二重結合又は他の幾何学的非対称中心を含む場合、特に規定しない限り、EとZ幾何学的異性体を含む。同様に、すべての互変異性体形態は本願の範囲に含まれる。
ステップ1:化合物1−2の合成
0℃で、化合物1−1(10.00g)とメタノール(100.00mL)との混合溶液にTMSCl(27g)を加え、その後、反応混合物を窒素ガス保護下、室温で12時間撹拌した。減圧下濃縮させて反応させ、化合物1−2を得た。化合物1−2:1HNMR: (400 MHz, METHANOL-d4) δ 5.04-5.17 (m, 1H), 4.11 (q, J=9.12 Hz, 1H), 3.91 (dt, J=5.90, 9.98 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.59-2.86 (m, 2H)。
ステップ2:化合物1−3の合成
室温でp−フルオロフェニルボロン酸(7g)のアセトニトリル(80.00mL)溶液に化合物1−2(2.53g)、4Å分子篩(2.00g)、Cu(OAc)2(3.33g)及びTEA(6.75g)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、さらに12時間撹拌した。反応混合物をろ過して、ろ液を濃縮させ、得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(流動相:石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製し、化合物1−3を得た。化合物1−3:1HNMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 6.87-7.02 (m, 2H), 6.41-6.54 (m, 2H), 4.45 (dd, J=7.65, 8.66 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J=3.89, 6.71, 8.47 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.58-3.75 (m, 1H), 2.46-2.75 (m, 2H)。MS (ESI) m/z: 209.9 [M+1]。
ステップ3:化合物1−4の合成
氷浴下、化合物1−3(700.00mg)のメタノール(3.00mL)、テトラヒドロフラン(3.00mL)、及び水(1.50mL)の混合溶液にLiOH・H2O(702.83mg)を加えた。反応混合物を0℃〜室温で3時間撹拌し、その後、1mol/Lの塩酸でpH=6に調整し、混合液を濃縮させ、酢酸エチルで抽出し、有機相を併せて、濃縮させて溶媒を除去し、化合物1−4を得、そのまま次のステップの反応に用いた。化合物1−4:MS (ESI) m/z: 195.9 [M+1]。
ステップ4:化合物1−5の合成
−10℃で化合物1−4(150.00mg)のDMF(3.00mL)溶液にグリシンメチルエステル塩酸塩(115.78mg)、TBTU(296.09mg)、及びDIEA(397.27mg、0.53mL)を加えた。反応混合物を−10℃〜0℃で3時間撹拌し、その後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮させて溶媒を除去し、得た産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(流動相:石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製し、化合物1−5を得た。化合物1−5:1HNMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.41 (br s, 1H), 6.90-7.04 (m, 2H), 6.44-6.57 (m, 2H), 4.28-4.37 (m, 1H), 4.11 (dd, J=5.90, 8.66 Hz, 2H) 3.98 (ddd, J=3.39, 6.90, 8.53 Hz, 1H), 3.66-3.80 (m, 4H), 2.45-2.69 (m, 2H)。MS (ESI) m/z: 266.9 [M+1]。
ステップ5:化合物1−6の合成
化合物1−5(160.00mg)のTHF(2.00mL)、MeOH(2.00mL)、及びH2O(1.00mL)の混合溶液にLiOH・H2O(126.07mg)を加えた。反応混合物を0℃〜室温で12時間撹拌し、その後、1mol/Lの塩酸でpH=3に調整した。混合液を濃縮させ、酢酸エチルで抽出し、有機相を併せて、濃縮させて溶媒を除去し、化合物1−6を得、そのまま次のステップの反応に用いた。化合物1−6:MS (ESI) m/z: 252.9 [M+1]。
ステップ6:化合物1−8の合成
−10℃で化合物1−6(150.0mg)のDMF(5.00mL)溶液に化合物1−7(178.10mg)、TBTU(229.12mg)、及びDIEA(307.42mg、415.43μL)を加えた。反応混合物を−10℃〜0℃で2時間撹拌し、その後、反応混合物に水(5mL)を加え、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させ、溶媒を除去し、化合物1−8を得た。化合物1−8:MS (ESI) m/z: 448.1 [M+1]。
ステップ7:化合物1−9の合成
