EA030685B1 - Способ получения соединения боронатного эфира - Google Patents

Способ получения соединения боронатного эфира Download PDF

Info

Publication number
EA030685B1
EA030685B1 EA201500430A EA201500430A EA030685B1 EA 030685 B1 EA030685 B1 EA 030685B1 EA 201500430 A EA201500430 A EA 201500430A EA 201500430 A EA201500430 A EA 201500430A EA 030685 B1 EA030685 B1 EA 030685B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
acid
formula
amino
reaction
Prior art date
Application number
EA201500430A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201500430A1 (ru
Inventor
Эрик Л. Эллиот
Абу Дж. Фердоус
Майкл Дж. Кауфман
Соня А. Комар
Дебра Л. Мазаик
Квентин Дж. Маккаббин
Пхоунг М. Нгуйен
Ваитхианатхан Паланиаппан
Рэймонд Д. Скверчински
Нобель Т. Труонг
Ксанад М. Варга
Питер Н. Заванех
Original Assignee
Милленниум Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41061278&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA030685(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Милленниум Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Милленниум Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201500430A1 publication Critical patent/EA201500430A1/ru
Publication of EA030685B1 publication Critical patent/EA030685B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/04—Esters of boric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/05—Cyclic compounds having at least one ring containing boron but no carbon in the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Abstract

Изобретение обеспечивает получение новых соединений формулы (II)где заместители R, R, Rи n такие, как указано в формуле изобретения, применимых в качестве ингибиторов протеасом.

