JP7434273B2 - アゼチジン誘導体のボレート - Google Patents

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Description

「関連出願の相互参照」
本願は、２０１８年８月２日に中華人民共和国国家知識産権局に提出された中国特許出願第２０１８１０８７２６７２．Ｘ号の優先権及び利益、並びに、２０１８年８月２８日に中華人民共和国国家知識産権局に提出された中国特許出願第２０１８１０９８９１２８．３号の優先権及び利益を主張し、その全内容は引用により本明細書に組み込まれている。
本願は、アゼチジン誘導体のボレート化合物、その調製方法、該化合物を含有する医薬組成物、及び多発性骨髄腫に関連する疾患の治療におけるその使用に関する。
多発性骨髄腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ、ＭＭ）は、形質細胞悪性増殖性疾患であり、骨髄中のクローン形質細胞が異常に増生し、造血機能を破壊し、骨格を刺激して溶骨性病変を引き起こし、血清及び／又は尿液中にモノクローナル免疫グロブリン又はその断片（Ｍ蛋白）が検出され、骨痛、貧血、高カルシウム血症、腎機能障害、感染や出血などの臨床症状があることを特徴とする。ボルテゾミブは可逆的プロテアソーム阻害剤であり、骨髄腫細胞のアポトーシスを促進することで多発性骨髄腫を治療するという目的を達成させる。しかし、長期的治療したところ、一部の多発性骨髄腫の患者にはボルテゾミブに対する薬剤耐性が見られる。したがって、多発性骨髄腫を治療するための安全的で安定性の高い新規医薬品が求められる。
本願は、アゼチジン誘導体のホウ酸化合物のプロドラッグであり、ホウ酸化合物に比べて、安定性に関して優位性があるアゼチジン誘導体のボレートを提供する。
一態様によれば、本願は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体又はその幾何学的異性体を提供する。
Figure 0007434273000001
（ここで、
環Ａは、フェニル基及び５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、
Ｒ１は、それぞれ、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル基及びＣ１～６ヘテロアルキル基からなる群から選ばれ、ここで、前記Ｃ１～６アルキル基又はＣ１～６ヘテロアルキル基は、ハロゲン、ＯＨ及びＮＨ２からなる群から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
ｎは、０、１、２、３、４及び５からなる群から選ばれ、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキル基からなる群から選ばれ、
Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
Ｒ５は、Ｈ及びＣ１～３アルキル基からなる群から選ばれ、
環Ｄは、５～１０員複素環基から選ばれ、ここで、前記５～１０員複素環基は少なくとも１つの＝Ｏによって置換され、
Ｒ６は、それぞれ、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、Ｃ１～６ヘテロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基及び５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、前記Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、Ｃ１～６ヘテロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基又は５～１０員ヘテロアリール基は、ＣＯＯＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２及びＳＨからなる群から選ばれる１つ又は複数の基団によって置換されてもよく、
ｍは０、１、２、３、４及び５からなる群から選ばれる。）
いくつかの実施形態では、環Ａはフェニル基及び５～６員ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、前記５～６員ヘテロアリール基は、窒素及び硫黄からなる群から選ばれる少なくとも１つの環原子を含有する。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニル基、ピリジル基及びチアゾリル基からなる群から選ばれる。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニル基から選ばれる。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、それぞれ、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～３アルキル基及びＣ１～３アルコキシ基からなる群から選ばれ、ここで、前記Ｃ１～３アルキル基又はＣ１～３アルコキシ基は、ハロゲン、ＯＨ及びＮＨ２からなる群から選ばれる１つ又は複数の基団によって置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、それぞれ、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～３アルキル基及び１つ又は複数のハロゲンによって置換されたＣ１～３アルキル基から選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、それぞれ、独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、Ｃ１～３アルキル基及び１、２又は３個のフッ素によって置換されたＣ１～３アルキル基からなる群から選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、それぞれ、独立して、フッ素、ＣＮ及びトリフルオロメチル基からなる群から選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、それぞれ、独立して、フッ素から選ばれる。
いくつかの実施形態では、ｎは０、１及び２からなる群から選ばれる。いくつかの実施形態では、ｎは１及び２からなる群から選ばれる。いくつかの実施形態では、ｎは２から選ばれる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の構造単位
Figure 0007434273000002
は
Figure 0007434273000003
からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の構造単位
Figure 0007434273000004
は
Figure 0007434273000005
からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の構造単位
Figure 0007434273000006
は
Figure 0007434273000007
からなる群から選ばれる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の構造単位
Figure 0007434273000008
は
Figure 0007434273000009
から選ばれる。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、独立して、Ｈ及びＣ１～３アルキル基からなる群から選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、独立して、Ｈから選ばれる。
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ３～５アルキル基から選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ４アルキル基から選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒ４はイソブチル基から選ばれる。
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨ及びメチル基からなる群から選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨから選ばれる。
いくつかの実施形態では、環Ｄは５～１０員複素環基から選ばれ、ここで、前記５～１０員複素環基は１つの＝Ｏによって置換される。いくつかの実施形態では、環Ｄは５～１０員複素環基から選ばれ、ここで、環Ｄは
Figure 0007434273000010
である。いくつかの実施形態では、環Ｄは５～１０員複素環基から選ばれ、ここで、環Ｄは
Figure 0007434273000011
であり、且つ前記５～１０員複素環基の環原子のうちのヘテロ原子がホウ素原子と酸素原子だけを含有する。
いくつかの実施形態では、環Ｄは５員、６員及び１０員複素環基からなる群から選ばれ、ここで、前記５員、６員又は１０員複素環基は、少なくとも１つの＝Ｏによって置換される。いくつかの実施形態では、環Ｄは５員、６員及び１０員複素環基からなる群から選ばれ、ここで、前記５員、６員又は１０員複素環基は、１つの＝Ｏによって置換される。いくつかの実施形態では、環Ｄは５員、６員及び１０員複素環基からなる群から選ばれ、ここで、環Ｄは
Figure 0007434273000012
である。いくつかの実施形態では、環Ｄは５員、６員及び１０員複素環基からなる群から選ばれ、ここで、環Ｄは
Figure 0007434273000013
であり、且つ前記５員、６員又は１０員複素環基の環原子のうちのヘテロ原子がホウ素原子と酸素原子だけを含有する。
いくつかの実施形態では、環Ｄは
Figure 0007434273000014
からなる群から選ばれる。いくつかの実施形態では、環Ｄは
Figure 0007434273000015
から選ばれる。
いくつかの実施形態では、ｍは０、１、２及び３からなる群から選ばれる。いくつかの実施形態では、ｍは０、１及び２からなる群から選ばれる。いくつかの実施形態では、ｍは０及び１からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、それぞれ、独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ及びＣ１～６アルキル基からなる群から選ばれ、前記Ｃ１～６アルキル基は、ＣＯＯＨ、ＯＨ及びＮＨ２からなる群から選ばれる１つ又は複数の基団によって置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、それぞれ、独立して、１つ又は複数のＣＯＯＨによって置換されてもよいＣ１～４アルキル基から選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、それぞれ、独立して、メチル基、ｔ－ブチル基及びカルボキシメチル基からなる群から選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、それぞれ、カルボキシメチル基から選ばれる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の構造単位
Figure 0007434273000016
は
Figure 0007434273000017
である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の構造単位
Figure 0007434273000018
は
Figure 0007434273000019
からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の構造単位
Figure 0007434273000020
は
Figure 0007434273000021
からなる群から選ばれる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の構造単位
Figure 0007434273000022
は
Figure 0007434273000023
から選ばれる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の構造単位
Figure 0007434273000024
は
Figure 0007434273000025
からなる群から選ばれる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の構造単位
Figure 0007434273000026
は
Figure 0007434273000027
から選ばれる。
いくつかの実施形態では、本願の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－０）化合物のプロドラッグである。
Figure 0007434273000028
（ここで、環Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記式（Ｉ）の化合物と同義である。）
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－０）化合物の構造単位
Figure 0007434273000029
は上記式（Ｉ）の化合物と同義である。
別の態様によれば、本願は、また、式（Ｉ－ａ）化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体又はその幾何学的異性体を提供する。
Figure 0007434273000030
（ここで、環Ａ、環Ｄ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｍは上記式（Ｉ）の化合物と同義である。）
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－ａ）化合物の構造単位
Figure 0007434273000031
又は構造単位
Figure 0007434273000032
は上記式（Ｉ）の化合物と同義である。
いくつかの実施形態では、本願の式（Ｉ－ａ）化合物は式（Ｉ－ａ－０）化合物のプロドラッグである。