氷浴下、化合物1−8(260.00mg)のメタノール(5.00mL)溶液にイソブチルホウ酸(414.73mg)とHCl(1mol/L、41.55μL)水溶液を加えた。反応混合物を室温に昇温し、さらに3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮させて、粗品を得、その後、分取HPLCにより分離して精製し、次に、SFCで分離して精製し、化合物1−9を得た。化合物1−9:1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 6.76-6.93 (m, 2H), 6.63 (br d, J=4.52 Hz, 2H), 4.59 (br s, 5H), 4.08 (br d, J=10.29 Hz, 1H), 2.73 (br s, 1H), 2.07-2.40 (m, 2H), 1.52-1.75 (m, 1H), 1.31 (br d, J=16.81 Hz, 2H), 0.80-0.97 (m, 6H)。MS (ESI) m/z: (M-17) 347.9。
分取HPLC分離条件:
カラム:Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm;
流動相:A:水(0.225%ギ酸)、B:メタノール;
溶出勾配:B%:55%〜85%;
ピーク出現時間:10min。
SFC分離条件:
カラム:AD(250mm*30mm、5μm);
流動相:A:二酸化炭素、B:メタノール;
溶出勾配:B%:20%〜20%;
流速:50mL/min;
ピーク出現順番は、高速キラル液体カラムクロマトグラフィーにおいて出現する二番目のピークである。
ステップ1:化合物2−2の合成
室温で化合物1−2(173.15mg)と2,3,5−トリフルオロピリジン(0.1g)のDMSO(10mL)溶液にK3PO4(319.03mg)を加えた。反応混合物を120℃に加熱して、48時間撹拌した。その後、反応液を移し、水(10mL)を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させ、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(流動相:石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で分離し、化合物2−2を得た。化合物2−2:1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.87 (d, J=2.26 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J=2.38, 8.09, 10.85 Hz, 1H), 4.83-4.93 (m, 1H), 4.20-4.31 (m, 1H), 3.98-4.09 (m, 1H), 3.74-3.84 (m, 3H), 2.67 (dtd, J=5.14, 8.94, 11.11 Hz, 1H), 2.49 (tdd, J=6.68, 8.78, 11.23 Hz, 1H)。MS (ESI) m/z: 228.9 [M+1]。
ステップ2:化合物2−3の合成
0℃で化合物2−2(280.00mg)のMeOH(1.00mL)、THF(1.00mL)、及びH2O(0.50mL)の混合溶液にLiOH・H2O(257.43mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後、1mol/Lの塩酸でpHを6〜7に調整し、混合液を濃縮させ、化合物2−3を得、そのまま次のステップの反応に用いた。化合物2−3:MS (ESI) m/z: 214.9 [M+1]。
ステップ3:化合物2−4の合成
−10℃で化合物2−3(0.3g)のDCM(10mL)溶液にグリシンメチルエステル塩酸塩(211.05mg)、TBTU(539.71mg)、及びDIPEA(724.14mg)を加えた。反応混合物を−10℃〜0℃で3時間撹拌し、その後、反応混合物に水(10mL)を加えた。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させ、溶媒を除去し、得た産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(流動相:石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で分離して精製し、化合物2−4を得た。化合物2−4:1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J=2.26 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J=2.38, 7.91, 10.79 Hz, 1H), 4.85 (t, J=8.66 Hz, 1H), 4.18 (br d, J=5.77 Hz, 1H), 4.00-4.06 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.66-2.78 (m, 1H), 2.49-2.63 (m, 1H)。MS (ESI) m/z: 285.9 [M+1]。
ステップ4:化合物2−5の合成