Description

Изобретение относится к способу получения соединений эфира бороновой кислоты в качестве ингибиторов протеасом.
Предпосылки изобретения
Бороновая кислота и соединения боронатного эфира обладают различными полезными с точки зрения фармацевтики биологическими свойствами. Шенви и соавт. (Shenvi et al.), патент US 4499082 (1985), указывают, что пептиды бороновых кислот являются ингибиторами определенных протеолитических ферментов. Кеттнер и Шенви (Kettner and Shenvi), патент US 5187157 (1993), патент US 5242904 (1993), и патент US 5250720 (1993), описывают целый класс пептидов бороновых кислот, которые ингибируют активность трипсиноподобных протеаз. Климан и соавт. (Kleeman et al.), патент US 5169841 (1992), описывает свойства модифицированных в области N-конца цепи пептидов бороновых кислот ингибировать действие ренина. Киндер и соавт. (Kinder et al.), патент US 5106948 (1992), описывает, что определенные соединения, в составе которых содержится бороновая кислота, угнетают рост раковых клеток. Мадж и соавт. (Magde et al.), WO 04/022070, описывает свойства соединений, в составе которых пептиды бороновой кислоты, ингибировать активность тромбина. Бучер (Boucher), заявка на патент США (номер публикации 2006/0084592) описывает различные добавки в виде щелочных солей к соединениям, в состав которых входят пептиды бороновой кислоты. Баковкин и соавт. (Bachovchin et al.)., WO 07/005991, описывает смеси пептидов бороновой кислоты, обладающие свойствами угнетать белок, активирующий фибробласты.
Бороновая кислота и смеси её эфиров в целом перспективны в плане их использования в качестве ингибиторов протеасом, являющихся катализаторами многих реакций протеазного ответа в большинстве внутриклеточных реакций с участием белков. Адамс и соавт. (Adams et al.), патент US 5780454 (1998), описывают свойства пептидов, содержащих эфиры бороновой кислоты и саму бороновую кислоту, применяемые для использования в качестве ингибиторов протеасом. В материалах данного источника также содержится описание применения соединений бороновой кислоты и ее эфиров для снижения темпа разложения белков мышечной ткани, снижения активности фактора NF-кВ В клетке, снижения скорости внутриклеточного разложения белка р53, ингибирования реакции внутриклеточного распада циклина, торможения роста раковых клеток, а также для торможения клеточной адгезии, опосредованной фактором NF-кВ. Фурье и соавт. (Furet et al.), WO 02/096933, Чатержи и соавт. (Chatterjee et al.), WO 05/016859, а также Бернадини и соавт. (Bernadini et al.), WO 05/021558 и WO 06/08660, описывают дополнительные свойства смесей боронового эфира и кислоты, которые согласно материалам данного источника обладают способностью угнетать протеасомную активность.
Сичановер (Ciechanover), в Cell, 79:13-21 (1994), указывает, что протеасома является протеолитическим компонентом убиквитин-протеасомного цикла, в котором белки метятся для дальнейшей деградации путем связывания их со множеством молекул убиквитина. Сичановер (Ciechanover) также описывает важную роль убиквитин-протеасомного цикла в целом ряде важных физиологических процессов. Риветт и соавт. (Rivett et al.), в Biochem. J. 291:1 (1993) указывает, что протеасомы отвечают за триптическую, химотриптическую и пептидглутамил-пептидазную активность. Это подразумевает, что каталитическое ядро протеасомы 26S состоит из протеасомы 20S. МакКормак и соавт. (McCormack et al.), в Biochemistry 37:7792 (1998), указывают, что целый ряд пептидных субстратов, в том числе Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-АМК (аминометилкумарин), Z-Leu-Leu-Arg-AMK (аминометилкумарин) и Z-Leu-Leu-Glu-2NA (2-нафтиламин) (Suc представляет собой N-сукцинил, АМК представляет собой 7-амино-4-метилкумарин, и 2-NA представляет собой 2-нафтиамин) подвергается деградации протеасомой 20S.
Угнетение активности протеасомы является важным новым способом лечения рака. Кинг и соавт. (King et al.), в Science 274:1652-1659 (1996), описывают первичность роли убиквитин-протеасомного пути в регуляции клеточного цикла, неопластического роста и формирования метастазов. Авторы указывают, что существует несколько ключевых регуляторных белков, в числе которых циклины, и поэтому циклин-зависимые киназы р21 и p27KIP1 постоянно подвергаются деградации в клеточном цикле путем включения их в убиквитин-протеасомный путь. Описанная деградация данных белков необходима клетке для дальнейшего продолжения клеточного цикла и наступления митоза.
Более того, убиквитин-протеасомный путь необходим для регуляции транскрипции. Паломбелла и соавт. (Palombella et al.), Cell, 78:773 (1994), указывают, что активация фактора транскрипции NF-кВ регулируется протеасомно-опосредованной деградацией белка-ингибитора IkB. В свою очередь, фактор NF-кВ играет центральную роль в регуляции генов, отвечающих за иммунный и воспалительный ответ. Рид и соавт. (Read et al.), в Immunity 2:493-506 (1995), утверждают, что убиквитин-протеасомный путь необходим для экспрессии клеточных молекул адгезии, таких как Е-селектин, ICAM-1 и VCAM-1. Цеттер (Zetter), Seminars in Cancer Biology 4:219-229 (1993), указывает, что клеточные молекулы адгезии
- 1 030685
участвуют в процессе метастазирования опухоли и ангиогенезе in vivo путем направления адгезии и экстравазации опухолевых клеток за пределы сосудистого русла в удаленные ткани организма. Более того, как показали Бэг и Балтимор (Beg and Baltimore), в Science 274:782 (1996), фактор NF-кВ является антиапоптотическим фактором контроля и угнетение активации NF-кВ делает клетки более чувствительными к стрессовым влияниям окружающей среды и цитотоксическим агентам.
Ингибитор протеасом Велкейд (VELCADE®) (бортезомиб; N-2-пиразинкарбонил-Е-фенилаланинL-лейцин-бороновая кислота) является первым ингибитором протеасом, который был одобрен при использовании его в качестве регулирующего фактора. Митсиадес и соавт. (Mitsiades et al.), Current Drug Targets, 7:1341 (2006), приводят обзор клинических испытаний, направленных на одобрение использования бортезомиба для лечения пациентов с множественной миеломой (при условии прохождения как минимум одного курса первичной терапии). Фишер и соавт. (Fisher et al.), публикация в J. Clin. Oncol., 30:4867 (2006), описывают результаты международного многоцентрового исследования II фазы, данные которого подтверждают активность бортезомиба при лечении пациентов с рецидивирующей либо устойчивой к терапии лимфомой из клеток зоны мантии. Иши и соавт. (Ishii et al.), в Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 7:359 (2007), а также Роккаро и соавт. (Roccaro et al.), публикация в журнале Curr. Pharm. Biotech, 7:1341 (2006), обсуждают целый ряд молекулярных механизмов, которые могут принимать участие в противоопухолевой активности бортезомиба.
Данные структурного анализа, приведенные Вогес и соавт. (Voges et al.), Annu. Rev. Biochem, 68:1015 (1999), показывают, что протеасома 20S состоит из 28 субъединиц, в числе которых каталитические субъединицы β1, β2 и β5 отвечают за пептидилглутамиловую, триптическую и химотриптическую пептидазную активность соответственно. Риветт и соавт. (Rivett et al.), Curr. Protein Pept. Sci., 5:153 (2004) описывают, что во время обработки протеасомы определенными цитокинами, в том числе IFN-γ и TNF-α, субъединицы β1, β2, и β5 заменяются дополнительными каталитическими субъединицами - β 1i, β2ί и β5ί с целью формирования вариантной формы протеасомы, более известной как иммунопротеасома.
Орловский (Orlowski), в Hematology, Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 220 (2005), описывает свойство некоторых клеток, развившихся из гематопоэтических предшественников, постоянно экспрессировать иммунопротеасомы. Автор предполагает, что наличие специфических для протеасомы ингибиторов может дать возможность осуществлять строго специфическое лечение раковых состояний, источником которых элементы системы крови, таким образом, проводя лечение в режиме, потенциально щадящем для здоровых тканей, таких как нервные ткани и ткани желудочно-кишечного тракта, с отсутствием побочных эффектов.
К сожалению, соединение бороновой кислоты относятся к разряду веществ, получить которые в аналитически чистой форме относительно сложно. Например, Снайдер и соавт. (Snyder et al.), в публикации в J. Am. Chem. Soc. 80: 3611 (1958), указывают, что смеси, содержащие арилбороновую кислоту, легко образуют циклические тримерные ангидриды в условиях недостатка жидкости. Также известно, что алкилбороновые кислоты и их бороксины часто чувствительны к воздуху. Корчек и соавт. (Korcek et al.), в J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2 242 (1972), указывают, что бутилбороновая кислота с легкостью окислятся в присутствии воздуха и образует 1-бутанол и борную кислоту. Эти сложности ограничивают применение композиций бороновой кислоты в фармацевтических целях, усложняют характеризацию фармацевтических препаратов, содержащих бороновую кислоту, ограничивая срок годности.
Пламондон и соавт. (Plamondon et al.), WO 02/059131 описывают возможность получить стабильную, фармацевтически приемлемую смесь, содержащую бороновую кислоту, из бороновой кислоты и сахаров. Существует потребность в обеспечении дополнительной стабильности составов, содержащих бороновую кислоту.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 - порошковая рентген-дифрактограмма 4Х^)-(карбоксиметил)-2-(^)-1-(2-(2,5-дихлорбензамидо)ацетамидо)-3-метилбутил)-6-оксо-1,3,2-диоксаборинан-4-карбоновой кислоты (II-1) форма 1;
фиг. 2 - дифференцирующая сканирующая калориметрия (DSC)/термальный гравиметрический анализ (TGA) 4Х^)-(карбоксиметил)-2-(^)-1-(2-(2,5-дихлорбензамидо)ацетамидо)-3-метилбутил)-6оксо-1,3,2-диоксаборинан-4-карбоновой кислоты (II-1) форма 1;
фиг. 3 - порошковая рентген-дифрактограмма 4Х^)-(карбоксиметил)-2-(^)-1-(2-(2,5-дихлорбензамидо)ацетамидо)-3-метилбутил)-6-оксо-1,3,2-диоксаборинан-4-карбоновой кислоты (II-1) форма 2;
фиг. 4 - дифференцирующая сканирующая калориметрия (DSC)/термальный гравиметрический анализ (TGA) 4Х^)-(карбоксиметил)-2-(^)-1(2-(2,5-дихлорбензамидо)ацетамидо)-3-метилбутил)-6оксо-1,3,2-диоксаборинан-4-карбоновой кислоты (II-1) форма 2;
фиг. 5 - порошковая рентген-дифрактограмма 2,5-дихлоро-^[2-({(^)-3-метил-1-[^)-4-метил-5оксо-1,3,2-диоксоборолан-2-ил]бутил}амино)-2-оксоэтил]бензамида (II-7);
фиг 6 - порошковая рентген-дифрактограмма 2,5-дихлоро-^(2-{[(^)-3-метил-1-(4-оксо-4Н-1,3,2бензодиоксаборинин-2-ил)бутил] амино } -2-оксоэтил)бензамида (11-13);
фиг. 7 - порошковая рентген-дифрактограмма 4Х^)-(карбоксиметил)-2-(^)-1-(2-(2,5-дихлор- 2 030685
бензамидо)ацетамидо)-3-метилбутил)-6-оксо-1,3,2-диоксаборинан-4-карбоксиловой кислоты (II-1) форма 2;
фиг. 8 - дифференцирующая сканирующая калориметрия (DSC) 4-(К,8)-(карбоксиметил)-2-((Я)-1(2-(2,5-дихлорбензамидо)ацетамидо)-3-метилбутил)-6-оксо-1,3,2-диоксаборинан-4-карбоксиловой кислоты (II-1) форма 2.
Описание изобретения
Изобретение позволяет получать соединения формулы (II)
где Ra представляет собой изобутил;
каждый из Rb3 и Rb4 независимо представляет собой водород, -(СН2)рСО2Н или C1-6 алифатическую группу; где p равно 0 или 1; и
n равно 0 или 1.
Определения.
Термин "алифатический" либо "алифатическая группа", применяемый в данном документе, обозначает замещенную либо незамещенную группу с прямой структурой цепи, с наличием разветвлений цепи либо циклический Сы2 углеводород, полностью насыщенный либо содержащий одну или более ненасыщенную единицу, но не являющийся ароматическим. Например, в составе подходящей алифатической группы могут быть замещенные либо незамещенные линейные, с наличием разветвлений цепи, либо циклические алкильные, либо алкинильные группы и гибриды таковых, такие как (циклоалкил) алкил, (циклоалкенил) алкил либо (циклоалкил) алкенил. В различных воплощениях данного изобретения в алифатической группе присутствуют от 1 до 12, от 1 до 8, от 1 до 6, от 1 до 4 либо от 1 до 3 атомов углерода.
Термины "алкил", "алкенил", и "алкинил", применяемые отдельно или в качестве части большого фрагмента, обозначают алифатические группы с прямой структурой цепи либо наличием разветвлений от 1 до 12 атомов углерода. В данном изобретении термин "алкил" будет использоваться в том случае, если атом углерода, присоединяющий алифатическую группу к остальной молекуле, является насыщенным. Однако алкильная группа может иметь элементы ненасыщенности других атомов углерода. Таким образом, алкильные группы могут включать (без всяких ограничений) метил, этил, пропил, аллил, пропаргил, бутил, пентил и гексил.
Применительно к данному изобретению термин "алкенил" будет использоваться в том случае, когда атом углерода, присоединяющий алифатическую группу к остальной молекуле, формирует часть двойной связи углерод-углерод. Алкенильные группы могут представлять (без всяких ограничений) винил, 1 пропенил, 1-бутенил, 1-пентенил и 1-гексенил.
Применительно к данному изобретению термин "алкинил" будет использоваться в том случае, когда атом углерода, присоединяющий алифатическую группу к остальной молекуле, формирует часть тройной связи углерод-углерод. Алкинильные группы могут представлять (без всяких ограничений) этинил, 1-пропинил, 1-бутинил, 1-пентинил и 1-гексинил.
Термин "циклоалифатический" (при использовании отдельно или в составе большего фрагмента) обозначает насыщенную либо частично ненасыщенную циклическую алифатическую кольцевую систему, в составе которой от 3 до примерно 14 звеньев, в данном документе подразумевается, что алифатическое кольцо не обязательно замещено. В некоторых воплощениях данного изобретения циклоалифатическая группа является моноцикличным углеводородом с наличием 3-8 либо 3-6 колец атомов углерода. Число вариантов не ограничено в пределах следующих структур: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, циклооктил, циклооктенил и циклооктадиенил. В некоторых воплощениях данного изобретения циклоалифатическая группа связана посредством мостика либо спаяна в бициклический углеводород с кольцами по 6-12, 6-10 либо 68 атомов углерода, где любое отдельное кольцо в бициклической системе имеет от 3-8 членов.
Здесь и далее термин "частично ненасыщенный" обозначает фрагмент кольца, имеющий минимум одну двойную либо тройную связь между атомами кольца. Термин "частично ненасыщенный" относится к кольцевым структурам с простыми участками ненасыщенности, но не относится к арильным либо гетероарильным фрагментам, как указано в данном документе.
Только стабильные соединения или соединения, получение которых возможно с химической точки зрения, будут рассматриваться в данном изобретении. Стабильные либо химически доступные вещества считаются таковыми при их способности сохранять целостность на период времени, достаточный для терапевтического либо профилактического назначения препарата пациенту. В предпочтительном вариан- 3 030685
те химическая структура вещества не должна существенно повреждаться при температуре ниже -70°C, ниже -50°C, ниже -20°C, ниже 0°C либо ниже 20°C при отсутствии влаги иных химически агрессивных условий как минимум в течение недели.
Здесь и далее термин "независимо" или "выбранные независимо друг от друга" обозначает, что те или иные значения могут быть выбраны во множественном числе из числа возможных переменных для отдельного соединения.
Термин "примерно" здесь и далее используется со значением "приблизительно", "в пределах", "грубо" либо "около". В том случае, если термин "примерно" используется в связке с числовым значением, пределы данного числового значения модифицируются в меньшую и большую стороны от указанного значения. В целом, термин "примерно" здесь и далее используется с целью модификации числового значения в меньшую и большую стороны с отклонением на 10%.
Здесь и далее термин "включает" обозначает "в составе данного соединения, но им не ограничивается".
Для специалиста в данной области ясно, что определенные соединения в составе данного изобретения могут существовать в виде таутомерных форм, каждая из таутомерных форм соединения рассматривается в свете данного изобретения. Если не указано иначе, описанные здесь и далее структуры подразумевают также все геометрические (либо конформационные) изомеры, т.е. (Z) и (Е) изомеры с двойными связями, а также (Z) и (Е) конформационные изомеры, равно как и стереохимические формы структуры; т.е., R-и S-конфигурации для каждого центра асимметрии. Таким образом, в данном изобретении рассматриваются единичные стереохимические изомеры наравне с энантиомерными и диастереомерными смесями данного соединения. Если смесь обогащена одним типом стереоизомера по сравнению с другим типом стереоизомера, смесь может содержать, например, избыток энантиомерного изомера до уровня 50, 75, 90, 99 либо 99,5%.
Если на указано иначе, рассматриваемые здесь и далее также соединения считаются содержащими компоненты, отличающиеся лишь по наличию одного либо нескольких изотипически обогащенных форм. Например, соединения, имеющие данную структуру и отличающиеся лишь тем, что один из атомов водорода замещен дейтерием или тритием либо один из атомов углерода замещен изотопом 13С- либо 14С-, также рассматриваются в составе данного изобретения.
Здесь и далее термин "засевание" используется для обозначения процесса добавления кристаллического материала с целью инициации кристаллизации либо рекристаллизации.
Когда соединение кристаллизуется из раствора либо кашицы, кристаллизация может привести к образованию различных вариантов строения решетки, данное свойство именуется "полиморфизм." Каждый из образующихся кристаллов является "полиморфом." Хотя все полиморфы данного соединения имеют один и тот химический состав, они могут отличаться друг от друга по одному либо нескольким физическим свойствам, таким как растворимость и диссоциация, истинная плотность, точка плавления, форма кристаллов, особенности уплотнения, потоковые свойства, и/или стабильность в цельном состоянии.
Здесь и далее термин "сольватный либо сольватированный" обозначает физическую связь соединения с одним либо несколькими молекулами растворителя. Эта физическая связь также подразумевает водородные связи. В определенных случаях сольват можно изолировать, как, например, в том случае, когда один либо несколько молекул растворителя внедряется в кристаллическую решетку цельного кристалла. "Сольватный либо сольватированный" относится и к жидкой фазе, и к изолируемым сольватам. Типичным представителем сольватов являются, например, гидраты, этанолаты либо метанолаты. Физические свойства сольвата в типичном случае отличаются от других сольватов и от несольватированных форм соединения. Поскольку химический состав также отличается у каждого сольвата, эти формы принято называть "псевдополиморфы".
Здесь и далее термин "гидрат" обозначает сольват, в котором молекула растворителя является молекулой H2O, который присутствует в определенном стехиометрическом количестве и может, например, быть гемигидратом, моногидратом, дигидратом либо тригидратом. Здесь и далее термин "ангидрат" обозначает соединение, указанное в данном изобретении, при этом не содержащее молекул H2O в своей кристаллической решетке.
Здесь и далее термин "кристаллический" обозначает цельную и высокоорганизованную химическую структуру соединения. В частности, кристаллическое соединение может образоваться в виде одной либо нескольких единых кристаллических форм соединения. В этой связи термины "единая кристаллическая форма" либо "кристаллическая форма" используются в порядке взаимозаменяемости, характеризуют кристаллы с различными свойствами (например, различные данные порошковой ренгендифрактограммы, разные результаты дифференцирующей сканирующей калориметрии). Таким образом, здесь и далее считается, что каждый определенный полиморф и псевдополиморф определенного соединения имеет определенную кристаллическую форму.
"Значительная кристаллизация" обозначает, что в данном соединении присутствует определенный процент кристаллических форм. В частности, процентное отношение по весу может быть 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 85, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99,5, 99,9% либо любым числом в пределах от 10 до 100%. В некоторых воплощениях данного изобретения "значительная кристаллизация"
- 4 030685
