JP2011524903A - ボロン酸エステル化合物およびその医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2008年6月17日に出願された米国仮特許出願第61/132,244号、および2009年3月31日に出願された米国仮特許出願第61/211,499号からの優先権を主張し、これら双方は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
Aは、0、1、または2であり、
Pは、水素またはアミノ基遮断部分であり、
Raは、水素、C1−6脂肪族、C1−6フルオロ脂肪族、−(CH2)m−CH2−RB、−(CH2)m−CH2−NHC(=NR4)NH−Y、−(CH2)m−CH2−CON(R4)2、−(CH2)m−CH2−N(R4)CON(R4)2、−(CH2)m−CH(R6)N(R4)2、−(CH2)m−CH(R5a)−OR5b、または−(CH2)m−CH(R5)−SR5であり、
Ra1は、水素、C1−6脂肪族、C1−6フルオロ脂肪族、−(CH2)m−CH2−RB、−(CH2)m−CH2−NHC(=NR4)NH−Y、−(CH2)m−CH2−CON(R4)2、−(CH2)m−CH2−N(R4)CON(R4)2、−(CH2)m−CH(R6)N(R4)2、−(CH2)m−CH(R5a)−OR5b、または−(CH2)m−CH(R5)−SR5であり、
各Ra2は独立して、水素、C1−6脂肪族、C1−6フルオロ脂肪族、−(CH2)m−CH2−RB、−(CH2)m−CH2−NHC(=NR4)NH−Y、−(CH2)m−CH2−CON(R4)2、−(CH2)m−CH2−N(R4)CON(R4)2、−(CH2)m−CH(R6)N(R4)2、−(CH2)m−CH(R5a)−OR5b、または−(CH2)m−CH(R5)−SR5であり、
各RBは独立して、置換または非置換の単環式または二環式環系であり、
各R4は独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか、または同一窒素原子上の2個のR4は、窒素原子と一体となって、窒素原子に加えて、N、O、およびSからなる群から独立して選択される0〜2環のヘテロ原子を有する、置換もしくは非置換の4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、各R5は独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各R5aは独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各R5bは独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各R6は独立して、置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり、
Yは、水素、−CN、または−NO2であり、
mは、0、1、または2であり、
Z1およびZ2は共に、α−ヒドロキシカルボン酸に由来する部分を形成し、いずれの場合にもホウ素に付着する原子は、酸素原子であるか、またはZ1およびZ2は共に、β−ヒドロキシカルボン酸に由来する部分を形成し、いずれの場合にもホウ素に付着する原子は、酸素原子である。
別途明確に記述がない限り、「プロテアソーム」という用語は、構造的プロテアソームおよび免疫プロテアソームの双方を指すことを意図する。
アルキレン鎖はまた、官能基により任意に分断することもできる。内部メチレン単位が官能基で置換される場合、アルキレン鎖は、官能基により「分断」される。好適な「分断される官能基」の例としては、−C(R*)=C(R*)−、−C≡C−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R+)−、−N(R*)−、−N(R+)CO−、−N(R+)C(O)N(R+)−、−N(R+)C(=NR+)−N(R+)−、−N(R+)−C(=NR+)−、−N(R+)CO2−、−N(R+)SO2−、−N(R+)SO2N(R+)−、−OC(O)−、−OC(O)O−、−OC(O)N(R+)−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)N(R+)−、−C(O)−C(O)−、−C(=NR+)−N(R+)−、−C(=NR+)=N−、−C(=NR+)−O−、−C(OR*)=N−、−C(Ro)=N−O−、または−N(R+)−N(R+)−が挙げられる。各R+は独立して、水素または任意に置換される脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか、あるいは、同一窒素原子上の2つのR+は、窒素原子と一体となって、窒素原子に加えて、N、O、およびSからなる群から選択される0〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜8員の芳香族環または非芳香族環を形成する。各R*は独立して、水素または任意に置換される脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基である。各Roは独立して、任意に置換される脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基である。
発明の詳細な説明
幾つかの実施形態では、α−ヒドロキシ酸は、式(V)を特徴とし、
または、Rb2およびRb4はそれぞれ独立して、水素であり、Rb1およびRb3は、それらが結合している炭素原子と一体となって、O、N、およびSからなる群から選択される0〜3環のヘテロ原子を有する、非置換もしくは置換の縮合された4〜8員の非芳香族環を形成し、前記環は、任意に、O、N、およびSからなる群から選択される0〜3環のヘテロ原子を有する、非置換もしくは置換の4〜8員の非芳香族環、または5〜6員の芳香族環に縮合され得るか、
またはRb2およびRb4は、存在せず、Rb1およびRb3は、それらが結合している炭素原子と一体となって、O、N、およびSからなる群から選択される0〜3環のヘテロ原子を有する、非置換もしくは置換の縮合された5〜6員の芳香族環を形成し、前記環は、任意に、O、N、およびSからなる群から選択される0〜3環のヘテロ原子を有する、非置換もしくは置換の4〜8員の非芳香族環、または5〜6員の芳香族環に縮合され得る。
各R4は独立して、水素、または任意に置換される、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であるか、または同一窒素原子上の2個のR4は、窒素原子と一体となって、窒素原子に加えて、N、O、およびSからなる群から独立して選択される0〜2環のヘテロ原子を有する、置換もしくは非置換の4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、
各R5は独立して、水素、または任意に置換される、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
各R6は独立して、任意に置換される、脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基である。
各Rdは独立して、C1−6脂肪族、C1−6フルオロ脂肪族、またはハロであり、
各R8dは独立して、C1−4脂肪族、C1−4フルオロ脂肪族、またはハロである。
T1は、非置換であるか、またはR3aまたはR3bで置換される、C1−3アルキレン鎖であり、
各R1dは独立して、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロ脂肪族環であり、
各R2dは独立して、−OR5、−SR6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−O−C(O)R5、−OC(O)N(R4)2、−C(O)R5、−CO2R5、または−C(O)N(R4)2である。変数R4、R5、およびR6は、上述の値を有する。
式(I)の化合物は、対応するボロン酸のエステル化によって調製することができる。このようなボロン酸化合物は、当業者には既知の方法から調製することができる。例えば、Adamsらの米国特許第5,780,454号、Pickersgillらの国際公開第2005/097809号を参照のこと。例示的な合成経路は、以下のスキーム1に記述されている。
本発明は、プロテアソームの強力阻害剤である、化合物を提供する。化合物は、プロテアソームを媒介としたペプチド加水分解またはタンパク質分解を阻害するそれらの能力に対して、体外または生体内で、分析され得る。
α−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸は、クエン酸であり、
Aは、0であり、
Raは、イソブチルであり、
Ra1は、水素、C1−6脂肪族、−(CH2)m−CH2−RB、または−(CH2)m−CH(R5a)−OR5bであり、
Pは、Rc−C(O)−であり、
Rcは、−RDであり、
mは、0または1であり、
充填剤は、低水分微結晶性セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、予めゲル化されたデンプン、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムである。
式(I)の化合物は、(I−1)、(I−15)、または(I−18)であり、
充填剤は、低水分微結晶性セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、予めゲル化されたデンプン、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムである。
式(I)の化合物は、(I−1)、(I−15)、または(I−18)であり、
充填剤は、低水分微結晶性セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、予めゲル化されたデンプン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
α−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸は、クエン酸であり、
Aは、0であり、
Raは、イソブチルであり、
Ra1は、水素、C1−6脂肪族、−(CH2)m−CH2−RB、または−(CH2)m−CH(R5a)−OR5bであり、
Pは、Rc−C(O)−であり、
Rcは、−RDであり、
mは、0または1であり、
充填剤は、低水分微結晶性セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、予めゲル化されたデンプン、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムであり、
流動助剤は、存在する場合、タルクであり、
緩衝剤は、存在する場合、クエン酸ナトリウムである。
式(I)の化合物は、(I−1)、(I−15)、または(I−18)であり、
充填剤は、低水分微結晶性セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、予めゲル化されたデンプン、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムであり、
流動助剤は、存在する場合、タルクであり、
緩衝剤は、存在する場合、クエン酸ナトリウムである。
式(I)の化合物は、(I−1)、(I−15)、または(I−18)であり、
充填剤は、低水分微結晶性セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、予めゲル化されたデンプン、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムであり、
流動助剤は、存在する場合、タルクであり、
緩衝剤は、存在する場合、クエン酸ナトリウムである。
(a−1)袋中で、ふるい分けされた充填剤、およびふるい分けされた式(I)の化合物、またはその結晶形態を一緒に混合するステップと、
(a−2)ふるいを通してステップ(a−1)から得られる混合物を通過させ、混和するステップと、
(a−3)同一のふるいを通して追加の充填剤をふるい分けし、同一の袋を通してそれを通過させ、同一の混和装置で混和するステップと、
(a−4)ステップ(a−3)を最高2回まで繰り返すステップと、
(a−5)ステップ(a−4)から得られる混合物を取り出し、カプセル充填システムを用いてそれをカプセル化するステップと、
(a−6)ステップ(a−5)から得られるカプセル剤を重量分類するステップと、を含む。
(b−1)袋中で、ふるい分けされた充填剤、およびふるい分けされた式(I)の化合物、またはその結晶形態を一緒に混合するステップと、
(b−2)ふるいを通してステップ(b−1)から得られる混合物を通過させ、混和するステップと、
(b−3)同一のふるいを通して追加の充填剤をふるい分けし、同一の袋を通してそれを通過させ、同一の混和装置で混和するステップと、
(b−4)ステップ(b−3)を最高2回まで繰り返すステップと、
(b−5)ステップ(b−4)からの混合物と、ふるい分けした潤滑剤を一緒に混和するステップと、
(b−6)ステップ(b−5)から得られる混合物を取り出し、カプセル充填システムを用いてそれをカプセル化するステップと、
(b−7)ステップ(b−6)から得られるカプセル剤を重量分類するステップと、を含む。
(c−1)ふるいを通して充填剤を通過させ、高せん断混合装置に設置するステップと、
(c−2)ふるいを通して式(I)の化合物、またはその結晶形態を通過させ、同一の高せん断混合装置に設置するステップと、
(c−3)ふるいを通して充填剤を通過させ、同一の高せん断混合装置に設置するステップと、
(c−4)同一の高せん断混合装置を用いて、10分間未満、混合するステップと、
(c−5)ステップ(c−4)から得られる混合物を取り出し、カプセル充填システムを用いてそれをカプセル化するステップと、
(c−6)ステップ(c−5)から得られるカプセル剤を重量分類するステップと、を含む。
α−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸は、クエン酸であり、
Aは、0であり、
Raは、イソブチルであり、
Ra1は、水素、C1−6脂肪族、−(CH2)m−CH2−RB、または−(CH2)m−CH(R5a)−OR5bであり、
Pは、Rc−C(O)−であり、
Rcは、−RDであり、
mは、0または1であり、
増量剤は、グリシンであり、
緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸である。