0℃で化合物2−4(0.45g)のTHF(2.00mL)、水(1.00mL)、及びMeOH(2.00mL)の混合溶液にLiOH・H2O(330.98mg)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、1mol/Lの希塩酸でpH=6程度に調整した。混合液を濃縮させ、酢酸エチルで抽出し、有機相を併せて、濃縮させて溶媒を除去し、化合物2−5を得、そのまま次のステップの反応に用いた。化合物2−5:MS (ESI) m/z: 271.9 [M+1]。
ステップ5:化合物2−7の合成
−10℃で化合物2−5(0.3g)のDCM(4.00mL)溶液に化合物2−6(503.35mg)、TBTU(426.18mg)、及びDIPEA(314.50mg、423.85μL)を加えた。反応混合物を−10℃〜20℃で2時間撹拌し、その後、反応混合物に水(10mL)を加え、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させ、溶媒を除去し、化合物2−7を得た。化合物2−7:MS (ESI) m/z:519.1 [M+1]。
ステップ6:化合物2−8の合成
0℃で化合物2−7(0.45g)のMeOH(3.00mL)溶液にn−ヘキサン(4.00mL)、イソブチルホウ酸(619.42mg)、及びHCl(1mol/L、1.74mL)水溶液を加えた。反応混合物を0℃〜25℃で12時間撹拌し、その後、反応液を分液して、メタノール層を1mol/L NaHCO3溶液でPH5〜6に調整した。さらに、分取HPLCで分離し、化合物2−8を得た。化合物2−8:1H NMR: (400 MHz, METHANOL-d4) δ 7.89 (br s, 1H), 7.43 (br t, J=9.54 Hz, 1H), 4.78-4.83 (m, 1H), 3.96-4.24 (m, 4H), 2.74 (br s, 1H), 2.63 (br d, J=7.03 Hz, 1H), 2.46-2.58 (m, 1H), 1.65 (br d, J=6.02 Hz, 1H), 1.35 (br t, J=6.90 Hz, 2H), 0.92 (br d, J=5.77 Hz, 6H)。MS (ESI) m/z: 367.1 [M-17]。
化合物2−8のHPLC分離条件:
カラム:Xtimate C18 150*25mm*5μm
流動相:A:水(含0.225%FA)、B:メタノール
溶出勾配:B%:55%〜85%
高速液体カラムクロマトグラフィーにおいて、滞在時間は9.5minである。
化合物2−9は、実施例2のステップ1における2,3,5−トリフルオロピリジンを化合物aに変更したこと、化合物2−9の核磁気共鳴(NMR)、質量分析(MS)データ及びHPLC分離条件を下表2に示すように変更したこと以外、実施例2と同様な方法によって合成した。
表2
実施例2のステップ1〜ステップ4の調製過程を参照して化合物3−5を得た。
ステップ1:化合物3−6の合成
−10℃で化合物3−5(300.0mg)のDMF(5.00mL)溶液に化合物1−7(324.08mg)、TBTU(416.91mg)、及びDIEA(559.39mg、753.90μL)を加えた。反応混合物を−10℃〜0℃で0.5時間撹拌し、その後、反応混合物に水(5mL)を加え、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させ、溶媒を除去し、化合物3−6を得た。化合物3−6:MS (ESI) m/z: 473.0 [M+1]。
ステップ2:化合物3−7の合成
氷浴下、化合物3−6(500.00mg)のメタノール(5.00mL)溶液にイソブチルホウ酸(755.34mg)とHCl(1mol/L、2.12mL)水溶液を加えた。反応混合物を室温に昇温し、さらに3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮させて、その後、分取HPLCにより分離して精製し、次に、SFCで分離して精製し、化合物3−7を得た。化合物3−7:1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 7.28-7.44 (m, 2H), 6.64 (t, J=8.78 Hz, 1H), 4.73-4.80 (m, 2H), 3.96-4.32 (m, 4H), 2.62-2.81 (m, 2H), 2.38-2.57 (m, 1H), 1.64 (qd, J=6.86, 13.55 Hz, 1H), 1.23-1.43 (m, 2H), 0.93 (d, J=6.53 Hz, 6H)。MS (ESI) m/z: (M-17) 373.0。
分取HPLC分離条件:
カラム:Xtimate C18 150*25mm*5um;
流動相:A:水(0.225%ギ酸)、B:アセトニトリル;
溶出勾配:B%:46%〜76%;
ピーク出現時間:13min。
SFC分離条件:
カラム:AD(250mm*30mm、5μm);
流動相:A:二酸化炭素、B:エタノール;
溶出勾配:B%:15%〜15%;
流速:50mL/min;
ピーク出現順番は、高速キラル液体カラムクロマトグラフィーにおいて出現する二番目のピークである。
ステップ1:化合物4−3の合成