будет обозначать, что соединение минимум на 70% кристаллизовано. В иных воплощениях данного изобретения термин "значительная кристаллизация" обозначает, что соединение минимум на 90% кристаллизовано.
Термин "значительная степень чистоты" обозначает, что в данной смеси присутствует значительный процент (по весу) чистого соединения. Значительными весовым процентным отношением считается примерно 80%, примерно 85%, примерно 90%, примерно 91%, примерно 92%, примерно 93%, примерно 94%, примерно 95%, примерно 96%, примерно 97%, примерно 98%, примерно 99% либо примерно 99,5%.
Если не указано иначе, здесь и далее подразумевается, что в структуре соединения присутствуют гидраты, ангидраты, сольваты и полиморфы такового соединения.
Здесь и далее термин "соединение (II-1)" и "4-(К,Б)-(карбоксил)-2-((К)-1-(2-(2,5-дихлоробензамидо)ацетамидо)-3-метилбутил)-6-оксо-1,3,2-диоксаборинан-4-карбоксиловая кислота" используются в порядке взаимозаменяемости и подразумевают наличие в составе всех кристаллических форм. Оба термина относятся к соединению, получаемому в примере 1 и примере 1А (в числе примеров, перечисленных ниже).
Здесь и далее термины "соединение формулы (VIII-1)" и "(Я)-1-((2,5-дихлорбензамидо)ацетамидо)3-метилбутилбороновая кислота" используются в порядке взаимозаменяемости. Соединение формулы (VIII-1) описано в патенте US 7442830 и WO 09/020448.
Здесь и далее термины "соединение формулы (II-15)", "соединение (II-15)" и "(II-15)" используются в порядке взаимозаменяемости по отношению к лимоннокислому эфиру соединения (VIII-15) и по отношению к соединению, получаемому в примере 15 (в числе примеров, перечисленных ниже).
Здесь и далее термин "ангидрид" используется по отношению к бороновой кислоте в составе соединения формулы (VIII), обозначая химическое соединение, сформированное в результате комбинирования двух или более молекул соединений бороновой кислоты с потерей одной либо нескольких молекул воды. При смешении с водой ангидрид соединения бороновой кислоты гидратируется с высвобождением свободного соединения бороновой кислоты. В различных воплощениях данного изобретения ангидрид бороновой кислоты может быть представлен двумя, тремя, четырьмя или более единицами бороновой кислоты и может иметь циклическую либо линейную конфигурацию. Примеры олигомерного ангидрида бороновой кислоты (без всяких ограничений по применению) с пептидными составляющими бороновых кислот в составе данного изобретения перечислены ниже
В формуле (1) и (2) переменная nn является числом в переделах от 0 до примерно 10 (в предпочтительном варианте 0, 1, 2, 3 либо 4). В некоторых воплощениях данного изобретения соединение ангидрида бороновой кислоты является циклическим тримером ("бороксин") согласно формуле (2), при этом значение nn равно 1. Переменная W имеет формулу (3)
в которой обозначение Ra здесь и далее подробно описано.
Здесь и далее термин "боронатный эфир" и "бороновый эфир" используются в порядке взаимозаменяемости и обозначают химическое соединение с содержанием фрагмента -B(Z1) (Z2), в котором Z1 и Z2 вместе формируют фрагмент, в котором атом, присоединенный к бору, в каждом из случаев является атомом кислорода.
В некоторых воплощениях данного изобретения фрагмент боронатного эфира является 5-членным кольцом. В других воплощениях данного изобретения фрагмент боронатного эфира является 6-членным кольцом. В других воплощениях данного изобретения фрагмент боронатного эфира представлен смесью 5-членных кольцевых структур с 6-членными.
Здесь и далее термин "альфа-гидрокси карбоновая кислота" обозначает соединение, содержащее гидроксильную группу, напрямую связанную с атомом углерода альфа-позиции по отношению группе
- 5 030685
карбоновой кислоты. Здесь и далее термин "альфа-гидрокси карбоновая кислота" не ограничивается соединениями с наличием только одной гидроксильной группы и одной группы карбоновой кислоты.
Здесь и далее термин "бета-гидрокси карбоновая кислота" обозначает соединение, содержащее гидроксильную группу, напрямую связанную с атомом углерода в бета-позиции по отношению группе карбоновой кислоты. Здесь и далее термин "бета-гидроксикарбоновая кислота" не ограничивается соединениями с наличием только одной гидроксильной группы и одной группы карбоновой кислоты.
Здесь и далее термин "фрагмент, полученный из альфа-гидроксикарбоновой кислоты" обозначает фрагмент, образовавшийся путем удаления атома водорода из карбоновой кислоты в молекуле альфагидроксикарбоновой кислоты, а также путем удаления атома водорода, напрямую связанного с атомом углерода в альфа-позиции по отношению к группе карбоновой кислоты, из гидроксильной группы. Здесь и далее термин "фрагмент, полученный из бета-гидроксикарбоновой кислоты" обозначает фрагмент, образовавшийся путем удаления атома водорода из карбоновой кислоты в молекуле бетагидроксикарбоновой кислоты, а также путем удаления атома водорода, напрямую связанного с атомом углерода в бета-позиции по отношению к группе карбоновой кислоты, из гидроксильной группы.
Подробное описание изобретения
В некоторых воплощениях данного изобретения альфа-гидроксильная кислота описывается формулой (V)
где каждый радикал Rb3 и Rb4 (независимо друг от друга) являются атомами водорода, C1-6 алифатическими группами либо группами -(СН2)Р-СО2Н, при этом p равно 0 или 1. В некоторых воплощениях данного изобретения каждый радикал Rb3 и Rb4 (независимо друг от друга) являются атомами водорода либо ^^-алифатическими группами. В данных отдельных воплощениях данного изобретения каждый радикал Rb3 и Rb4 в независимом порядке выбираются из группы, в составе которой водород, метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил и циклогексил. В иных воплощениях данного изобретения каждый радикал Rb3 и Rb4 в независимом порядке являются атомами водорода либо группами -(СН2у-СО2Н. В данных отдельных воплощениях данного изобретения p равняется 1. В других таких воплощениях данного изобретения каждый радикал Rb3 и Rb4 в независимом порядке являются группами -(СН2у-СО2Н. В отдельных воплощениях данного изобретения из этой группы p равняется 1.
В некоторых воплощениях данного изобретения альфа-гидрокси карбоновая кислота выбирается из группы, в составе которой гликолевая кислота, яблочная кислота, гексагидроминдальная кислота, лимонная кислота, 2-гидроксиизомасляная кислота, миндальная кислота, молочная кислота, 2-гидрокси3,3-диметил-масляная кислота, 2-гидрокси-3-метилмасляная кислота, 2-гидроксиизокапроновая кислота и бензиловая кислота. В других воплощениях данного изобретения альфа-гидроксикарбоновая кислота выбирается из группы, в составе которой гликолевая кислота, яблочная кислота, гексагидроминдальная кислота, лимонная кислота, 2-гидрокси-изомаслянная кислота, миндальная кислота, молочная кислота, 2гидрокси-3,3-диметилмасляная кислота, 2-гидрокси-3-метил-масляная кислота, 2-гидроксиизокапроновая кислота, винокаменная кислота и бензиловая кислота. В определенных воплощениях данного изобретения альфа-гидроксикарбоновая кислота является лимонной кислотой. В числе других примеров альфа-гидроксикарбоновых кислот (без каких-либо ограничений) глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, лактобионовая кислота и галактаровая кислота.
В других воплощениях данного изобретения бета-гидроксильная кислота описывается формулой (VI)
где каждый радикал Rb1 и Rb2 является атомом водорода; радикалы Rb3 и Rb4 в независимом порядке являются атомами водорода, C1-6 алифатическими группами либо группами -(CH2)p-СО2Н, при этом p равно 0 или 1. В некоторых воплощениях данного изобретения радикалы Rb3 и Rb4 в независимом порядке являются атомами водорода либо C1-6 алифатическими группами. В таких воплощениях данного изобретения радикалы Rb3 и Rb4 в независимом порядке выбираются из группы, в составе которой водород, метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил и циклогексил. В таких воплощениях данного изобретения подобного рода радикалы Rb3 и Rb4 в независимом порядке являются группами -(CH^-СО^, при этом p равно 0 либо 1.
В некоторых воплощениях данного изобретения p равно 0 либо 1. В определенных воплощениях p равно 0. В других p равно 1.
В некоторых воплощениях данного изобретения бета-гидроксикарбоновая кислота выбирается из группы, в составе которой яблочная кислота, лимонная кислота, 3-гидроксимасляная кислота и бетагидроксиизовалериановая кислота. В других воплощениях данного изобретения бета-гидроксикарбо- 6 030685
новая кислота выбирается из группы, в которой яблочная кислота, лимонная кислота, 3гидроксимасляная кислота, бета-гидроксиизовалериановая кислота и винокаменная кислота. В определенных воплощениях данного изобретения бета-гидроксикарбоновая кислота представлена лимонной кислотой. В числе других многочисленных примеров (без ограничений по применению) бетагидроксикарбоновых кислот глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, лактобионовая кислота и галактаровая кислота. Другими примерами бета-гидроксикарбоновой кислоты могут служить эмбоновая кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота и 3-гидрокси-2-нафтойная кислота.
В некоторых воплощениях данного изобретения альфа-гидроксильная кислота либо бетагидроксильная кислота выбираются из группы веществ, в числе которых гликолевая кислота, яблочная кислота, гексагидроминдальная кислота, 2-гидроксиизомасляная кислота, лимонная кислота, миндальная кислота, молочная кислота, 3-гидроксимасляная кислота, бета-гидроксиизовалериановая кислота, 2гидрокси-3,3-диметилмасляная кислота, 2-гидрокси-3-метилмасляная кислота, 2-гидроксиизокапроновая кислота, винокаменная кислота, салициловая кислота и бензильная кислота.
В некоторых воплощениях данного изобретения соединения описываются формулой (II)
CI
(ii)
где переменные Ra и n являются значениями, описанными ниже, и переменные Rb3 и Rb4 являются значениями, описание которых приведено выше.
В некоторых воплощениях данного изобретения, где альфа-гидрокси карбоновой кислотой либо бета-гидроксикарбоновой кислотой является лимонная кислота, соединение, описываемое формулой (II), характеризуется формулой (III) либо (IV)
либо смесью таковых, при этом значения Ra равны значениям, описание которых приведено выше. Следующие значения описаны для переменных в любой из формул (II), (III) или (IV).
Переменная P является фрагментом, блокирующим атом водорода либо аминогруппу. Множество
примеров фрагментов, блокирующих аминогруппы, можно найти в публикации П.Дж.М. Вутс (P.G.M. Wuts) и Т.В. Грин (T.W. Greene), Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4-е издание., John Wiley & Sons, Нью-Джерси NJ (2007), среди таких примеров ацильная, сульфонильная, оксиацильная и аминоацильная группы.
В некоторых воплощениях данного изобретения соединение формулы (II) описывается формулой
(II-1)
либо кристаллической формой такового.
Общая методология синтеза.
Соединение формулы (II) можно получить путем этерификации соответствующих бороновых кислот. Такой препарат бороновой кислоты можно получить общеизвестными в данной области методами. Более детальное описание см., например, в работах Адамс и соавт. (Adams et. al.), US 5780454; Пикерсгилл и соавт. (Pickersgill et al.), WO 2005/097809. Примерный алгоритм синтеза описан далее в схеме 1.
- 7 030685
Сочетание соединения i с аминокислотой ii, защищенной с N-конца, с последующим снятием защиты с N-терминального конца, приводит к образованию соединения iii либо соли такового. Среди примеров подходящей защитной группы ЗГ (PG) (без каких-либо ограничений в применении) ацильная ЗГ, например формил, ацетильная ЗГ (Ас), сукцинильная ЗГ (Sue) и метилсукцинильная ЗГ; а также уретановые защитные группы, например трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (Cbz) и флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc). В случае если ЗГ является атом водорода, снятие защиты не обязательно. Реакция пептидного связывания может быть проведена с предварительной конверсией фрагмента карбоновой кислоты соединения ii в активированный эфир либо галогенид кислоты, например в Q-(Nгидроксисукцинимид) эфир с последующей обработкой соединением i. В другом способе активированный эфир может получиться in situ при контакте карбоновой кислоты с реагентом для пептидного сочетания. В числе примеров подходящего реагента для пептидного сочетания (без ограничений по применению) карбодиимидные реагенты, например дициклогексилкарбодиимид (DCC) либо 1-(3-диметил аминопропил)-3-этилкарбодиимид (EDC); фосфониевые реагенты, например (бензотриазол-1илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторофосфат (ВОР); а также урониевые реагенты, например O-(1Н-бензотиазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU).
Соединение iii затем соединяется с фрагментом, блокирующим аминогруппу с целью получения соединения iv. Условия для пептидного сочетания, описанные выше для сочетания соединений i и ii, также применимы для сочетания соединений iii с фрагментом, блокирующим аминогруппу. Снятие защиты с фрагмента бороновой кислоты затем позволяет получить соединение v. Стадия снятия защиты в предпочтительном варианте проводится путем трансэтерификации в двухфазной смеси с содержанием боронового эфира (соединение iv), с органическим поглотителем бороновой кислоты и с алканолом более низкого порядка, С5.8 гидрокарбонатного растворителя и водного раствора минеральной кислота. Перечень других реагентов, применимых для снятия защиты с фрагмента бороновой кислоты, содержит (без каких-либо ограничений по применению) BCl3, литий-алюминий гидрид и NaIO4.
Схема 2
При использовании другого способа порядок реакций сочетания может быть обращен согласно
- 8 030685
схеме 2. Таким образом, защищенная с O-конца аминокислота (vi) сначала сочетается с фрагментом, блокирующим аминогруппу, затем идет гидролиз эфира с формированием соединения vii. По желанию ЗГ может являться атом водорода, тогда гидролиз эфира не требуется, реакция происходит напрямую с образованием соединения vii. Связывание с соединением i и снятие защиты с бороновой кислоты происходят далее тем же путем, что приведен в схеме 1, с образованием соединения v.
Соединение v затем реагирует с соответствующей альфа-гидроксикарбоновой кислотой либо бетагидроксикарбоновой кислотой с образованием соединения с формулой (II) (указано на схеме 3).
Схема 3
Конверсия соединения v в соединение формулы (II) может быть завершена при наличии условия для этерификации, т.е. в присутствии примерного молярного эквивалента альфа-гидроксикарбоновой кислоты либо бета-гидроксикарбоновой кислоты в растворителе типа этил-ацетата при температуре в пределах от 40 до 80°C. Реакция конверсии соединения v в соединение формулы (II) может также быть завершена описанным выше путем с использованием молярного избытка альфа-гидроксикарбоновой кислоты либо бета-гидроксикарбоновой кислоты. В числе других подходящих для данной конверсии растворителей можно назвать (для примера) метилизобутилкетон, ацетон, ацетонитрил, 2метилтетрагидрофуран, анизол, изопропилацетат, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, диоксан, дихлолметан, толуол, гептан, метилциклогексан, трет-бутилметиловый эфир либо смеси таковых. Выбор растворителя будет частично зависеть от растворимости используемых альфа-гидроксикарбоновой кислоты либо бета-гидроксикарбоновой кислот. Температура реакции конверсии соединения v в соединение формулы (II) будет частично зависеть от точки кипения используемого растворителя либо смеси растворителей.
Превращение соединения v в соединение формулы (II) может катализироваться органическим аминным основанием, таким как, например, триэтиламин, триэтилендиамин, пиридин, коллидин, 2,6лютидин, 4-диметил-аминопиридин, ди-трет-бутилпиридин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, тетраметилгуанидин, диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, ^^диизопропилэтиламин либо смесь таковых.
Соединение формулы v и альфа-гидроксикарбоновая кислота либо бета-гидроксикарбоновая кислота нагреваются вместе в среде выбранного растворителя в течение необходимого времени. По истечении данного промежутка времени реакционная смесь некоторое время остывает и затем соединение формулы (II), выпадающее в осадок, отделяется фильтрацией. Охлаждение может протекать без контроля либо с аппаратным контролем (охладитель). Реакционную смесь можно перемешивать во время охлаждения. При другом способе соединение формулы (II) также может быть отделено от реакционной смеси путем охлаждения с последующим выпариванием растворителя. Реакционную смесь можно подвергнуть кристаллизации ("высевание") с образованием кристаллов соединения (II) с целью запустить преципитацию.
Вторым растворителем может быть (некоторые из вариантов) гептан, метил-циклогексан, толуол, трет-бутил-метиловый эфир, этилацетат либо смесь таковых, второй растворитель добавляется во время периода охлаждения. После добавления второго растворителя реакционная смесь подвергается дальнейшему охлаждению с преципитацией соединения формулы (II). Другой способ: после внесения второго растворителя реакционная смесь повторно нагревается для образования гомогенного раствора, который затем охлаждается с последующей преципитацией соединения формулы (II). Реакционная смесь обрабатывается кристаллами соединения формулы (II) для индукции преципитации.
В других воплощениях изобретения соединение формулы (II) выделяется в практически чистой форме. В таковых воплощениях изобретения степень чистоты примерно 80%, около 85%, около 90%, около 91%, около 92%, около 93%, около 94%, около 95%, около 96%, около 97%, около 98%, около 99% либо примерно 99,5%.
В некоторых воплощениях данного изобретения соединение формулы (II) выделяется в кристаллической форме. В некоторых воплощениях данного изобретения соединение формулы (II) выделяется в практически полностью кристаллизованной форме. В некоторых других воплощениях изобретения соединение формулы (II) выделяется в аморфной форме.
Соединение формулы (II) можно также получить путем лиофилизации соединения v в присутствии альфа-гидроксикарбоновой кислоты либо бета-гидроксикарбоновой кислоты. Данная процедура выполняется путем соединения водного раствора, содержащего соединение формулы v с молярным избытком альфа-гидроксикарбоновой кислоты либо бета-гидроксикарбоновой кислоты в процессе лиофилизации. В некоторых воплощениях данного изобретения водный раствор может содержать водорастворимый растворитель. Таким дополнительным водорастворимым растворителем (из множества примеров) может
- 9 030685
быть трет-бутиловый спирт, метанол, этанол и смесь таковых смесь таковых. Совместная лиофилизация приводит к образованию состава, содержащего соединение формулы (II) и избыток альфагидроксикарбоновой кислоты либо бета-гидроксикарбоновой кислоты.
Применение, разработка рецептуры и назначение.
Данное изобретение позволяет получить соединения, являющееся сильным ингибитором протеасом. Данные соединения могут исследоваться в экспериментах in vitro либо in vivo ввиду наличия способности тормозить протеасомно-опосредованный пептидный гидролиз либо деградацию белка.
Таким образом, данное изобретение позволяет использовать методику торможения активации пептидаз (одной либо целого ряда пептидаз) внутриклеточной протеасомы, осуществляемого путем контакта клетки, в которой необходимо торможение протеазы, с вышеописанным соединением либо фармацевтически приемлемой солью его, бороновым эфиром либо ангидридом бороновой кислоты.
Данное изобретение также обеспечивает методику торможения пролиферации клетки, которое осуществляется путем контакта клетки, пролиферацию которой необходимо угнетать, с вышеописанным соединением. Фраза "угнетает клеточную пролиферацию" используется для обозначения способности соединения в составе данного изобретения тормозить клеточное число либо рост клеток, контактирующих с соединением, по сравнению с группами клеток, не подвергавшихся обработке ингибитором. Оценка степени клеточной пролиферации может быть проведена путем подсчета числа клеток с использованием счетчика клеток либо путем исследования жизнеспособности клеток, например МТТ либо WSTтестов. В случае если клетки растут одним целым образованием (например, солидная опухоль либо орган), оценка пролиферации клеток может быть проведена путем измерения роста, к примеру, с использованием калиброванных измерительных приборов с последующим сравнением размеров клеток, подвергшихся обработке, с клетками, не подвергавшимися воздействию препарата.