式(I)の化合物は、化合物(I−1)、(I−15)、または(I−18)で表され、
増量剤は、グリシンであり、
緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸である。
α−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸は、クエン酸であり、
Aは、0であり、
Raは、イソブチルであり、
Ra1は、水素、C1−6脂肪族、−(CH2)m−CH2−RB、または−(CH2)m−CH(R5a)−OR5bであり、
Pは、Rc−C(O)−であり、
Rcは、−RDであり、
mは、0または1であり、
増量剤は、グリシンであり、
緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸である。
式(I)の化合物は、化合物(I−1)、(I−15)、または(I−18)で表され、
増量剤は、グリシンであり、
緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸である。
(d−1)
i.水性溶媒混合物、
ii.式(I)の化合物、
iii.増量剤、および
iv.緩衝剤を混合し、混合物を形成するステップと、
(d−2)混合物を凍結乾燥するステップと、を含む。
(e−1)
i.水性溶媒混合物、
ii.式(VIII)の化合物、
iii.増量剤、および
iv.α−ヒドロキシカルボン酸もしくはその塩、またはβ−ヒドロキシカルボン酸もしくはその塩を混合し、混合物を形成するステップと、
(e−2)混合物を凍結乾燥するステップと、を含む。
(f−1)
i.水、
ii.化合物(I−1)、
iii.グリシン、
iv.クエン酸ナトリウム、および
v.クエン酸を混合し、混合物を形成するステップと、
(f−2)混合物を凍結乾燥するステップと、を含む。
(g−1)
i.水およびtert−ブチルアルコールを含む、水性溶媒混合物、
ii.化合物(VIII−15)、
iii.グリシン、
iv.クエン酸ナトリウム、および
v.クエン酸を混合し、混合物を形成するステップと、
(g−2)混合物を凍結乾燥するステップと、を含む。
α−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸は、クエン酸であり、
Aは、0であり、
Raは、イソブチルであり、
Ra1は、水素、C1−6脂肪族、−(CH2)m−CH2−RB、または−(CH2)m−CH(R5a)−OR5bであり、
Pは、Rc−C(O)−であり、
Rcは、−RDであり、
mは、0または1であり、
緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸であり、
張性調節剤は、存在する場合、塩化ナトリウムである。
式(I)の化合物は、化合物(I−1)、(I−15)、または(I−18)で表され、
緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸であり、
張性調節剤は、存在する場合、塩化ナトリウムである。
(h−1)水性溶媒に緩衝剤を溶解するステップと、
(h−2)ステップ(h−1)において得られた混合物に、式(I)の化合物、またはその結晶形態を溶解するステップと、
(h−3)ステップ(h−2)において得られた混合物に、張性調節剤を溶解するステップと、
(h−4)必要とされるバッチ容量に水性溶媒を更に添加するステップと、
(h−5)ステップ(h−4)において得られた混合物の量で、バイアルを充填するステップと、を含む。
1H NMR:スペクトルは、大気温度で、1H NMRにおいて400MHzで作動するJOEL ECX−400NMRスペクトロメータ上で得られる。得られるFIDは、Acorn NMR Inc.からのNUTS NMR処理ソフトウェアを用いて、PCに転送された。化学シフトは、DMSO溶媒、2.50ppmを参照した。溶媒ブランクは、約0.75mLのDMSO−d6をNMRチューブに添加することにより調製する。1Hスペクトルが、溶媒ブランク上に得られた後、サンプルを添加し、完全に溶解する。
i)Bruker AXS D8Advance回折計。データは、0.05°の2θのステップサイズおよび2秒のステップ時間を用いて、連続スキャンモードにおいて、2.9°から29.6°の2θの角度範囲にわたって、収集される。サンプルは、周囲条件下で操作し、粉砕することなく受容される場合、粉末を用いて、平板試料として調製されるか、または
ii)PANalytical X’Pert Pro回折計。各試料は、Optix製の長い高精度焦点源を用いて生成した、銅放射を用いて分析される。楕円状に等級化された多層膜鏡を使用して、試料を通して、検出器上に、Cu K α X線の源の焦点を合わせる。試料は、3マイクロメートルの厚膜間に狭装、透過幾何学において分析し、配向統計を最適化するように回転させる。ビームストップを使用して、空気散乱によって生成されるバックグラウンドを最小化する。ヘリウムおよび散乱線除去の拡張を使用しない。ソーラースリットを、入射および回折ビームに使用して、軸発散を最小化する。回折パターンを、走査位置を最小化する軸発散を用いて収集する。回折パターンを、走査式位置感応検出器(X’Celerator)を用いて収集し、試料から240mmに位置する。分析前に、シリコン試料(NIST標準参照物質640c)を分析し、シリコン111ピークの位置を照合する。
i)50位置オートサンプラーを装備した、TA Instruments Q100示差走査熱量計。エネルギーおよび温度較正の基準は、インジウムである。サンプルを、25℃〜300℃で、毎分10℃の速度で加熱する。毎分50mLで流れる窒素浄化を、走査中、サンプル上で維持する。1mg〜3mgのサンプルを分析する。全てのサンプルは、ピンホールを有する密封されているアルミ製の鍋に圧着され、溶媒蒸気からの蓄積される圧力を軽減するか、または
ii)TA Instruments示差走査熱量計2920。サンプルを、アルミニウム製のDSC鍋に入れ、重量を正確に記録する。開口した鍋を蓋で覆い、次いで、圧着させる。サンプル細胞を、25℃で、平衡し、10℃/分の速度で、窒素浄化下で、加熱する。インジウム金属を較正基準として使用した。
水(120mL)中のNaOH(12g、300mmol)とグリシン(18g、239mmol)の混合物に、45分間にわたって、約25℃以下の内部温度を維持しながら、THF(15mL)中の2,5−ジクロロベンゾイルクロリド(10g、48mmol)の溶液を滴下した。1時間後、混合物を、約5℃以下の内部温度を維持しながら、2.0M HCl(125mL)で酸性化した。得られた沈殿物を、真空濾過によって収集した。粗生成物を、水から再結晶し、白色の結晶固体(6.1g、52%)として、2,5−[(ジクロロベンゾイル)アミノ]酢酸を得た。融点173.3℃。1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δ):12.72(bs,1H)、8.89(t,J=6.0Hz,1H)、7.54(m,2H)、7.48(m,1H)、3.93(d,J=6.0Hz)。13C NMR(75MHz,DMSO−d6,δ):41.6、129.3、129.6、131.4、132.2、138.2、171.4、165.9。MS(m/z):[M+H]C9H8Cl2NO3における計算値248.0;実測値248.0;[M+Na]C9H7Cl2NNaO3における計算値270.0;実測値270.2。
約5℃以下の内部温度を有する、DMF(40mL)中の2,5−[(ジクロロベンゾイル)アミノ]酢酸(6.10g、24.6mmol)およびTBTU(8.34g、26.0mmol)の溶液に、(1R)−3−メチル−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロル−2−イル]ブタン−1−アミン●TFA(9.35g、24.7mmol)を添加した。DIPEA(13mL、75mmol)は、その後、約5℃以下で内部温度を維持しながら、2時間にわたって、滴下した。40分後、混合物を、EtOAc(90mL)で希釈し、5% NaCl(150mL)で、10% NaCl(2×40mL)で2回、2% K2CO3(1×40mL)で1回、1% H3PO4(1×40mL)で1回、および10% NaCl(1×40mL)で1回、洗浄した。得られた有機層を、濃縮油まで濃縮し、ヘプタン(40mL)で希釈し、蒸発させ、白色固体として、2,5−ジクロロ−N−[2−({(1R)−3−メチル−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロル−2−イル]ブチル}アミノ)−2−オキソエチル]ベンズアミドを産出し、精製せずに次のステップで使用した。
メタノール/ヘキサン(1:1)(250mL)中の2,5−ジクロロ−N−[2−({(1R)−3−メチル−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロル−2−イル]ブチル}アミノ)−2−オキソエチル]ベンズアミド(12.2g、24.6mmol)の溶液に、1N HCl(30mL、30mmol)および(2−メチルプロピル)ボロン酸(6.5g、64mmol)を添加した。反応混合物を、一晩撹拌させた。相を分離し、メタノール層を、追加のヘプタン(2×55mL)で2回洗浄した。得られた有機層を、約10mLまで濃縮し、2.0M NaOH(30mL)とDCM(25mL)との間で分画した。DCM層を、追加の2.0M NaOH(5mL)で1回洗浄した。その後、塩基水層を、混合し、DCM(2×25mL)で2回洗浄し、1M HCl(60mL)で酸性化した。得られた混合物を、DCM(40mL)で希釈し、層を分離し、得られた水層を、DCM(3×10mL)で3回洗浄した。混合したDCM抽出物を、MgSO4(25g)で乾燥させ、濃縮油になるまで蒸発させた。生成物を、ヘプタン(50mL)で沈殿させ、濾過によって収集し、白色固体として、N,N’,N’’−{ボロキシン−2,4,6−トリルトリス[[(1R)−3−メチルブタン−1,1−ジイル]イミノ(2−オキソエタン−2,1−ジイル)]}トリス(2,5−ジクロロベンズアミド)(6.6g、74%)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6、δ):8.93(t,J=6.0Hz,1H)、8.68(bs,1H)、7.63(m,1H)、7.52(m,2H)、4.00(d,J=6.0Hz,2H)、2.62(m,1H)、1.59(m,1H)、1.33(m,1H)、1.24(m,1H)、0.81(d,J=5.9Hz,6H)。13C NMR(125MHz,DMSO−d6,δ):23.2、25.8、40.1、40.7、43.0、129.0、130.0、131.0、137.5、165.0、172.5。CH3CN中のMS(m/z):[M+H] C42H52B3Cl6N6O9における計算値1027.2;実測値1027.3;[M+Na] C42H51B3Cl6N6NaO9における計算値1049.2;実測値1049.5。
形態1:約74℃の内部温度を有する、EtOAc(85mL)中のクエン酸(2.75g、14.3mmol)の溶液に、固体として、N,N’,N’’−{ボロキシン−2,4,6−トリルトリス[[(1R)−3−メチルブタン−1,1−ジイル]イミノ(2−オキソエタン−2,1−ジイル)]}トリス(2,5−ジクロロベンズアミド)(5.00g、4.87mmol)を添加した。溶液を、内部温度が約25℃になるまで放置した状態で冷却し、混合物を一晩撹拌した。得られた沈殿物を、濾過によって収集し、結晶性固体として、2,2’−{2−[(1R)−1−({[(2,5−ジクロロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]−5−オキソ−1,3,2−ジオキサボロラン−4,4−ジイル}アセト酢酸形態1(6.65g、88%)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ110℃):10.08(s,1H)、8.69(s,1H)、7.61(s,1H)、7.52(d,J=1.3Hz,2H)、4.26(d,J=5.5Hz,2H)、2.70(q,J=14.5Hz,4H)、2.70(bs,1H)、1.72(sept,J=6.5Hz,1H),1.42(ddd,J=5.2Hz,J=8.6Hz,J=13.9Hz,1H)、1.28(ddd,J=5.3,J=9.4Hz,J=14.3Hz,1H)、0.91(dd,J=3.3Hz,J=6.6Hz,6H)。CH3CN中のMS(m/z):[M+Na] C20H23BCl2N2NaO9における計算値539.1;実測値539.1。
機械的撹拌器、滴下漏斗、温度計、および加熱/冷却制御ユニット(窒素下)を装備した50Lのガラス製の反応器を、1.2マイクロメートルのフィルタ処理したEtOAc(18.9kg)および無水クエン酸(0.561kg、2.9mol)を用いて、充填した。混合物を71℃まで加熱し、溶液を得た。EtOAc(4.0kg)中に溶解されるN,N’,N’’−{ボロキシン−2,4,6−トリルトリス[[(1R)−3−メチルブタン−1,1−ジイル]イミノ(2−オキソエタン−2,1−ジイル)]}トリス(2,5−ジクロロベンズアミド)(1.109kg、3.1mol)を、インラインフィルタ(1.2マイクロメートル)を用いて浄化し、溶液を、撹拌下で(193rpm)、73℃〜75℃の温度を維持したままで、20分間にわたって、反応混合物に添加した。撹拌を、96rpmまで減速し、混合物を、以下のように、冷却した。(1)混合物を、25分間、73℃〜75℃で維持した;(2)混合物は、約5℃/30分の速度で、40℃まで段階的冷却を行った;(3)混合物を、撹拌しながら、大気温度まで一晩放置した状態で冷却した。その後、生成物は、濾過によって単離され、1.2マイクロメートルのフィルタ処理したEtOAc(2×1.2kg)を用いて、フィルタ上で洗浄し、40〜41℃で一晩(22時間)、真空下で乾燥させ、1.458kg(92%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δ):12.13(s,2H)、10.69(s,1H)、9.11(t,J=5.6Hz,1H)、7.66(t,J=1.2Hz,1H)、7.56(d,J=1.2Hz,2H)、4.27(bs,2H)、2.9−2.55(m,5H)、1.67(bs,1H)、1.4−1.15(bs,2H)、0.86(d,J=6.4Hz,6H)。