室温下、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(22.02g)を、化合物4−1(10g)と化合物4−2(20.13g)を含有するアセトニトリル(200mL)溶液に加えた。反応混合物を100℃で16時間撹拌し、その後、室温に冷却し、次に、酢酸エチルに加えた。有機層をそれぞれ水と飽和食塩水で洗浄し、その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(流動相:石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製し、化合物4−3を得た。化合物4−3:MS (ESI) m/z: 227.9 [M+1]。
ステップ2:化合物4−4の合成
0℃で化合物4−3(7.2g)のメタノール(20mL)、テトラヒドロフラン(20mL)、及び水(10mL)の混合溶液にLiOH・H2O(6.65g)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後、減圧下濃縮させ、水と酢酸エチルで希釈して、分液した。水層を1mol/Lの塩酸でpH=6に調整し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮させて溶媒を除去し、化合物4−4を得、そのまま次のステップの反応に用いた。化合物4−4:MS (ESI) m/z: 213.9 [M+1]。
ステップ3:化合物4−5の合成
−10℃で化合物4−4(1.5g)のジクロロメタン(50mL)溶液にグリシンメチルエステル塩酸塩(1.06g)、TBTU(2.71g)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.64g)を加えた。反応混合物を−10℃〜0℃で3時間撹拌し、その後、水(40mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(流動相:石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製し、化合物4−5を得た。化合物4−5:MS (ESI) m/z: 284.9 [M+1]。
ステップ4:化合物4−6の合成
0℃で化合物4−5(0.5g)のテトラヒドロフラン(2mL)、メタノール(2mL)、及び水(1mL)の混合溶液にLiOH・H2O(369.03mg)を加えた。反応混合物を0℃〜20℃で2時間撹拌し、その後、濃縮させて、水(3mL)で希釈し、分液した。水層を1mol/Lの塩酸でpH=6に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮させて溶媒を除去し、化合物4−6を得、そのまま次のステップの反応に用いた。化合物4−6:MS (ESI) m/z: 270.9 [M+1]。
ステップ5:化合物4−8の合成
−10℃で化合物4−6(0.26g)、化合物2−6(437.84mg)、及びTBTU(370.71mg)のジクロロメタン(10mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(273.56mg)を加えた。反応混合物を室温に徐々に昇温し、さらに2時間撹拌し、その後、反応混合物を水(10mL)に加えて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(流動相:石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製し、化合物4−8を得た。化合物4−8:MS (ESI) m/z: 518.2 [M+1]。
ステップ6:化合物4−9の合成
0℃で化合物4−8(0.17g)のメタノール(4mL)とn−ヘキサン(6mL)との混合溶液にイソブチルホウ酸(234.45mg)と1mol/L HCl(1.31mL)を加えた。反応混合物を室温に徐々に昇温し、さらに12時間撹拌し、その後、減圧下濃縮させ、溶媒を除去して残留物を得た。残留物を分取HPLCにより精製し、さらにSFCで分離し、化合物4−9を得た。化合物4−9:1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 6.83 (br s, 2H), 6.61 (br s, 1H), 4.49 (br s, 1H), 4.10 (br s, 3H), 3.84 (br s, 1H), 2.75 (br s, 1H), 2.59 (br s, 1H), 2.48 (br s, 1H), 1.62 (br s, 1H), 1.30 (br s, 2H), 0.92 (br s, 6H)。MS (ESI) m/z: 366.1 [M-17].
化合物4−9の分取HPLC分離方法:
カラム:Xtimate C18 150×25mm、5μm;
流動相:水(0.225%FA)−MeOH;
溶出勾配:61%〜85%;
滞在時間:9.5min。
化合物4−9の分取SFC分離方法:
カラム:C2 250mm×30mm、10μm;
流動相:A:二酸化炭素、B:メタノール;
溶出勾配B%:30%〜30%;
流速:60mL/min。
化合物4−9のピーク出現順番は、高速キラル液体カラムクロマトグラフィーにおいて出現する二番目のピークである。
ステップ7:化合物I−1の合成
方法1:L−リンゴ酸(332mg)を酢酸イソプロピル(2.5mL)に加え、70℃に加熱して撹拌し、10分間後、酢酸イソプロピル溶液2.5mLに溶解した化合物4−9(1.0g)を加えた。その後、加熱を停止し、25℃に降温し、この温度で5日間撹拌し続けた。ろ過して、ろ過ケーキを収集して、真空乾燥させ、化合物I−1のForm I結晶として化合物I−1を得た。