В предпочтительном варианте рост клеток после обработки ингибитором уменьшается (как минимум) примерно на 50% по сравнению с ростом необработанных клеток. В различных воплощениях данного изобретения темп клеточной пролиферации обработанных ингибитором клеток уменьшается на (примерно) 75%, примерно на 90% либо примерно на 95% по сравнению с клетками, не подвергшимися обработке. В некоторых воплощениях данного изобретения фраза "угнетение пролиферации клеток" также подразумевает снижение числа клеток после обработки ингибитором (по сравнению с клетками, которые не подвергались обработке). Таким образом, ингибитор протеасом, угнетающий пролиферацию при контакте с клеткой, может привести к снижению темпа роста подвергшейся обработке клетки, к торможению клетки, к последующей программированной клеточной смерти (т.е. апоптозу) либо к некротической гибели клеток.
Фармацевтически приемлемую соль соединения - компонента данного изобретения в предпочтительном варианте получают с применением неорганической либо органической кислоты или основания. Примеры подходящих для использования солей можно найти в, например, работах Берга и соавт. (Berge et al.), J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977) и в работах Ремингтона (Remington): The Science and Practice of Pharmacy, 20e издание, под редакцией А. Женнаро (A. Gennaro), издательство Lippincott Williams & Wilkins, 2000.
Среди примеров подходящих солей указанного соединения и кислоты можно перечислить следующие: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентан-пропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерилфосфат, гемисульфат, гептанат, гексонат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканат.
Среди примеров солей, образованных добавлением щелочи к данному веществу, можно перечислить (без ограничений по применению) соли аммония, соли щелочных металлов, таких как литий, натрий и калий; соли щелочно-земельных металлов, таких как кальций и магний; соли других мультивалентных металлов, таких как цинк; соли органических оснований, таких как дициклогексиламин, N-метил-Оглюкамин, t-бутиламин, этилендиамин, этаноламин и холин; а также соли аминокислот, таких, как аргинин, лизин и так далее.
Для более полного понимания данного изобретения были подготовлены нижеуказанные образцы и проведены тесты с их использованием. Эти примеры наглядно показывают, как создавать или проводить тестирование каждого отдельного соединения; следует учитывать, что этими примерами область применения данного изобретения не ограничивается.
Примеры
Сокращения.
ДХМ - метиленхлорид;
DIPEA - N.N-диизопропилэтиламин;
DMF - Ν,Ν-диметилформамид;
EDCI - 0(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида гидрохлорид;
EtOAc - этилацетат;
- 10 030685
ч - часы;
ВЭЖХ - жидкостная хроматография высокого разрешения;
MIBK - метилизобутилкетон;
ПЭС - полиэфирсульфон;
TBTU - O-бензоΊриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат;
TFA - трифторуксусная кислота;
ТГФ - тетрагидрофуран;
HOBt - 1-гидроксибензотриазол;
LCMS - масс-спектральная жидкостная хроматография; мин - минуты.
Общие методы.
1Н-ЯМР. Спектры записывали при температуре окружающей среды с использованием ЯМРспектрометра JOEL ECX-400 при частоте 400 МГц в режиме 1Н-ЯМР. Полученные данные затухания свободных колебаний (FID) вносятся в ПК и обрабатываются с помощью программного обеспечения NUTS для ЯМР от Acorn NMR Inc. Химические сдвиги калибруются по растворителю диметилсульфоксида ДМСО, 2,50 миллионных долей. Холостой образец —0,75 мл ДМСО-й6 вносится в пробирку для ЯМР. После получения данных спектра 1H холостого образца растворителя в пробирку добавляется образец с последующим полным растворением.
Масс-спектрометрия: масс-спектрометрические исследования проводятся на масс-спектрометре с ионной ловушкой Thermo-Finnigan LCQ Deca-XP. Электрораспыляемый источник ионов используется как в положительном, так и в отрицательном режимах с высоким напряжением (5 кВ), с интенсивностью газового потока в трубе в 35 единиц поглощения, капиллярная температура 275°C, капиллярное напряжение 9 В и смещение линз трубы в 35 В. Анализируемый образец растворяют в ацетонитриле до получения раствора с концентрацией 0,5 мг/мл. Для потоковой масс-спектрометрии в режиме жидкостной хроматографии используется система Agilent 1100 HPLC. Скорость потока составляет 1,0 мл/мин. 10 мкл каждого раствора образца вводятся из автоматического подающего устройства в Т-образное соединение. Примерно 2% раствора из Т-соединения вводятся в масс-спектрометр.
Рентгеновская порошковая дифрактометрия (РПДГ): данные порошковых дифрактограмм получают с использованием:
i) дифрактометра Bruker AXS D8Advance. Данные собираются при измерении с углом от 2,9° до 29,6° 2Θ при непрерывном режиме сканирования с размером шага в 0,05° 2Θ с длительностью шага в 2 с. Образец прогоняется при условиях окружающей среды (условия подготовки образца - плоская поверхность, порошок, полученный без измельчения); а также
ii) дифрактометра PANalytical X'Pert Pro. Каждый образец анализируется с использованием Cuизлучающего анода с системой фокусирования излучения источника Optix. Для фокусировки Cu-K-α рентгеновских лучей сквозь образец по направлению к детектору используется эллиптическое калиброванное многослойное зеркало. Образец помещается между двумя тонкими пленками (толщина 3 микрона) и анализируется в режиме геометрической передачи, образец также вращается для оптимизации пространственной статистики. Для минимизации фонового излучения вследствие рассеивания воздуха используется ограничитель луча. Гелий и противорассеивающее разрешение в данном эксперименте не используется. Для минимизации осевого отклонения случайных либо преломленных лучей используется щелевой соллер. Рефрактограммы получаются путем фиксации осевого отклонения в сканирующей позиции с использованием чувствительного детектора в сканирующем положении (марка X'Celerator) на расстоянии 240 мм от образца. Перед проведением исследования для получения стандартизированных данных (пик кремния 111) используется образец кремния (стандартный референсный материал NIST 640с).
Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК, DSC): данные дифференциальной сканирующей калориметрия (ДСК, DSC) получены с помощью:
i) аппарата для ДСК - ТА Instruments Q100 с 50-позиционным автосэмплером. Энергия и температура калибруются по индию. Образцы нагреваются со скоростью ЮА/мин в пределах от 25 до 300°C. Поток азота подается с целью очистки со скоростью 50 мл/мин в течение всего сканирования. Анализируется количество соединения в пределах от 1 и 3 мг. Все образцы измельчаются и помещаются в герметично запечатанную алюминиевую емкость с точечным отверстием для стравливания давления, создаваемого парами растворителя, и затем дробятся; либо
ii) аппарата для ДСК - ТА Instruments 2920. Образец помещается в алюминиевый контейнер калориметра, при этом вес образца записывается максимально точно. Емкость закрывается крышкой. Затем образцы дробятся. Емкость для образца калибруется при 25°C и прогревается при азотной продувке со скоростью 10 А/мин. Калибровочным стандартом служит индий.
Термальный гравиметрический анализ TGA): данные термального гравиметрического анализа (TGA) получаются посредством аппарата ТА Instruments Q500, калиброванном смесью никеля и алюмеля, работающем при скорости ЮА/мин. Азотная продувка со скоростью 60 мл/мин проводится в течение
- 11 030685
всего времени измерения. В типичном случае образец (от 5 до 15 мг образца) помещается на предварительно тарированный платиновый тигель.
Пример 1. Синтез 4-(Я,8)-(карбоксиметил)-2-((Я)-1-(2-(2,5-дихлорбензамидо)ацетамидо)-3-метилбутил)-6-оксо-1,3,2-диоксаборинан-4-карбоновой кислоты (II-1)
К смеси NaOH (12 г, 300 ммоль) и глицина (18 г, 239 ммоль) в воде (120 мл) по каплям добавляется в течение 45 мин раствор 2,5-дихлорбензоил хлорида (10 г, 48 ммоль) в ТГФ (15 мл) с поддержанием внутренней температуры ниже 25°C. Спустя час смесь подкисляют добавлением 2,0М HCl (125 мл) с поддержанием внутренней температуры ниже 5°C. Полученный осадок собирается вакуумной фильтрацией. Необработанный продукт рекристаллизируется с получением 2,5-[(дихлорбензоил)амино]уксусной кислоты в виде белого кристаллического соединения (6,1 г, 52%). Точка плавления 173, 3°C.
Л ЯМР (300 МГц, ДМСО-Й6, δ): 12,72 (bs, 1H), 8,89 (t, J = 6,0 Гц, 1Н), 7,54 (m, 2Н), 7,48 (m, 1Н), 3,93 (d, J = 6,0 Гц). 13С ЯМР (75 МГц, ДМСО-de, δ): 41,6, 129,3, 129,6, 131,4, 132,2, 138,2, 171,4, 165,9. Данные масс-спектрометрии (MS) (m/z): [М+Н] расчетное для C9H8Cl2NO3 - 248,0; полученное значение 248,0; [M+Na] расчетное для C9H7Cl2NNaO3 - 270,0; полученное значение 270,2.
2,5-[(дихлорбензоил)амино]уксусную кислоту получают следующим путем: к смеси глицина (21,5 г, 286 ммоль) в воде (437 мл) добавляют 2,0М NaOH (130 мл), полученный раствор охлаждается до 0°C. Раствор 2,5-дихлорбензоил хлорида (50,0 г, 239 ммоль) в ТГФ (75 мл) по каплям добавляется при условии, что внутренняя температура смеси поддерживается на уровне 0±1°C.
Во время внесения реагента уровень рН поддерживается в пределах 11,0±0,2 с использованием рНкорректора, титрованного с помощью 2,0М NaOH. После завершения процесса смесь помешивается при 0±1°C еще 2 ч. Затем смесь подкисляют 2,0М HCl (176 мл) до уровня рН 2,5. Полученный осадок собирается фильтрацией, промывается холодной водой (125 мл) и высушивается при 45°C в вакууме с получением 2,5-[(дихлорбензоил)амино]уксусной кислоты в виде белого соединения (57,6 г, 97,3%).
Стадия 2. 2,5-Дихлор-N-[2-({(1R)-3-метил-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3а,5,5-триметилгексагидро-4,6-метано-1,3,2-бензодиоксаборол-2-ил]бутил}амино)-2-оксоэтил]бензамид.
К раствору 2,5-[(дихлорбензоил)амино]уксусной кислоты (6,10 г, 24,6 ммоль) и TBTU (8,34 г, 26,0 ммоль) в DMF (40 мл) при температуре ниже 5°C добавляется (1R)-3-метил-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3а,5,5триметилгексагидро-4,6-метано-1,3,2-бензодиоксаборол-2-ил]-1-амин·TFA (9,35 г, 24,7 ммоль). DIPEA (13 мл, 75 ммоль) добавляется по капле в течение 2 ч при температуре ниже 5°C. Спустя 40 мин смесь разбавляют EtOAc (90 мл), промывают 5% NaCl (150 мл), дважды промывают 10% NaCl (2х 40 мл) и еще раз 2% K2CO3 (1х40 мл), затем промывают 1% Н3РО4 (1х40 мл) и 10% NaCl (1х40 мл). Полученный органический слой концентрируется до густого маслянистого субстрата, разводится гептаном (40 мл) и выпаривается до получения 2,5-дихлор-N-[2-({(1R)-3-метил-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3а,5,5-триметилгексагидро4,6-метано-1,3,2-бензодиоксаборол-2-ил]бутил}амино)-2-оксоэтил]бензамида в виде белого вещества, которое используется в следующем этапе без проведения очистки.
Стадия 3. N,N',N''- {Бороксин-2,4,6-триилтрис[[(1 R)-3 -метилбутан-1,1 -диил] имино(2-оксоэтан-2,1 диил)] }трис(2,5-дихлорбензамид).
К раствору 2,5-дихлор-N-[2-({(1R)-3-метил-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3а,5,5-триметилгексагидро-4,6метано-1,3,2-бензодиоксаборол-2-ил]бутил}амино)-2-оксоэтил]бензамида (12,2 г, 24,6 ммоль) в метаноле/гексане (1:1) (250 мл) добавляются 1N HCl (30 мл, 30 ммоль) и (2-метилпропил)бороновая кислота (6,5 г, 64 ммоль). Реакционная смесь перемешивается в течение ночи. Фазы разделяются, слой метанола дважды промывается дополнительным объемом гептана (2х55 мл). Полученный органический слой концентрируется до объема 10 мл и разделяется в присутствии 2,0М NaOH (30 мл) и ДХМ (25 мл). Слой с ДХМ
- 12 030685
затем промывается добавочным объемом 2,0М NaOH (5 мл). Нижние водные слои собираются, дважды промываются ДХМ (2x25 мл) и подкисляются 1М HCl (60 мл). Полученная смесь разводится ДХМ (40 мл), слои снова отделяются, полученный водный слой трижды промывается ДХМ (3x 10 мл). Общая взвесь слоев с ДХМ высушивается с добавлением мг MgSO4 (25 г) и выпаривается до густого маслянистого вещества. Конечный продукт осаждается гептаном (50 мл) и собирается фильтрацией с получением ^№,№'-{бороксин-2,4,6-триилтрис[[(1К)-3-метилбутан-1,1 -диил]имино(2-оксоэтан-2,1 -диил)] }трис(2,5дихлорбензамида) в виде белого вещества (6,6 г, 74%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ): 8,93 (t, J = 6,0 Гц, 1Н), 8,68 (bs, 1Н), 7,63 (m, 1Н), 7,52 (m, 2Н), 4,00 (d, J = 6,0 Гц, 2Н), 2,62 (m, 1Н), 1,59 (m, 1Н), 1,33 (m, 1Н), 1,24 (m, 1Н), 0,81 (d, J = 5,9 Гц, 6Н). 13С ЯМР (125 МГц, ДМСОЩ6, δ): 23,2, 25,8, 40,1, 40,7, 43,0, 129,0, 130,0, 131,0, 137,5, 165,0, 172,5. Данные массспектрометрии (MS) (m/z) в CH3CN: [M+H] рассчитывается для C42H52B3Cl6N6O9, расчетное значение 1027,2; полученное значение - 1027,3; [M+Na] рассчитывается для C42H51B3Cl6N6NaO9, расчетное значение - 1049,2; полученное значение - 1049,5.
Стадия 4. 4-(ИА)-(Карбоксиметил)-2-((К)-1-(2-(2,5-дихлорбензамидо)ацетамидо)-3-метилбутил)-6оксо-1,3,2-диоксаборинан-4-карбоновая кислота (II-1).
Форма 1. К раствору лимонной кислоты (2,75 г, 14,3 ммоль) в EtOAc (85 мл) при температуре примерно 74°C добавляется ^№,№'-{бороксин-2,4,6-триилтрис[[(1К)-3-метилбутан-1,1-диил]имино(2оксоэтан-2,1-диил)]}трис(2,5-дихлорбензамид) (5,00 г, 4,87 ммоль) (сразу всё количество вещества). Раствор затем охлаждается до температуры примерно 25°C, затем смесь помешивается в течение ночи. Полученный осадок собирается фильтрацией с получением 2,2'-{2-[(1Я)-1-({[(2,5-дихлорбензоил)амино]ацетил}амино)-3-метилбутил]-5-оксо-1,3,2-диоксаборолан-4,4-диил}диуксусной кислота (форма 1) в виде кристаллического вещества (6,65 г, 88%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЩ6, δ 110°C): 10,08 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (d, J = 1,3 Гц, 2Н), 4,26 (d, J = 5,5 Гц, 2Н), 2,70 (q, J = 14,5 Гц, 4Н), 2,70 (bs, 1Н), 1,72 (sept, J = 6,5 Гц, 1Н), 1,42 (ddd, J = 5,2 Гц, J = 8,6 Гц, J = 13,9 Гц, 1Н), 1,28 (ddd, J = 5,3, J = 9,4 Гц, J = 14,3 Гц, 1Н), 0,91 (dd, J = 3,3 Гц, J = 6,6 Гц, 6Н). Данные масс-спектрометрии (m/z) в среде CH3CN: [M+Na] рассчитывается для C20H23BCl2N2NaO9, расчетное значение - 539,1; полученное значение - 539,1.
Данные РПДГ соединения II-1 (форма 1) отображения на фиг. 1 и в табл. 1.
Таблица 1. РПДГ соединения II-1 (форма 1)
Данные дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) соединения II-1 (форма 1) отображены на фиг. 2. Профиль характеризуется эндотермическим переходом при температуре 191,8°C и расплавлением при 198,8°C. Второй эндотермический переход, указывающий на распад соединения, зафиксирован при температуре 225°C. Погрешность температур ±5°C.
Данные термального гравиметрического анализа (TGA) соединения II-1 (форма 1) отображены на фиг. 1. В данном профиле отображено процентное снижение веса образца при воздействии температуры, скорость изменения температуры примерно 10°С/мин. График потери массы указывает на потерю примерно 0,72 вес.% образца при смене температуры от 50 до 200°C. Погрешность температур ±5°C.
Форма 2. К раствору лимонной кислоты (10,1 г, 52,6 ммоль) в EtOAc (300 мл) с температурой смеси примерно 74°C добавляется раствор Н№,№'-{бороксин-2,4,6-триилтрис[[(1К)-3-метилбутан-1,1диил]имино(2-оксоэтан-2,1-диил)]}трис(2,5-дихлорбензамида) (20,0 г, 19,5 ммоль) в EtOAc (60 мл). Затем раствор медленного охлаждается (примерно 0,33°C7\ihii) до температуры смеси примерно 60°C, затем смесь помешивается в течение 3 ч. Полученная кашица медленно охлаждается (скорость примерно
- 13 030685
0,12°С/мин) до температуры смеси примерно 25°C, потом смесь помешивается в течение ночи. Полученный осадок собирается фильтрацией с получением 4-(К,Б)-(карбоксиметил)-2-((К)-1-(2-(2,5-дихлорбензамидо)ацетамидо)-3-метилбутил)-6-оксо-1,3,2-диоксаборинан-4-карбоновой кислоты (форма 2) в виде кристаллического вещества (26,7 г, 98%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6, δ 110°C): 10,08 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (d, J = 1,3 Гц, 2Н), 4,26 (d, J = 5,5 Гц, 2Н), 2,70 (q, J = 14,5 Гц, 4Н), 2,70 (bs, 1Н), 1,72 (sept, J = 6,5 Гц, 1Н), 1,42 (ddd, J = 5,2 Гц, J = 8,6 Гц, J = 13,9 Гц, 1Н), 1,28 (ddd, J = 5,3, J = 9,4 Гц, J = 14,3 Гц, 1Н), 0,91 (dd, J = 3,3 Гц, J = 6,6 Гц, 6Н). 13С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d^ δ 100°C) : 21,65, 23,34, 25,09, 38,39, 38,98, 42,07, 76,25, 128,97, 129,14, 130,94, 131,48, 131,73, 137,05, 165,44, 170,23, 175,74, 177,43. Данные масс-спектрометрии (m/z) в среде CH3CN: [M+Na] рассчитывается для C20H23BCl2N2NaO9, расчетное значение 539,1; полученное значение 539,1.
4-(К,8)-(Карбоксиметил)-2-((Я)-1-(2-(2,5-дихлорбензамидо)ацетамидо)-3-метилбутил)-6-оксо-1,3,2диоксаборинан-4-карбоновая кислота (форма 2) также получается путем добавления раствора лимонной кислоты (21 г, 0,11 ммоль) в ТГФ (80 мл) к раствору ^№,№'-{бороксин-2,4,6-триилтрис[[(1Я)-3метилбутан-1,1-диил]имино(2-оксоэтан-2,1-диил)]}трис(2,5-дихлорбензамида) (40 г, 0,11 ммоль) в ТГФ (80 мл) при 60°C. Затем раствор обрабатывают кристаллами формы 2 (400 мг). После помешивания в течение 30 мин при 60°C, EtOAc (400 мл) добавляется в течение 9 ч. После полного внесения EtOAc температура смеси понижается до 20°C в течение 5 ч. Полученная суспензия фильтруется с целью собрать 4(Я,8)-(карбоксиметил)-2-((К)-1-(2-(2,5-дихлорбензамидо)ацетамидо)-3-метилбутил)-6-оксо-1,3,2диоксаборинан-4-карбоновую кислоту (форма 2) в виде кристаллического вещества (40 г, 70%).
4-(К,8)-(Карбоксиметил)-2-((Я)-1-(2-(2,5-дихлорбензамидо)ацетамидо)-3-метилбутил)-6-оксо-1,3,2диоксаборинан-4-карбоновую кислоту (форма 2) получают при условиях, описание которых дано в табл. 2.
Таблица 2. Дополнительные условия для получения соединения II-1 (форма 2)
Растворитель Начальная температура Температура засевания Выход соединения II—1 (Форма 2)
Ацетонитрил 80°С Не проводилось 77%
MIBK 80°С Не проводилось 80%
2-Метилтетрагидрофуран 80°С 60°С 72%
4-(К,8)-(Карбоксиметил)-2-((Я)-1-(2-(2,5-дихлорбензамидо)ацетамидо)-3-метилбутил)-6-оксо-1,3,2диоксаборинан-4-карбоновая кислота (форма 2) также получается путем растворения в ацетоне с последующим добавлением EtOAc в качестве антирастворителя.
Данные РПДГ соединения II-1 (форма 2) даны на фиг. 3 и в табл. 3.
- 14 030685
Таблица 3. Данные РПДГ соединения II-1 (форма 2)
Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) соединения II-1 (форма 2) описана на фиг. 4. Профиль характеризуется эндотермическим переходом при температуре 206,5°C с точкой плавления 219,9°C. Второй эндотермический переход соответствует распаду соединения при температуре 225°C. Погрешность температур ±5°C.
Данные термального гравиметрического анализа (TGA) соединения II-1 (форма 2) даны на фиг. 4. Данное изображение обозначает процентную потерю массы образца в результате воздействия температуры, при этом скорость смены температур примерно Ю^/мин. Данные указывают на потерю примерно 1,1 мас.% образца в диапазоне температур от 50 до 200°C. Погрешность температур ±5°C.
Пример 1А. Другой вариант синтеза 4-(К^)-(карбоксиметил)-2-((Я)-1-(2-(2,5-дихлорбензамидо)ацетамидо)-3-метилбутил)-6-оксо-1,3,2-диоксаборинан-4-карбоновой кислоты (II-1) (форма 2).
50-литровый стеклянный реактор с устройством для помешивания, воронкой для внесения реагентов, индикатором температур - контролем нагрева/охлаждения (азотным) заполняется фильтрованным (поры фильтра - 1,2 мкм) EtOAc (18,9 кг) и безводной лимонной кислотой (0,561 кг, 2,9 моль). Смесь нагревается до 71°C с образованием раствора. Н№,№'-{бороксин-2,4,6-триилтрис[[(1Я)-3-метилбутан-1,1диил]имино(2-оксоэтан-2,1-диил)]}трис(2,5-дихлорбензамид) (1,109 кг, 3,1 моль) растворяется в EtOAc (4,0 кг) очищается поточным фильтром (диаметр пор - 1,2 мкм) и затем раствор добавляется в реакционную смесь при помешивании (193 об/мин) в течение 20 мин при температуре 73 до 75°C. Скорость помешивания уменьшается до 96 об/мин, смесь охлаждается следующим путем: (1) смесь выдерживается при 73-75°C 25 мин; (2) смесь пошагово охлаждается до 40°C со скоростью примерно 5°C/30 мин; (3) смесь остывает в течение ночи до температуры окружающей среды с помешиванием. Продукт реакции отделяют фильтрацией, промывают на фильтре (диаметр пор - 1,2 мкм), остатки EtOAc (2x1,2 кг) высушивают в вакууме при 40-41°C в течение ночи (22 ч) с получением 1,458 кг (92%) вышеуказанного соединения.