約60℃の内部温度を有する、EtOAc(2.0mL)中のグリコール酸(0.041g、0.54mmol)の溶液に、EtOAc(1.0mL)中のN,N’,N’’−{ボロキシン−2,4,6−トリルトリス[[(1R)−3−メチルブタン−1,1−ジイル]イミノ(2−オキソエタン−2,1−ジイル)]}トリス(2,5−ジクロロベンズアミド)(0.199g、0.19mmol)の溶液を添加した。溶液を、内部温度が約25℃になるまで、放置した状態で冷却し、溶媒を蒸発させることによって除去し、白色固体として、2,5−ジクロロ−N−(2−{[(1R)−3−メチル−1−(4−オキソ−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ブチル]アミノ}−2−オキソエチル)ベンズアミド(0.215g、95%)を得た。CH3CN中のMS(m/z):[M+Et3N+H] C22H35BCl2N3O5における計算値502.2;実測値502.0。CH3CN中のMS(m/z):[M−H] C16H18BCl2N2O5における計算値399.1;実測値399.0。
約60℃の内部温度を有する、EtOAc(2.0mL)中のL−リンゴ酸(0.0958g、0.714mmol)の溶液に、EtOAc(1.0mL)中のN,N’,N’’−{ボロキシン−2,4,6−トリルトリス[[(1R)−3−メチルブタン−1,1−ジイル]イミノ(2−オキソエタン−2,1−ジイル)]}トリス(2,5−ジクロロベンズアミド)の溶液(0.239g、0.233mmol)を添加した。溶液を、内部温度が約25℃になるまで、放置した状態で冷却し、溶媒を蒸発させることによって除去し、白色固体として、{(4S)−2−[(1R)−1−({[(2,5−ジクロロベンゾイル)アミノ]−アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]−5−オキソ−1,3,2−ジオキサボロラン−4−イル}酢酸(0.307g、96%)を得た。CH3CN中のMS(m/z):[M+ Et3N+H] C24H37BCl2N3O7における計算値560.1;実測値560.1。CH3CN中のMS(m/z):[M−H] C18H20BCl2N2O7における計算値457.1;実測値457.1。
約60℃の内部温度を有する、EtOAc(2.0mL)中の(S)−ヘキサヒドロマンデル酸(0.0881g、0.557mmol)の溶液に、EtOAc(1.0mL)中のN,N’,N’’−{ボロキシン−2,4,6−トリルトリス[[(1R)−3−メチルブタン−1,1−ジイル]イミノ(2−オキソエタン−2,1−ジイル)]}トリス(2,5−ジクロロベンズアミド)(0.200g、0.195mmol)の溶液を添加した。溶液を、内部温度が約25℃になるまで、放置した状態で冷却し、溶媒を蒸発させることによって除去し、白色固体として、2,5−ジクロロ−N−[2−({(1R)−1−[(4S)−4−シクロヘキシル−5−オキソ−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチルブチル}アミノ)−2−オキソエチル]ベンズアミド(0.251g、93%)を得た。CH3CN中のMS(m/z):[M+ Et3N+H] C28H45BCl2N3O5における計算値584.3;実測値584.1。CH3CN中のMS(m/z):[M−H] C22H28BCl2N2O5における計算値481.1;実測値481.1。
約60℃の内部温度を有する、EtOAc(2.0mL)中の2−ヒドロキシイソ酪酸(0.0567g、0.545mmol)の溶液に、EtOAc(1.0mL)中のN,N’,N’’−{ボロキシン−2,4,6−トリルトリス[[(1R)−3−メチルブタン−1,1−ジイル]imino(2−オキソエタン−2,1−ジイル)]}トリス(2,5−ジクロロベンズアミド)(0.200g、0.195mmol)の溶液を添加した。溶液を、内部温度が約25℃になるまで、放置した状態で冷却し、溶媒を蒸発させることによって除去し、白色固体として、2,5−ジクロロ−N−(2−{[(1R)−1−(4,4−ジメチル−5−オキソ−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−メチルブチル]アミノ}−2−オキソエチル)ベンズアミド(0.225g、96%)を得た。CH3CN中のMS(m/z):[M+ Et3N+H] C24H39BCl2N3O5における計算値530.2;実測値530.0。CH3CN中のMS(m/z):[M−H] C18H22BCl2N2O5における計算値427.1;実測値427.0。
約60℃の内部温度を有する、EtOAc(2.0mL)中の(R)−マンデル酸(0.168g、1.10mmol)の溶液に、EtOAc(1.0mL)中のN,N’,N’’−{ボロキシン−2,4,6−トリルトリス[[(1R)−3−メチルブタン−1,1−ジイル]イミノ(2−オキソエタン−2,1−ジイル)]}トリス(2,5−ジクロロベンズアミド)(0.382g、0.37mmol)の溶液を添加した。溶液を、内部温度が約25℃になるまで、放置した状態で冷却し、得られた沈殿物を、濾過によって収集し、白色固体として、2,5−ジクロロ−N−[2−({(1R)−3−メチル−1−[(5R)−4−オキソ−5−フェニル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル]ブチル}アミノ)−2−オキソエチル]ベンズアミド(0.343g、65%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δ):10.88(s,1H)、9.22(m,1H)、7.68−7.27(m,8H)、5.15(s,1H)、4.33(d,J=6.0Hz,2H)、2.8−2.76(m,1H)、1.71−1.62(m,1H)、1.50−1.28(m,2H)、0.89(m,6H)。CH3CN中のMS(m/z):[M+Et3N+H] C28H39BCl2N3O5における計算値578.2;実測値578.1。CH3CN中のMS(m/z):[M−H] C22H22BCl2N2O5における計算値475.1;実測値475.1。
約70℃の内部温度を有する、EtOAc(3.0mL)中のL−乳酸(0.675g、7.34mmol)の溶液に、EtOAc(7.5mL)中のN,N’,N’’−{ボロキシン−2,4,6−トリルトリス[[(1R)−3−メチルブタン−1,1−ジイル]イミノ(2−オキソエタン−2,1−ジイル)]}トリス(2,5−ジクロロベンズアミド)(2.50g、2.43mmol)の溶液を添加した。溶液を、内部温度が約60℃になるまで、放置した状態で冷却した。30分後、溶液が混濁するまで、ヘプタン(11.5mL)を添加した。懸濁液を内部温度が約70℃になるまで加熱し、この時点で、同質溶液を得た。溶液を、内部温度が約30℃になるまで、0.17℃/分の速度で冷却し、次いで、内部温度が、約0℃になるまで、放置した状態で冷却した。得られた沈殿物を、濾過によって収集し、白色結晶性固体として、2,5−ジクロロ−N−[2−({(1R)−3−メチル−1−[(4S)−4−メチル−5−オキソ−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル]ブチル}アミノ)−2−オキソエチル]ベンズアミド(2.32g、81%)を得た。CH3CN中のMS(m/z):[M+Et3N+H] C23H37BCl2N3O5における計算値515.9;実測値516.0。CH3CN中のMS(m/z):[M−H] C17H20BCl2N2O5における計算値413.1;実測値413.0。
約60℃の内部温度を有する、EtOAc(2.0mL)中の(S)−3−ヒドロキシ酪酸(0.0598g、0.566mmol)の溶液に、EtOAc(1.0mL)中のN,N’,N’’−{ボロキシン−2,4,6−トリルトリス[[(1R)−3−メチルブタン−1,1−ジイル]イミノ(2−オキソエタン−2,1−ジイル)]}トリス(2,5−ジクロロベンズアミド)(0.200g、0.195mmol)の溶液を添加した。溶液を、内部温度が約25℃になるまで、放置した状態で冷却し、溶媒を蒸発させることによって除去し、白色固体として、2,5−ジクロロ−N−[2−({(1R)−3−メチル−1−[(4S)−4−メチル−6−オキソ−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル]ブチル}アミノ)−2−オキソエチル]ベンズアミド(0.225g、95%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δ):10.45(s,1H)、9.11(t,J=6.0Hz,1H)、7.65(m,1H)、7.55(m,2H)、4.21(d,J=6.0Hz,2H)、3.98−3.90(m,1H)、2.51(m,1H)、2.33(dd,J1=19.2Hz,J=2.7Hz,1H)、2.24−2.21(m,1H)、1.61−1.52(m,1H)、1.33−1.19(m,2H)、1.07−1.04(m,3H)、0.84(m,6H)。CH3CN中のMS(m/z):[M+ Et3N+H] C24H39BCl2N3O5における計算値530.2;実測値530.0。CH3CN中のMS(m/z):[M−H] C18H22BCl2N2O5における計算値427.1;実測値427.1。
約60℃の内部温度を有する、EtOAc(2.0mL)中のβ−ヒドロキシイソ吉草酸(0.0841g、0.712mmol)の溶液に、EtOAc(1.0mL)中のN,N’,N’’−{ボロキシン−2,4,6−トリルトリス[[(1R)−3−メチルブタン−1,1−ジイル]イミノ(2−オキソエタン−2,1−ジイル)]}トリス(2,5−ジクロロベンズアミド)(0.260g、0.253mmol)の溶液を添加した。溶液を、内部温度が約25℃になるまで、放置した状態で冷却し、溶媒を蒸発させることによって除去し、白色固体として、2,5−ジクロロ−N−(2−{[(1R)−1−(4,4−ジメチル−6−オキソ−1,3,2−ジオキサボリナン−2−yl)−3−メチルブチル]アミノ}−2−オキソエチル)ベンズアミド(0.296g、95%)を得た。CH3CN中のMS(m/z):[M+ Et3N+H] C25H41BCl2N3O5における計算値544.3;実測値544.0。CH3CN中のMS(m/z):[M−H] C19H24BCl2N2O5における計算値441.1;実測値441.0。
約60℃の内部温度を有する、EtOAc(2.0mL)中の(S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル酪酸(0.0712g、0.553mmol)の溶液に、EtOAc(1.0mL)中のN,N’,N’’−{ボロキシン−2,4,6−トリルトリス[[(1R)−3−メチルブタン−1,1−ジイル]イミノ(2−オキソエタン−2,1−ジイル)]}トリス(2,5−ジクロロベンズアミド)(0.200g、0.195mmol)の溶液を添加した。溶液を、内部温度が約25℃になるまで、放置した状態で冷却し、溶媒を蒸発させることによって除去し、白色固体として、2,5−ジクロロ−N−[2−({(1R)−1−[(4S)−4−tert−ブチル−5−オキソ−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチルブチル}アミノ)−2−オキソエチル]−2,5−ジクロロベンズアミド(0.245g、97%)を得た。CH3CN中のMS(m/z):[M+ Et3N+H] C26H43BCl2N3O5における計算値558.3;実測値558.0。CH3CN中のMS(m/z):[M−H] C20H26BCl2N2O5における計算値455.1;実測値455.0。
約60℃の内部温度を有する、EtOAc(2.0mL)中の(S)−2−ヒドロキシ−3−メチル酪酸(0.0659g、0.558mmol)の溶液に、EtOAc(1.0mL)中のN,N’,N’’−{ボロキシン−2,4,6−トリルトリス[[(1R)−3−メチルブタン−1,1−ジイル]イミノ(2−オキソエタン−2,1−ジイル)]}トリス(2,5−ジクロロベンズアミド)(0.200g、0.195mmol)の溶液を添加した。溶液を、内部温度が約25℃になるまで、放置した状態で冷却し、溶媒を蒸発させることによって除去し、白色固体として、2,5−ジクロロ−N−[2−({(1R)−1−[(4S)−4−イソプロピル−5−オキソ−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチルブチル}アミノ)−2−オキソエチル]ベンズアミド(0.246g、99%)を得た。CH3CN中のMS(m/z):[M+Na] C19H25BCl2N2NaO5における計算値465.1;実測値465.1。CH3CN中のMS(m/z):[M−H] C19H24BCl2N2O5における計算値441.1;実測値441.0。
約60℃の内部温度を有する、EtOAc(2.0mL)中の2−ヒドロキシイソカプロン酸(0.0752g、0.569mmol)の溶液に、EtOAc(1.0mL)中のN,N’,N’’−{ボロキシン−2,4,6−トリルトリス[[(1R)−3−メチルブタン−1,1−ジイル]イミノ(2−オキソエタン−2,1−ジイル)]}トリス(2,5−ジクロロベンズアミド)(0.200g、0.195mmol)の溶液を添加した。溶液を、内部温度が約25℃になるまで、放置した状態で冷却し、溶媒を蒸発させることによって除去し、白色固体として、2,5−ジクロロ−N−[2−({(1R)−1−[(4S)−4−イソブチル−5−オキソ−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチルブチル}アミノ)−2−オキソエチル]ベンズアミド(0.253g、95%)を得た。CH3CN中のMS(m/z):[M+Na] C20H27BCl2N2NaO5における計算値479.1;実測値479.1。CH3CN中のMS(m/z):[M−H] C20H26BCl2N2O5における計算値455.1;実測値455.1。
約60℃の内部温度を有する、EtOAc(2.0mL)中のサリチル酸(0.0758g、0.549mmol)の溶液に、EtOAc(1.0mL)中のN,N’,N’’−{ボロキシン−2,4,6−トリルトリス[[(1R)−3−メチルブタン−1,1−ジイル]イミノ(2−オキソエタン−2,1−ジイル)]}トリス(2,5−ジクロロベンズアミド)(0.200g、0.195mmol)の溶液を添加した。溶液を、内部温度が約25℃になるまで、放置した状態で冷却し、得られた沈殿物を、濾過によって収集し、白色固体として、2,5−ジクロロ−N−(2−{[(1R)−3−メチル−1−(4−オキソ−4H−1,3,2−ベンゾジオキサボリニン−2−イル)ブチル]アミノ}−2−オキソエチル)ベンズアミド(0.198g、78%)を得た。CH3CN中のMS(m/z):[M+Na] C21H21BCl2N2NaO5における計算値485.1;実測値485.1。CH3CN中のMS(m/z):[M−H] C21H20BCl2N2O5における計算値461.1;実測値461.0。