Figure 0007434273000033
（ここで、環Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記式（Ｉ）の化合物と同義である。）
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－ａ－０）化合物の構造単位
Figure 0007434273000034
は上記式（Ｉ）の化合物と同義である。
別の態様によれば、本願は、また、式（ＩＩ）化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体又はその幾何学的異性体を提供する。
Figure 0007434273000035
（ここで、環Ａ、環Ｄ、ｎ、Ｒ１、Ｒ６及びｍは上記式（Ｉ）の化合物と同義である。）
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）化合物の構造単位
Figure 0007434273000036
又は構造単位
Figure 0007434273000037
は上記式（Ｉ）の化合物と同義である。
別の態様によれば、本願は、また、式（ＩＩ－ａ）化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体又はその幾何学的異性体を提供する。
Figure 0007434273000038
（ここで、環Ａ、環Ｄ、ｎ、Ｒ１、Ｒ６及びｍは上記式（ＩＩ）化合物と同義である。）
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）化合物の構造単位
Figure 0007434273000039
又は構造単位
Figure 0007434273000040
は上記式（ＩＩ）化合物と同義である。
別の態様によれば、本願は、また、式（ＩＩＩ）化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体又はその幾何学的異性体を提供する。
Figure 0007434273000041
（ここで、環Ａ、ｎ、Ｒ６、ｍ及びＲ１は上記式（Ｉ）の化合物と同義である。）
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）化合物の構造単位
Figure 0007434273000042
は上記式（Ｉ）の化合物と同義である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）化合物の構造単位
Figure 0007434273000043
は
Figure 0007434273000044
からなる群から選ばれる。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）化合物の構造単位
Figure 0007434273000045
は
Figure 0007434273000046
から選ばれる。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）化合物の構造単位
Figure 0007434273000047
は
Figure 0007434273000048
からなる群から選ばれる。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）化合物の構造単位
Figure 0007434273000049
は
Figure 0007434273000050
から選ばれる。
別の態様によれば、本願は、また、式（ＩＩＩ－ａ）化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体又はその幾何学的異性体を提供する。
Figure 0007434273000051
（ここで、環Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ６、ｍ、及び式（ＩＩＩ－ａ）化合物の構造単位
Figure 0007434273000052
と
Figure 0007434273000053
は上記式（ＩＩＩ）化合物と同義である。）
別の態様によれば、本願は、また、式（ＩＶ）化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体又はその幾何学的異性体を提供する。
Figure 0007434273000054
（ここで、環Ａ、ｎ、Ｒ１は上記式（Ｉ）の化合物と同義であり、
Ｘは－Ｃ（Ｒａ）２－から選ばれ、且つＹは－Ｃ（Ｒｂ）２－から選ばれ、若しくはＸは＝Ｃ（Ｒｃ）－から選ばれ、且つＹは＝Ｃ（Ｒｄ）－から選ばれ、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ又はＲｄは、それぞれ、独立して、水素及びＣ１～６アルキル基からなる群から選ばれ、前記Ｃ１～６アルキル基は、１つ又は複数の－ＣＯＯＨによって置換されてもよく、若しくはＲａとＲｂは互いに連結されて３～６員環を形成し、若しくはＲｃとＲｄは互いに連結されて３～６員環を形成する。）
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）化合物の構造単位
Figure 0007434273000055
は上記式（Ｉ）の化合物と同義である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）化合物において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ又はＲｄは、それぞれ、独立して、水素及びＣ１～６アルキル基からなる群から選ばれ、前記Ｃ１～６アルキル基は、１つ又は複数の－ＣＯＯＨによって置換されてもよく、若しくはＲｃとＲｄは互いに連結されて３～６員環を形成する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）化合物において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ又はＲｄは、それぞれ、独立して、水素及びＣ１～６アルキル基からなる群から選ばれ、若しくはＲａとＲｂは互いに連結されて３～６員環を形成し、若しくはＲｃとＲｄは互いに連結されて３～６員環を形成する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）化合物において、Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ、独立して、水素及びＣ１～６アルキル基からなる群から選ばれ、若しくはＲｃとＲｄは互いに連結されて５～６員環を形成する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）化合物において、Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ、独立して、水素及びＣ１～３アルキル基からなる群から選ばれ、若しくはＲｃとＲｄは互いに連結されてフェニル基を形成する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）化合物において、Ｒａはメチル基から選ばれ、Ｒｂは水素から選ばれ、若しくはＲｃとＲｄは互いに連結されてフェニル基を形成する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）化合物中の構造単位
Figure 0007434273000056
は
Figure 0007434273000057
からなる群から選ばれる。
別の態様によれば、本願は、また、式（ＩＶ－ａ）化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体又はその幾何学的異性体を提供する。
Figure 0007434273000058
（ここで、環Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｘ、Ｙは上記式（ＩＶ）化合物と同義である。）
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ－ａ）化合物の構造単位
Figure 0007434273000059
は上記式（Ｉ）の化合物と同義である。
いくつかの実施形態では、本願の式（ＩＩ）化合物、式（ＩＩＩ）化合物又は式（ＩＶ）化合物は式（ＩＩ－０）化合物のプロドラッグである。
Figure 0007434273000060
（ここで、環Ａ、ｎ及びＲ１は上記式（Ｉ）の化合物と同義である。）
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－０）化合物の構造単位
Figure 0007434273000061
は上記式（Ｉ）の化合物と同義である。
いくつかの実施形態では、本願の式（ＩＩ－ａ）化合物、式（ＩＩＩ－ａ）化合物又は式（ＩＶ－ａ）化合物は式（ＩＩ－ａ－０）化合物のプロドラッグである。
Figure 0007434273000062
（ここで、環Ａ、ｎ及びＲ１は上記式（Ｉ）の化合物と同義である。）
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ－０）化合物の構造単位
Figure 0007434273000063
は上記式（Ｉ）の化合物と同義である。
別の態様によれば、本願は、また、以下の構造式から選ばれる化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体又はその幾何学的異性体を提供する。
Figure 0007434273000064
Figure 0007434273000065
いくつかの実施形態では、本願の上記化合物は、それぞれ以下の化合物のプロドラッグである。
Figure 0007434273000066
別の態様によれば、本願は、また、以下の構造式から選ばれる化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体又はその幾何学的異性体を提供する。
Figure 0007434273000067
Figure 0007434273000068
いくつかの実施形態では、本願の上記化合物は、それぞれ、以下の化合物のプロドラッグである。
Figure 0007434273000069
別の態様によれば、本願は、また、化合物Ｉ－１、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体又はその幾何学的異性体を提供する。
Figure 0007434273000070
別の態様によれば、本願は、また、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体又はその幾何学的異性体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本願の医薬組成物は、薬学的に許容される補助材料、担体又は希釈剤のうちの１種又は複数種をさらに含む。
別の態様によれば、本願は、また、治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体又はその幾何学的異性体、又はその医薬組成物を治療有効量で投与することを含む哺乳動物の多発性骨髄腫の治療方法を提供する。
別の態様によれば、本願は、また、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体又は幾何学的異性体、又はその医薬組成物の、多発性骨髄腫を予防又は治療するための医薬品の調製における用途を提供する。
別の態様によれば、本願は、また、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体又はその幾何学的異性体、又はその医薬組成物の、多発性骨髄腫の予防又は治療における用途を提供する。
別の態様によれば、本願は、また、多発性骨髄腫を予防又は治療するための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体又はその幾何学的異性体、又はその医薬組成物を提供する。
別の態様によれば、本願は、薬物動態、バイオアベイラビリティ、吸湿性、安定性、溶解性、純度、調製し易さなどの少なくとも１つに関して優れた性質を有する、化合物Ｉ－１の結晶を提供する。
Figure 0007434273000071
本願は、化合物Ｉ－１のＦｏｒｍ Ｉ結晶を提供し、Ｃｕ Ｋα線を用いたＸ－線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、前記化合物Ｉ－１のＦｏｒｍ Ｉ結晶は、２θ約６．００、１１．９８、１７．８８、２０．８８、２１．４８度で回折ピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記化合物Ｉ－１のＦｏｒｍ Ｉ結晶は、２θ約６．００、８．９０、１１．９８、１７．８８、２０．８８、２１．４８、２４．６０、２５．４４度で回折ピークを有する。いくつかの実施形態では、前記化合物Ｉ－１のＦｏｒｍ Ｉ結晶は、２θ約６．００、８．９０、１１．９８、１３．７０、１６．５０、１７．８８、２０．８８、２１．４８、２４．６０、２５．４４度で回折ピークを有する。いくつかの実施形態では、前記化合物Ｉ－１のＦｏｒｍ Ｉ結晶は、２θ約６．００、８．９０、１１．９８、１２．８０、１３．７０、１６．５０、１７．８８、２０．８８、２１．４８、２４．６０、２５．４４、２７．６６、２８．９４、３０．２５度で回折ピークを有する。
さらに、本願の化合物Ｉ－１のＦｏｒｍ Ｉ結晶のＣｕ Ｋα線を用いたＸ－線粉末回折パターンにおいて、回折ピークのピーク位置及び相対強度を下表１に示す。
表１ 化合物Ｉ－１のＦｏｒｍ Ｉ結晶のＸ線粉末回折パターンの回折ピークのピーク位置及び相対強度
Figure 0007434273000072
特定の一実施形態では、本願に係る化合物Ｉ－１のＦｏｒｍ Ｉ結晶のＸＲＰＤパターンを図１に示す。
特定の一実施形態では、本願は、化合物Ｉ－１のＦｏｒｍ Ｉ結晶を提供し、前記結晶は、単斜晶系；空間群Ｐ ２１；単位格子パラメータ：ａ＝２４．４２２０（５）Å、ｂ＝８．４５０７（２）Å、ｃ＝２４．４５９０（５）Å、α＝９０度、β＝１０７．６８３（１）度、γ＝９０度；Ｚ＝８を特徴とする。
本願では、Ｘ－線粉末回折スペクトルにより測定された機器は、型番Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ線回折装置であり、条件及び方法は、チューブ：Ｃｕ、Ｋα、（λ＝１．５４０５６Å）、４０ｋｖ ４０ｍＡ；スリット：０．６０ｍｍ／１０．５０ｍｍ／７．１０ｍｍ、走査範囲：３～４０°又は４～４０°、ｔｉｍｅ［ｓ］：０．１２、ステップ：０．０２°とする。