Данные 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^, δ): 12,13 (s, 2H), 10,69 (s, 1H), 9,11 (t, J = 5,6 Гц, 1Н), 7,66 (t, J = 1,2 Гц, 1Н), 7,56 (d, J = 1,2 Гц, 2Н), 4,27 (bs, 2H), 2,9 - 2,55 (m, 5H), 1,67 (bs, 1H), 1,4-1,15 (bs, 2Н), 0,86 (d, J = 6,4 Гц, 6Н).
Данные РПДГ соединения (II-1) (форма 2) приведены на фиг. 7 и в табл. 6.
- 15 030685
Таблица 6
Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) соединения (II-1) (форма 2) - данные приведены на фиг. 8. Профиль характеризуется наличием двух эндотермических переходов; первый с точкой плавления примерно 231,3°C и второй - с точкой плавления примерно при 239,9°C. Погрешность температур ±5°C.
Пример 2. Синтез 2,5-дихлор-Ы-(2-{[(1К)-3-метил-1-(4-оксо-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил]амино}-2-оксоэтил)бензамида (II-2).
К раствору гликолевой кислота (0,041 г, 0,54 ммоль) в EtOAc (2,0 мл) с температурой смеси примерно 60°C добавляется раствор К,К',Ы"-{бороксин-2,4,6-триилтрис[[(1К)-3-метилбутан-1,1-диил]имино(2-оксоэтан-2,1-диил)]}трис(2,5-дихлорбензамида) (0,199 г, 0,19 ммоль) в EtOAc (1,0 мл). Раствор остывает до температуры примерно 25°C, затем растворитель удаляется выпариванием с получением 2,5дихлор-Ы-(2-{[(1К)-3-метил-1-(4-оксо-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил]амино}-2-оксоэтил)бензамида в виде белого вещества (0,215 г, 95%). Данные масс-спектрометрии (m/z) в среде CH3CN: [M+ Et3N+H] рассчитывается для C22H35BCl2N3O5, расчетное значение 502,2; полученное значение - 502,0. Данные масс-спектрометрии (m/z) в среде CH3CN: [M-H] рассчитывается для C16H18BCl2N2O5, расчетное значе- 16 030685
ние - 399,1; полученное значение - 399,0.
Пример 3. Синтез {(4Б)-2-[(1К)-1-({[(2,5-дихлорбензоил)амино]ацетил}амино)-3-метилбутил]-5оксо-1,3,2-диоксаборолан-4-ил}уксусной кислоты (II-3).
К раствору L-яблочной кислоты (0,0958 г, 0,714 ммоль) в EtOAc (2,0 мл) с температурой смеси примерно 60°C добавляется раствор П,№,№'-{бороксин-2,4,6-триилтрис[[(1К)-3-метилбутан-1,1диил]имино(2-оксоэтан-2,1-диил)]}трис(2,5-дихлорбензамида) (0,239 г, 0,233 ммоль) в EtOAc (1,0 мл). Раствор остывает до температуры примерно 25°C, затем растворитель удаляется выпариванием с получением {(4Б)-2-[(1К)-1-({[(2,5-дихлорбензоил)амино]ацетил}амино)-3-метилбутил]-5-оксо-1,3,2-диоксаборолан-4-ил}уксусной кислоты в виде белого вещества (0,307 г, 96%). Данные масс-спектрометрии (m/z) в среде CH3CN: [М+ Et3N+H] рассчитывается для C24H37BCl2N3O7, расчетное значение 560,1; полученное значение - 560,1. Данные масс-спектрометрии (m/z) в среде CH3CN: [М-Н] рассчитывается для Ci8H20BCl2N2O7, расчетное значение - 457,1; полученное значение - 457,1.
Пример 4. Синтез 2,5-дихлор-Л-[2-({(1К)-1-[(48)-4-циклогексил-5-оксо-1,3,2-диоксаборолан-2-ил]3-метилбутил}амино)-2-оксоэтил]бензамида (II-4).
К раствору (Б)-гексагидроминдальной кислоты (0,0881 г, 0,557 ммоль) в EtOAc (2,0 мл) с температурой смеси примерно 60°C добавляется раствор ^№,№'-{бороксин-2,4,6-триилтрис[[(1К)-3-метилбутан1,1-диил]имино(2-оксоэтан-2,1-диил)]}трис(2,5-дихлорбензамида) (0,200 г, 0,195 ммоль) в EtOAc (1,0 мл). Раствор остывает до температуры примерно 25°C, затем растворитель удаляется выпариванием с получением 2,5-дихлор-Л-[2-({(1К)-1-[(48)-4-циклогексил-5-оксо-1,3,2-диоксаборолан-2-ил]-3-метилбутил}амино)-2-оксоэтил]бензамида в виде белого вещества (0,251 г, 93%). Данные масс-спектрометрии (m/z) в среде CH3CN: [M+ Et3N+H] рассчитывается для C28H45BCl2N3O5, расчетное значение - 584,3; полученное значение - 584,1. Данные масс-спектрометрии (m/z) в среде CH3CN: [М-Н] рассчитывается для C22H28BCl2N2O5, расчетное значение - 481,1; полученное значение - 481,1.
Пример 5. Синтез 2,5-дихлор-Л-(2-{[(1К)-1-(4,4-диметил-5-оксо-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-метилбутил] амино } -2 -оксоэтил)бензамида (II-5).
К раствору 2-гидроксиизомасляной кислоты (0,0567 г, 0,545 ммоль) в EtOAc (2,0 мл) с температурой смеси примерно 60°C добавляется раствор ^№,№'-{бороксин-2,4,6-триилтрис[[(1К)-3-метилбутан1,1-диил]имино(2-оксоэтан-2,1-диил)]}трис(2,5-дихлорбензамида) (0,200 г, 0,195 ммоль) в EtOAc (1,0 мл). Раствор остывает до температуры смеси примерно 25°C, растворитель удаляется выпариванием с получением 2,5-дихлор-Л-(2-{[(1К)-1-(4,4-диметил-5-оксо-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-метилбутил]амино}-2-оксоэтил)бензамида в виде белого вещества (0,225 г, 96%). Данные масс-спектрометрии (m/z) в среде CH3CN: [М+ Et3N+H] рассчитывается для C24H39BCl2N3O5, расчетное значение - 530,2; полученное значение - 530,0. Данные масс-спектрометрии (m/z) в среде CH3CN: [M-H] рассчитывается для C18H22BCl2N2O5, расчетное значение - 427,1; полученное значение - 427,0.
Пример 6. Синтез 2,5-дихлор-Л-[2-({(1К)-3-метил-1-[(5К)-4-оксо-5-фенил-1,3,2-диоксаборолан-2ил] бутил}амино)-2-оксоэтил 1 бензамида (II-6).
К раствору (Д)-миндальной кислоты (0,168 г, 1,10 ммоль) в EtOAc (2,0 мл) с температурой смеси примерно 60°C добавляется раствор ^№,№'-{бороксин-2,4,6-триилтрис[[(1К)-3-метилбутан-1,1диил]имино(2-оксоэтан-2,1-диил)]}трис(2,5-дихлорбензамида) (0,382 г, 0,37 ммоль) в EtOAc (1,0 мл). Раствор остывает до температуры примерно 25°C, полученный осадок собирается фильтрацией с получением 2,5-дихлор-Л-[2-({(1Р.)-3-метил-1-[(5К)-4-оксо-5-фенил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил]бутил}амино)2-оксоэтил]бензамида в виде белого вещества (0,343 г, 65%).
Данные Л-ЯМР (300 МГц, ДМСО-de, δ): 10,88 (s, 1H), 9,22 (m, 1H), 7,68-7,27 (m, 8Н), 5,15 (s, 1Н), 4,33 (d, J = 6,0 Гц, 2Н), 2,8-2,76 (m, 1Н), 1,71-1,62 (m, 1Н), 1,50-1,28 (m, 2Н), 0,89 (m, 6Н). Данные массспектрометрии (m/z) в среде CH3CN: [M+ Et3N+H] рассчитывается для C28H39BCl2N3O5, расчетное значение - 57 8,2; полученное значение - 578,1. Данные масс-спектрометрии (m/z) в среде CH3CN: [M-H] рассчитывается для C22H22BCl2N2O5, расчетное значение - 475,1; полученное значение - 475,1.
Пример 7. Синтез 2,5-дихлор-Л-[2-({(1К)-3-метил-1-[(48)-4-метил-5-оксо-1,3,2-диоксаборолан-2ил 1 бутил}амино) -2-оксоэтил] бензамида (II-7).
К раствору L-молочной кислоты (0,675 г, 7,34 ммоль) в EtOAc (3,0 мл) с температурой смеси примерно 70°C добавляется раствор ^№,№'-{бороксин-2,4,6-триилтрис[[(1К)-3-метилбутан-1,1диил]имино(2-оксоэтан-2,1-диил)]}трис(2,5-дихлорбензамида) (2,50 г, 2,43 ммоль) в EtOAc (7,5 мл). Раствор остывает до температуры примерно 60°C. Спустя 30 мин добавляется гептан (11,5 мл) до помутнения раствора. Суспензию нагревают до температуры смеси примерно 70°C, при этом получается гомогенный раствор. Раствор охлаждается со скоростью 0,17°C/мин то температуры смеси примерно 30°C, затем раствор остывает до температуры смеси примерно 0°C. Полученный осадок собирается фильтрацией с получением 2,5-дихлор-Л-[2-({(1К)-3-метил-1-[(48)-4-метил-5-оксо-1,3,2-диоксаборолан-2ил]бутил}амино)-2-оксоэтил]бензамида в виде белого кристаллического вещества (2,32 г, 81%). Данные масс-спектрометрии (m/z) в среде CH3CN: [M+ Et3N+H] рассчитывается для C23H37BCl2N3O5, расчетное значение - 515,9; получено значение - 516,0. Данные масс-спектрометрии (m/z) в среде CH3CN: [M-H] рассчитывается для C17H20BCl2N2O5, расчетное значение - 413,1; получено значение 413,0.
Данные РПДГ соединения II-7 приведены на фиг. 5 и в табл. 4.
- 17 030685
Таблица 4. РПДГ соединения II-7
Пример 8. Синтез 2,5-дихлор-^[2-({(1К)-3-метил-1-[^)-4-метил-6-оксо-1,3,2-диоксаборинан-2ил]бутил}амино)-2-оксоэтил]бензамида (II-8).
К раствору ^)-3-гидроксимасляной кислоты (0,0598 г, 0,566 ммоль) в EtOAc (2,0 мл) с температурой смеси примерно 60°C добавляется раствор У№,№'-{бороксин-2,4,6-триилтрис[[(1К)-3-метилбутан1,1-диил]имино(2-оксоэтан-2,1-диил)]}трис(2,5-дихлорбензамида) (0,200 г, 0,195 ммоль) в EtOAc (1,0 мл). Раствор остывает до температуры примерно 25°C, растворитель удаляется выпариванием с получением 2,5-дихлор-У-[2-({(1К)-3-метил-1-[^)-4-метил-6-оксо-1,3,2-диоксаборинан-2-ил]бутил}амино)-2оксоэтил]бензамида в виде белого вещества (0,225 г, 95%). Данные 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6, δ): 10,45 (s, 1Н), 9,11 (t, J = 6,0 Гц, 1Н), 7,65 (m, 1Н), 7,55 (m, 2Н), 4,21 (d, J = 6,0 Гц, 2Н), 3,98-3,90 (m, 1Н), 2,51 (m, 1Н), 2,33 (dd, J1 = 19,2 Гц, J = 2,7 Гц, 1Н), 2,24-2,21 (m, 1Н), 1,61-1,52 (m, 1Н), 1,33-1,19 (m, 2н), 1,07-1,04 (m, 3Н), 0,84 (m, 6Н). Данные масс-спектрометрии (m/z) в среде CH3CN: [M+ Et3N+H] рассчитывается для C24H39BCl2N3O5, расчетное значение - 530,2; получено значение 530,0. Данные массспектрометрии (m/z) в среде CH3CN: [M-H] рассчитывается для C18H22BCl2N2O5, расчетное значение 427,1; получено значение 427,1.
Пример 9. Синтез 2,5-дихлор^-(2-{[(1К)-1-(4,4-диметил-6-оксо-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-3метилбутил]амино}-2-оксоэтил)бензамид (II-9).
К раствору β-гидроксиизовалериановой кислоты (0,0841 г, 0,712 ммоль) в EtOAc (2,0 мл) с температурой смеси примерно 60°C добавляется раствор У№,№'-{бороксин-2,4,6-триилтрис[[(1К)-3-метилбутан1,1-диил]имино(2-оксоэтан-2,1-диил)]}трис(2,5-дихлорбензамида) (0,260 г, 0,253 ммоль) в EtOAc (1,0 мл). Раствор остывает до температуры смеси примерно 25°C, затем растворитель удаляется выпариванием с получением 2,5-дихлор-У-(2-{[(1К)-1-(4,4-диметил-6-оксо-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-3-метилбутил]амино}-2-оксоэтил)бензамида в виде белого вещества (0,296 г, 95%). Данные масс-спектрометрии (m/z) в среде CH3CN: [М+ Et3N+H] рассчитывается для C25H41BCl2N3O5, расчетное значение - 544,3; полученное значение - 544,0. Данные масс-спектрометрии (m/z) в среде CH3CN: [M-H] рассчитывается для
- 18 030685
C19H24BCl2N2O5, расчетное значение - 441,1; полученное значение - 441,0.
Пример 10. Синтез 2,5-дихлор-^[2-({(Ш)-1-[(^)-4-трет-бутил-5-оксо-1,3,2-диоксаборолаи-2-ил]-3метилбутил}амино)-2-оксоэтил]-2,5-дихлорбензамида (II-10).
К раствору (S)-2-гидрокси-3,3-диметилмасляиой кислоты (0,0712 г, 0,553 ммоль) в EtOAc (2,0 мл) с температурой смеси примерно 60°C добавляется раствор N,N',N''-{бороксии-2,4,6-триилтрис[[(1R)-3метилбутаи-1,1-диил]имиио(2-оксоэтаи-2,1-диил)]}трис(2,5-дихлорбеизамид) (0,200 г, 0,195 ммоль) в EtOAc (1,0 мл). Раствор остывает до температуры смеси примерно 25°C, затем растворитель удаляется выпариванием с получением 2,5-дихлор-N-[2-({(1R)-1-[(4S)-4-трет-бутил-5-оксо-1,3,2-диоксаборолаи-2ил]-3-метилбутил}амиио)-2-оксоэтил]-2,5-дихлорбеизамида в виде белого вещества (0,245 г, 97%). Данные масс-спектрометрии (m/z) в среде CH3CN: [M+ Et3N+H] рассчитывается для C26H43BCl2N3O5, расчетное значение - 558,3; полученное значение - 558,0. Данные масс-спектрометрии (m/z) в среде CH3CN: [MH] рассчитывается для C20H26BCl2N2O5, расчетное значение - 455,1; получено значение 455,0.
Пример 11. Синтез 2,5-дихлор-N-[2-({(1R)-1-[(4S)-4-изопропил-5-оксо-1,3,2-диоксаборолаи-2-ил]-3метилбутил}амиио)-2-оксоэтил]беизамида (II-11).
К раствору (S)-2-гидрокси-3-метилмасляиой кислоты (0,0659 г, 0,558 ммоль) в EtOAc (2,0 мл) с температурой смеси примерно 60°C добавлен раствор У№,№'-{бороксин-2,4,6-триилтрис[[(Ш)-3метилбутаи-1,1-диил]имиио(2-оксоэтаи-2,1-диил)]}трис(2,5-дихлорбеизамида) (0,200 г, 0,195 ммоль) в EtOAc (1,0 мл). Раствор остывает до температуры смеси примерно 25°C, растворитель удаляется выпариванием с получением 2,5-дихлор-N-[2-({(1R)-1-[(4S)-4-изопропил-5-оксо-1,3,2-диоксаборолаи-2-ил]-3метилбутил}амиио)-2-оксоэтил]беизамида в виде белого вещества (0,246 г, 99%) . Данные массспектрометрии (m/z) в среде CH3CN: [M+Na] рассчитывается для C19H25BCl2N2NaO5, расчетное значение
- 465,1; полученное значение - 465,1. Данные масс-спектрометрии (m/z) в среде CH3CN: [M-H] рассчитывается для C19H24BCl2N2O5, расчетное значение - 441,1; полученное значение - 441,0.
Пример 12. Синтез 2,5-дихлор-Н-[2-({(Ш)-1-[^)-4-изобутил-5-оксо-1,3,2-диоксаборолан-2-ил]-3метилбутил}амино)-2-оксоэтил]бензамида (II-12).
К раствору 2-гидроксиизокапроновой кислоты (0,0752 г, 0,569 ммоль) в EtOAc (2,0 мл) с температурой смеси примерно 60°C добавлен раствор У№,№'-{бороксин-2,4,6-триилтрис[[(Ш)-3-метилбутан1,1-диил]имино(2-оксоэтан-2,1-диил)]}трис(2,5-дихлорбензамида) (0,200 г, 0,195 ммоль) в EtOAc (1,0 мл).
Раствор остывает до температуры смеси примерно 25°C, растворитель удаляется выпариванием с получением 2,5-дихлор-N-[2-({(1R)-1-[(4S)-4-изобутил-5-оксо-1,3,2-диоксаборолаи-2-ил]-3-метилбутил}амино)-2-оксоэтил]бензамида в виде белого вещества (0,253 г, 95%). Данные масс-спектрометрии (m/z) в среде CH3CN: [M+Na] рассчитывается для C20H27BCl2N2NaO5, расчетное значение - 479,1; полученное значение - 479,1. Данные масс-спектрометрии (m/z) в среде CH3CN: [M-H] рассчитывается для C20H26BCl2N2O5, расчетное значение - 455,1; полученное значение - 455,1.
Пример 13. Синтез 2,5-дихлор-Н-(2-{[(т)-3-метил-1-(4-оксо-4Н-1,3,2-бензодиоксаборинин-2ил)бутил] амино } -2-оксоэтил)бензамида (II-13).
К раствору салициловой кислоты (0,0758 г, 0,549 ммоль) в EtOAc (2,0 мл) с температурой смеси примерно 60°C добавляется раствор У№,№'-{бороксин-2,4,6-триилтрис [[(Ш)-3-метилбутан-1,1диил]имино(2-оксоэтан-2,1-диил)]}трис(2,5-дихлорбензамида) (0,200 г, 0,195 ммоль) в EtOAc (1,0 мл). Раствор остывает до температуры примерно 25°C, полученный осадок собирается фильтрацией с получением 2,5-дихлор-Н-(2-{[(т)-3-метил-1-(4-оксо-4Н-1,3,2-бензодиоксаборинин-2-ил)бутил]амино}-2оксоэтил)бензамида в виде белого вещества (0,198 г, 78%). Данные масс-спектрометрии (m/z) в среде CH3CN: [M+Na] рассчитывается для C2iH2iBCl2N2NaO5, расчетное значение - 485,1; полученное значение
- 485,1. Данные масс-спектрометрии (m/z) в среде CH3CN: [М-Н] рассчитывается для C21H20BCl2N2O5, расчетное значение 461,1; полученное значение - 461,0.
Данные РПДГ соединения II-13 даны на фиг. 6 и табл. 5.
- 19 030685
Т аблица 5. Данные РПДГ соединения II-13
Пример 14. Синтез 2,5-дихлор-^(2-{[(^)-3-метил-1-(5-оксо-4,4-дифенил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бутил]амино}-2-оксоэтил)бензамида (II-14).
К раствору бензиловой кислоты (0,126 г, 0,552 ммоль) в EtOAc (2,0 мл) с температурой смеси примерно 60°C добавляется раствор ^№,№'-{бороксин-2,4,6-триилтрис[[(^)-3-метилбутан-1,1-диил]имино(2-оксоэтан-2,1-диил)]}трис(2,5-дихлорбензамида) (0,200 г, 0,195 ммоль) в EtOAc (1,0 мл). Раствор остывает до температуры смеси примерно 25°C, затем растворитель удаляется выпариванием с получением 2,5-дихлор^-(2-{[(^)-3-метил-1-(5-оксо-4,4-дифенил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил]амино}-2оксоэтил)бензамида в виде белого вещества (0,291 г, 95%). Данные масс-спектрометрии (m/z) в среде CH3CN: [M+Na] рассчитывается для C28H27BCl2N2NaO5, расчетное значение - 575,1; полученное значение - 575,2. Данные масс-спектрометрии (m/z) в среде CH3CN: [М-Н] рассчитывается для C28H26BCl2N2O5, расчетное значение 551,1; полученное значение - 551,1.
Пример 20. Исследование протеасомы 20S.
К 1 мкл тестируемого соединения, растворенного в ДМСО в лунках 384-луночного черного микропланшета, добавляется 25 мкл буфера для исследования при 37°C (буфер содержит человеческий активатор РА28 (производство Boston Biochem, конечное количество 12 нМ)) с веществом Ac-WLA-AMC (β5селективный субстрат) (конечное количество -15 мкм), затем вносится 25 мкл буфера для исследования (37°C), содержащего взвесь протеасом 20S человека (производство Boston Biochem, конечное количества
- 20 030685
0,25 нМ). Буферный раствор для исследования содержит 20 мМ HEPES, 0,5 мМ ЭДТА и 0,01% БСА (бычий сывороточный альбумин) и имеет pH 7,4. Реакция отслеживается с использованием планшетного ридера BMG Galaxy (условия - 37°C, длина исходящей волны - 380 нм, прием на фильтр 460 нм, считывание 20). Процент ингибирования рассчитывается по отношению к 0% (ДМСО) и 100% (10 мкм бортезомиба), данные соединения выступали в качестве контролей.
Пример 21. Исследование на угнетение пролиферации.
Опухолевые клетки НСТ-116 (1000) либо другие опухолевые клетки в 100 мкл в подходящей культуральной среде (среда МакКой 5А для культуры НСТ-116, производство Invitrogen) с содержанием 10% фетальной бычьей сыворотки (производство Invitrogen) вносятся в лунки 96-луночного культурального планшета и инкубируются в течение ночи при 37°C. Тестируемые соединения вносятся в лунки с последующей инкубацией в течение 96 ч при 37°C. Реагент МТТ либо WST (10 мкл, производство Roche) вносится в каждую лунку с последующей инкубацией в течение 4 ч при 37°C (инструкция производителя). При выполнении МТТ-теста метаболизированный краситель растворяется в течение ночи (согласно иструкции производителя - Roche). Оптическая плотность каждой лунки считывается при 595 нм (первично) и 690 нм (референсная длина волны) при МТТ-тесте, а также при 450 нм в тесте WST с использованием спектрофотометра (производство Molecular Devices). В тесте МТТ значения, полученные на референсной длине волны, вычитаются из значений, полученных на первичной длине волны. Процента ингибирования рассчитывается по контролю - ДМСО (значение в 100%).
Пример 22. Тест эффективности действия на опухолевые клетки в модели in vivo.
Свежевыделенные клетки культуры НСТ-116 (с содержанием 2-5 х106 клеток) либо другие опухолевые клетки в 100 мкл среды РПМИ-1640 (производство - Sigma-Aldrich) в асептических условиях вводятся в подкожное пространство правой стороны спины самок голых мышей линии CD-1 (возраст - 5-8 недель, поставщик Charles River) с использованием 1 мл соединения (длина иглы - 26, диаметр - 3/8, производство Becton Dickinson номер в каталоге #309625). В ряде похожих экспериментов с использованием ксенотрансплантантов требуются множественные введения фрагментов опухоли. В данных эксперимента маленькие фрагменты опухолевой ткани (приблизительно 1 мм3) имплантируются подкожно в правую часть спины (анестезия - 3-5% смесь изофлуран/кислород) мышам серии C.B-17/SCID (возраст 5-8 недель, поставщик - Charles River) через троакар диаметром 13-ga (производство - Popper & Sons, номер в каталоге 7927). Начиная с 7-го дня (после инокуляции) опухоль измеряется дважды в неделю с использованием калибратора с верньерами. Объем опухоли высчитывается по стандартной процедуре (0,5х (длинахширина2)). Когда опухоли достигают объема приблизительно 200 мм3, группу мышей случайным образом делят на группы по признаку проводимого лечения и начинают введение препаратов. Режим дозирования и график для каждого эксперимента определяются, исходя из данных прошлых экспериментов по определению фармакокинетики/фармакодинамики, а также согласно данным исследований по определению максимальной переносимой дозы. Контрольной группе вводится транспортная среда без препарата. В типичном случае тестируемое соединение (100-200 мкл) назначается внутривенно (размер иглы 27-ga), внутрь (зонд диаметром 20-ga) либо подкожно (игла диаметром 27-ga) в различных дозах и в разном режиме. Размер опухоли и вес тела замеряются дважды в неделю, исследование прекращается, когда размер опухолей в контрольной группе составляет приблизительно 2000 мм3.
В то время как вышеизложенное изобретение было описано в некоторых деталях с целью ясности понимания, данные частные варианты воплощения изобретения следует воспринимать в показательном плане, а не как ограничительные рамки применения данного изобретения. Специалист в данной области после прочтения данного изложения сможет оценить то множество вариантов и изменений (без отклонения от сущности изобретения), перечень которых будет скорее определен прилагаемыми заявленными положениями патентной формулы, нежели числом специфических воплощений изобретения.
Настоящая заявка и конкретные литературные источники, ссылки на которых даны в тексте, устанавливают уровень осведомленности, доступный специалисту в данной области. Если не указано иначе, следует считать, что все технические и научные термины, используемые здесь и далее, имеют то же значение, что и в общепринятом употреблении (для специалистов в области, к которой относится изобретение). Опубликованные патенты, заявки и ссылки на литературные источники, указанные здесь и далее, объединены тем, что имеют непосредственное, сугубо специфическое и индивидуальное отношение к области изобретения. В случае несоответствия данное изложение изобретения, в том числе и касательно использованных определений, подлежит контролю.
- 21 030685