約60℃の内部温度を有する、EtOAc(2.0mL)中のベンジル酸(0.126g、0.552mmol)の溶液に、EtOAc(1.0mL)中のN,N’,N’’−{ボロキシン−2,4,6−トリルトリス[[(1R)−3−メチルブタン−1,1−ジイル]イミノ(2−オキソエタン−2,1−ジイル)]}トリス(2,5−ジクロロベンズアミド)(0.200g、0.195mmol)の溶液を添加した。溶液を、内部温度が約25℃になるまで、放置した状態で冷却し、溶媒を蒸発させることによって除去し、白色固体として、2,5−ジクロロ−N−(2−{[(1R)−3−メチル−1−(5−オキソ−4,4−ジフェニル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ブチル]アミノ}−2−オキソエチル)ベンズアミド(0.291g、95%)を得た。CH3CN中のMS(m/z):[M+Na] C28H27BCl2N2NaO5における計算値575.1;実測値575.2。CH3CN中のMS(m/z):[M−H] C28H26BCl2N2O5における計算値551.1;実測値551.1。
約74℃の内部温度を有する、EtOAc(7.4mL)中のクエン酸(0.257g、1.34mmol)の溶液に、固体として、N,N’,N’’−(ボロキシン−2,4,6−トリルトリス{[(1R)−3−メチルブタン−1,1−ジイル]イミノ[(2S)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−1,2−ジイル]})トリピラジン−2−カルボキサミド(0.500g、0.455mmol)を添加した。得られた溶液を、内部温度が約25℃になるまで、放置した状態で冷却し、蒸発させ、白色固体として、2,2’−{2−[(1R)−3−メチル−1−({(2S)−3−フェニル−2−[(ピラジン−2−イルカルボニル)アミノ]プロパノイル}アミノ)ブチル]−5−オキソ−1,3,2−ジオキサボロラン−4,4−ジイル}アセト酢酸(0.730g、99%)を得た。CH3CN中のMS(m/z):[M+Et3N+H] C31H45BN5O9における計算値642.3;実測値642.2。CH3CN中のMS(m/z):[M−H] C25H28BN4O9における計算値539.2;実測値539.2。
約60℃の内部温度を有する、EtOAc(2.0mL)中の(R)−マンデル酸(0.0738g、0.485mmol)の溶液に、固体として、N,N’,N’’−(ボロキシン−2,4,6−トリルトリス{[(1R)−3−メチルブタン−1,1−ジイル]イミノ[(2S)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−1,2−ジイル]})トリピラジン−2−カルボキサミド(0.178g、0.162mmol)を添加した。溶液を、内部温度が約25℃になるまで、放置した状態で冷却し、得られた沈殿物を、濾過によって収集し、白色固体として、N−[(1S)−1−ベンジル−2−({(1R)−3−メチル−1−[(5R)−4−オキソ−5−フェニル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル]ブチル}アミノ)−2−オキソエチル]ピラジン−2−カルボキサミド(0.195g、80%)を得た。CH3CN中のMS(m/z):[M+Na] C27H29BN4NaO5における計算値523.2;実測値523.2。CH3CN中のMS(m/z):[M−H] C27H28BN4O5における計算値499.2;実測値499.2。
約60℃の内部温度を有する、EtOAc(2.0mL)中の(S)−3−ヒドロキシ酪酸(0.0509g、0.489mmol)の溶液に、固体として、N,N’,N’’−(ボロキシン−2,4,6−トリルトリス{[(1R)−3−メチルブタン−1,1−ジイル]イミノ[(2S)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−1,2−ジイル]})トリピラジン−2−カルボキサミド(0.179 g、0.163mmol)を添加した。溶液を、内部温度が約25℃になるまで、放置した状態で冷却し、溶媒を蒸発させることによって除去し、白色固体として、N−[(1S)−1−ベンジル−2−({(1R)−3−メチル−1−[(4S)−4−メチル−6−オキソ−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル]ブチル}アミノ)−2−オキソエチル]ピラジン−2−カルボキサミド(0.213g、96%)を得た。CH3CN中のMS(m/z):[M+Na] C23H29BN4NaO5における計算値475.2;実測値475.2。CH3CN中のMS(m/z):[M−H] C23H28BN4O5における計算値451.2;実測値451.1。
製剤A:瓶を、90mLの水で充填し、クエン酸一水和物(0.08g)およびクエン酸ナトリウム二水和物(1.5g)を添加し、溶解するまで撹拌した。この溶液に、4−(R,S)−(カルボキシメチル)−2−((R)−1−(2−(2,5−ジクロロベンゾアミド)アセトアミド)−3−メチルブチル)−6−オキソ−1,3,2−ジオキサボリナン−4−カルボン酸(I−1)形態2(0.142g)を添加し、混合物を、溶液が得られるまで撹拌した。この溶液に、塩化ナトリウム(0.45g)を添加し、2N HClを用いて、pH5.45になるまでpHを調節した。得られた溶液の最終容量を、水を用いて100mLになるまで調節し、0.2μm PES膜を通して濾過し、製剤Aを得、これを−20℃で保存した。
保存用製剤ビヒクル:瓶を、約160mLの水で充填し、クエン酸一水和物(0.714g)およびクエン酸ナトリウム二水和物(2.24g)を添加し、溶解するまで撹拌した。この溶液に、プロピレングリコール(2.0g)を添加し、混合物を、均一溶液が得られるまで撹拌した。最終pHは、pH5.14であった。得られた溶液の最終容量は、水を用いて200g(1g/mLの濃度であると想定)まで調節され、0.2μm PES膜フィルタユニットを通して濾過し、約2℃〜約8℃の温度で保存した。
384ウェル黒色マイクロタイタープレートにおいて、DMSO中に溶解された1μLの試験化合物に、37℃で、Ac−WLA−AMC(β5選択的基質)(15μM 最終)と共に、ヒトPA28活性剤(Boston Biochem、12 nM 最終)を含有する、25μLのアッセイ緩衝剤、ついで、37℃で、ヒト20Sプロテアソーム(Boston Biochem、0.25nM 最終)を含有する、25μLのアッセイ緩衝剤を添加する。アッセイ緩衝剤は、20mM HEPES、0.5mM EDTA、および0.01% BSA、pH7.4からなる。反応物は、BMG Galaxyプレートリーダー(37℃、励起380nm、発光460nm、増幅20)上に生じた。0% 阻害(DMSO)および100% 阻害(10μM ボルテゾミブ)の対照に対して、阻害率を計算する。
10% ウシ胎仔血清(Invitrogen)が補充される、100μLの適切な細胞培養培地(HCT−116に対してMcCoy’s 5A、Invitrogen)中のHCT−116(1000)または他の腫瘍細胞は、96ウェル細胞培養プレートのウェルに播種され、37℃で一晩インキュベートされる。試験化合物をウェルに添加し、プレートを、37℃で、96時間、インキュベートされる。MTTまたはWST試薬(10μL、Roche)を、製造業者によって記載されるように、各ウェルに添加し、37℃で4時間、インキュベートされる。MTTの代謝染色剤を、製造業者の取扱説明書(Roche)に従い、一晩可溶化する。各ウェルに対する光学濃度を、分光光度計(分子デバイス)を用いて、MTTに対して、595nm(初期)および690nm(参照)、およびWSTに対して450nmで読み込む。MTTに対する参照光学濃度値は、初期波長の値から減算される。阻害率を、100%に対するDMSO対照セットからの値を用いて計算する。
100μLのRPMI−1640培地(Sigma−Aldrich)中の新たに解離されたHCT−116(2−5×106)または他の腫瘍細胞は、1mLの26 3/8ゲージ針(Becton Dickinson Ref#309625)を用いて、メスCD−1ヌードマウス(5〜8週齢、Charles River)の右背脇腹の皮下腔に、無菌で注射される。代替として、幾つかの異種移植モデルは、連続継代の腫瘍断片を必要とする。これらの場合は、腫瘍組織の小断片(約1mm3)を、13ゲージのトロカール(Popper & Sons 7927)を介して、麻酔した(3−5% イソフロラン/酸素の混合物)C.B−17/SCIDマウス(5〜8週齢、Charles River)の右背脇腹に、皮下移植する。接種してから7日目に開始し、腫瘍を、ノギスを用いて、1週間に2回測定する。腫瘍容量を、標準手順を用いて計算する(0.5×(長さ×幅2))。腫瘍が、約200mm3の容量に達する時、マウスは、処置群に無作為化され、薬物療法の受容を開始する。投薬およびスケジュールは、薬物動態的/薬力学的および最大耐量試験から得られた前回の結果に基づいて、各実験に対して決定する。対照群は、いかなる薬物のない、ビヒクルを受容し得る。一般に、試験化合物(100〜200μL)は、様々な投薬およびスケジュールで、静脈内(27ゲージ針)、経口(20ゲージの経管針(gavage needle))、または皮下(27ゲージ針)経路を介して投与される。腫瘍の大きさおよび体重は、1週間に2回測定され、試験は、対照腫瘍が、約2000mm3に達する時、終了される。
N,N’,N’’−(ボロキシン−2,4,6−トリルトリス{[(1R)−3−メチルブタン−1,1−ジイル]イミノ[(2S)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−1,2−ジイル]})トリピラジン−2−カルボキサミド(0.250g、0.228mmol)およびサリチル酸(269.6mg、0.68mmol)の混合物を、EtOAc(10mL)中で混合した。混合物を加熱し、溶液を形成する。溶液を、内部温度が約25℃になるまで、放置した状態で冷却した。ヘプタン(16mL)を添加した。白色固体が、沈殿し、得られたスラリーを、大気温度で、3時間、煽動した。スラリーを濾過し、固体N−((S)−1−((R)−3−メチル−1−(4−オキソ−4H−ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボリニン−2−イル)ブチルアミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド(0.249g、75%)を収集した。CH3CN中のMS(m/z):[M+H] C26H28BN4O5における計算値487.2153;実測値487.3。
N,N’,N’’−(ボロキシン−2,4,6−トリルトリス{[(1R)−3−メチルブタン−1,1−ジイル]イミノ[(2S)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−1,2−ジイル]})トリピラジン−2−カルボキサミド(0.500g、0.455mmol)およびL−リンゴ酸(213.6mg、0.55mmol)の混合物を、THF(5mL)中で混合した。混合物を加熱し、溶液を形成する。溶液を、内部温度が約25℃になるまで、放置した状態で冷却した。白色固体が、沈殿し、得られたスラリーを、大気温度で、1時間、煽動した。スラリーを濾過し、固体2−((S)−2−((R)−3−メチル−1−((S)−3−フェニル−2−(ピラジン−2−カルボキシアミド)プロパンアミド)ブチル)−5−オキソ−1,3,2−ジオキサボロラン−4−イル)酢酸(0.625g、95%)を収集した。CH3CN中のMS(m/z):[M+H] C23H28BN4O7における計算値483.2051;実測値483.2。
N,N’,N’’−(ボロキシン−2,4,6−トリルトリス{[(1R)−3−メチルブタン−1,1−ジイル]イミノ[(2S)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−1,2−ジイル]})トリピラジン−2−カルボキサミド(0.305g、0.278mmol)およびD−リンゴ酸(130.3mg、0.33mmol)の混合物を、アセトン(3mL)中で混合した。混合物を加熱し、溶液を形成する。溶液を、内部温度が約25℃になるまで、放置した状態で冷却した。白色固体が、沈殿し、得られたスラリーを、大気温度で、3時間、煽動した。スラリーを濾過し、固体2−((R)−2−((R)−3−メチル−1−((S)−3−フェニル−2−(ピラジン−2−カルボキシアミド)プロパンアミド)ブチル)−5−オキソ−1,3,2−ジオキサボロラン−4−イル)酢酸(0.410g、100%)を収集した。[M+H] C23H28BN4O7における計算値483.2051;実測値483.2。
N,N’,N’’−(ボロキシン−2,4,6−トリルトリス{[(1R)−3−メチルブタン−1,1−ジイル]イミノ[(2S)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−1,2−ジイル]})トリピラジン−2−カルボキサミド(0.270g、0.246mmolおよびL−酒石酸(149.5mg、0.33mmol)の混合物を、アセトン(3mL)中で混合した。混合物を加熱し、溶液を形成する。溶液を、内部温度が約25℃になるまで、放置した状態で冷却した。ヘプタン(2.5mL)を添加した。白色固体が、沈殿し、得られたスラリーを、大気温度で、1.5時間、煽動した。スラリーを濾過し、固体(R)−2−ヒドロキシ−2−((R)−2−((R)−3−メチル−1−((S)−3−フェニル−2−(ピラジン−2−カルボキシアミド)プロパンアミド)ブチル)−5−オキソ−1,3,2−ジオキサボロラン−4−イル)酢酸(0.388g)を収集し、これも二量体種を含んでいた。CH3CN中のMS(m/z):[M+H] C23H28BN4O8における計算値499.2000;実測値499.2。
N,N’,N’’−(ボロキシン−2,4,6−トリルトリス{[(1R)−3−メチルブタン−1,1−ジイル]イミノ[(2S)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−1,2−ジイル]})トリピラジン−2−カルボキサミド(0.180g、0.164mmol)およびD−酒石酸(147.5mg、0.33mmol)の混合物を、アセトン(4mL)中で混合した。混合物を加熱し、溶液を形成する。溶液を、内部温度が約25℃になるまで、放置した状態で冷却した。ヘプタン(8mL)を添加した。混合物を蒸発させ、(S)−2−ヒドロキシ−2−((S)−2−((R)−3−メチル−1−((S)−3−フェニル−2−(ピラジン−2−カルボキシアミド)プロパンアミド)ブチル)−5−オキソ−1,3,2−ジオキサボロラン−4−イル)酢酸(0.447g)を得、これも二量体種を含んでいた。CH3CN中のMS(m/z):[M+H] C23H28BN4O8における計算値499.2000;実測値499.2。