任意の所定の結晶形に関しても、たとえば結晶形態などの要因による優先配向のため、回折ピークの相対強度が変化可能であることは、結晶学分野において公知することである。優先配向による影響を受けるところでは、ピーク強度が変化可能であるが、結晶形の回折ピークの位置が変わらない。さらに、任意の所定の結晶形に関しては、ピークの位置にはわずかな誤差がある可能性があり、これも、結晶学分野において公知することである。たとえば、サンプル分析における温度の変化、サンプルの移動、又は機器のキャリブレーションなどにより、ピークの位置が移動可能であり、２θ値の測定誤差が約±０．２度であることがあり、したがって、当業者にとって明らかなように、各種の結晶の構造を同定する際に、この誤差を考慮すべきである。
別の態様によれば、本願は、化合物Ｉ－１のＦｏｒｍ Ｉ結晶の調製方法を提供し、前記方法は、化合物Ｉ－１を溶媒から析出させるステップを含み、ここで、前記溶媒は、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、メチルｔ－ブチルエーテル、ｎ－ヘプタン及び２－メチルテトラヒドロフランから選ばれる１種又は複数種である。
いくつかの実施形態では、前記溶媒は酢酸イソプロピルから選ばれる。
いくつかの実施形態では、本願は、化合物Ｉ－１のＦｏｒｍ Ｉ結晶の調製方法を提供し、前記方法は、
Figure 0007434273000073
Ｌ－リンゴ酸と化合物４－９とを酢酸イソプロピルにて反応させ、化合物Ｉ－１を得るステップ１）と、
固体を析出させるステップ２）と、を含む。
いくつかの実施形態では、ステップ１）において、Ｌ－リンゴ酸を酢酸イソプロピルに溶解し、化合物４－９を酢酸イソプロピルに溶解し、上記の２種の溶液を混合する。
いくつかの実施形態では、ステップ２）の後に、ステップ２）で析出させた固体を分離することをさらに含む。いくつかの特定の実施形態では、ステップ２）で析出させた固体を分離した後、分離した固体を乾燥させることをさらに含む。
さらなる態様によれば、本願は、前記化合物Ｉ－１の結晶を結晶組成物の重量に対して５０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、最も好ましくは９５％以上含む結晶組成物であって、前記化合物Ｉ－１の結晶は化合物Ｉ－１のＦｏｒｍ Ｉ結晶である結晶組成物を提供する。
またさらなる態様によれば、本願は、治療有効量の本願の前記化合物Ｉ－１の結晶、又はその結晶組成物を含む医薬組成物であって、前記化合物Ｉ－１の結晶は化合物Ｉ－１のＦｏｒｍ Ｉ結晶である医薬組成物を提供する。本願の医薬組成物は、薬学的に許容される補助材料を含有してもよく、含有しなくてもよい。さらに、本願の医薬組成物は、１種又は複数種のほかの治療剤をさらに含み得る。
別の態様によれば、本願は、また、治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、化合物Ｉ－１の結晶、又はその結晶組成物、又はその医薬組成物を治療有効量で投与することを含む哺乳動物の多発性骨髄腫の治療方法であって、前記化合物Ｉ－１の結晶は化合物Ｉ－１のＦｏｒｍ Ｉ結晶である方法を提供する。
別の態様によれば、本願は、また、化合物Ｉ－１の結晶、又はその結晶組成物、又はその医薬組成物の、多発性骨髄腫を予防又は治療するための医薬品の調製における用途であって、前記化合物Ｉ－１の結晶は化合物Ｉ－１のＦｏｒｍ Ｉ結晶である用途を提供する。
別の態様によれば、本願は、また、化合物Ｉ－１の結晶、又はその結晶組成物、又はその医薬組成物の、多発性骨髄腫の予防又は治療における用途であって、前記化合物Ｉ－１の結晶は化合物Ｉ－１のＦｏｒｍ Ｉ結晶である用途を提供する。
別の態様によれば、本願は、また、多発性骨髄腫を予防又は治療するための化合物Ｉ－１の結晶、又はその結晶組成物、又はその医薬組成物を提供し、ここで、前記化合物Ｉ－１の結晶は化合物Ｉ－１のＦｏｒｍ Ｉ結晶である。
定義
特に断らない限り、本願で使用される以下の用語は以下の定義を有する。１つの特定の用語は、特に定義しない場合、確定又は明瞭ではないと思われるのではなく、当該分野での定義で理解すべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、それに対応する商品又はその活性成分を意味する。
本願における構造単位若しくは基団における点線（
Figure 0007434273000074
）は共有結合を示す。
用語「置換された」とは、特定原子上の任意の１つ又は複数の水素原子が置換基により置換されたことを意味し、特定原子の原子価が正常であり且つ置換された化合物が安定的であればよい。置換基がオキソ（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味し、オキソは芳香族基に発生することはない。
用語「でもよい」又は「でもよく」とは、後で説明するイベント又は状況が発生してもよく、発生しなくてもよく、この説明には、前記イベント又は状況が発生した場合と、前記イベント又は状況が発生しない場合とが含まれる。たとえば、エチル基がハロゲンにより置換「されてもよい」とは、エチル基が未置換（－ＣＨ２ＣＨ３）、一置換（たとえば－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、多置換（たとえば－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２など）又は全置換（－ＣＦ２ＣＦ３）であってもよい。当業者が理解できるように、１つ又は複数の置換基を含むいずれの基団でも、空間的に存在し得ない及び／又は合成できない置換又は置換モードを導入することはない。
任意の変数（たとえばＲ１）が化合物の構成又は構造において１回以上現れる場合、各場合での定義はそれぞれ独立する。たとえば、１つの基団が０～２個のＲ１により置換される場合、前記基団は、多くとも２つのＲ１により置換されてもよく、且つ各場合のＲ１はそれぞれ独立したオプションがある。さらに、構造単位
Figure 0007434273000075
における各Ｒ１はそれぞれ独立しており、同じでも異なっていてもよい。さらに、置換基及び／又はその変形の組み合わせは、このような組み合わせが安定的な化合物を生成し得る場合にのみ許可される。
本願では、Ｃｍ－ｎとは、この部分には所定の範囲ｍ～ｎ中の整数個の炭素原子を有することを意味する。たとえば、「Ｃ１～６」とは、この基団が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子又は６個の炭素原子を有し得ることを意味する。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
用語「アミノ基」とは－ＮＨ２基団を指す。
用語「アルキル基」とは、一般式－ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素基である。該アルキル基は、直鎖又は分岐鎖であり得る。たとえば、用語「Ｃ１～６アルキル基」とは、炭素数１～６のアルキル基（たとえばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、２－メチルペンチル基など）を指す。
用語「複素環」、「複素環基」、「複素環基団」は、交換して使用可能であり、且つ安定的な３員～７員単環又は縮合７員～１０員又は架橋６員～１０員二環複素環部分を意味し、飽和又は部分不飽和のものであり、且つ炭素原子に加えて１つ又は複数のヘテロ原子を有する。ここで、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、Ｏからなる群から選ばれる１種又は複数種であり得る。複素環は、安定的な構造を生成する任意のヘテロ原子又は炭素原子でその側基に連結することができ、且つ環原子のいずれかが置換されてもよい。前記飽和又は部分不飽和複素環基の例として、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリジニル基、ピロリドニル基、ピペリジニル基、ピロリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、デカヒドロキノリニル基、オキサゾリジニル基、ピペラジニル基、ジオキサニル基、ジオキソラニル基、ジアゼピニル基、オキサゼピニル基、チアゼピニル基、モルホリニル基及びキヌクリジニル基を含むが、これらに制限されない。
用語「シクロアルキル基」とは、単環、架橋環又はスピロ環として存在し得る完全飽和炭素環を指す。特に指示がない限り、該炭素環は、通常３～１０員環である。シクロアルキル基の非限定的な例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基）、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、アダマンチル基などが含まれるが、これらに制限されない。
用語「アリール基」とは、共役のπ電子系を有する全炭素単環又は縮合多環の芳香環基団を指す。たとえば、アリール基は、６～２０個の炭素原子、６～１４個の炭素原子又は６～１２個の炭素原子を有し得る。アリール基の非限定的な例には、フェニル基、ナフチル基、アンスリル基、及び１,２,３,４－テトラリンなどを含むが、これらに制限されない。
用語「ヘテロアリール基」とは、単環又は縮合多環系を指し、ここで、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選ばれる環原子を少なくとも１つ含有し、残りの環原子がＣであり、且つ少なくとも１つの芳香環を有する。好ましいヘテロアリール基は、１つの４～８員環、特に５～８員環、又は６～１４個、特に６～１０個の環原子を含む複数の縮合環を有する。ヘテロアリール基の非限定的な例には、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基などを含むが、これらに制限されない。
用語「ヘテロアルキル基」とは、直鎖若しくは分岐鎖アルキル基であり、鎖には好ましくは１～１４個の炭素、より好ましくは１～１０個の炭素、さらに好ましくは１～６個の炭素、最も好ましくは１～３個の炭素を有し、ここで、１つ又は複数の炭素は、Ｓ、Ｏ及びＮからなる群から選ばれるヘテロ原子で置換される。例示的なヘテロアルキル基には、アルキルエーテル、ｓ－アルキルアミンとｔ－アルキルアミン、アルキルアミド、アルキルスルフィド（ａｌｋｙｌ ｓｕｌｆｉｄｅ）など、たとえばアルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基が含まれ、別に規定しない限り、Ｃ１～６ヘテロアルキル基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６のヘテロアルキル基、たとえばＣ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルキルチオ基、Ｃ１～６アルキルアミノ基を含む。
用語「アルコキシ基」とは－Ｏ－アルキル基である。
用語「治療」とは、本願の前記化合物又は製剤を投与することで疾患又は前記疾患に関連する１つ又は複数の症状を予防、改善又は消除することを意味し、以下の場合を含む。
（ｉ）疾患又は病状が哺乳動物、特にこの病状に罹患しやすいが、病状に罹患したと診断されないこのような哺乳動物に発症することを予防すること、
（ｉｉ）疾患又は病状を抑制し、つまりその進行を阻害すること、
（ｉｉｉ）疾患又は病状を緩和させ、つまり、この疾患又は病状を解消すること。
用語「治療有効量」とは、（ｉ）特定の疾患、病状又は障害を治療又は予防する、（ｉｉ）特定の疾患、病状又は障害の１種又は複数種の症状を低減、改善又は解消する、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、病状又は障害の１種又は複数種の症状の発生を予防又は遅延し得る本願の化合物の使用量を指す。「治療有効量」となる本願の化合物の量は、該化合物、病状及びその重症度、投与方式及び治療対象の哺乳動物の年齢によって変わるが、例示的には当業者によって自分の知識及び本開示の内容に基づいて決定され得る。
用語「薬学的に許容される」とは、化合物、材料、組成物及び／又は剤形に関しては、確実な医学的判断による範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応、ほかの問題や合併症を引き起こすことなくヒトや動物の組織と接触して使用することに適し、合理的な利益／リスク比と合致することを意味する。
薬学的に許容される塩として、たとえば、金属塩、アンモニウム塩、有機アルカリと形成する塩、無機酸と形成する塩、有機酸と形成する塩、アルカリ性若しくは酸性アミノ酸と形成する塩などが考えられる。
用語「医薬組成物」とは、１種又は複数種の本願の化合物又はその塩と、薬学的に許容される補助材料とからなる混合物である。医薬組成物とする目的は、生体への本願の化合物の投与を容易にすることである。
用語「薬学的に許容される補助材料」とは、生体に対して明らかな刺激がなく、この活性化合物の生物学活性及び性能を損なわない補助材料である。適切な補助材料は当業者が公知するものであり、たとえば炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は水膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などがある。
本願では、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含み（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及びこれらの英語の変態たとえばｃｏｍｐｒｉｓｅｓ又はｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇは、非排他的でオープンな意味で理解すべきであり、即ち「を含むが、これらに制限されない」。
本願の化合物及び中間体は、異なる互変異性体の形態で存在してもよく、且つこのような形態のすべては本願の範囲に含まれる。用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは、低エネルギーバリアを通じて互変可能な、エネルギーの異なる構造異性体である。たとえば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体とも呼ばれる）は、プロトン移動による互変、たとえばケト-エノール及びイミン-エナミン異性化を含む。プロトン互変異性体の具体例はイミダゾール部分であり、ここで、プロトンが２つの環窒素間で移動可能である。互変異性体は結合電子の再編成による互変の一部を含む。