Claims (28)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединения формулы (II)
    или его фармацевтически приемлемой соли, где Ra представляет собой изобутил;
    каждый из Rb3 и RM независимо представляет собой водород, -(CH2)pCO2H или C1.6 алифатическую группу; где p равно 0 или 1; и
    n равно 0 или 1; способ включает:
    (1a) сочетание соединения формулы (vi) с фрагментом, блокирующим аминогруппу, с образованием соединения формулы (vii)
    где PG представляет собой водород или защитную группу;
    (2a) когда PG представляет собой защитную группу, снятие защиты с соединения формулы (vii) с образованием соединения формулы (viia)
    Гп -^N^fOH
    (3 a) сочетание соединения формулы (viia) с соединением формулы (i) с образованием соединения формулы (iv)
    где X- представляет собой CF3CO2 -;
    (4) снятие защиты в соединении формулы (iv) с образованием структуры int-5
    (5) взаимодействие соединения структуры int-5 с альфа-гидроксикарбоновой кислотой или бетагидроксикарбоновой кислотой с образованием соединения формулы (II), где блокирующий аминогруппу фрагмент выбран из ацильных, сульфонильных, оксиацильных и аминоацильных групп;
    где защитная группа выбрана из ацильных и уретановых групп.
  2. 2. Способ по п.1, где:
    (a) реакцию стадии (1a) или стадии (3 a) или обеих стадий (1a) и (3 a) проводят в присутствии реагента пептидного сочетания, выбранного из группы, состоящей из карбодиимидного реагента, фосфониевого реагента и урониевого реагента; и/или
    (b) способ дополнительно включает преобразование фрагмента карбоновой кислоты соединения (viia) в активированный сложный эфир или галогенангидрид кислоты до реакции стадии (3a); и/или
    (c) взаимодействие стадии (1a) проводят в присутствии тетрагидрофурана; и/или
    (d) взаимодействие стадии (4) проводят в присутствии акцептора органической бороновой кислоты, Ci-4 алканола, С5-8 углеводородного растворителя и водной минеральной кислоты; и/или
    - 22 030685
    (e) взаимодействие стадии (5) проводят в присутствии растворителя, выбранного из группы, состоящей из этилацетата, метилизобутилкетона, ацетона, ацетонитрила, 2-метилтетрагидрофурана, анизола, изопропилацетата, диметоксиэтана, тетрагидрофурана, диоксана, дихлорметана, толуола, гептана, метилциклогексана, трет-бутилметилового эфира и любого их сочетания; и/или
    (f) взаимодействие стадии (5) проводят в присутствии катализатора, где катализатор представляет собой органическое аминовое основание; и/или
    (g) в реакции стадии (5) альфа-гидроксикарбоновая кислота или бета-гидроксикарбоновая кислота используется в качестве растворителя при температуре от примерно 40 до примерно 80°C; и/или
    (h) ацильная защитная группа и уретановая защитная группа выбраны из группы, состоящей из формила, ацетила, сукцинила, метоксисукцинила, трет-бутоксикарбонила (Boc), бензилоксикарбонила (Cbz) и флуоренилметоксикарбонила (Fmoc).
  3. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что реагент пептидного сочетания выбирают из дициклогексилкарбодиимида (ДЦК), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC), гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (ВОР) и тетрафторбората О-(1Н-бензотриазол-1ил)-ННУУ-тетраметилурония (TBTU).
  4. 4. Способ по п.2, отличающийся тем, что катализатор выбирают из триэтиламина, триэтилендиамина, пиридина, коллидина, 2,6-лутидина, 4-диметиламинопиридина, ди-дитретбутилпиридина, Nметилморфолина, N-метилпиперидина, тетраметилгуанидина, диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (ДБУ), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена, ХА'-диизопропи.тггипамина или любого их сочетания.
  5. 5. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий (6) выделение соединения формулы (II) в виде кристаллического твердого вещества.
  6. 6. Способ получения соединения формулы (II)
    или его фармацевтически приемлемой соли, где Ra представляет собой изобутил;
    каждый из Rb3 и Rb4 независимо представляет собой водород, -(CH2)pCO2H или C1-6 алифатическую группу;
    где p равно 0 или 1; и n равно 0 или 1;
    способ включает взаимодействие соединения формулы (v)
    с альфа-гидроксикарбоновой кислотой или бета-гидроксикарбоновой кислотой с образованием соединения формулы (II).
  7. 7. Способ по п.6, где реакцию проводят в присутствии растворителя, выбранного из этилацетата, метилизобутилкетона, ацетона, ацетонитрила, 2-метилтетрагидрофурана, анизола, изопропилацетата, диметоксиэтана, тетрагидрофурана, диоксана, дихлорметана, толуола, гептана, метилциклогексана, третбутилметилового эфира и любого их сочетания.
  8. 8. Способ по п.6 или 7, где реакцию проводят в присутствии катализатора, где катализатор представляет собой органическое аминовое основание.
  9. 9. Способ по п.8, где органическое аминовое основание выбирают из группы, состоящей из триэтиламина, триэтилендиамина, пиридина, коллидина, 2,6-лутидина, 4-диметиламинопиридина, дитретбутилпиридина, N-метитморфолина, N-метитпиперидина, тетраметитгуанидина, диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (ДБУ), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена, N,Nдиизопропилэтиламина или любого их сочетания.
  10. 10. Способ по любому из пп.6-9, где реакция включает нагревание альфа-гидроксикарбоновой кислоты и бета-гидроксикарбоновой кислоты в растворителе и затем охлаждение раствора.
  11. 11. Способ по п.10, где охлаждение включает неконтролируемое охлаждение раствора до внутренней температуры около 25°C.
  12. 12. Способ по п.11, где при охлаждении добавляют сорастворитель.
  13. 13. Способ по п.12, где сорастворитель представляет собой гептан, метилциклогексан, толуол, трет- 23 030685
    бутилметиловый эфир, этилацетат или любое их сочетание.
  14. 14. Способ по п.2, где указанный активированный сложный эфир представляет собой О-(Цгидроксисукцинимидный) эфир.
  15. 15. Способ по любому из пп.6-10, дополнительно включающий выделение соединения формулы (II) в виде кристаллического твердого вещества.
  16. 16. Способ по любому из предыдущих пунктов, где
    каждый Rb3 и Rb4 независимо представляет собой -(CH2)pCO2H и p равно 0 или 1.
  17. 17. Способ по любому из предшествующих пунктов, где альфа-гидроксикарбоновая кислота или бета-гидроксикарбоновая кислота представляет собой лимонную кислоту.
  18. 18. Способ по любому из предшествующих пунктов, где соединение формулы (II) представляет собой 2,2'-{2-[(^)-1-({[(2,5-дихлорбензоил)амино]ацетил}амино)-3-метилбутил]-5-оксо-1,3,2диоксаборолан-4,4 -диил } диуксусную кислоту.
  19. 19. Способ получения 2,2'-{2-[(Ш)-1-({[(2,5-дихлорбензоил)амино]ацетил}амино)-3-метилбутил]-5оксо-1,3,2-диоксаборолан-4,4-диил}диуксусной кислоты, где способ включает следующие стадии:
    (1) взаимодействие соединения int-1 с глицином с образованием соединения int-2
    int-1 int-2
    (2) взаимодействие соединения int-2 с соединением int-3 с образованием соединения int-4
    (3) взаимодействие соединения int-4 с HCl с образованием соединения int-5
    (4) взаимодействие соединения int-5 с лимонной кислотой с образованием 2,2'-{2-[(1R)-1-({[(2,5дихлорбензоил)амино]ацетил}амино)-3-метилбутил]-5-оксо-1,3,2-диоксаборолан-4,4-диил}диуксусной кислоты.
  20. 20. Способ по п.19, где взаимодействие стадии (1) проводят в присутствии NaOH.
  21. 21. Способ по любому из пп.19, 20, где взаимодействие стадии (2) проводят в присутствии TBTU.
  22. 22. Способ по любому из пп.19-21, где взаимодействие стадии (2) проводят в присутствии DIPEA.
  23. 23. Способ по любому из пп.19-22, где взаимодействие стадии (3) проводят в присутствии метанола и гексана.
  24. 24. Способ по любому из пп.19-23, где взаимодействие стадии (4) проводят в присутствии этилацетата.
  25. 25. Способ по любому из пп.19-24, где взаимодействие стадии (4) проводят при температуре между около 40 и около 80°C.
  26. 26. Способ получения 2,2'-{2-[(Ш)-1-({[(2,5-дихлорбензоил)амино]ацетил}амино)-3-метилбутил]-5оксо-1,3,2-диоксаборолан-4,4-диил}диуксусной кислоты, включающий взаимодействие соединения int-5 с лимонной кислотой
    в котором реакцию проводят в присутствии растворителя, содержащего этилацетат, и/или в котором реакцию проводят при температуре между около 40 и около 80°C.
    - 24 030685
  27. 27. Соединение, представляющее собой
  28. 28. Соединение, представляющее собой
EA201500430A 2008-06-17 2009-06-16 Способ получения соединения боронатного эфира EA030685B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13224408P 2008-06-17 2008-06-17
US21149909P 2009-03-31 2009-03-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201500430A1 EA201500430A1 (ru) 2015-11-30
EA030685B1 true EA030685B1 (ru) 2018-09-28