方法2:化合物I−1(68.9g)を反応フラスコに加え、その後、酢酸イソプロピル440mLを加え、混合液を窒素ガス保護下、室温で24h撹拌した。ろ過して乾燥させ、化合物I−1のForm I結晶(64.4g)を得て、得た結晶のCu Kα線を用いたX−線粉末回折パターンを図1に示す。
化合物I−1:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (br s, 1H), 10.65 (br s, 1H), 8.57 (br t, J=5.77 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J=2.64, 9.16, 12.30 Hz, 1H), 6.91 (br t, J=8.16 Hz, 1H), 6.53 (dt, J=5.65, 9.60 Hz, 1H), 4.44 (br t, J=7.91 Hz, 1H), 4.37 (dd, J=3.89, 7.65 Hz, 1H), 4.10 (br s, 2H), 3.91-4.01 (m, 1H), 3.76 (q, J=7.36 Hz, 1H), 2.61 (br d, J=10.79 Hz, 2H), 2.19-2.44 (m, 3H), 1.61 (td, J=6.71, 13.68 Hz, 1H), 1.20-1.36 (m, 2H), 0.86 (t, J=6.02 Hz, 6H)。
化合物I−1のForm I結晶の単結晶の製造方法:マイクロ波管に化合物I−1 50mgを加えて、エタノール1mLを加えて溶解させ、その後、マイクロ波管を、n−ヘキサンを容れたビーカーに投入して静置し、単結晶をエタノールにて緩やかに析出させた。
化合物I−1のForm I結晶の単結晶の単位格子パラメータ、その結晶学データや原子座標などを以下の表3と表4に示し、算出した化合物I−1のForm I結晶のX−線粉末回折パターンを図2に示す。
表3 結晶学データ及び構造精密化
表4 原子座標(×104)及び等価等方性の変位パラメータ(Å2×103)
実施例4のステップ7の方法1の過程を参照して、以下の目標化合物(化合物I−2〜化合物I−10)を製造し、ここで、実施例4のステップ7の方法1の化合物4−9は下表5の化合物bに対応し、実施例4のステップ7の方法1のL−リンゴ酸は下表5の化合物cに対応する。
表5
MM1.S細胞に対するインビトロ抗増殖試験
本実験では、腫瘍細胞系MM1.Sにおいてインビトロで化合物が細胞活性に与える影響を測定することで、化合物の細胞増殖抑制作用を研究した。
MM1.S細胞を1ウェルあたり7,000個の細胞の密度で黒色96ウェル細胞培養板に接種し、その後、培養板を37℃、5% CO2及び100%相対湿度のインキュベータにて一晩培養した。試験化合物を一定の濃度(0.3nM〜2000nM)で細胞培養ウェルに加え、その後、培養板をインキュベータに戻し、溶媒対照(DMSO添加、試験化合物不含)と空白対照を設置した。培養板を37℃、5% CO2及び100%相対湿度のインキュベータにて2日間培養した。Promega CellTiter−Glo発光法による細胞活性検出キッド(Promega−G7571)を用いて標準方法に従ってサンプルを処理し、SpectraMax i3x of Molecular Devicesプレートリーダーにおいて発光信号を検出した。下記式により試験化合物の阻害率を算出した。
阻害率%=(RLU溶媒対照−RLU化合物)/(RLU溶媒対照−RLU空白対照)×100%
結果を表6に示す。
表6
試験化合物をCD−1マウス、SDラット及びヒト肝ミクロソームのそれぞれとインキュベートして、試験化合物の安定性を評価した。
試験化合物溶液サンプルの調製:10mM実施例化合物のDMSO溶液(5μL)をDMSO(45μL)とメタノールと水との混合溶媒(450μL、メタノールと水の体積比を1:1とした)に加えて、100μMの試験化合物溶液を調製し、100μM試験化合物溶液50μLを100mMリン酸カリウム緩衝液450μLに加え、10μMの試験化合物溶液を得た。
10μMの試験化合物溶液を3種類の種(それぞれヒト、ラット及びマウス)のミクロソームと10分間プレインキュベートし、その後、各時点でインキュベート板に還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH)再生系作動液を加えて反応を開始させ、最後に、それぞれ0、5、10、20、30及び60分間に、停止液(100%ACN)を反応板に加えて反応を停止した。試験化合物をLC−MS/MS法で測定した。試験化合物の肝ミクロソーム安定性の試験結果を表7に示す。
表7
注:Hはhuman(人)、Rはrat(ラット)、Mはmouse(マウス)を示す。
試験化合物についてMDR1−MDCK II細胞において細胞膜透過性を評価した。
試験化合物(10mMの化合物のDMSO溶液)をトランスポート緩衝液(10mM Hepesを含むHBSS、pH=7.4)で希釈し、最終濃度が2μMのサンプルを調製し、その後、二方向(A−BとB−A)で投与した。投与後、細胞板を37℃、5% CO2含有及び飽和湿度のインキュベータに入れて150分間インキュベートした。150分間のインキュベートが終了した後、サンプルを収集し、LC−MS/MS方法によりトランスポートサンプル中の試験化合物の濃度を半定量的に検出した。試験化合物の細胞膜透過性のテスト結果を表8に示す。
表8