特に断らない限り、立体中心の絶対立体配置は楔形結合及び点線結合（
Figure 0007434273000076
）で表される。本願の化合物がオレフィン性二重結合又は他の幾何学的非対称中心を含む場合、特に規定しない限り、ＥとＺ幾何学的異性体を含む。同様に、すべての互変異性体形態は本願の範囲に含まれる。
本願の化合物では、特定の幾何学的異性体又は立体異性体の形態が存在し得る。本願では、すべてのこのような化合物が想定されており、互変異性体、シス異性体及びトランス異性体、（－）－と（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－と（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物やほかの混合物、たとえばエナンチオマー又はジアステレオマーリッチな混合物が含まれ、これらはすべて本願の範囲に属する。アルキル基などの置換基には別の不斉炭素原子が存在してもよい。これらの異性体のすべて及びこれらの混合物はすべて本願の範囲に含まれる。
本願は、１つ又は複数の原子が原子量又は質量数が自然によく見られた原子量又は質量数と異なる原子により置換された以外、本明細書に記載のものと同じ同位体で標識された本願の化合物である。本願の化合物に結合し得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位体が含まれ、たとえば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、及び３６Ｃｌなどである。
同位体で標識された本願の化合物（たとえば３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は化合物及び／又は基質組織の分布の分析に用いられ得る。トリチウム化水素（即ち３Ｈ）と炭素－１４（即ち１４Ｃ）同位体は、製造し易さ及び検出可能性のため、特に好ましい。陽電子放出同位体、たとえば１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆは、基質占有率を測定するために陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）の研究に用いられ得る。通常、以下で開示された形態及び／又は実施例におけるものと類似した下記手順により、同位体標識試薬を同位体で標識されていない試薬に変更して同位体で標識された本願の化合物を調製することができる。
さらに、重い同位体（たとえば重水素（即ち２Ｈ））による置換は、高代謝安定性による治療上の利点（たとえばインビボ半減期の増加又は必要な用量の低減）を提供することができ、したがって、場合によって好ましく、ここで、重水素置換は部分的又は完全的に行われ得、部分重水素置換とは、少なくとも１つの水素が少なくとも１つの重水素により置換されることを意味する。
本願の化合物は非対称のものであってもよく、たとえば、１つ又は複数の立体異性体を有する。特に断らない限り、すべての立体異性体、たとえばエナンチオマーとジアステレオマーは本願に含まれる。本願では、不斉炭素原子を含む化合物は、光学的に純粋な形態又はラセミの形態で分離され得る。光学的に純粋な形態は、ラセミ混合物から分割する、又はキラル原料又はキラル試薬を用いて合成することができる。
本願の医薬組成物は、本願の化合物と適切な薬学的に許容される補助材料とを組みわせて調製することができ、たとえば固体、半固体、液体又は気体製剤、たとえば錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、膏剤、クリーム剤、懸濁剤、座剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェアやエアロゾルなどとしてもよい。
本願の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその医薬組成物の典型的な投与経路は、経口投与、直腸投与、局所投与、吸入投与、非経口投与、舌下投与、膣内投与、鼻腔内投与、眼内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、皮下投与、静脈内投与などを含むが、これらに制限されない。
本願の医薬組成物は、本分野で周知する方法、たとえば通常の混合法、溶解法、造粒法、糖衣錠剤化法、粉砕法、乳化法、凍結乾燥法などを用いて制造できる。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口形態である。経口投与の場合、活性化合物と本分野で公知する薬学的に許容される補助材料とを混合することで、該医薬組成物を調製することができる。これらの補助材料を用いると、本願の化合物を錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣剤、カプセル剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、懸濁剤などに調製して、患者に経口投与することができる。
固体経口医薬組成物は通常の混合、充填又は製剤方法によって調製される。たとえば、前記の活性化合物と固体補助材料を混合し、必要に応じて得た混合物を粉砕し、必要な場合、他の適切な補助材料を加え、次に、該混合物を顆粒に加工して、錠剤又は糖衣剤の素錠を得るという方法によって得られる。適切な補助材料は、粘着剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味剤や矯味剤などを含むが、これらに制限されない。
医薬組成物は、非経口投与にも適用でき、たとえば、適切な単位剤型の無菌溶液剤、懸濁剤又は凍結乾燥製品などが挙げられる。
本明細書に記載の一般式（Ｉ）の化合物のすべての投薬方法では、１日投与量が０．０１ｍｇ／ｋｇ～２００ｍｇ／ｋｇ体重であり、一括又は分割用量で投与する。
本願の化合物は、当業者に公知するさまざまな合成方法、下記に記載の特定の実施形態、これらの実施形態と他の化学合成方法とを組み合わせた実施形態、及び当業者に公知する等同置換方式によって調製することができ、好ましい実施形態は、本願の実施例を含むが、これらに制限されない。
本願の特定の実施形態の化学反応は、適切な溶媒において行われ、前記溶媒は、本願の化学変化及びそれに必須な試薬や材料に適しなければならない。本願の化合物を得るために、場合によって、当業者は既存の実施形態に基づいて合成ステップ若しくは反応手順を修正又は選択する必要がある。
本分野の合成経路では、考慮に入れる要因の１つは反応性官能基（たとえば本願におけるアミノ基）に適切な保護基を選択することであり、たとえば、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed). Hoboken,New Jersey: John Wiley & Sons,Inc.を参照することができ、本願で引用されるすべての参照文献は全体として本願に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、本願の式（Ｉ）の化合物は、当業者が以下の汎用経路を通じて本分野で知られている方法により調製できる。
Figure 0007434273000077
Figure 0007434273000078
本願では、下記略語が使用されている。
ＴＢＴＵは、Ｏ－ベンゾトリアゾリル－Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを表し、ＴＭＳＣｌはトリメチルクロロシランを表し、Ｃｕ（ＯＡｃ）２は酢酸銅を表し、ＴＥＡはトリエチルアミンを表し、ＤＭＦはＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミドを表し、ＤＩＥＡ／ＤＩＰＥＡはＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを表し、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを表し、ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィーを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＭｅＯＨはメタノールを表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、ＤＣＭはジクロロメタンを表し、Ｃｙはシクロヘキシル基を表し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表す。
明確にするために、実施例にて本発明をさらに説明するが、実施例は本願の範囲を制限するものではない。本願で使用されるすべての試薬は市販品であり、さらに精製せずに使用することができる。
本願の実施例４で調製された化合物Ｉ－１のＦｏｒｍ Ｉ結晶のＸＲＰＤパターンである。 算出した化合物Ｉ－１のＦｏｒｍ Ｉ結晶のＸＲＰＤパターンである。
実施例１ 化合物１－９の合成
Figure 0007434273000079
ステップ１：化合物１－２の合成
０℃で、化合物１－１（１０．００ｇ）とメタノール（１００．００ｍＬ）との混合溶液にＴＭＳＣｌ（２７ｇ）を加え、その後、反応混合物を窒素ガス保護下、室温で１２時間撹拌した。減圧下濃縮させて反応させ、化合物１－２を得た。化合物１－２：1HNMR: (400 MHz, METHANOL-d4) δ 5.04-5.17 (m, 1H), 4.11 (q, J=9.12 Hz, 1H), 3.91 (dt, J=5.90, 9.98 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.59-2.86 (m, 2H)。
ステップ２：化合物１－３の合成
室温でｐ－フルオロフェニルボロン酸（７ｇ）のアセトニトリル（８０．００ｍＬ）溶液に化合物１－２（２．５３ｇ）、４Å分子篩（２．００ｇ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３．３３ｇ）及びＴＥＡ（６．７５ｇ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、さらに１２時間撹拌した。反応混合物をろ過して、ろ液を濃縮させ、得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（流動相：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、化合物１－３を得た。化合物１－３：1HNMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 6.87-7.02 (m, 2H), 6.41-6.54 (m, 2H), 4.45 (dd, J=7.65, 8.66 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J=3.89, 6.71, 8.47 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.58-3.75 (m, 1H), 2.46-2.75 (m, 2H)。MS (ESI) m/z: 209.9 [M+1]。
ステップ３：化合物１－４の合成
氷浴下、化合物１－３（７００．００ｍｇ）のメタノール（３．００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３．００ｍＬ）、及び水（１．５０ｍＬ）の混合溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７０２．８３ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃～室温で３時間撹拌し、その後、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸でｐＨ＝６に調整し、混合液を濃縮させ、酢酸エチルで抽出し、有機相を併せて、濃縮させて溶媒を除去し、化合物１－４を得、そのまま次のステップの反応に用いた。化合物１－４：MS (ESI) m/z: 195.9 [M+1]。
ステップ４：化合物１－５の合成
－１０℃で化合物１－４（１５０．００ｍｇ）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）溶液にグリシンメチルエステル塩酸塩（１１５．７８ｍｇ）、ＴＢＴＵ（２９６．０９ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（３９７．２７ｍｇ、０．５３ｍＬ）を加えた。反応混合物を－１０℃～０℃で３時間撹拌し、その後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮させて溶媒を除去し、得た産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（流動相：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製し、化合物１－５を得た。化合物１－５：1HNMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.41 (br s, 1H), 6.90-7.04 (m, 2H), 6.44-6.57 (m, 2H), 4.28-4.37 (m, 1H), 4.11 (dd, J=5.90, 8.66 Hz, 2H) 3.98 (ddd, J=3.39, 6.90, 8.53 Hz, 1H), 3.66-3.80 (m, 4H), 2.45-2.69 (m, 2H)。MS (ESI) m/z: 266.9 [M+1]。
ステップ５：化合物１－６の合成