カプセル剤の組成物を、以下の表7に示す。
1)微結晶性セルロース、NF(Emcocel(登録商標)XLM90、低水分)(商品番号#2)を、40マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けした。
2)ステップ1)でふるい分けした物質を、PKミキサーに添加し、2分間、混和した。
3)60マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けした式(I−1)形態2の化合物を、計量した(商品番号#1)。
4)ステップ3)からの式(I−1)形態2の化合物、および微結晶性セルロース、NF(Emcocel(登録商標)XLM90、低水分)(商品番号#3)を、ポリエチレン袋中で混合し、ポリエチレン袋を振盪し、次いで、ステップ1)において使用されるように、ポリエチレン袋の中身を、同一の40マイクロメートルのふるいを通過させた。
5)ステップ4)からの物質を、PKミキサーに添加し、15分間、混和した。
6)微結晶性セルロース、NF(Emcocel(登録商標)XLM90、低水分)(商品番号#4)を、同一の40マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けし、ステップ4)において使用した同一のポリエチレン袋に移し、ポリエチレン袋中で振盪した。
7)ステップ6)からの物質を、PKミキサーに添加し、これは、ステップ5)からの物質をなお含み、10分間混和した。
8)微結晶性セルロース、NF(Emcocel(登録商標)XLM90、低水分)(商品番号#5)を、同一の40マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けし、ステップ4)および6)において使用した同一のポリエチレン袋に移し、ポリエチレン袋中で振盪した。
9)ステップ8)からの物質を、PKミキサーに添加し、これは、ステップ5)および7)からの物質をなお含み、10分間混和した。
10)微結晶性セルロース、NF(Emcocel(登録商標)XLM90、低水分)(商品番号#6)を、同一の40マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けし、ステップ4)、6)、および8)において使用した同一のポリエチレン袋に移し、ポリエチレン袋中で振盪した。
11)ステップ10)からの物質を、PKミキサーに添加し、これは、ステップ5)および7)、および9)からの物質をなお含み、10分間混和した。
12)ミキサーからの物質を、In−Capシステムを用いて、4号乳白色のゼラチンカプセル中にカプセル化した。
13)カプセル剤は、除塵し、重量分類した。
カプセル剤の組成物を、以下の表15に示す。
1)微結晶性セルロース、NF(Emcocel(登録商標)XLM90、低水分)(商品番号#2)を、40マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けした。
2)ステップ1)でふるい分けした物質を、PKミキサーに添加し、2分間、混和した。
3)60マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けした式(I−1)形態2の化合物を、計量した(商品番号#1)。
4)ステップ3)からの式(I−1)形態2の化合物、および微結晶性セルロース、NF(Emcocel(登録商標)XLM90、低水分)(商品番号#3)を、ポリエチレン袋中で混合し、ポリエチレン袋を振盪し、次いで、ステップ1)において使用されるように、ポリエチレン袋の中身を、同一の40マイクロメートルのふるいを通過させた。5)ステップ4)からの物質を、PKミキサーに添加し、15分間、混和した。
6)微結晶性セルロース、NF(Emcocel(登録商標)XLM90、低水分)(商品番号#4)を、同一の40マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けし、ステップ4)において使用した同一のポリエチレン袋に移し、ポリエチレン袋中で振盪させた。
7)タルク(商品番号#7)、およびクエン酸ナトリウム(商品番号#8)を、同一の40マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けした。
8)ステップ6)および7)からの物質を、PKミキサーに添加し、これは、ステップ5)からの物質をなお含み、10分間混和した。
9)微結晶性セルロース、NF(Emcocel(登録商標)XLM90、低水分)(商品番号#5)を、同一の40マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けし、ステップ4)および6)において使用した同一のポリエチレン袋に移し、ポリエチレン袋中で振盪した。
10)ステップ9)からの物質を、PKミキサーに添加し、これは、ステップ5)および8)からの物質をなお含み、10分間混和した。
11)微結晶性セルロース、NF(Emcocel(登録商標)XLM90、低水分)(商品番号#6)を、同一の40マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けし、ステップ4)、6)、および9)において使用した同一のポリエチレン袋に移し、ポリエチレン袋中で振盪した。
12)ステップ11)からの物質を、PKミキサーに添加し、これは、ステップ5)および8)、および10)からの物質をなお含み、10分間混和した。
13)ステアリン酸マグネシウム(商品番号#9)を、同一の40マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けした。
14)ステップ13)からの物質を、PKミキサーに添加し、これは、ステップ5)および8)、10)、および12)からの物質をなお含み、5分間混和した。
15)ミキサーからの物質を、Profillシステムを用いて、4号乳白色のゼラチンカプセル中にカプセル化した。
16)カプセル剤は、除塵し、重量分類した。
カプセル剤の組成物を、以下の表23に示す。
1)微結晶性セルロース、NF(Emcocel(登録商標)XLM90、低水分)(商品番号#2)を、40マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けした。
2)ステップ1)でふるい分けした物質を、小型PKミキサーに添加し、2分間混和した。
3)60マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けした式(I−1)形態2の化合物を、計量した(商品番号#1)。
4)ステップ3)からの式(I−1)形態2の化合物、および微結晶性セルロース、NF(Emcocel(登録商標)XLM90、低水分)(商品番号#3)を混合し、次いで、ステップ1)において使用されるように、同一の40マイクロメートルのふるいを通過させた。
5)ステップ4)からの物質を、小型PKミキサーに添加し、30分間混和した。
6)微結晶性セルロース、NF(Emcocel(登録商標)XLM90、低水分)(商品番号#4)およびタルク(商品番号#5)を、同一の40マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けした。
7)ステップ6)からの物質を、小型PKミキサーに添加し、これは、ステップ5)からの物質をなお含み、15分間混和した。
8)微結晶性セルロース、NF(Emcocel(登録商標)XLM90、低水分)(商品番号#6)を、同一の40マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けし、第2の大型PKミキサーに移し、2分間混和した。
9)ステップ5)および7)からの小型PKミキサーの中身を、ポリエチレン袋に出し、次いで、ステップ8)からの大型PKミキサーに移した。
10)タルク(商品番号#7)および微結晶性セルロース、NF(Emcocel(登録商標)XLM90、低水分)(商品番号#8)を、同一の40マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けした。
11)ステップ10)からの物質の半分を、ステップ5)および7)からの小型PKミキサーに添加し、3分間混和し、ステップ9)において使用した同一のポリエチレン袋に移し、ポリエチレン袋中で振盪した。
12)ステップ11)からの物質を、大型PKミキサーに添加し、これは、ステップ8)および9)からの物質をなお含んでいた。
13)ステップ10)からの物質の残りの半分を、ステップ5)、7)、および11)からの小型PKミキサーに添加し、3分間混和し、ステップ9)および11)において使用した同一のポリエチレン袋に移し、ポリエチレン袋中で振盪した。
14)ステップ13)からの物質を、大型PKミキサーに添加し、これは、ステップ8)、9)、および12)からの物質をなお含み、10分間混和した。
15)微結晶性セルロース、NF(Emcocel(登録商標)XLM90、低水分)(商品番号#9)を、同一の40マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けし、ステップ9)、11)、および13)において使用した同一のポリエチレン袋に移し、ポリエチレン袋中で振盪した。
16)ステップ15)からの物質を、同一の大型PKミキサーに添加し、これは、ステップ8)、9)、12)、および14)からの物質をなお含み、10分間混和した。
17)微結晶性セルロース、NF(Emcocel(登録商標)XLM90、低水分)(商品番号#10)を、同一の40マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けした。
18)ステップ17)からの物質を、同一の大型PKミキサーに添加し、これは、ステップ8)、9)、12)、14)、および16)からの物質をなお含み、10分間混和した。
19)微結晶性セルロース、NF(Emcocel(登録商標)XLM90、低水分)(商品番号#11)を、同一の40マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けした。
20)ステップ19)からの物質を、同一の大型PKミキサーに添加し、これは、ステップ8)、9)、12)、14)、16)、および18)からの物質をなお含み、10分間混和した。
21)ステアリン酸マグネシウム(商品番号#12)を、同一の40マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けした。
22)ステップ21)からの物質を、同一の大型PKミキサーに添加し、これは、ステップ8)、9)、12)、14)、16)、18)、および20)からの物質をなお含み、5分間混和した。
23)ミキサーからの物質を、In−capシステムを用いて、4号乳白色のゼラチンカプセル中にカプセル化した。
24)カプセル剤は、除塵し、重量分類した。
実施例45:医薬組成物18
カプセル剤の組成物を、以下の表24に示す。
1)微結晶性セルロース、NF(Emcocel(登録商標)XLM90、低水分)(商品番号#2)を、40マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けし、高せん断混合器に添加する。
2)式(I−1)形態2の化合物を、60マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けし、計量し(商品番号#1)、ステップ1)からの同一の高せん断混合器に添加する。
3)微結晶性セルロース、NF(Emcocel(登録商標)XLM90、低水分)(商品番号#3)を、同一の40マイクロメートルの網目ふるいを通してふるい分けし、ステップ1)および2)からの同一の高せん断混合器に添加する。
4)ステップ1)、2)、および3)からの高せん断混合器を、4分間作動する。
5)高せん断混合器からの物質を、In−capシステムを用いて、4号乳白色のゼラチンカプセル中にカプセル化する。
6)カプセル剤は、除塵し、重量分類する。
清浄な容器中で、40% tert−ブチルアルコール/60% 注射用水の溶液を、所要量のtert−ブチルアルコールを35℃まで温めることにより調製した。溶液を、15〜30℃まで冷却した。所要量の一部(全バッチの60%)のtert−ブチルアルコール/水溶液を、予め配合した容器に添加した。約40%の溶液を、すすぎ用に用意した。クエン酸(バッチ量の30%)を、撹拌しながら、予め配合した容器に添加した。用意したtert−ブチルアルコール/水溶液で、容器をすすぎ、洗浄処理物を、予め配合した容器に添加した。混合物は、クエン酸が、完全に溶解するまで、撹拌した。クエン酸ナトリウム(バッチ量の30%)を、撹拌しながら、予め配合した容器に添加した。用意したtert−ブチルアルコール/水溶液で、容器をすすぎ、洗浄処理物を、予め配合した容器に添加した。混合物は、クエン酸ナトリウムが、完全に溶解するまで、撹拌した。N−(2−ピラジン)カルボニル−L−フェニル−L−ロイシンボロン酸(VIII−15)を、撹拌しながら、予め配合した容器に添加した。用意したtert−ブチルアルコール/水溶液で、容器をすすぎ、洗浄処理物を、予め配合した容器に添加した。混合物は、ボロン酸が、完全に溶解するまで、撹拌した。予め配合した容器からのクエン酸、クエン酸ナトリウム、およびボロン酸の混合物を、主要な配合した瓶に移した。予め配合した容器を、注射用水ですすぎ、洗浄処理物を、主要な配合した瓶に添加した。クエン酸(バッチ量の70%)を、撹拌しながら、主要な配合した瓶に添加した。容器を、水ですすぎ、洗浄処理物を、主要な配合した瓶に添加した。混合物は、クエン酸が、完全に溶解するまで、撹拌した。クエン酸ナトリウム(バッチ量の70%)を、撹拌しながら、主要な瓶に添加した。容器を、水ですすぎ、洗浄処理物を、予め配合した容器に添加した。混合物は、クエン酸ナトリウムが、完全に溶解するまで、撹拌した。グリシンを、主要な瓶に添加し、残留グリシンを水ですすぎ、洗浄処理物を、主要な瓶に添加した。混合物は、グリシンが、完全に溶解するまで、撹拌した。十分な水を添加し、全アルコール含有量を4.7%v/vまで低下した。混合物を、0.22μmフィルタを通して濾過した。濾過された溶液のアリコートを、バイアルに入れた。バイアルを、凍結乾燥栓で密閉し、20℃に維持した状態で凍結乾燥機チャンバの棚に置いた。凍結乾燥機チャンバの棚を、適切なランプ速度を用いて、−45℃まで冷却し、200分間、その温度で保持した。棚を、適切なランプ速度を用いて、−20℃まで温め、480分間、その温度で維持した。棚を、適切なランプ速度を用いて、−45℃まで再度冷却し、その温度で維持した。200分後、凍結乾燥チャンバを真空にし、チャンバ圧を、窒素を用いて150マイクロメートルまで調節した。チャンバの棚を、適切なランプ速度を用いて、最高−25℃まで温め、3000分間、その温度で維持した。それぞれの熱電対製品が、−25℃以上を読み取った後、棚を、27℃まで温め、600分間、その温度で維持した。最終的な乾燥相の終わりに、窒素を用いて、チャンバ圧を再度保存し、バイアルを密閉し、除去した。予め凍結乾燥した溶液は、5 mM クエン酸塩、3% グリシン、4.7% tert−ブチルアルコールを含有した(以下の表25に示す)。
実施例46に記載されるように調製した。予め凍結乾燥した溶液は、52mM クエン酸塩、3% グリシン、および4.7% tert−ブチルアルコールを含有した(以下の表26に示す)。
凍結乾燥サイクルを修正することを除いては、実施例46に記載されるように、製剤を調製した。バイアルを、凍結乾燥栓で密閉し、20℃に維持した状態で凍結乾燥機チャンバの棚に置いた。凍結乾燥チャンバの棚を、適切なランプ速度を用いて、−45℃まで冷却し、200分間、その温度に保持した。棚を、適切なランプ速度を用いて、−20℃まで温め、480分間、その温度で維持した。棚を、適切なランプ速度を用いて、−45℃まで再度冷却し、その温度で維持した。200分後、凍結乾燥チャンバを真空にし、チャンバ圧を、窒素を用いて150マイクロメートルまで調節した。チャンバの棚を、適切なランプ速度を用いて、最高−15℃まで温め、2700分間、その温度で維持した。それぞれの熱電対製品が、−15℃以上を読み取った後、棚を、37℃まで温め、300分間、その温度で維持した。最終的な乾燥相の終わりに、窒素を用いて、チャンバ圧を再度保存し、バイアルを密閉し、除去した。予め凍結乾燥した溶液は、52mM クエン酸塩、3% グリシン、および4.7% tert−ブチルアルコールを含有した(以下の表27に示す)。
清浄な瓶を、注射用水で充填した。クエン酸およびクエン酸ナトリウムを添加し、溶解するまで撹拌した。この溶液に、N−(2−ピラジン)カルボニル−L−フェニル−L−ロイシンボロン酸(VIII−15)を添加し、溶解するまで撹拌した。グリシンを、瓶に添加し、残留グリシンを水ですすぎ、洗浄処理物を、主要な瓶に添加した。混合物は、グリシンが、完全に溶解するまで、撹拌した。十分な水をバッチ容量に添加した。混合物を、0.22μmフィルタを通して濾過した。濾過された溶液のアリコートを、バイアルに入れた。バイアルを、凍結乾燥栓で密閉し、20℃に維持した状態で凍結乾燥機チャンバの棚に置いた。凍結乾燥機チャンバの棚を、適切なランプ速度を用いて、−45℃まで冷却し、200分間、その温度に保持した。棚を、適切なランプ速度を用いて、−20℃まで温め、480分間、その温度で維持した。棚を、適切なランプ速度を用いて、−45℃まで再度冷却し、その温度で維持した。200分後、凍結乾燥チャンバを真空にし、チャンバ圧を、窒素を用いて150マイクロメートルまで調節した。チャンバの棚を、適切なランプ速度を用いて、最高−25℃まで温め、3000分間、その温度で維持した。それぞれの熱電対製品が、−25℃以上を読み取った後、棚を、27℃まで温め、600分間、その温度で維持した。最終的な乾燥相の終わりに、窒素を用いて、チャンバ圧を再度保存し、バイアルを密閉し、除去した。予め凍結乾燥した溶液は、52mM クエン酸塩、および3% グリシンを含有した(以下の表28に示す)。
実施例49に記載されるように調製した。予め凍結乾燥した溶液は、52mM クエン酸塩、および3% グリシンを含有した(以下の表29に示す)。本実施例では、予め凍結乾燥した溶液のpHは、2N HClを添加することにより、最終測定されたpHまで調節された。
清浄な瓶を、注射用水で充填する。クエン酸およびクエン酸ナトリウムを添加し、溶解するまで撹拌する。この溶液に、4−(R,S)−(カルボキシメチル)−2−((R)−1−(2−(2,5−ジクロロベンゾアミド)アセトアミド)−3−メチルブチル)−6−オキソ−1,3,2−ジオキサボリナン−4−カルボン酸(I−1)を添加し、溶解するまで撹拌する。グリシンを、瓶に添加し、残留グリシンを水ですすぎ、洗浄処理物を、主要な瓶に添加する。混合物は、グリシンが、完全に溶解するまで、撹拌する。十分な水をバッチ容量に添加する。混合物を、0.22μmフィルタを通して濾過する。濾過された溶液のアリコートを、無菌バイアルに入れる。バイアルを、凍結乾燥栓で密閉し、20℃に維持した状態で凍結乾燥機チャンバの棚に置く。凍結乾燥機チャンバの棚を、適切なランプ速度を用いて、−45℃まで冷却し、200分間、その温度に保持する。棚を、適切なランプ速度を用いて、−20℃まで温め、480分間、その温度で維持する。棚を、適切なランプ速度を用いて、−45℃まで再度冷却し、その温度で維持する。200分後、凍結乾燥チャンバを真空にし、チャンバ圧を、窒素を用いて150マイクロメートルまで調節する。チャンバの棚を、適切なランプ速度を用いて、最高−25℃まで温め、3000分間、その温度で保持する。それぞれの熱電対製品が、−25℃以上を読み取った後、棚を、27℃まで温め、600分間、その温度で維持する。最終的な乾燥相の終わりに、窒素を用いて、チャンバ圧を再度保存し、バイアルを密閉し、除去する。予め凍結乾燥した溶液の組成物は、55mM クエン酸塩、および3% グリシンである(以下の表30に示す)。
凍結乾燥粉末(例えば、実施例46〜50において調製される)は、ケーキ構造、ケーキ安定性、残留溶媒、および残留水分に対して、それぞれ、XRPD、DSC、ガスクロマトグラフィ、およびカールフィッシャーを用いて、分析される。適切な量の注射用無菌水、または0.9% 注射用無菌塩化ナトリウム溶液を用いて、凍結乾燥粉末を再構成する。エステルの純度、および収率に対して、HPLC、およびNMRを用いて、再構成した溶液を分析する。
瓶を、水で充填し、クエン酸一水和物およびクエン酸ナトリウム二水和物を添加し、溶解するまで撹拌した。この溶液に、4−(R,S)−(カルボキシメチル)−2−((R)−1−(2−(2,5−ジクロロベンゾアミド)アセトアミド)−3−メチルブチル)−6−オキソ−1,3,2−ジオキサボリナン−4−カルボン酸(I−1)形態2を添加し、混合物は、溶液が得られるまで撹拌した。この溶液に、塩化ナトリウムを添加し、溶解するまで撹拌した。十分な水をバッチ容量に添加し、溶液は、0.2μm PES膜を通して濾過した。濾過された溶液のアリコートを、バイアルに入れた。バイアルを、栓で密閉し、−20℃で保存した。バッチおよびバイアル組成物は、以下の表31に記載される通りである。
225nmでの紫外線(UV)検出を用いる、25℃にてC8カラムを用いた逆相HPLC
移動相:勾配システムは、85% 移動相A(水中0.01% トリフルオロ酢酸)および15% 移動相B(アセトニトリル中0.01% トリフルオロ酢酸)で開始し、40分後、75% 移動相Bで終了する。
230nmでのUV検出を用いる、25℃にて、8分間、シアノHPLCカラム上の移動相の40/60/0.1(v/v/v)THF/n−ヘキサン/TFAでの定組成溶離を用いた正常相HPLC
試験サンプルは、40/60(v/v)THF/n−ヘキサン中でカプセル剤の中身を溶解することによって調製される。これらの条件下で、式(I−1)の化合物は、式(VIII−1)の化合物に加水分解されない。試験サンプル中に存在する式(VIII−1)の化合物の量は、分子量変換を含む、重量/重量比較に基づいて、参照基準のピーク下面積を用いて、ピーク下面積から計算される。使用される参照基準は、既知の純度の、既知の量の式(VIII−1)の化合物であり、これは、試験サンプルと同一加水分解条件下で調製される。式(I−1)の化合物の検出の定量限界は、0.2%である。
Claims (93)
- 式(I)の化合物
Aは、0、1、または2であり、
Pは、水素またはアミノ基遮断部分であり、
Raは、水素、C1−6脂肪族、C1−6フルオロ脂肪族、−(CH2)m−CH2−RB、−(CH2)m−CH2−NHC(=NR4)NH−Y、−(CH2)m−CH2−CON(R4)2、−(CH2)m−CH2−N(R4)CON(R4)2、−(CH2)m−CH(R6)N(R4)2、−(CH2)m−CH(R5a)−OR5b、または−(CH2)m−CH(R5)−SR5であり、
Ra1は、水素、C1−6脂肪族、C1−6フルオロ脂肪族、−(CH2)m−CH2−RB、−(CH2)m−CH2−NHC(=NR4)NH−Y、−(CH2)m−CH2−CON(R4)2、−(CH2)m−CH2−N(R4)CON(R4)2、−(CH2)m−CH(R6)N(R4)2、−(CH2)m−CH(R5a)−OR5b、または−(CH2)m−CH(R5)−SR5であり、
各Ra2は独立して、水素、C1−6脂肪族、C1−6フルオロ脂肪族、−(CH2)m−CH2−RB、−(CH2)m−CH2−NHC(=NR4)NH−Y、−(CH2)m−CH2−CON(R4)2、−(CH2)m−CH2−N(R4)CON(R4)2、−(CH2)m−CH(R6)N(R4)2、−(CH2)m−CH(R5a)−OR5b、または−(CH2)m−CH(R5)−SR5であり、
各RBは独立して、置換もしくは非置換の単環式または二環式環系であり、
各R4は独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか、または同一の窒素原子上の2個のR4は、前記窒素原子と一体となって、前記窒素原子に加えて、N、O、およびSから独立して選択される0〜2環のヘテロ原子を有する、置換もしくは非置換の4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、
各R5は独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各R5aは独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各R5bは独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各R6は独立して、置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり、
Yは、水素、−CN、または−NO2であり、
mは、0、1、または2であり、
Z1およびZ2は共に、α−ヒドロキシカルボン酸に由来する部分を形成し、いずれの場合にもホウ素に結合する原子は、酸素原子であるか、またはZ1およびZ2は共に、β−ヒドロキシカルボン酸に由来する部分を形成し、いずれの場合にもホウ素に結合する原子は、酸素原子である、化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(II)
Rb1およびRb2のそれぞれは独立して、水素、−CO2H、−OH、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
Rb3およびRb4のそれぞれは独立して、水素、−CO2H、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であるか、
または、Rb2およびRb4はそれぞれ独立して、水素であり、Rb1およびRb3は、それらが結合している炭素原子と一体となって、O、N、およびSからなる群から選択される0〜3環のヘテロ原子を有する、非置換もしくは置換の縮合された4〜8員の非芳香族環を形成し、式中、前記環は、任意に、O、N、およびSからなる群から選択される0〜3環のヘテロ原子を有する、非置換もしくは置換の4〜8員の非芳香族環、または5〜6員の芳香族環に縮合され得るか、
またはRb2およびRb4は、存在せず、Rb1およびRb3は、それらが結合している炭素原子と一体となって、O、N、およびSからなる群から選択される0〜3環のヘテロ原子を有する、非置換もしくは置換の縮合された5〜6員の芳香族環を形成し、式中、前記環は、任意に、O、N、およびSからなる群から選択される0〜3環のヘテロ原子を有する、非置換もしくは置換4〜8員の非芳香族環、または5〜6員の芳香族環に縮合され得、
nは、0または1である、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - Rb3およびRb4のそれぞれは独立して、水素、C1−6脂肪族、または−(CH2)p−CO2Hであり、
pは、0、1、または2である、請求項2に記載の化合物。 - Pは、Rc−C(O)−、Rc−O−C(O)−、Rc−N(R4c)−C(O)−、Rc−S(O)2−、またはRc−N(R4c)−S(O)2−であり、
Rcは、C1−6脂肪族、C1−6フルオロ脂肪族、−RD、−T1−RD、および−T1−R2cからなる群から選択され、
T1は、0〜2個の独立して選択されるR3aまたはR3bで置換される、C1−6アルキレン鎖であり、前記アルキレン鎖は、任意に、−C(R5)=C(R5)−、−C≡C−、または−O−で中断され、
RDは、置換もしくは非置換の単環式または二環式環系であり、
R2cは、ハロ、−OR5、−SR6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)−2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)−N(R4)2、−NR4CO2R6、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−O−C(O)−R5、−OC(O)−(R4)2、−C(O)−R5、−CO2R5、または−C(O)N(R4)2であり、
各R3aは独立して、−F、−OH、−O(C1−4アルキル)、−CN、−N(R4)2、−C(O)(C1−4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−4アルキル)、−C(O)NH2、および−C(O)−NH(C1−4アルキル)からなる群から選択され、
各R3bは独立して、R3aまたはR7で置換されるかまたは非置換のC1−3脂肪族であるか、または同一炭素原子上の2個の置換基R3bは、それらが結合している炭素原子と一体となって、3〜6員のシクロ脂肪族環を形成し、
各R7は、置換もしくは非置換の芳香族基であり、
R4cは、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、またはC6−10アラ(C1−4)アルキルであり、これらのアリール部は、置換されるかまたは非置換である、請求項3に記載の化合物。 - Aは、0であり、
Ra1は、水素、−(CH2)m−CH2−RB、または−(CH2)m−CH(R5a)−OR5bであり、
mは、0である、請求項3に記載の化合物。 - Pは、Rc−C(O)−またはRc−S(O)2−であり、Rcは、−RDである、請求項3に記載の化合物。
- RDは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ナフチル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、およびジヒドロベンゾキサジニルからなる群から選択される、置換もしくは非置換の単環式または二環式環系である、請求項6に記載の化合物。
- RDは、0〜1個のRdおよび0〜2個のR8dで置換可能な炭素原子上で置換され、
各Rdは独立して、C1−6脂肪族、C1−6フルオロ脂肪族、またはハロであり、
各R8dは独立して、C1−4脂肪族、C1−4フルオロ脂肪族、またはハロである、請求項7に記載の化合物。 - Aは、0であり、
Raは、C1−6脂肪族、または−(CH2)m−CH2−RBであり、
Ra1は、水素、−(CH2)m−CH2−RB、または−(CH2)m−CH(R5a)−OR5bであり、
Pは、Rc−C(O)−またはRc−S(O)2−であり、
Rcは、−RDであり、
mは、0または1である、請求項4に記載の化合物。 - Raは、C1−6脂肪族である、請求項9に記載の化合物。
- Ra1は、−CH2−RBであり、
RBは、フェニルであり、
RDは、2−ピラジニルである、請求項10に記載の化合物。 - Ra1は、−CH(R5a)−OR5bであり、
R5aは、C1−6脂肪族であり、
R5bは、水素であり、
RDは、6−フェニル−2−ピリジニル−である、請求項10に記載の化合物。 - Ra1は、水素であり、
RDは、2,5−ジクロロフェニルである、請求項10に記載の化合物。 - Z1およびZ2は共に、クエン酸に由来する部分を形成する、請求項3に記載の化合物。
- 実質的に結晶形態である、請求項14に記載の化合物。
- Raは、C1−6脂肪族である、請求項16に記載の化合物。
- Aは、0であり、Ra1は、水素、−(CH2)m−CH2−RB、または−(CH2)m−CH(R5)−OR5bであり、Pは、Rc−C(O)−であり、Rcは、−RDである、請求項16に記載の化合物。
- RDは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ナフチル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、およびジヒドロベンゾキサジニルからなる群から選択される、置換もしくは非置換の単環式または二環式環系である、請求項18に記載の化合物。
- Raは、イソブチルである、請求項18に記載の化合物。
- Ra1は、−CH2−RBであり、
RBは、フェニルであり、
RDは、2−ピラジニルである、請求項20に記載の化合物。 - Ra1は、水素であり、
RDは、2,5−ジクロロフェニルである、請求項20に記載の化合物。 - Ra1は、−CH(R5a)−OR5bであり、
R5aは、C1−6脂肪族であり、
R5bは、水素であり、
RDは、6−フェニル−2−ピリジニル−である、請求項20に記載の化合物。 - 式(I)の化合物
式中、
Aは、0、1、または2であり、
Pは、水素またはアミノ基遮断部分であり、
Raは、水素、C1−6脂肪族、C1−6フルオロ脂肪族、−(CH2)m−CH2−RB、−(CH2)m−CH2−NHC(=NR4)NH−Y、−(CH2)m−CH2−CON(R4)2、−(CH2)m−CH2−N(R4)CON(R4)2、−(CH2)m−CH(R6)N(R4)2、−(CH2)m−CH(R5a)−OR5b、または−(CH2)m−CH(R5)−SR5であり、
Ra1は、水素、C1−6脂肪族、C1−6フルオロ脂肪族、−(CH2)m−CH2−RB、−(CH2)m−CH2−NHC(=NR4)NH−Y、−(CH2)m−CH2−CON(R4)2、−(CH2)m−CH2−N(R4)CON(R4)2、−(CH2)m−CH(R6)N(R4)2、−(CH2)m−CH(R5a)−OR5b、または−(CH2)m−CH(R5)−SR5であり、
各Ra2は独立して、水素、C1−6脂肪族、C1−6フルオロ脂肪族、−(CH2)m−CH2−RB、−(CH2)m−CH2−NHC(=NR4)NH−Y、−(CH2)m−CH2−CON(R4)2、−(CH2)m−CH2−N(R4)CON(R4)2、−(CH2)m−CH(R6)N(R4)2、−(CH2)m−CH(R5a)−OR5b、または−(CH2)m−CH(R5)−SR5であり、
各RBは独立して、置換または非置換の単環式または二環式環系であり、
各R4は独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか、または同一窒素原子上の2個のR4は、前記窒素原子と一体となって、前記窒素原子に加えて、N、O、およびSから独立して選択される0〜2環のヘテロ原子を有する、置換もしくは非置換の4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、
各R5は独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各R5aは独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各R5bは独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各R6は独立して、置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり、
Yは、水素、−CN、または−NO2であり、
mは、0、1、または2であり、
Z1およびZ2は共に、α−ヒドロキシカルボン酸に由来する部分を形成し、いずれの場合にもホウ素に付着する原子は、酸素原子であるか、またはZ1およびZ2は共に、β−ヒドロキシカルボン酸に由来する部分を形成し、いずれの場合にもホウ素に付着する原子は、酸素原子である、医薬組成物。 - 前記医薬組成物は、流動助剤を任意に更に含み、かつ緩衝剤を任意に更に含む、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、全重量の割合として、約0.2重量%〜約3重量%の式(I)の化合物、またはその結晶形態、約86.5重量%〜約99.8重量%の充填剤、任意に最大約1.5重量%の潤滑剤、任意に最大約5重量%の流動助剤、および任意に最大約5重量%の緩衝剤を含む、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、全重量の割合として、約0.2重量%〜約3重量%の式(I)の化合物、またはその結晶形態、約97重量%〜約99.8重量%の充填剤、および任意に最大約1.5重量%の潤滑剤を含む、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、全重量の割合として、約0.25重量%〜約2重量%の式(I)の化合物、またはその結晶形態、および約98重量%〜約99.75重量%の充填剤を含む、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、経口医薬投薬形態である、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記経口医薬投薬形態は、カプセル剤である、請求項29に記載の医薬組成物。
- 式(I)の化合物、またはその結晶形態は、全重量の割合として、約0.2%重量%〜約3重量%の量で存在する、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記式(I)の化合物、またはその結晶形態は、全重量の割合として、約0.25重量%〜約2重量%の量で存在する、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記充填剤は、全重量の割合として、約97重量%〜約99.8重量%の量で存在する、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記充填剤は、全重量の割合として、約98重量%〜約99.75重量%の量で存在する、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記充填剤は、全重量の割合として、約86.5重量%〜約99.8重量%の量で存在する、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記充填剤は、粉末セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、低水分微結晶性セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、予めゲル化されたデンプン(pregeletanized starch)、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記充填剤は、低水分微結晶性セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、予めゲル化されたデンプン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記潤滑剤は、存在する場合、全重量の割合として、最大約1.5重量%の量で存在する、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記潤滑剤は、存在する場合、全重量の割合として、約1重量%の量で存在する、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、タルク、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸スクロース、ステアリンフマル酸ナトリウム、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記流動助剤は、存在する場合、全重量の割合として、最大約5重量%の量で存在する、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記流動助剤は、存在する場合、全重量の割合として、最大約1重量%の量で存在する、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記流動助剤は、存在する場合、タルクである、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝剤は、存在する場合、全重量の割合として、最大約5重量%の量で存在する、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝剤は、存在する場合、全重量の割合として、最大約2重量%の量で存在する、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝剤は、存在する場合、クエン酸ナトリウムである、請求項25に記載の医薬組成物。
- α−ヒドロキシカルボン酸、またはβ−ヒドロキシカルボン酸は、クエン酸であり、
Aは、0であり、
Raは、イソブチルであり、
Ra1は、水素、C1−6脂肪族、−(CH2)m−CH2−RB、または−(CH2)m−CH(R5a)−OR5bであり、
Pは、Rc−C(O)−であり、
Rcは、−RDであり、
mは、0または1であり、
前記充填剤は、低水分微結晶性セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、予めゲル化されたデンプン、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
前記潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムである、請求項25に記載の医薬組成物。 - 前記α−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸は、クエン酸であり、
Aは、0であり、
Raは、イソブチルであり、
Ra1は、水素、C1−6脂肪族、−(CH2)m−CH2−RB、または−(CH2)m−CH(R5a)−OR5bであり、
Pは、Rc−C(O)−であり、
Rcは、−RDであり、
mは、0または1であり、
前記充填剤は、低水分微結晶性セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、予めゲル化されたデンプン、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
前記潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムであり、
前記流動助剤は、存在する場合、タルクであり、
前記緩衝剤は、存在する場合、クエン酸ナトリウムである、請求項25に記載の医薬組成物。 - 前記充填剤は、低水分微結晶性セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、予めゲル化されたデンプン、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
前記潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムである、請求項52に記載の医薬組成物。 - 前記結晶形態は、形態2である、請求項52に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、流動助剤を任意に更に含み、かつ緩衝剤を任意に更に含む、請求項52に記載の医薬組成物。
- 前記充填剤は、低水分微結晶性セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、予めゲル化されたデンプン、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
前記潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムであり、
前記流動助剤は、存在する場合、タルクであり、
前記緩衝剤は、存在する場合、クエン酸ナトリウムである、請求項55に記載の医薬組成物。 - 式(I−1)の化合物、またはその結晶形態を含む、単位用量の医薬組成物であって、式(I−1)の化合物は、モル重量基準で約0.1mg〜約3.0mgの式(VIII−1)の化合物と同等量で存在する、単位用量の医薬組成物。
- 重量/重量基準で、約0.1mg〜約3.0mgの式(VIII−1)の化合物として測定される、約0.143mg〜約4.3mgの式(I−1)の化合物、またはその結晶形態を含む、単位用量の医薬組成物。
- 式(I)の化合物
式中、
Aは、0、1、または2であり、
Pは、水素またはアミノ基遮断部分であり、