Family

ID=41061278

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201500430A EA030685B1 (ru) 2008-06-17 2009-06-16 Способ получения соединения боронатного эфира
EA201170036A EA027346B1 (ru) 2008-06-17 2009-06-16 Соединения боронатного эфира и его фармацевтические составы
EA201500431A EA201500431A1 (ru) 2008-06-17 2009-06-16 Соединения боронатного эфира и его фармацевтические составы
EA201500432A EA201500432A1 (ru) 2008-06-17 2009-06-16 Соединения боронатного эфира и его фармацевтические составы

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170036A EA027346B1 (ru) 2008-06-17 2009-06-16 Соединения боронатного эфира и его фармацевтические составы
EA201500431A EA201500431A1 (ru) 2008-06-17 2009-06-16 Соединения боронатного эфира и его фармацевтические составы
EA201500432A EA201500432A1 (ru) 2008-06-17 2009-06-16 Соединения боронатного эфира и его фармацевтические составы

Country Status (38)

Country Link
US (17) US20090325903A1 (ru)
EP (6) EP2318419B1 (ru)
JP (9) JP5566380B2 (ru)
KR (5) KR101691093B1 (ru)
CN (10) CN103467565A (ru)
AR (1) AR072162A1 (ru)
AU (1) AU2009260778B2 (ru)
BR (4) BR122014008753A2 (ru)
CA (2) CA2727862C (ru)
CL (1) CL2010001475A1 (ru)
CO (1) CO6321289A2 (ru)
CR (3) CR11850A (ru)
CY (1) CY1116435T1 (ru)
DK (2) DK2730581T3 (ru)
DO (1) DOP2010000384A (ru)
EA (4) EA030685B1 (ru)
EC (2) ECSP11010763A (ru)
ES (2) ES2585114T3 (ru)
GE (2) GEP20135847B (ru)
HK (9) HK1198254A1 (ru)
HR (1) HRP20150592T1 (ru)
IL (3) IL210056B (ru)
MA (1) MA32471B1 (ru)
MX (4) MX349769B (ru)
MY (2) MY155592A (ru)
NO (1) NO2017016I1 (ru)
NZ (4) NZ603236A (ru)
PE (5) PE20141076A1 (ru)
PH (3) PH12015501192A1 (ru)
PL (1) PL2318419T3 (ru)
PT (2) PT2318419E (ru)
RS (1) RS54020B1 (ru)
SG (2) SG10201701524XA (ru)
SI (1) SI2318419T1 (ru)
TW (3) TWI498333B (ru)
UA (1) UA115131C2 (ru)
WO (1) WO2009154737A1 (ru)
ZA (4) ZA201009177B (ru)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1948678E (pt) 2005-11-09 2013-07-16 Onyx Therapeutics Inc Compostos para inibição de enzimas
US7691852B2 (en) 2006-06-19 2010-04-06 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for enzyme inhibition
KR20170040374A (ko) 2007-10-04 2017-04-12 오닉스 세라퓨틱스, 인크. 결정형 펩티드 에폭시 케톤 프로테아제 저해제 및 아미노산 케토-에폭시드의 합성
DK2730581T3 (en) * 2008-06-17 2016-08-15 Millennium Pharm Inc Boronate Ester Compounds and Pharmaceutical Compositions thereof.
KR101023994B1 (ko) 2008-08-28 2011-03-28 한국생산기술연구원 디지털 밴드용 커넥터, 리셉터클 및 커넥터 조립체
AR075090A1 (es) 2008-09-29 2011-03-09 Millennium Pharm Inc Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico inhibidores de proteosoma,utiles como agentes anticancerigenos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
MX2011004225A (es) 2008-10-21 2011-06-21 Onyx Therapeutics Inc Terapia de combinacion con epoxicetonas peptidicas.
TWI504598B (zh) 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
WO2011060179A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Onyx Therapeutics, Inc Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression
MA34133B1 (fr) 2010-03-01 2013-04-03 Onyx Therapeutics Inc Composes pour inhibiteurs de l'immunoproteasome
CN102892291A (zh) 2010-03-31 2013-01-23 米伦纽姆医药公司 1-氨基-2-环丙基乙硼酸衍生物
US8962572B2 (en) 2010-10-05 2015-02-24 Fresenius Kabi Usa, Llc Bortezomib formulations
CN102784114B (zh) * 2011-05-14 2016-03-02 山东新时代药业有限公司 一种硼替佐米冻干粉针及其制备方法
EP2723751A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013071142A1 (en) 2011-11-11 2013-05-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers of response to proteasome inhibitors
JP6286358B2 (ja) 2011-11-11 2018-02-28 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． プロテアソーム阻害剤に応答するバイオマーカー
WO2013110005A1 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronate-mediated delivery of molecules into cells
US9732101B2 (en) 2012-01-18 2017-08-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Bioreversible boronates for delivery of molecules into cells
JP6215235B2 (ja) * 2012-01-24 2017-10-18 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 癌の治療方法
CN104271583B (zh) 2012-01-24 2017-10-24 米伦纽姆医药公司 治疗鼻咽癌的方法
EP2819673B1 (en) * 2012-03-02 2016-09-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions comprising boronic acid compounds
CA2784240C (en) 2012-03-27 2014-07-08 Innopharma, Inc. Stable bortezomib formulations
US9309283B2 (en) 2012-07-09 2016-04-12 Onyx Therapeutics, Inc. Prodrugs of peptide epoxy ketone protease inhibitors
ITMI20121394A1 (it) * 2012-08-06 2014-02-07 Chemi Spa Esteri di bortezomib e loro formulazioni
EP3008212A4 (en) * 2013-06-10 2017-05-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of cancer
JP6165986B2 (ja) * 2013-08-23 2017-07-19 シントン・ビー．ブイ．Ｓｙｎｔｈｏｎ Ｂ．Ｖ． ボルテゾミブを含む医薬組成物
MX2016003979A (es) * 2013-10-03 2016-06-15 Millennium Pharm Inc Metodo para profilaxis o tratamiento de lupus eritematoso sistemico y/o nefritis lupica.
CN111116622A (zh) * 2014-02-03 2020-05-08 俄亥俄州创新基金会 硼酸酯和其药物制剂
WO2015151775A1 (ja) * 2014-03-31 2015-10-08 富士フイルム株式会社 水分解用光電極、水分解装置
AU2015264272A1 (en) 2014-05-20 2016-11-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing proteasome inhibitors for use after primary cancer therapy
EP3177292B1 (en) 2014-08-07 2020-11-25 Mayo Foundation for Medical Education and Research Compounds and methods for treating cancer
WO2016069955A1 (en) * 2014-10-29 2016-05-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
EP3031811A1 (en) 2014-12-09 2016-06-15 Teva Pharmaceuticals Ltd. Malic acid esters of bortezomib
MA41505A (fr) * 2015-02-11 2017-12-19 Millennium Pharm Inc Nouvelle forme cristalline d'un inhibiteur de protéasome
MA41555A (fr) * 2015-02-17 2017-12-26 Millennium Pharm Inc Polythérapie pour le traitement du cancer
CZ2015233A3 (cs) 2015-04-03 2016-10-12 Zentiva, K.S. Způsob přípravy Ixazomib citrátu
CZ2015253A3 (cs) 2015-04-15 2016-10-26 Zentiva, K.S. Nové formy Ixazomib citrátu
EP3310360B1 (en) * 2015-06-19 2024-03-27 Beijing Artivila BioPharma Co. Ltd. Chiral specific boron-containing compounds and their use in treating cancer or amyloidosis
WO2016205790A2 (en) * 2015-06-19 2016-12-22 Hanlin Scientific, Inc. Chiral specific boron-containing compounds and their use in treating cancer or amyloidosis
EP3120837A1 (de) 2015-07-22 2017-01-25 Stada Arzneimittel Ag Verfahren zur herstellung einer bortezomibester-lösung
EP3120836A1 (de) 2015-07-22 2017-01-25 Stada Arzneimittel Ag Gebrauchsfertige bortezomib-lösung
WO2017046815A1 (en) * 2015-09-16 2017-03-23 Mylan Laboratories Limited Polymorphs of ixazomib citrate and processes for the preparation thereof
CN106608883A (zh) * 2015-10-21 2017-05-03 北京大学 蛋白酶体抑制剂mln9708的合成方法
US11268154B2 (en) 2015-11-04 2022-03-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods for the identification, evaluation and treatment of patients having multiple myeloma
CN106986884A (zh) * 2016-01-20 2017-07-28 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 一种高效的高纯度含硼化合物制备方法
CN105622658B (zh) * 2016-03-18 2018-06-19 中国药科大学 非肽类蛋白酶体抑制剂、其药物组合物、制备方法和应用
WO2017163190A1 (en) * 2016-03-23 2017-09-28 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Amorphous ixazomib citrate and solid dispersion thereof
CN107224569A (zh) * 2016-03-26 2017-10-03 复旦大学 一种硼替佐米水溶性药用组合物及其制备方法和用途
CZ2016204A3 (cs) 2016-04-08 2017-11-01 Zentiva, K.S. Formulace Ixazomib citrátu formy 3
EP3798224A1 (en) * 2016-06-21 2021-03-31 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of ixazomib citrate
US10995103B2 (en) 2016-07-25 2021-05-04 Shenzhen Targetrx, Inc. Substituted boric acid compound, pharmaceutical composition comprising same, and application thereof
CA3032011A1 (en) * 2016-08-04 2018-02-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of proteasome inhibitors and anti-cd30 antibodies
TW201831191A (zh) * 2017-01-23 2018-09-01 大陸商成都奥璟生物科技有限公司 一種新的硼酸衍生物及其藥物組合物
WO2018160717A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research Compounds and methods for treating cancer
WO2018158697A1 (en) 2017-03-03 2018-09-07 Fresenius Kabi Oncology Limited A process for the preparation of ixazomib citrate
WO2018173071A1 (en) * 2017-03-20 2018-09-27 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Novel crystalline forms of ixazomib citrate and its process for preparation thereof
CN106916177B (zh) * 2017-03-23 2019-04-23 南京陵瑞医药科技有限公司 一种氘代的二肽硼酸或其酯类化合物及其合成方法与用途
CN108794516A (zh) * 2017-04-26 2018-11-13 上海时莱生物技术有限公司 硼酸和硼酸酯类化合物及其制备方法和用途
CN108794520B (zh) * 2017-05-02 2020-07-24 北京大学 包括埃沙佐米在内的硼酸柠檬酸酯类化合物的合成方法
CN109305980B (zh) * 2017-07-28 2022-10-11 成都奥璟生物科技有限公司 一种硼酸酯化合物、其合成方法及其用途
PT3672977T (pt) 2017-08-24 2022-09-23 Merck Patent Gmbh Derivados do ácido borónico
US20200199159A1 (en) 2017-08-25 2020-06-25 Synthon B.V. Process for making ixazomib or intermediates therefor
CA3074247A1 (en) * 2017-09-02 2019-03-07 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of ixazomib citrate
CA3075714A1 (en) 2017-09-14 2019-03-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer
CN109251218B (zh) * 2017-12-05 2021-08-24 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的硼酸酯化合物的制备方法及其晶型
US10537585B2 (en) 2017-12-18 2020-01-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising dexamethasone
US10118937B1 (en) 2018-01-03 2018-11-06 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparing ixazomib citrate and intermediates therefor
CN110041353A (zh) * 2018-01-16 2019-07-23 成都译山生物科技有限公司 一种新的硼酸水杨酸酯类衍生物及其药物组合物
US11243207B2 (en) 2018-03-29 2022-02-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Assessing and treating cancer
CN110540547A (zh) * 2018-05-28 2019-12-06 秦艳茹 一种肽硼酸酯类化合物的合成与用途
JP2021531310A (ja) 2018-07-26 2021-11-18 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung ボロン酸誘導体
TWI810344B (zh) 2018-08-02 2023-08-01 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 氮雜環丁烷衍生物的硼酸酯
CN115403603A (zh) * 2018-09-14 2022-11-29 成都奥璟生物科技有限公司 一种硼酸酯类药物及其用途
CN110357787A (zh) * 2019-08-02 2019-10-22 苏州艾和医药科技有限公司 依沙佐米合成工艺研究
WO2023220655A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy
WO2023220641A2 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Juno Therapeutics, Inc. Methods and uses related to t cell therapy and production of same
WO2023232830A1 (en) 2022-06-02 2023-12-07 Merck Patent Gmbh Boronic acid adducts
WO2024006337A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Principia Biopharma Inc. Cyclic boronic esters and their uses

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020188100A1 (en) * 2001-01-25 2002-12-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Formulation of boronic acid compounds
EA200601795A1 (ru) * 2004-03-30 2007-04-27 Миллениум Фармасьютикалз, Инк Синтез эфиров бороновой кислоты и кислотных соединений