化合物１－５（１６０．００ｍｇ）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）の混合溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２６．０７ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃～室温で１２時間撹拌し、その後、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸でｐＨ＝３に調整した。混合液を濃縮させ、酢酸エチルで抽出し、有機相を併せて、濃縮させて溶媒を除去し、化合物１－６を得、そのまま次のステップの反応に用いた。化合物１－６：MS (ESI) m/z: 252.9 [M+1]。
ステップ６：化合物１－８の合成
－１０℃で化合物１－６（１５０．０ｍｇ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）溶液に化合物１－７（１７８．１０ｍｇ）、ＴＢＴＵ（２２９．１２ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（３０７．４２ｍｇ、４１５．４３μＬ）を加えた。反応混合物を－１０℃～０℃で２時間撹拌し、その後、反応混合物に水（５ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させ、溶媒を除去し、化合物１－８を得た。化合物１－８：MS (ESI) m/z: 448.1 [M+1]。
ステップ７：化合物１－９の合成
氷浴下、化合物１－８（２６０．００ｍｇ）のメタノール（５．００ｍＬ）溶液にイソブチルホウ酸（４１４．７３ｍｇ）とＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ、４１．５５μＬ）水溶液を加えた。反応混合物を室温に昇温し、さらに３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮させて、粗品を得、その後、分取ＨＰＬＣにより分離して精製し、次に、ＳＦＣで分離して精製し、化合物１－９を得た。化合物１－９：1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 6.76-6.93 (m, 2H), 6.63 (br d, J=4.52 Hz, 2H), 4.59 (br s, 5H), 4.08 (br d, J=10.29 Hz, 1H), 2.73 (br s, 1H), 2.07-2.40 (m, 2H), 1.52-1.75 (m, 1H), 1.31 (br d, J=16.81 Hz, 2H), 0.80-0.97 (m, 6H)。MS (ESI) m/z: (M-17) 347.9。
分取ＨＰＬＣ分離条件:
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４μｍ；
流動相：Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：メタノール；
溶出勾配：Ｂ％：５５％～８５％；
ピーク出現時間：１０ｍｉｎ。
ＳＦＣ分離条件：
カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）；
流動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：メタノール；
溶出勾配：Ｂ％：２０％～２０％；
流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ；
ピーク出現順番は、高速キラル液体カラムクロマトグラフィーにおいて出現する二番目のピークである。
実施例２ 化合物２－８の合成
Figure 0007434273000080
ステップ１：化合物２－２の合成
室温で化合物１－２（１７３．１５ｍｇ）と２,３,５－トリフルオロピリジン（０．１ｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液にＫ３ＰＯ４（３１９．０３ｍｇ）を加えた。反応混合物を１２０℃に加熱して、４８時間撹拌した。その後、反応液を移し、水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させ、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（流動相：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で分離し、化合物２－２を得た。化合物２－２：1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.87 (d, J=2.26 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J=2.38, 8.09, 10.85 Hz, 1H), 4.83-4.93 (m, 1H), 4.20-4.31 (m, 1H), 3.98-4.09 (m, 1H), 3.74-3.84 (m, 3H), 2.67 (dtd, J=5.14, 8.94, 11.11 Hz, 1H), 2.49 (tdd, J=6.68, 8.78, 11.23 Hz, 1H)。MS (ESI) m/z: 228.9 [M+1]。
ステップ２：化合物２－３の合成
０℃で化合物２－２（２８０．００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）、ＴＨＦ（１．００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．５０ｍＬ）の混合溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２５７．４３ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸でｐＨを６～７に調整し、混合液を濃縮させ、化合物２－３を得、そのまま次のステップの反応に用いた。化合物２－３：MS (ESI) m/z: 214.9 [M+1]。
ステップ３：化合物２－４の合成
－１０℃で化合物２－３（０．３ｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にグリシンメチルエステル塩酸塩（２１１．０５ｍｇ）、ＴＢＴＵ（５３９．７１ｍｇ）、及びＤＩＰＥＡ（７２４．１４ｍｇ）を加えた。反応混合物を－１０℃～０℃で３時間撹拌し、その後、反応混合物に水（１０ｍＬ）を加えた。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させ、溶媒を除去し、得た産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（流動相：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で分離して精製し、化合物２－４を得た。化合物２－４：1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J=2.26 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J=2.38, 7.91, 10.79 Hz, 1H), 4.85 (t, J=8.66 Hz, 1H), 4.18 (br d, J=5.77 Hz, 1H), 4.00-4.06 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.66-2.78 (m, 1H), 2.49-2.63 (m, 1H)。MS (ESI) m/z: 285.9 [M+1]。
ステップ４：化合物２－５の合成
０℃で化合物２－４（０．４５ｇ）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）、水（１．００ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）の混合溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３０．９８ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸でｐＨ＝６程度に調整した。混合液を濃縮させ、酢酸エチルで抽出し、有機相を併せて、濃縮させて溶媒を除去し、化合物２－５を得、そのまま次のステップの反応に用いた。化合物２－５：MS (ESI) m/z: 271.9 [M+1]。
ステップ５：化合物２－７の合成
－１０℃で化合物２－５（０．３ｇ）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）溶液に化合物２－６（５０３．３５ｍｇ）、ＴＢＴＵ（４２６．１８ｍｇ）、及びＤＩＰＥＡ（３１４．５０ｍｇ、４２３．８５μＬ）を加えた。反応混合物を－１０℃～２０℃で２時間撹拌し、その後、反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させ、溶媒を除去し、化合物２－７を得た。化合物２－７:MS (ESI) m/z:519.1 [M+1]。
ステップ６：化合物２－８の合成
０℃で化合物２－７（０．４５ｇ）のＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）溶液にｎ－ヘキサン（４．００ｍＬ）、イソブチルホウ酸（６１９．４２ｍｇ）、及びＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ、１．７４ｍＬ）水溶液を加えた。反応混合物を０℃～２５℃で１２時間撹拌し、その後、反応液を分液して、メタノール層を１ｍｏｌ／Ｌ ＮａＨＣＯ３溶液でＰＨ５～６に調整した。さらに、分取ＨＰＬＣで分離し、化合物２－８を得た。化合物２－８：1H NMR: (400 MHz, METHANOL-d4) δ 7.89 (br s, 1H), 7.43 (br t, J=9.54 Hz, 1H), 4.78-4.83 (m, 1H), 3.96-4.24 (m, 4H), 2.74 (br s, 1H), 2.63 (br d, J=7.03 Hz, 1H), 2.46-2.58 (m, 1H), 1.65 (br d, J=6.02 Hz, 1H), 1.35 (br t, J=6.90 Hz, 2H), 0.92 (br d, J=5.77 Hz, 6H)。MS (ESI) m/z: 367.1 [M-17]。
化合物２－８のＨＰＬＣ分離条件：
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ
流動相：Ａ：水（含０．２２５％ＦＡ）、Ｂ：メタノール
溶出勾配：Ｂ％：５５％～８５％
高速液体カラムクロマトグラフィーにおいて、滞在時間は９．５ｍｉｎである。
化合物２－９は、実施例２のステップ１における２,３,５－トリフルオロピリジンを化合物ａに変更したこと、化合物２－９の核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分析（ＭＳ）データ及びＨＰＬＣ分離条件を下表２に示すように変更したこと以外、実施例２と同様な方法によって合成した。
表２
Figure 0007434273000081
実施例３ 化合物３－７の合成
Figure 0007434273000082
実施例２のステップ１～ステップ４の調製過程を参照して化合物３－５を得た。
ステップ１：化合物３－６の合成
－１０℃で化合物３－５（３００．０ｍｇ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）溶液に化合物１－７（３２４．０８ｍｇ）、ＴＢＴＵ（４１６．９１ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（５５９．３９ｍｇ、７５３．９０μＬ）を加えた。反応混合物を－１０℃～０℃で０．５時間撹拌し、その後、反応混合物に水（５ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させ、溶媒を除去し、化合物３－６を得た。化合物３－６：MS (ESI) m/z: 473.0 [M+1]。
ステップ２：化合物３－７の合成
氷浴下、化合物３－６（５００．００ｍｇ）のメタノール（５．００ｍＬ）溶液にイソブチルホウ酸（７５５．３４ｍｇ）とＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ、２．１２ｍＬ）水溶液を加えた。反応混合物を室温に昇温し、さらに３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮させて、その後、分取ＨＰＬＣにより分離して精製し、次に、ＳＦＣで分離して精製し、化合物３－７を得た。化合物３－７：1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 7.28-7.44 (m, 2H), 6.64 (t, J=8.78 Hz, 1H), 4.73-4.80 (m, 2H), 3.96-4.32 (m, 4H), 2.62-2.81 (m, 2H), 2.38-2.57 (m, 1H), 1.64 (qd, J=6.86, 13.55 Hz, 1H), 1.23-1.43 (m, 2H), 0.93 (d, J=6.53 Hz, 6H)。MS (ESI) m/z: (M-17) 373.0。
分取ＨＰＬＣ分離条件：
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；
流動相：Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル；
溶出勾配：Ｂ％：４６％～７６％；
ピーク出現時間：１３ｍｉｎ。
ＳＦＣ分離条件：
カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）；
流動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール；
溶出勾配：Ｂ％：１５％～１５％；
流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ；
ピーク出現順番は、高速キラル液体カラムクロマトグラフィーにおいて出現する二番目のピークである。
実施例４ 化合物Ｉ－１の合成
Figure 0007434273000083
ステップ１：化合物４－３の合成
室温下、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２．０２ｇ）を、化合物４－１（１０ｇ）と化合物４－２（２０．１３ｇ）を含有するアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、その後、室温に冷却し、次に、酢酸エチルに加えた。有機層をそれぞれ水と飽和食塩水で洗浄し、その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（流動相：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、化合物４－３を得た。化合物４－３：MS (ESI) m/z: 227.9 [M+1]。
ステップ２：化合物４－４の合成
０℃で化合物４－３（７．２ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）の混合溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．６５ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、減圧下濃縮させ、水と酢酸エチルで希釈して、分液した。水層を１ｍｏｌ／Ｌの塩酸でｐＨ＝６に調整し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機相を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮させて溶媒を除去し、化合物４－４を得、そのまま次のステップの反応に用いた。化合物４－４：MS (ESI) m/z: 213.9 [M+1]。
ステップ３：化合物４－５の合成
－１０℃で化合物４－４（１．５ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液にグリシンメチルエステル塩酸塩（１．０６ｇ）、ＴＢＴＵ（２．７１ｇ）、及びＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．６４ｇ）を加えた。反応混合物を－１０℃～０℃で３時間撹拌し、その後、水（４０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（流動相：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製し、化合物４－５を得た。化合物４－５：MS (ESI) m/z: 284.9 [M+1]。
ステップ４：化合物４－６の合成
０℃で化合物４－５（０．５ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）の混合溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３６９．０３ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃～２０℃で２時間撹拌し、その後、濃縮させて、水（３ｍＬ）で希釈し、分液した。水層を１ｍｏｌ／Ｌの塩酸でｐＨ＝６に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮させて溶媒を除去し、化合物４－６を得、そのまま次のステップの反応に用いた。化合物４－６：MS (ESI) m/z: 270.9 [M+1]。
ステップ５：化合物４－８の合成
－１０℃で化合物４－６（０．２６ｇ）、化合物２－６（４３７．８４ｍｇ）、及びＴＢＴＵ（３７０．７１ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７３．５６ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温に徐々に昇温し、さらに２時間撹拌し、その後、反応混合物を水（１０ｍＬ）に加えて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（流動相：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製し、化合物４－８を得た。化合物４－８：MS (ESI) m/z: 518.2 [M+1]。
ステップ６：化合物４－９の合成
０℃で化合物４－８（０．１７ｇ）のメタノール（４ｍＬ）とｎ－ヘキサン（６ｍＬ）との混合溶液にイソブチルホウ酸（２３４．４５ｍｇ）と１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ（１．３１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に徐々に昇温し、さらに１２時間撹拌し、その後、減圧下濃縮させ、溶媒を除去して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、さらにＳＦＣで分離し、化合物４－９を得た。化合物４－９：1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 6.83 (br s, 2H), 6.61 (br s, 1H), 4.49 (br s, 1H), 4.10 (br s, 3H), 3.84 (br s, 1H), 2.75 (br s, 1H), 2.59 (br s, 1H), 2.48 (br s, 1H), 1.62 (br s, 1H), 1.30 (br s, 2H), 0.92 (br s, 6H)。MS (ESI) m/z: 366.1 [M-17].
化合物４－９の分取ＨＰＬＣ分離方法：
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ；
流動相：水（０．２２５％ＦＡ）－ＭｅＯＨ；
溶出勾配：６１％～８５％；
滞在時間：９．５ｍｉｎ。
化合物４－９の分取ＳＦＣ分離方法：
カラム：Ｃ２ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ；
流動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：メタノール；
溶出勾配Ｂ％：３０％～３０％；
流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ。
化合物４－９のピーク出現順番は、高速キラル液体カラムクロマトグラフィーにおいて出現する二番目のピークである。
ステップ７：化合物Ｉ－１の合成
方法１：Ｌ－リンゴ酸（３３２ｍｇ）を酢酸イソプロピル（２．５ｍＬ）に加え、７０℃に加熱して撹拌し、１０分間後、酢酸イソプロピル溶液２．５ｍＬに溶解した化合物４－９（１．０ｇ）を加えた。その後、加熱を停止し、２５℃に降温し、この温度で５日間撹拌し続けた。ろ過して、ろ過ケーキを収集して、真空乾燥させ、化合物Ｉ－１のＦｏｒｍ Ｉ結晶として化合物Ｉ－１を得た。
方法２：化合物Ｉ－１（６８．９ｇ）を反応フラスコに加え、その後、酢酸イソプロピル４４０ｍＬを加え、混合液を窒素ガス保護下、室温で２４ｈ撹拌した。ろ過して乾燥させ、化合物Ｉ－１のＦｏｒｍ Ｉ結晶（６４．４ｇ）を得て、得た結晶のＣｕ Ｋα線を用いたＸ－線粉末回折パターンを図１に示す。
化合物Ｉ－１：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (br s, 1H), 10.65 (br s, 1H), 8.57 (br t, J=5.77 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J=2.64, 9.16, 12.30 Hz, 1H), 6.91 (br t, J=8.16 Hz, 1H), 6.53 (dt, J=5.65, 9.60 Hz, 1H), 4.44 (br t, J=7.91 Hz, 1H), 4.37 (dd, J=3.89, 7.65 Hz, 1H), 4.10 (br s, 2H), 3.91-4.01 (m, 1H), 3.76 (q, J=7.36 Hz, 1H), 2.61 (br d, J=10.79 Hz, 2H), 2.19-2.44 (m, 3H), 1.61 (td, J=6.71, 13.68 Hz, 1H), 1.20-1.36 (m, 2H), 0.86 (t, J=6.02 Hz, 6H)。
化合物Ｉ－１のＦｏｒｍ Ｉ結晶の単結晶の製造方法：マイクロ波管に化合物Ｉ－１ ５０ｍｇを加えて、エタノール１ｍＬを加えて溶解させ、その後、マイクロ波管を、ｎ－ヘキサンを容れたビーカーに投入して静置し、単結晶をエタノールにて緩やかに析出させた。
化合物Ｉ－１のＦｏｒｍ Ｉ結晶の単結晶の単位格子パラメータ、その結晶学データや原子座標などを以下の表３と表４に示し、算出した化合物Ｉ－１のＦｏｒｍ Ｉ結晶のＸ－線粉末回折パターンを図２に示す。
表３ 結晶学データ及び構造精密化
Figure 0007434273000084
Figure 0007434273000085
表４ 原子座標（×１０４）及び等価等方性の変位パラメータ（Å２×１０３）
Figure 0007434273000086
Figure 0007434273000087
Figure 0007434273000088
Figure 0007434273000089
Figure 0007434273000090
Figure 0007434273000091
実施例４のステップ７の方法１の過程を参照して、以下の目標化合物（化合物Ｉ－２～化合物Ｉ－１０）を製造し、ここで、実施例４のステップ７の方法１の化合物４－９は下表５の化合物ｂに対応し、実施例４のステップ７の方法１のＬ－リンゴ酸は下表５の化合物ｃに対応する。
表５
Figure 0007434273000092
Figure 0007434273000093
Figure 0007434273000094
Figure 0007434273000095
Figure 0007434273000096
試験例１
ＭＭ１．Ｓ細胞に対するインビトロ抗増殖試験
本実験では、腫瘍細胞系ＭＭ１．Ｓにおいてインビトロで化合物が細胞活性に与える影響を測定することで、化合物の細胞増殖抑制作用を研究した。
ＭＭ１．Ｓ細胞を１ウェルあたり７,０００個の細胞の密度で黒色９６ウェル細胞培養板に接種し、その後、培養板を３７℃、５％ ＣＯ２及び１００％相対湿度のインキュベータにて一晩培養した。試験化合物を一定の濃度（０．３ｎＭ～２０００ｎＭ）で細胞培養ウェルに加え、その後、培養板をインキュベータに戻し、溶媒対照（ＤＭＳＯ添加、試験化合物不含）と空白対照を設置した。培養板を３７℃、５％ ＣＯ２及び１００％相対湿度のインキュベータにて２日間培養した。Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ発光法による細胞活性検出キッド（Ｐｒｏｍｅｇａ－Ｇ７５７１）を用いて標準方法に従ってサンプルを処理し、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ｉ３ｘ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓプレートリーダーにおいて発光信号を検出した。下記式により試験化合物の阻害率を算出した。
阻害率％＝（ＲＬＵ溶媒対照－ＲＬＵ化合物）／（ＲＬＵ溶媒対照－ＲＬＵ空白対照）×１００％
結果を表６に示す。
表６
Figure 0007434273000097
試験例２：化合物の肝ミクロソーム安定性のテスト
試験化合物をＣＤ－１マウス、ＳＤラット及びヒト肝ミクロソームのそれぞれとインキュベートして、試験化合物の安定性を評価した。
試験化合物溶液サンプルの調製：１０ｍＭ実施例化合物のＤＭＳＯ溶液（５μＬ）をＤＭＳＯ（４５μＬ）とメタノールと水との混合溶媒（４５０μＬ、メタノールと水の体積比を１：１とした）に加えて、１００μＭの試験化合物溶液を調製し、１００μＭ試験化合物溶液５０μＬを１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液４５０μＬに加え、１０μＭの試験化合物溶液を得た。
１０μＭの試験化合物溶液を３種類の種（それぞれヒト、ラット及びマウス）のミクロソームと１０分間プレインキュベートし、その後、各時点でインキュベート板に還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）再生系作動液を加えて反応を開始させ、最後に、それぞれ０、５、１０、２０、３０及び６０分間に、停止液（１００％ＡＣＮ）を反応板に加えて反応を停止した。試験化合物をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で測定した。試験化合物の肝ミクロソーム安定性の試験結果を表７に示す。
表７
Figure 0007434273000098
注：Ｈはｈｕｍａｎ（人）、Ｒはｒａｔ（ラット）、Ｍはｍｏｕｓｅ（マウス）を示す。
試験例３：化合物の細胞膜透過性のテスト
試験化合物についてＭＤＲ１－ＭＤＣＫ ＩＩ細胞において細胞膜透過性を評価した。
試験化合物（１０ｍＭの化合物のＤＭＳＯ溶液）をトランスポート緩衝液（１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓを含むＨＢＳＳ、ｐＨ＝７．４）で希釈し、最終濃度が２μＭのサンプルを調製し、その後、二方向（Ａ－ＢとＢ－Ａ）で投与した。投与後、細胞板を３７℃、５％ ＣＯ２含有及び飽和湿度のインキュベータに入れて１５０分間インキュベートした。１５０分間のインキュベートが終了した後、サンプルを収集し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法によりトランスポートサンプル中の試験化合物の濃度を半定量的に検出した。試験化合物の細胞膜透過性のテスト結果を表８に示す。
表８
Figure 0007434273000099
注：Ｐａｐｐ Ａ ｔｏ Ｂは化合物が細胞に入る速度、Ｐａｐｐ Ｂ ｔｏ Ａは細胞が化合物を外部に排出する速度を示し、Ｅｆｆｌｕｘ Ｒａｔｉｏ（排出比）＝Ｐａｐｐ Ｂ ｔｏ Ａ／Ｐａｐｐ Ａ ｔｏ Ｂである。
試験例４ 安定性試験
サンプル約５０ｍｇをきれいな使い捨て型培養皿に入れて、薄層にした。アルミホイルで覆い、アルミホイルに複数の穴を開けた。それぞれ２５℃±２℃／６０％ＲＨ±５％ＲＨと４０℃±２℃／７５％ＲＨ±５％ＲＨの安定性箱に入れて、所定の時点でサンプリングし、ＨＰＬＣ方法によって化合物の含有量を測定し、結果を表９に示す。
表９
Figure 0007434273000100
（付記）
［付記１］
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体若しくはその幾何学的異性体：
Figure 0007434273000101
（式中、
環Ａはフェニル基又は５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、
Ｒ１は、それぞれ、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル基及びＣ１～６ヘテロアルキル基からなる群から選ばれ、ここで、前記Ｃ１～６アルキル基又はＣ１～６ヘテロアルキル基は、ハロゲン、ＯＨ及びＮＨ２からなる群から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
ｎは、０、１、２、３、４及び５からなる群から選ばれ、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキル基からなる群から選ばれ、
Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
Ｒ５は、Ｈ及びＣ１～３アルキル基からなる群から選ばれ、
環Ｄは、５～１０員複素環基から選ばれ、ここで、前記５～１０員複素環基は少なくとも１つの＝Ｏによって置換され、
Ｒ６は、それぞれ、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、Ｃ１～６ヘテロアルキル基、Ｃ６～１０アリール基及び５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、前記Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、Ｃ１～６ヘテロアルキル基、Ｃ６～１０アリール基又は５～１０員ヘテロアリール基は、ＣＯＯＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２及びＳＨからなる群から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
ｍは、０、１、２、３、４及び５からなる群から選ばれる。）
［付記２］
環Ａは、フェニル基及び５～６員ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、前記５～６員ヘテロアリール基は、窒素及び硫黄からなる群から選ばれる少なくとも１つの環原子を含有し、好ましくは、環Ａは、フェニル基、ピリジル基及びチアゾリル基からなる群から選ばれ、より好ましくは、環Ａはフェニル基から選ばれる、付記１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体若しくはその幾何学的異性体。
［付記３］
Ｒ１は、それぞれ、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～３アルキル基及びＣ１～３アルコキシ基からなる群から選ばれ、ここで、前記Ｃ１～３アルキル基又はＣ１～３アルコキシ基は、ハロゲン、ＯＨ及びＮＨ２からなる群から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、好ましくは、Ｒ１は、それぞれ、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～３アルキル基及び１つ又は複数のハロゲンによって置換されたＣ１～３アルキル基からなる群から選ばれ、より好ましくは、Ｒ１は、それぞれ、独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、Ｃ１～３アルキル基及び１、２又は３個のフッ素によって置換されたＣ１～３アルキル基からなる群から選ばれ、さらに好ましくは、Ｒ１は、それぞれ、独立して、フッ素、ＣＮ及びトリフルオロメチル基からなる群から選ばれ、最も好ましくは、Ｒ１は、それぞれ、独立して、フッ素から選ばれる、付記１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体若しくはその幾何学的異性体。
［付記４］
ｎは０、１及び２からなる群から選ばれ、好ましくは、ｎは１及び２からなる群から選ばれ、より好ましくは、ｎは２である、付記１～３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体若しくはその幾何学的異性体。
［付記５］
構造単位
Figure 0007434273000102
は
Figure 0007434273000103
からなる群から選ばれ、
好ましくは、構造単位
Figure 0007434273000104
は
Figure 0007434273000105
からなる群から選ばれ、
より好ましくは、構造単位
Figure 0007434273000106
は
Figure 0007434273000107
からなる群から選ばれる、付記１～４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体若しくはその幾何学的異性体。
［付記６］
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、独立して、Ｈ及びＣ１～３アルキル基からなる群から選ばれ、好ましくは、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、独立して、Ｈから選ばれる、付記１～５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体若しくはその幾何学的異性体。
［付記７］
Ｒ４はＣ３～５アルキル基から選ばれ、好ましくは、Ｒ４はＣ４アルキル基から選ばれ、より好ましくは、Ｒ４はイソブチル基から選ばれる、付記１～６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体若しくはその幾何学的異性体。
［付記８］
Ｒ５は、Ｈ及びメチル基からなる群から選ばれ、好ましくは、Ｒ５は、Ｈである、付記１～７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体若しくはその幾何学的異性体。
［付記９］
環Ｄは５～１０員複素環基から選ばれ、ここで、前記５～１０員複素環基は１つの＝Ｏによって置換され、好ましくは、環Ｄは５～１０員複素環基から選ばれ、ここで、環Ｄは
Figure 0007434273000108

であり、より好ましくは、環Ｄは５～１０員複素環基から選ばれ、ここで、環Ｄは
Figure 0007434273000109
であり、且つ前記５～１０員複素環基の環原子のうちのヘテロ原子がホウ素原子と酸素原子だけを含有し、さらに好ましくは、環Ｄは５員、６員及び１０員複素環基からなる群から選ばれ、ここで、環Ｄは
Figure 0007434273000110
であり、且つ前記５員、６員又は１０員複素環基の環原子のうちのヘテロ原子がホウ素原子と酸素原子だけを含有し、最も好ましくは、環Ｄは
Figure 0007434273000111
からなる群から選ばれる、付記１～８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体若しくはその幾何学的異性体。
［付記１０］
ｍは０、１、２及び３からなる群から選ばれ、好ましくは、ｍは０、１及び２からなる群から選ばれ、より好ましくは、ｍは０及び１からなる群から選ばれる、付記１～９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体若しくはその幾何学的異性体。
［付記１１］
Ｒ６は、それぞれ、独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ及びＣ１～６アルキル基からなる群から選ばれ、前記Ｃ１～６アルキル基は、ＣＯＯＨ、ＯＨ及びＮＨ２からなる群から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、好ましくは、Ｒ６は、それぞれ、独立して、１つ又は複数のＣＯＯＨによって置換されてもよいＣ１～４アルキル基から選ばれ、より好ましくは、Ｒ６は、それぞれ、独立して、メチル基、ｔ－ブチル基及びカルボキシメチル基からなる群から選ばれる、付記１～１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体若しくはその幾何学的異性体。
［付記１２］
構造単位
Figure 0007434273000112
は
Figure 0007434273000113
であり、好ましくは、構造単位
Figure 0007434273000114
は
Figure 0007434273000115
からなる群から選ばれ、より好ましくは、構造単位
Figure 0007434273000116
は
Figure 0007434273000117
Figure 0007434273000118
からなる群から選ばれ、さらに好ましくは、構造単位
Figure 0007434273000119
は
Figure 0007434273000120
からなる群から選ばれる、付記１～１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体若しくはその幾何学的異性体。
［付記１３］
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ａ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ－ａ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ－ａ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物及び式（ＩＶ－ａ）の化合物からなる群から選ばれる、付記１～１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体若しくはその幾何学的異性体：
Figure 0007434273000121
Figure 0007434273000122
（ここで、Ｘは－Ｃ（Ｒａ）２－から選ばれ、且つＹは－Ｃ（Ｒｂ）２－から選ばれ、又はＸは＝Ｃ（Ｒｃ）－から選ばれ、且つＹは＝Ｃ（Ｒｄ）－から選ばれ、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ、独立して、水素及びＣ１～６アルキル基からなる群から選ばれ、前記Ｃ１～６アルキル基は、１つ又は複数の－ＣＯＯＨによって置換されてもよく、又はＲａとＲｂは互いに連結されて３～６員環を形成し、又はＲｃとＲｄは互いに連結されて３～６員環を形成し、
好ましくは、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ、独立して、水素及びＣ１～６アルキル基からなる群から選ばれ、前記Ｃ１～６アルキル基は、１つ又は複数の－ＣＯＯＨによって置換されてもよく、又はＲｃとＲｄは互いに連結されて３～６員環を形成し、
より好ましくは、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ、独立して、水素及びＣ１～６アルキル基からなる群から選ばれ、又はＲａとＲｂは互いに連結されて３～６員環を形成し、又はＲｃとＲｄは互いに連結されて３～６員環を形成し、
さらに好ましくは、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ、独立して、水素及びＣ１～６アルキル基からなる群から選ばれ、又はＲｃとＲｄは互いに連結されて５～６員環を形成し、
一層好ましくは、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ、独立して、水素及びＣ１～３アルキル基から選ばれ、又はＲｃとＲｄは互いに連結されてフェニル基を形成し、
最も好ましくは、Ｒａはメチル基から選ばれ、Ｒｂは水素から選ばれ、又はＲｃとＲｄは互いに連結されてフェニル基を形成する。）
［付記１４］
構造単位
Figure 0007434273000123
は
Figure 0007434273000124
からなる群から選ばれ、好ましくは、構造単位
Figure 0007434273000125
は
Figure 0007434273000126
からなる群から選ばれる、付記１３に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体若しくはその幾何学的異性体。
［付記１５］
以下の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体若しくはその幾何学的異性体からなる群から選ばれる、付記１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体若しくはその幾何学的異性体：
Figure 0007434273000127
。
［付記１６］
以下の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体若しくはその幾何学的異性体からなる群から選ばれる、付記１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体若しくはその幾何学的異性体：
Figure 0007434273000128
。
［付記１７］
Ｃｕ Ｋα線を用いたＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンにおいて、２θ６．００、１１．９８、１７．８８、２０．８８及び２１．４８度に回折ピークを有し、好ましくは、２θ６．００、８．９０、１１．９８、１７．８８、２０．８８、２１．４８、２４．６０及び２５．４４度に回折ピークを有し、より好ましくは、２θ６．００、８．９０、１１．９８、１３．７０、１６．５０、１７．８８、２０．８８、２１．４８、２４．６０及び２５．４４度に回折ピークを有し、さらに好ましくは、２θ６．００、８．９０、１１．９８、１２．８０、１３．７０、１６．５０、１７．８８、２０．８８、２１．４８、２４．６０、２５．４４、２７．６６、２８．９４及び３０．２５度に回折ピークを有する、ことを特徴とする化合物Ｉ－１の結晶：
Figure 0007434273000129
。
［付記１８］
単斜晶系；空間群Ｐ ２１；単位格子パラメータ：ａ＝２４．４２２０（５）Å、ｂ＝８．４５０７（２）Å、ｃ＝２４．４５９０（５）Å、α＝９０度、β＝１０７．６８３（１）度、γ＝９０度；Ｚ＝８である、ことを特徴とする化合物Ｉ－１の結晶：
Figure 0007434273000130
。
［付記１９］
付記１～１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その幾何学的異性体、及び／又は付記１７又は１８に記載の化合物Ｉ－１の結晶を含む医薬組成物。
［付記２０］
治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の、付記１～１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体若しくはその幾何学的異性体、付記１７又は１８に記載の化合物Ｉ－１の結晶、又は付記１９に記載の医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物の多発性骨髄腫を治療する方法。
［付記２１］
多発性骨髄腫を予防又は治療するのに使用するための、付記１～１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体若しくはその幾何学的異性体、付記１７又は１８に記載の化合物Ｉ－１の結晶、又は付記１９に記載の医薬組成物。

Claims (29)

  1. 式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、若しくはその立体異性体：
    Figure 0007434273000131
    （式中、
    環Ａはフェニル基又は５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、
    Ｒ１は、それぞれ、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル基及びＣ１～６ヘテロアルキル基からなる群から選ばれ、ここで、前記Ｃ１～６アルキル基又はＣ１～６ヘテロアルキル基は、ハロゲン、ＯＨ及びＮＨ２からなる群から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
    ｎは、０、１、２、３、４及び５からなる群から選ばれ、
    Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキル基からなる群から選ばれ、
    Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、
    Ｒ５は、Ｈ及びＣ１～３アルキル基からなる群から選ばれ、
    環Ｄは、５～１０員複素環基から選ばれ、ここで、前記５～１０員複素環基は少なくとも１つの＝Ｏによって置換され、
    Ｒ６は、それぞれ、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、Ｃ１～６ヘテロアルキル基、Ｃ６～１０アリール基及び５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、前記Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、Ｃ１～６ヘテロアルキル基、Ｃ６～１０アリール基又は５～１０員ヘテロアリール基は、ＣＯＯＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２及びＳＨからなる群から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよく、
    ｍは、０、１、２、３、４及び５からなる群から選ばれる。）
  2. 環Ａは、フェニル基及び５～６員ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、前記５～６員ヘテロアリール基は、窒素及び硫黄からなる群から選ばれる少なくとも１つの環原子を含有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、若しくはその立体異性体。
  3. 環Ａは、フェニル基、ピリジル基及びチアゾリル基からなる群から選ばれる、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、若しくはその立体異性体。
  4. Ｒ１は、それぞれ、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～３アルキル基及びＣ１～３アルコキシ基からなる群から選ばれ、ここで、前記Ｃ１～３アルキル基又はＣ１～３アルコキシ基は、ハロゲン、ＯＨ及びＮＨ２からなる群から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよい、請求項１～３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、若しくはその立体異性体。
  5. Ｒ １ は、それぞれ、独立して、フッ素、ＣＮ及びトリフルオロメチル基からなる群から選ばれる、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、若しくはその立体異性体。
  6. ｎは０、１及び２からなる群から選ばれる、請求項１～５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、若しくはその立体異性体。
  7. 構造単位
    Figure 0007434273000132
    は
    Figure 0007434273000133
    からなる群から選ばれる、請求項１～６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、若しくはその立体異性体。
  8. Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、独立して、Ｈ及びＣ１～３アルキル基からなる群から選ばれる、請求項１～７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、若しくはその立体異性体。
  9. Ｒ ２ 及びＲ ３ は、それぞれ、独立して、Ｈから選ばれる、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、若しくはその立体異性体。
  10. Ｒ４はＣ３～５アルキル基から選ばれる、請求項１～９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、若しくはその立体異性体。
  11. Ｒ ４ はイソブチル基から選ばれる、請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、若しくはその立体異性体。
  12. Ｒ５は、Ｈ及びメチル基からなる群から選ばれる、請求項１～１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、若しくはその立体異性体。
  13. Ｒ ５ は、Ｈである、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、若しくはその立体異性体。
  14. 環Ｄは５～１０員複素環基から選ばれ、ここで、前記５～１０員複素環基は１つの＝Ｏによって置換され、任意選択的に、前記５～１０員複素環基の環原子のうちのヘテロ原子がホウ素原子と酸素原子だけを含有する、請求項１～１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、若しくはその立体異性体。
  15. 環Ｄは
    Figure 0007434273000134
    からなる群から選ばれる、請求項１４に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、若しくはその立体異性体。
  16. ｍは０、１、２及び３からなる群から選ばれる、請求項１～１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、若しくはその立体異性体。
  17. Ｒ６は、それぞれ、独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ及びＣ１～６アルキル基からなる群から選ばれ、前記Ｃ１～６アルキル基は、ＣＯＯＨ、ＯＨ及びＮＨ２からなる群から選ばれる１つ又は複数の基によって置換されてもよい、請求項１～１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、若しくはその立体異性体。
  18. Ｒ ６ は、それぞれ、独立して、メチル基、ｔ－ブチル基及びカルボキシメチル基からなる群から選ばれる、請求項１７に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、若しくはその立体異性体。
  19. 構造単位
    Figure 0007434273000135
    は
    Figure 0007434273000136
    である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、若しくはその立体異性体。
  20. 構造単位
    Figure 0007434273000137
    は
    Figure 0007434273000138
    からなる群から選ばれる、請求項１９に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、若しくはその立体異性体。
  21. 構造単位
    Figure 0007434273000139
    は
    Figure 0007434273000140
    からなる群から選ばれる、請求項１９に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、若しくはその立体異性体。
  22. 式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ａ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ－ａ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ－ａ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物及び式（ＩＶ－ａ）の化合物からなる群から選ばれる、請求項１～２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、若しくはその立体異性体：
    Figure 0007434273000141
    Figure 0007434273000142
    （ここで、Ｘは－Ｃ（Ｒａ）２－から選ばれ、且つＹは－Ｃ（Ｒｂ）２－から選ばれ、又はＸは＝Ｃ（Ｒｃ）－から選ばれ、且つＹは＝Ｃ（Ｒｄ）－から選ばれ、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ、独立して、水素及びＣ１～６アルキル基からなる群から選ばれ、前記Ｃ１～６アルキル基は、１つ又は複数の－ＣＯＯＨによって置換されてもよく、又はＲａとＲｂは互いに連結されて３～６員環を形成し、又はＲｃとＲｄは互いに連結されて３～６員環を形成する。）
  23. Ｒ ａ 及びＲ ｂ は、それぞれ、独立して、水素及びＣ １～３ アルキル基から選ばれ、又はＲ ｃ とＲ ｄ は互いに連結されてフェニル基を形成する、請求項２２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、若しくはその立体異性体。
  24. 構造単位
    Figure 0007434273000143
    は
    Figure 0007434273000144
    からなる群から選ばれる、請求項２２または２３に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、若しくはその立体異性体。
  25. 以下の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、若しくはその立体異性体からなる群から選ばれ、
    Figure 0007434273000145
    または、
    以下の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはその互変異性体からなる群から選ばれる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、若しくはその立体異性体：
    Figure 0007434273000146
    。
  26. Ｃｕ Ｋα線を用いたＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンにおいて、２θ６．００、１１．９８、１７．８８、２０．８８及び２１．４８度に回折ピークを有し、または、２θ６．００、８．９０、１１．９８、１７．８８、２０．８８、２１．４８、２４．６０及び２５．４４度に回折ピークを有し、または、２θ６．００、８．９０、１１．９８、１３．７０、１６．５０、１７．８８、２０．８８、２１．４８、２４．６０及び２５．４４度に回折ピークを有し、または、２θ６．００、８．９０、１１．９８、１２．８０、１３．７０、１６．５０、１７．８８、２０．８８、２１．４８、２４．６０、２５．４４、２７．６６、２８．９４及び３０．２５度に回折ピークを有する、ことを特徴とする化合物Ｉ－１の結晶である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、若しくはその立体異性体：
    Figure 0007434273000147
    。
  27. 単斜晶系；空間群Ｐ ２１；単位格子パラメータ：ａ＝２４．４２２０（５）Å、ｂ＝８．４５０７（２）Å、ｃ＝２４．４５９０（５）Å、α＝９０度、β＝１０７．６８３（１）度、γ＝９０度；Ｚ＝８である、ことを特徴とする化合物Ｉ－１の結晶である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、若しくはその立体異性体：
    Figure 0007434273000148
    。
  28. 請求項１～２７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、その互変異性体、若しくはその立体異性体を含む医薬組成物。
  29. 多発性骨髄腫を予防又は治療するのに使用するための、請求項２８に記載の医薬組成物。
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