Raは、水素、C1−6脂肪族、C1−6フルオロ脂肪族、−(CH2)m−CH2−RB、−(CH2)m−CH2−NHC(=NR4)NH−Y、−(CH2)m−CH2−CON(R4)2、−(CH2)m−CH2−N(R4)CON(R4)2、−(CH2)m−CH(R6)N(R4)2、−(CH2)m−CH(R5a)−OR5b、または−(CH2)m−CH(R5)−SR5であり、
Ra1は、水素、C1−6脂肪族、C1−6フルオロ脂肪族、−(CH2)m−CH2−RB、−(CH2)m−CH2−NHC(=NR4)NH−Y、−(CH2)m−CH2−CON(R4)2、−(CH2)m−CH2−N(R4)CON(R4)2、−(CH2)m−CH(R6)N(R4)2、−(CH2)m−CH(R5a)−OR5b、または−(CH2)m−CH(R5)−SR5であり、
各Ra2は独立して、水素、C1−6脂肪族、C1−6フルオロ脂肪族、−(CH2)m−CH2−RB、−(CH2)m−CH2−NHC(=NR4)NH−Y、−(CH2)m−CH2−CON(R4)2、−(CH2)m−CH2−N(R4)CON(R4)2、−(CH2)m−CH(R6)N(R4)2、−(CH2)m−CH(R5a)−OR5b、または−(CH2)m−CH(R5)−SR5であり、
各RBは独立して、置換または非置換の単環式または二環式環系であり、
各R4は独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか、または同一窒素原子上の2個のR4は、前記窒素原子と一体となって、前記窒素原子に加えて、N、O、およびSから独立して選択される0〜2環のヘテロ原子を有する、置換もしくは非置換の4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、
各R5は独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各R5aは独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各R5bは独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各R6は独立して、置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり、
Yは、水素、−CN、または−NO2であり、
mは、0、1、または2であり、
Z1およびZ2は共に、α−ヒドロキシカルボン酸に由来する部分を形成し、いずれの場合にもホウ素に付着する原子は、酸素原子であるか、またはZ1およびZ2は共に、β−ヒドロキシカルボン酸に由来する部分を形成し、いずれの場合にもホウ素に付着する原子は、酸素原子である、医薬組成物。 - 前記増量剤は、約1%w/v〜約5%w/vの量で存在する、請求項59に記載の医薬組成物。
- 前記増量剤は、約3%w/vの量で存在する、請求項59に記載の医薬組成物。
- 前記増量剤は、グリシンである、請求項59に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸である、請求項59に記載の医薬組成物。
- 前記α−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸は、クエン酸であり、
Aは、0であり、
Raは、イソブチルであり、
Ra1は、水素、C1−6脂肪族、−(CH2)m−CH2−RB、または−(CH2)m−CH(R5a)−OR5bであり、
Pは、Rc−C(O)−であり、
Rcは、−RDであり、
mは、0または1であり、
前記増量剤は、グリシンであり、
前記緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸である、請求項59に記載の医薬組成物。 - 凍結乾燥粉末の式(I)の化合物を含む医薬組成物であって、
Aは、0、1、または2であり、
Pは、水素またはアミノ基遮断部分であり、
Raは、水素、C1−6脂肪族、C1−6フルオロ脂肪族、−(CH2)m−CH2−RB、−(CH2)m−CH2−NHC(=NR4)NH−Y、−(CH2)m−CH2−CON(R4)2、−(CH2)m−CH2−N(R4)CON(R4)2、−(CH2)m−CH(R6)N(R4)2、−(CH2)m−CH(R5a)−OR5b、または−(CH2)m−CH(R5)−SR5であり、
Ra1は、水素、C1−6脂肪族、C1−6フルオロ脂肪族、−(CH2)m−CH2−RB、−(CH2)m−CH2−NHC(=NR4)NH−Y、−(CH2)m−CH2−CON(R4)2、−(CH2)m−CH2−N(R4)CON(R4)2、−(CH2)m−CH(R6)N(R4)2、−(CH2)m−CH(R5a)−OR5b、または−(CH2)m−CH(R5)−SR5であり、
各Ra2は独立して、水素、C1−6脂肪族、C1−6フルオロ脂肪族、−(CH2)m−CH2−RB、−(CH2)m−CH2−NHC(=NR4)NH−Y、−(CH2)m−CH2−CON(R4)2、−(CH2)m−CH2−N(R4)CON(R4)2、−(CH2)m−CH(R6)N(R4)2、−(CH2)m−CH(R5a)−OR5b、または−(CH2)m−CH(R5)−SR5であり、
各RBは独立して、置換または非置換の単環式または二環式環系であり、
各R4は独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか、または同一の窒素原子上の2個のR4は、前記窒素原子と一体となって、前記窒素原子に加えて、N、O、およびSから独立して選択される0〜2環のヘテロ原子を有する、置換もしくは非置換の4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、
各R5は独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各R5aは独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各R5bは独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、 ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各R6は独立して、置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり、
Yは、水素、−CN、または−NO2であり、
mは、0、1、または2であり、
Z1およびZ2は共に、α−ヒドロキシカルボン酸に由来する部分を形成し、いずれの場合にもホウ素に付着する原子は、酸素原子であるか、またはZ1およびZ2は共に、β−ヒドロキシカルボン酸に由来する部分を形成し、いずれの場合にもホウ素に付着する原子は、酸素原子である、医薬組成物。 - 増量剤、および緩衝剤を更に含む、請求項66に記載の医薬組成物。
- 前記増量剤は、グリシンである、請求項67に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸である、請求項67に記載の医薬組成物。
- 前記α−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸は、クエン酸であり、
Aは、0であり、
Raは、イソブチルであり、
Ra1は、水素、C1−6脂肪族、−(CH2)m−CH2−RB、または−(CH2)m−CH(R5a)−OR5bであり、
Pは、Rc−C(O)−であり、
Rcは、−RDであり、
mは、0または1であり、
前記増量剤は、グリシンであり、
前記緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸である、請求項67に記載の医薬組成物。 - 式(I−1)の化合物は、モル重量基準で約3.5mgの式(VIII−1)の化合物と同等量で存在する、請求項72に記載の単位用量の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、グリシン、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸を更に含む、請求項72に記載の単位用量の医薬組成物。
- 前記グリシンの量は、約0.01g〜約0.50gで存在する、請求項74に記載の単位用量の医薬組成物。
- 前記クエン酸ナトリウムおよびクエン酸は、約0.005g〜約0.250gのクエン酸イオンに同等量で存在する、請求項74に記載の単位用量の医薬組成物。
- 式(I−15)の化合物は、モル重量基準で約3.5mgの式(VIII−15)の化合物と同等量で存在する、請求項77に記載の単位用量の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、グリシン、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸を更に含む、請求項78に記載の単位用量の医薬組成物。
- 前記グリシンの量は、約0.01g〜約0.50gで存在する、請求項78に記載の単位用量の医薬組成物。
- 前記クエン酸ナトリウムおよびクエン酸は、約0.005g〜約0.250gのクエン酸イオンに同等量で存在する、請求項78に記載の単位用量の医薬組成物。
- 凍結乾燥粉末として、化合物(I−1)の医薬組成物を調製するための方法であって、
(f−1)
i.水、
ii.前記化合物(I−1)、
iii.グリシン、
iv.クエン酸ナトリウム、および
v.クエン酸を混合し、混合物を形成するステップと、
(f−2)前記混合物を凍結乾燥するステップと、を含む、方法。 - 凍結乾燥粉末として、化合物(I−15)の医薬組成物を調製するための方法であって、
(g−1)
i.水およびtert−ブチルアルコールを含む、水性溶媒混合物、
ii.前記化合物(VIII−15)、
iii.グリシン、
iv.クエン酸ナトリウム、および
v.クエン酸を混合し、混合物を形成するステップと、
(g−2)前記混合物を凍結乾燥するステップと、を含む、方法。 - 前記水性溶媒混合物の前記tert−ブチルアルコールは、約3%v/v〜約6%v/vのtert−ブチルアルコールの量で存在する、請求項83に記載の方法。
- 液体医薬投薬形態として、化合物(I−1)の医薬組成物を調製するための方法であって、前記プロセスは、注射用水を用いて、請求項72に記載の化合物(I−1)の凍結乾燥粉末を再構成するステップを含む、方法。
- 液体医薬投薬形態として、化合物(I−15)の医薬組成物を調製するための方法であって、注射用水を用いて、請求項77に記載の化合物(I−15)の凍結乾燥粉末を再構成するステップを含む、方法。
- 式(I)の化合物
式中、
Aは、0、1、または2であり、
Pは、水素またはアミノ基遮断部分であり、
Raは、水素、C1−6脂肪族、C1−6フルオロ脂肪族、−(CH2)m−CH2−RB、−(CH2)m−CH2−NHC(=NR4)NH−Y、−(CH2)m−CH2−CON(R4)2、−(CH2)m−CH2−N(R4)CON(R4)2、−(CH2)m−CH(R6)N(R4)2、−(CH2)m−CH(R5a)−OR5b、または−(CH2)m−CH(R5)−SR5であり、
Ra1は、水素、C1−6脂肪族、C1−6フルオロ脂肪族、−(CH2)m−CH2−RB、−(CH2)m−CH2−NHC(=NR4)NH−Y、−(CH2)m−CH2−CON(R4)2、−(CH2)m−CH2−N(R4)CON(R4)2、−(CH2)m−CH(R6)N(R4)2、−(CH2)m−CH(R5a)−OR5b、または−(CH2)m−CH(R5)−SR5であり、
各Ra2は独立して、水素、C1−6脂肪族、C1−6フルオロ脂肪族、−(CH2)m−CH2−RB、−(CH2)m−CH2−NHC(=NR4)NH−Y、−(CH2)m−CH2−CON(R4)2、−(CH2)m−CH2−N(R4)CON(R4)2、−(CH2)m−CH(R6)N(R4)2、−(CH2)m−CH(R5a)−OR5b、または−(CH2)m−CH(R5)−SR5であり、
各RBは独立して、置換または非置換の単環式または二環式環系であり、
各R4は独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であるか、または同一窒素原子上の2個のR4は、前記窒素原子と一体となって、前記窒素原子に加えて、N、O、およびSから独立して選択される0〜2環のヘテロ原子を有する、置換もしくは非置換の4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、
各R5は独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各R5aは独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各R5bは独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、
各R6は独立して、置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり、
Yは、水素、−CN、または−NO2であり、
mは、0、1、または2であり、
Z1およびZ2は共に、α−ヒドロキシカルボン酸に由来する部分を形成し、いずれの場合にもホウ素に付着する原子は、酸素原子であるか、またはZ1およびZ2は共に、β−ヒドロキシカルボン酸に由来する部分を形成し、いずれの場合にもホウ素に付着する原子は、酸素原子である、液体医薬組成物。 - 前記張性調節剤(tonicity modifier)は、存在する場合、塩化ナトリウムである、請求項87に記載の液体医薬組成物。
- 前記緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸である、請求項87に記載の液体医薬組成物。
- 前記α−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸は、クエン酸であり、
Aは、0であり、
Raは、イソブチルであり、
Ra1は、水素、C1−6脂肪族、−(CH2)m−CH2−RB、または−(CH2)m−CH(R5a)−OR5bであり、
Pは、Rc−C(O)−であり、
Rcは、−RDであり、
mは、0または1であり、
前記緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸であり、
前記張性調節剤は、存在する場合、塩化ナトリウムである、請求項87に記載の液体医薬組成物。 - クエン酸ナトリウム、クエン酸、および塩化ナトリウムを更に含む、請求項91に記載の単位用量の液体医薬組成物。
- 請求項24、52、57、58、59、72、77、および87のうちのいずれか1項に記載の治療有効量の医薬組成物の投与を含む、癌を治療するための方法。
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