注:Papp A to Bは化合物が細胞に入る速度、Papp B to Aは細胞が化合物を外部に排出する速度を示し、Efflux Ratio(排出比)=Papp B to A/Papp A to Bである。
Claims (21)
- 式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体若しくはその幾何学的異性体:
(式中、
環Aはフェニル基又は5〜10員ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、
R1は、それぞれ、独立して、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1〜6アルキル基及びC1〜6ヘテロアルキル基からなる群から選ばれ、ここで、前記C1〜6アルキル基又はC1〜6ヘテロアルキル基は、ハロゲン、OH及びNH2からなる群から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
nは、0、1、2、3、4及び5からなる群から選ばれ、
R2及びR3は、それぞれ、独立して、H及びC1〜6アルキル基からなる群から選ばれ、
R4は、C1〜6アルキル基から選ばれ、
R5は、H及びC1〜3アルキル基からなる群から選ばれ、
環Dは、5〜10員複素環基から選ばれ、ここで、前記5〜10員複素環基は少なくとも1つの=Oによって置換され、
R6は、それぞれ、独立して、ハロゲン、OH、NH2、COOH、C1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、C1〜6ヘテロアルキル基、C6〜10アリール基及び5〜10員ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、前記C1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、C1〜6ヘテロアルキル基、C6〜10アリール基又は5〜10員ヘテロアリール基は、COOH、ハロゲン、OH、NH2及びSHからなる群から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、
mは、0、1、2、3、4及び5からなる群から選ばれる。) - 環Aは、フェニル基及び5〜6員ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、前記5〜6員ヘテロアリール基は、窒素及び硫黄からなる群から選ばれる少なくとも1つの環原子を含有し、好ましくは、環Aは、フェニル基、ピリジル基及びチアゾリル基からなる群から選ばれ、より好ましくは、環Aはフェニル基から選ばれる、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体若しくはその幾何学的異性体。
- R1は、それぞれ、独立して、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1〜3アルキル基及びC1〜3アルコキシ基からなる群から選ばれ、ここで、前記C1〜3アルキル基又はC1〜3アルコキシ基は、ハロゲン、OH及びNH2からなる群から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、好ましくは、R1は、それぞれ、独立して、ハロゲン、CN、C1〜3アルキル基及び1つ又は複数のハロゲンによって置換されたC1〜3アルキル基からなる群から選ばれ、より好ましくは、R1は、それぞれ、独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、CN、C1〜3アルキル基及び1、2又は3個のフッ素によって置換されたC1〜3アルキル基からなる群から選ばれ、さらに好ましくは、R1は、それぞれ、独立して、フッ素、CN及びトリフルオロメチル基からなる群から選ばれ、最も好ましくは、R1は、それぞれ、独立して、フッ素から選ばれる、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体若しくはその幾何学的異性体。
- nは0、1及び2からなる群から選ばれ、好ましくは、nは1及び2からなる群から選ばれ、より好ましくは、nは2である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体若しくはその幾何学的異性体。
- R2及びR3は、それぞれ、独立して、H及びC1〜3アルキル基からなる群から選ばれ、好ましくは、R2及びR3は、それぞれ、独立して、Hから選ばれる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体若しくはその幾何学的異性体。
- R4はC3〜5アルキル基から選ばれ、好ましくは、R4はC4アルキル基から選ばれ、より好ましくは、R4はイソブチル基から選ばれる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体若しくはその幾何学的異性体。
- R5は、H及びメチル基からなる群から選ばれ、好ましくは、R5は、Hである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体若しくはその幾何学的異性体。
- 環Dは5〜10員複素環基から選ばれ、ここで、前記5〜10員複素環基は1つの=Oによって置換され、好ましくは、環Dは5〜10員複素環基から選ばれ、ここで、環Dは
であり、より好ましくは、環Dは5〜10員複素環基から選ばれ、ここで、環Dは
であり、且つ前記5〜10員複素環基の環原子のうちのヘテロ原子がホウ素原子と酸素原子だけを含有し、さらに好ましくは、環Dは5員、6員及び10員複素環基からなる群から選ばれ、ここで、環Dは
であり、且つ前記5員、6員又は10員複素環基の環原子のうちのヘテロ原子がホウ素原子と酸素原子だけを含有し、最も好ましくは、環Dは
からなる群から選ばれる、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体若しくはその幾何学的異性体。 - mは0、1、2及び3からなる群から選ばれ、好ましくは、mは0、1及び2からなる群から選ばれ、より好ましくは、mは0及び1からなる群から選ばれる、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体若しくはその幾何学的異性体。
- R6は、それぞれ、独立して、OH、NH2、COOH及びC1〜6アルキル基からなる群から選ばれ、前記C1〜6アルキル基は、COOH、OH及びNH2からなる群から選ばれる1つ又は複数の基によって置換されてもよく、好ましくは、R6は、それぞれ、独立して、1つ又は複数のCOOHによって置換されてもよいC1〜4アルキル基から選ばれ、より好ましくは、R6は、それぞれ、独立して、メチル基、t−ブチル基及びカルボキシメチル基からなる群から選ばれる、請求項1〜10のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体若しくはその幾何学的異性体。
- 式(I)の化合物は、式(I−a)の化合物、式(II)の化合物、式(II−a)の化合物、式(III)の化合物、式(III−a)の化合物、式(IV)の化合物及び式(IV−a)の化合物からなる群から選ばれる、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体若しくはその幾何学的異性体:
(ここで、Xは−C(Ra)2−から選ばれ、且つYは−C(Rb)2−から選ばれ、又はXは=C(Rc)−から選ばれ、且つYは=C(Rd)−から選ばれ、ここで、Ra、Rb、Rc及びRdは、それぞれ、独立して、水素及びC1〜6アルキル基からなる群から選ばれ、前記C1〜6アルキル基は、1つ又は複数の−COOHによって置換されてもよく、又はRaとRbは互いに連結されて3〜6員環を形成し、又はRcとRdは互いに連結されて3〜6員環を形成し、
好ましくは、Ra、Rb、Rc及びRdは、それぞれ、独立して、水素及びC1〜6アルキル基からなる群から選ばれ、前記C1〜6アルキル基は、1つ又は複数の−COOHによって置換されてもよく、又はRcとRdは互いに連結されて3〜6員環を形成し、
より好ましくは、Ra、Rb、Rc及びRdは、それぞれ、独立して、水素及びC1〜6アルキル基からなる群から選ばれ、又はRaとRbは互いに連結されて3〜6員環を形成し、又はRcとRdは互いに連結されて3〜6員環を形成し、
さらに好ましくは、Ra及びRbは、それぞれ、独立して、水素及びC1〜6アルキル基からなる群から選ばれ、又はRcとRdは互いに連結されて5〜6員環を形成し、
一層好ましくは、Ra及びRbは、それぞれ、独立して、水素及びC1〜3アルキル基から選ばれ、又はRcとRdは互いに連結されてフェニル基を形成し、
最も好ましくは、Raはメチル基から選ばれ、Rbは水素から選ばれ、又はRcとRdは互いに連結されてフェニル基を形成する。) - Cu Kα線を用いたX線粉末回折(XRD)パターンにおいて、2θ6.00、11.98、17.88、20.88及び21.48度に回折ピークを有し、好ましくは、2θ6.00、8.90、11.98、17.88、20.88、21.48、24.60及び25.44度に回折ピークを有し、より好ましくは、2θ6.00、8.90、11.98、13.70、16.50、17.88、20.88、21.48、24.60及び25.44度に回折ピークを有し、さらに好ましくは、2θ6.00、8.90、11.98、12.80、13.70、16.50、17.88、20.88、21.48、24.60、25.44、27.66、28.94及び30.25度に回折ピークを有する、ことを特徴とする化合物I−1の結晶:
。 - 請求項1〜16のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その幾何学的異性体、及び/又は請求項17又は18に記載の化合物I−1の結晶を含む医薬組成物。
- 治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の、請求項1〜16のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体若しくはその幾何学的異性体、請求項17又は18に記載の化合物I−1の結晶、又は請求項19に記載の医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物の多発性骨髄腫を治療する方法。
- 多発性骨髄腫を予防又は治療するのに使用するための、請求項1〜16のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体若しくはその幾何学的異性体、請求項17又は18に記載の化合物I−1の結晶、又は請求項19に記載の医薬組成物。
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