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US449082A (en) * 1891-03-24 milbeadt
US2160413A (en) 1935-04-16 1939-05-30 Schering Ag Polyiodo derivatives of acylamino acids and their salts and a method of making the same
NZ203706A (en) 1982-04-22 1986-03-14 Squibb & Sons Inc Occlusive multi-layer wound dressing and hydrocolloidal granules for wound treatment
US4499082A (en) 1983-12-05 1985-02-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company α-Aminoboronic acid peptides
JPS6197352A (ja) * 1984-10-17 1986-05-15 Dai Ichi Kogyo Seiyaku Co Ltd 安定性に優れた組成物
JPS6233170A (ja) 1985-08-07 1987-02-13 Tokuyama Soda Co Ltd 環状ポリエ−テル化合物
JPH0813759B2 (ja) 1986-09-01 1996-02-14 富士写真フイルム株式会社 アルコキシベンゼン誘導体の製造方法
JP2512303B2 (ja) 1987-03-20 1996-07-03 呉羽化学工業株式会社 ２−オキサゾリン−４，５−ジオンのフエニルヒドラゾン誘導体
US5242904A (en) * 1987-06-05 1993-09-07 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
US5250720A (en) 1987-06-05 1993-10-05 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Intermediates for preparing peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
EP0315574A3 (de) 1987-11-05 1990-08-22 Hoechst Aktiengesellschaft Renin-Inhibitoren
US5106948A (en) * 1988-05-27 1992-04-21 Mao Foundation For Medical Education And Research Cytotoxic boronic acid peptide analogs
US5159060A (en) * 1988-05-27 1992-10-27 Mayo Foundation For Medical Education And Research Cytotoxic boronic acid peptide analogs
DE3827340A1 (de) 1988-08-12 1990-02-15 Hoechst Ag Verwendung von (alpha)-aminoboronsaeure-derivaten zur prophylaxe und behandlung von viruserkrankungen
MX9206628A (es) 1991-11-22 1993-05-01 Boehringer Ingelheim Pharma Ester de prolinaboronato y metodo para su preparacion.
US5442100A (en) * 1992-08-14 1995-08-15 The Procter & Gamble Company β-aminoalkyl and β-N-peptidylaminoalkyl boronic acids
ATE149563T1 (de) 1992-08-14 1997-03-15 Procter & Gamble Alpha-aminoborsäurehaltige flüssige waschmittel
US5492900A (en) * 1993-09-10 1996-02-20 Neutron Technology Corporation Method for enhancing the solubility of the boron delivery drug, boronophenylalanine (BPA)
US5935944A (en) * 1993-09-10 1999-08-10 Neutron Technology Corporation Formulation for I.V. administration of the boron delivery drug, boronophenylalanine (BPA)
US6060462A (en) * 1993-10-20 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Company Electrophilic peptide analogs as inhibitors of trypsin-like enzymes
FR2712602B1 (fr) 1993-11-18 1996-02-09 Centre Nat Rech Scient Virus recombinants, préparation et utilisation en thérapie génique.
US5574017A (en) * 1994-07-05 1996-11-12 Gutheil; William G. Antibacterial agents
US6083903A (en) * 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
US5614649A (en) 1994-11-14 1997-03-25 Cephalon, Inc. Multicatalytic protease inhibitors
JP3403009B2 (ja) 1996-07-12 2003-05-06 キヤノン株式会社 可動部材の変位と気泡成長を伴う液体吐出方法、該吐出方法に用いられる液体吐出ヘッド、ヘッドカートリッジ及びこれらを用いた液体吐出装置
US5834487A (en) 1996-09-24 1998-11-10 Cv Therapeutics Inhibition of 26S and 20S proteasome by indanones
AU741802B2 (en) 1997-02-15 2001-12-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Treatment of infarcts through inhibition of NF-kappaB
JP2001517631A (ja) 1997-09-25 2001-10-09 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 炎症疾患および自己免疫疾患を治療するためのプロテアソーム阻害剤、ユビキチン経路阻害剤、またはユビキチンプロテアソーム経路を介したＮＦ−κＢの活性化に干渉する剤
CA2314259A1 (en) 1997-12-16 1999-06-24 Robert Siman Multicatalytic protease inhibitors for use as anti-tumor agents
US6075150A (en) 1998-01-26 2000-06-13 Cv Therapeutics, Inc. α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome
AU6229699A (en) 1998-10-26 2000-05-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Beta-amyloid formation inhibitors
US6169076B1 (en) * 1999-03-31 2001-01-02 Glcosyn Pharmaceuticals, Inc. P-Boronophenylalanine complexes with fructose and related carbohydrates and polyols
US6121149A (en) 1999-04-22 2000-09-19 Advanced Micro Devices, Inc. Optimized trench/via profile for damascene filling
KR100307027B1 (ko) 1999-06-17 2001-11-01 서평원 액정 표시장치 및 이것을 이용한 이동 통신 단말기의 표시장치
CA2376965A1 (en) 1999-07-07 2001-01-11 Timothy Patrick Forsyth Peptide boronic acid inhibitors of hepatitis c virus protease
SE0100714D0 (sv) 2000-07-13 2001-02-28 Ap Biotech Ab Reaction vessel and method for distributing fluid in such a vessel
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
JP2002145848A (ja) * 2000-11-10 2002-05-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd アルケニルアミノ酸誘導体及びその製造法
EP1217000A1 (en) * 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
EP1399468B1 (en) 2001-05-30 2006-02-15 Novartis AG 2-((n-(2-amino-3-(heteroaryl or aryl)propionyl)-aminoacyl)-amino)-alkylboronic acid derivatives
DE10131283A1 (de) 2001-06-28 2003-01-09 Philips Corp Intellectual Pty Phased Array Antenne
WO2003033507A1 (fr) 2001-10-12 2003-04-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide benzylmalonique et inhibiteurs de proteasomes les contenant
WO2003033506A1 (fr) 2001-10-12 2003-04-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'acide d'aminoborane et medicament inhibiteur de proteasomes le contenant
EP1463719A2 (en) 2002-01-08 2004-10-06 Eisai Co., Ltd Eponemycin and epoxomicin analogs and uses thereof
AU2003223930A1 (en) 2002-06-14 2003-12-31 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical use of boronic acids and esters thereof
ATE325611T1 (de) 2002-09-09 2006-06-15 Trigen Ltd Borsäuresalze und deren verwendung in der bereitstellung von medikamente für die thrombosebehandlung
US20060084592A1 (en) 2002-09-09 2006-04-20 Trigen Limited Peptide boronic acid inhibitors
TW200418791A (en) 2003-01-23 2004-10-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions for inhibiting proteasome
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US7223745B2 (en) 2003-08-14 2007-05-29 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
US7576206B2 (en) 2003-08-14 2009-08-18 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
UA88771C2 (ru) * 2003-08-14 2009-11-25 Сефалон, Инк. Ингибиторы протеасомы и способ их применения (варианты)
GB0405267D0 (en) 2004-03-09 2004-04-21 Trigen Ltd Compounds
PL2030981T3 (pl) 2004-05-10 2014-12-31 Onyx Therapeutics Inc Związki do enzymatycznej inhibicji proteasomu
WO2006008660A2 (en) 2004-07-20 2006-01-26 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Streptococcus pneumoniae enoyl- (acyl-carrier-protein) reductase (fabk)
TW200618820A (en) 2004-11-05 2006-06-16 Alza Corp Liposome formulations of boronic acid compounds
US7468383B2 (en) 2005-02-11 2008-12-23 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
CN101120006A (zh) * 2005-02-11 2008-02-06 赛福伦公司 蛋白酶体抑制剂及其使用方法
AU2006242446A1 (en) 2005-04-29 2006-11-09 Kosan Biosciences Incorporated Method of treating multiple myeloma using 17-AAG or 17-AG or a prodrug of either in combination with a proteasome inhibitor
KR20080030079A (ko) 2005-07-05 2008-04-03 트러스티즈 오브 터프츠 칼리지 섬유아세포 활성 단백질 알파의 억제제
BRPI0619514A2 (pt) * 2005-12-08 2011-10-04 Millennium Pharm Inc compostos bicìclicos com atividade inibidora cinase, composição farmacêutica contendo os mesmos e uso de ditos compostos
EP2029153A2 (en) 2006-01-27 2009-03-04 Phenomix Corporation Hepatitis c serine protease inhibitors and uses therefor
EP1988083B1 (en) 2006-02-03 2014-04-02 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Triazole derivative
CL2007002499A1 (es) * 2006-08-30 2008-03-14 Phenomix Corp Sales citrato y tartrato de compuestos derivados de acido pirrolidinilaminoacetilpirrolidinboronico, inhibidores de dpp-iv; metodo de preparacion; forma solida; combinacion farmaceutica, util para el tratamiento de diabetes.
WO2009006473A2 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Trustees Of Tufts College Pro-soft polypeptide proteasome inhibitors, and methods of use thereof
GEP20125599B (en) 2007-08-06 2012-08-10 Millennium Pharm Inc Proteasome inhibitors
US7442830B1 (en) 2007-08-06 2008-10-28 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
ITMI20072397A1 (it) 2007-12-20 2009-06-21 Gambro Lundia Ab Apparecchiatura medicale per il trattamento extracorporeo
DK2730581T3 (en) * 2008-06-17 2016-08-15 Millennium Pharm Inc Boronate Ester Compounds and Pharmaceutical Compositions thereof.
AR075090A1 (es) 2008-09-29 2011-03-09 Millennium Pharm Inc Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico inhibidores de proteosoma,utiles como agentes anticancerigenos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
CN102892291A (zh) 2010-03-31 2013-01-23 米伦纽姆医药公司 1-氨基-2-环丙基乙硼酸衍生物
WO2012148336A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Telefonaktiebolaget L M Ericsson (Publ) Decentralised control of interference reduction in a wireless communication system
JP5724951B2 (ja) 2012-06-11 2015-05-27 日立金属株式会社 ネットワーク管理装置
JP6357023B2 (ja) 2014-06-06 2018-07-11 任天堂株式会社 情報処理プログラム、情報処理装置、情報処理装置の制御方法および情報処理システム

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020188100A1 (en) * 2001-01-25 2002-12-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Formulation of boronic acid compounds
EA200601795A1 (ru) * 2004-03-30 2007-04-27 Миллениум Фармасьютикалз, Инк Синтез эфиров бороновой кислоты и кислотных соединений

Also Published As

Publication number Publication date
PE20100256A1 (es) 2010-04-14
JP2014196310A (ja) 2014-10-16
EA201500431A1 (ru) 2015-11-30
ES2585114T3 (es) 2016-10-03
PE20141065A1 (es) 2014-09-05
KR101860743B1 (ko) 2018-05-24
IL234285B (en) 2018-04-30
TW201002727A (en) 2010-01-16
PE20141078A1 (es) 2014-09-05
CA2727862C (en) 2016-04-19
PH12015501192B1 (en) 2016-01-11
US20180002350A1 (en) 2018-01-04
DK2318419T3 (en) 2015-06-29
PT2318419E (pt) 2015-08-25
US20230265111A1 (en) 2023-08-24
CN107253975A (zh) 2017-10-17
CN103497232A (zh) 2014-01-08
KR20140094663A (ko) 2014-07-30
NZ624123A (en) 2015-11-27
JP5566380B2 (ja) 2014-08-06
GEP20135847B (en) 2013-06-10
DOP2010000384A (es) 2011-01-15
PE20141076A1 (es) 2014-09-05
CR20160014A (es) 2016-02-08
TW201433569A (zh) 2014-09-01
US20190263839A1 (en) 2019-08-29
US8859504B2 (en) 2014-10-14
JP2017214396A (ja) 2017-12-07
BR122014008754A2 (pt) 2015-11-03
PT2730581T (pt) 2016-08-17
BRPI0915300B1 (pt) 2020-06-23
UA115131C2 (uk) 2017-09-25
JP2020055829A (ja) 2020-04-09
MX2010013642A (es) 2010-12-21
KR20140107483A (ko) 2014-09-04
PH12015501193A1 (en) 2016-01-11
ECSP11010763A (es) 2011-02-28
CA2921946C (en) 2019-01-08
KR20170068599A (ko) 2017-06-19
NZ624122A (en) 2015-11-27
HK1244810A1 (zh) 2018-08-17
PH12015501191A1 (en) 2016-01-11
KR101690571B1 (ko) 2016-12-28
CR11850A (es) 2011-03-14
MX340186B (es) 2016-06-29
WO2009154737A1 (en) 2009-12-23
NZ624121A (en) 2015-11-27
ECSP14010763A (es) 2014-07-31
JP2023158150A (ja) 2023-10-26
BRPI0915300C1 (pt) 2021-05-25
US10526351B2 (en) 2020-01-07
HK1244809A1 (zh) 2018-08-17
PL2318419T3 (pl) 2015-08-31
HK1198253A1 (en) 2015-03-20
JP6110813B2 (ja) 2017-04-05
US11485746B2 (en) 2022-11-01
TWI498333B (zh) 2015-09-01
US20180208609A1 (en) 2018-07-26
GEP201706703B (en) 2017-07-25
SI2318419T1 (sl) 2015-07-31
MA32471B1 (fr) 2011-07-03
BRPI0915300B8 (pt) 2020-07-07
US20200181176A1 (en) 2020-06-11
CA2921946A1 (en) 2009-12-23
ZA201109368B (en) 2013-10-30
US20160031913A1 (en) 2016-02-04
ES2541467T3 (es) 2015-07-20
AU2009260778B2 (en) 2014-08-28
US20210198289A1 (en) 2021-07-01
MX358222B (es) 2018-08-10
TWI543985B (zh) 2016-08-01
IL210056A0 (en) 2011-02-28
US20190048028A1 (en) 2019-02-14
ZA201304728B (en) 2016-01-27
US20200247829A1 (en) 2020-08-06
EA027346B1 (ru) 2017-07-31
IL234286A (en) 2017-03-30
KR20140107482A (ko) 2014-09-04
US9175018B2 (en) 2015-11-03
US20150307523A9 (en) 2015-10-29
CN107266482A (zh) 2017-10-20
EP2733147A1 (en) 2014-05-21
US20200002361A1 (en) 2020-01-02
HRP20150592T1 (hr) 2015-07-03
BRPI0915300A2 (pt) 2015-10-27
AU2009260778A1 (en) 2009-12-23
TW201433317A (zh) 2014-09-01
US20140018301A9 (en) 2014-01-16
JP2014169316A (ja) 2014-09-18
TWI542351B (zh) 2016-07-21
US20200392164A1 (en) 2020-12-17
JP2021165288A (ja) 2021-10-14
EP2318419B1 (en) 2015-04-08
SG194349A1 (en) 2013-11-29
EP2730581B1 (en) 2016-04-27
KR101691093B1 (ko) 2016-12-29
NO2017016I1 (no) 2017-05-04
US20130165390A1 (en) 2013-06-27
JP5926319B2 (ja) 2016-05-25
EP2730580A1 (en) 2014-05-14
RS54020B1 (en) 2015-10-30
KR101741142B1 (ko) 2017-05-29
JP2014169317A (ja) 2014-09-18
PH12015501192A1 (en) 2016-01-11
JP6010066B2 (ja) 2016-10-19
US20140343314A1 (en) 2014-11-20
BR122014008753A2 (pt) 2015-12-29
CY1116435T1 (el) 2017-02-08
ZA201504133B (en) 2016-11-30
CN107253966A (zh) 2017-10-17
US20090325903A1 (en) 2009-12-31
CN107266480A (zh) 2017-10-20
AR072162A1 (es) 2010-08-11
JP2014144981A (ja) 2014-08-14
EP3536693A1 (en) 2019-09-11
HK1198252A1 (en) 2015-03-20
DK2730581T3 (en) 2016-08-15
PE20141064A1 (es) 2014-09-05
CA2727862A1 (en) 2009-12-23
HK1198254A1 (en) 2015-03-20
JP2011524903A (ja) 2011-09-08
CN102066386A (zh) 2011-05-18
US20220009948A1 (en) 2022-01-13
EA201170036A1 (ru) 2011-06-30
PH12015501191B1 (en) 2016-01-11
EA201500430A1 (ru) 2015-11-30
US20190152997A1 (en) 2019-05-23
CN103497210A (zh) 2014-01-08
US20140349966A1 (en) 2014-11-27
ZA201009177B (en) 2012-03-28
MY155592A (en) 2015-11-13
HK1199260A1 (zh) 2015-06-26
EP2730579A1 (en) 2014-05-14
EP2318419A1 (en) 2011-05-11
CL2010001475A1 (es) 2011-03-11
HK1244811A1 (zh) 2018-08-17
MX349769B (es) 2017-08-11
US9175017B2 (en) 2015-11-03
KR20110043599A (ko) 2011-04-27
US10604538B2 (en) 2020-03-31
CR20160015A (es) 2016-03-09
MY171021A (en) 2019-09-23
EA201500432A1 (ru) 2015-11-30
BR122014008750A2 (pt) 2015-11-03
CN103450241A (zh) 2013-12-18
IL210056B (en) 2018-04-30
HK1244827A1 (zh) 2018-08-17
EP2730581A1 (en) 2014-05-14
HK1157786A1 (en) 2012-07-06
SG10201701524XA (en) 2017-04-27
KR101704694B1 (ko) 2017-02-08
CN103435638A (zh) 2013-12-11
CO6321289A2 (es) 2011-09-20
CN103467565A (zh) 2013-12-25
NZ603236A (en) 2014-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA030685B1 (ru) Способ получения соединения боронатного эфира
AU2013203964B2 (en) Boronate ester compounds and pharmaceutical compositions thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM