KR20080030079A - 섬유아세포 활성 단백질 알파의 억제제 - Google Patents

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KR20080030079A
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윌리엄 더블유. 바쵸브친
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트러스티즈 오브 터프츠 칼리지
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Abstract

본 발명은 섬유아세포 활성 단백질 알파를 효과적이고 선택적으로 억제하는, 붕산 또는 시아노 작용기를 포함하는 펩티드-기재 화합물에 관한 것이다. 기타 치료학적 용도중에서, 본 펩티드-기재 화합물은 암의 치료에 유용할 수 있다.

Description

섬유아세포 활성 단백질 알파의 억제제 {INHIBITORS OF FIBROBLAST ACTIVATION PROTEIN ALPHA}
섬유아세포 활성 단백질 α(FAPα)는 이중 특이성의 디펩티딜-펩티다아제 및 콜라게나아제이다 (Scanlan, M. J. et al. (1994), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 5657-5661). FAP 및 널리 연구된 디펩티딜-펩티다아제 IV (DPP IV, EC 3.4.14.5)는 공통의 프롤린-절단 후 세린 디펩티다아제 메카니즘을 갖는 효소를 포함하는, 최근 기술된 "DPP IV 활성- 및/또는 구조-상동" (DASH) 단백질의 양 구성원이다 (Sedo, A.and Malik, R. Biochim. Biophys. Acta 2001, 1550, 2, 107-116; P. Busek, et al. Int. J. Biochem. Cell Biol. (2004) 36(3), 408-421). FAP는 DPP-IV와 높은 정도의 상동성을 가지며, 생체내에서 DPP IV와 이종이량체를 형성하는 것으로 보고되었다.
FAP는 이의 분포가 매우 국소적이며, 풍부하지 않다는 점에서 DPP IV와 구별된다. DPP IV와 달리, FAP는 정상 조직에서 발현되지 않으며, 오히려 종양 스트로마를 포함하는 종양-지지 및 비악성 세포에서만 발현되는 종양 관련 항원이다 (Folkman, J., et al. Nature (1989) 339, 58-61; Garin-Chesa, P., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1990), 87, 7235-7239; Chen WT, Adv Exp Med Biol (2003), 524, 197-203). 종양 스트로마 마커로서 FAP를 관련짓는 강한 증거가 있다. FAP α는 인간 상피 암, 치유되는 환부의 육아 조직, 및 특정 뼈 및 연조직 육종의 악성 세포의 많은 조직학적 유형의 반응성 스트로마 섬유아세포에서 선택적으로 발현된다. 정상의 성인 조직에는 일반적으로, 검출가능한 FAPα가 없으나, 일부 태 중엽조직은 일시적으로 상기 단백질을 발현한다. 반대로, 90% 초과의 유방, 비소세포 폐 및 직장결장 암종을 포함하는 대부분의 공통된 유형의 상피 암은 FAPα-반응성 스트로마 섬유아세포를 갖는다 (Scanlan et al., loc. cit). 이러한 FAPα+ 섬유아세포는 새로 형성된 종양 혈관을 수반하여, 악성 상피 세포 클러스트의 기저부와 종양 모세혈관 내피 사이를 중개하는 별개의 세포 구획을 형성한다 (Welt et al. (1994) J. Clin. Oncol. 12(6), 1193-1203). FAPα+ 스트로마 섬유아세포는 일차 및 전이성 암종 모두에서 발견되는 반면, 시험된 양성 및 전암상태의 상피 병변 (Welt et al., loc. cit.) 예컨대, 유방 및 직장결장 선종의 섬유선종은 FAPα+ 스트로마 세포를 거의 함유하지 않는다. FAP의 발현 프로파일은 FAP가 암 성장에 의한 정상 조직의 침투 및 종양 발생에 역할을 수행할 수 있음을 시사한다. 따라서, FAP의 선택적 억제제의 설계 및 합성법이 요구된다.
발명의 요약
본 발명의 일 양태는 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure 112008008551450-PCT00001
상기 식에서,
L은 존재하지 않거나 -XC(O)-이며;
R1은 H, C1-6알킬, C1-6아실, C1-6아르알킬, C1-6아르아실, C1-6헤테로아르아실, 카르보시클릴, 아릴, 및 ArSO2-로부터 선택되며;
R2는 H 및 C1-6알킬로부터 선택되거나, R1과 R2는 함께 고리를 형성하는 프탈로일이며;
R3은 H, C1-6알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6티오알킬, 및 C1-6아르알킬로부터 선택되며;
W는 B(Y1)(Y2) 및 CN으로부터 선택되며;
Y1 및 Y2는 OH 또는 가수분해가능하여 브롬산을 제공할 수 있는 기로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착된 붕소 원자와 함께, 붕산으로 가수분해가능한 5- 내지 8-원 고리를 형성하며,
X는 0 및 NH로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure 112008008551450-PCT00002
상기 식에서,
R1은 H, C1-6알킬, C1-6아실, C1-6아르알킬, C1-6아르아실, C1-6헤테로아르아실, 카르보시클릴, 및 아릴로부터 선택되며;
R2는 H 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R3은 H, C1-6알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6티오알킬, 및 C1-6아르알킬로부터 선택되며;
R4는 H 및 C1-6알킬로부터 선택되거나, R3과 R4는 함께 고리를 형성하는 C1-6알킬이며;
R5는 H, C1-6알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6티오알킬, 및 C1-6아르알킬로부터 선택 되거나, R4와 R5는 함께 C1-6알킬-S이며;
W는 H, B(Y1)(Y2), 및 CN으로부터 선택되며;
Y1 및 Y2는 독립적으로, OH 또는 가수분해가능하여 붕산을 제공할 수 있는 기로부터 선택되거나, 이들이 부착된 붕소 원자와 함께, 붕산으로 가수분해가능한 5- 내지 8-원 고리를 형성하며;
단, R4 및 R5가 함께 C1-6알킬-S인 경우에만, W는 H일 수 있다.
본 발명은 효소 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 일반적으로, 프로테아제 억제제의 억제제로서 유용하며, 바람직하게는, 이들은 FAP의 억제제이다. 특정 이론에 국한되지 않기를 희망하며, 펩티딜 붕산은 세린 프로테아제를 억제하는 이들의 능력과 관련하여 잘 특성결정되었다 (Bristol LA, et al., Blood (1995), 85(12), 3602-9; Courts, S. J., et al, (1996), J. Med. Chem. 39, 2087-2094). 이러한 억제는 붕소상의 빈 p-오비탈의 이용가능성으로 기인하며, 이는 활성 부위 세린 잔기의 산소상의 긴 전자 한쌍을 수용하기에 매우 적당하다. 생성된 붕소의 4면체 형태는 천연 카르보닐-함유 기질의 전이상태 모방체로서 작용한다. DPP IV 및 FAP가 구조적으로 밀접하게 관련있기 때문에, 붕산 화합물이 DPP IV와 그렇듯이 FAP의 활성 부위 세린과 안정적인 4면 중간체를 형성할 수 있는 것으로 추정된다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 입체중심을 포함하며, 여기서 입체화학은 (R) 또는 (S)일 수 있다. 절대 입체화학의 배열에 있어서, 칸-인골드-프레로그 룰(Cahn-Ingold-Prelog rule)에 따른다. 이러한 룰은 본원에 참고문헌으로 인용된 예를 들어, 문헌 [Organic Chemistry, Fox and Whitesell; Jones and Bartlett Publishers, Boston, MA (1994); Section 5-6, pp 177-178]에 기술되어 있다. 펩티드는 주쇄 유닛으로부터 연장된 측쇄를 갖는 반복 주쇄 구조를 가질 수 있다. 일반적으로, 각각의 주쇄 유닛은 여기에 결합된 측쇄를 가지며, 일부 경우에는, 측쇄는 수소 원자이다. 또 다른 구체예에서, 모든 주쇄 유닛에 측쇄가 결합되어 있는 것은 아니다.
본 발명의 일 양태는 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다.
Figure 112008008551450-PCT00003
상기 식에서,
L은 존재하지 않거나 -XC(O)-이며;
R1은 H, C1-6알킬, C1-6아실, C1-6아르알킬, C1-6아르아실, C1-6헤테로아르아실, 카르보시클릴, 아릴, 및 ArSO2-로부터 선택되며;
R2는 H 및 C1-6알킬로부터 선택되거나, R1과 R2는 함께 고리를 형성하는 프탈로일이며;
R3은 H, C1-6알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6티오알킬, 및 C1-6아르알킬로부터 선택되며, 바람직하게는, R3은 H 또는 C1-6알킬이며, 더욱 바람직하게는, R3은 H이며;
W는 B(Y1)(Y2) 및 CN으로부터 선택되며, 바람직하게는, W는 B(Y1)(Y2)이며;
Y1 및 Y2는 OH 또는 가수분해가능하여 붕산을 제공할 수 있는 기로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착된 붕소 원자와 함께, 붕산으로 가수분해가능한 5- 내지 8-원 고리를 형성하며, 바람직하게는, Y1 및 Y2는 OH이며;
X는 0 및 NH로부터 선택되며, 바람직하게는, X는 NH이다.
특정 구체예에서, L은 존재하지 않으며; R1은 H, C1-6알킬, C1-6아실, C1-6아르알킬, C1-6아르아실, C1-6헤테로아르아실, 카르보시클릴, 아릴, 및 ArSO2-로부터 선택된다. 특정 구체예에서, L은 존재하지 않으며; R1은 메틸, 에틸, 이소프로필 및 3차-부틸로부터 선택된 C1-6알킬이다. 특정한 이러한 구체예에서, L은 존재하지 않으며; R1은 아세틸 및 피발로일로부터 선택된 C1-6아실이다. 특정한 이러한 구체예에서, L은 존재하지 않으며; R1은 페닐메틸이다. 특정한 이러한 구체예에서, L은 존재하지 않으며; R1은 2-페닐에틸카르보닐, 페닐메틸카르보닐, (1-나프틸)카르보닐, 및 (2-나프틸)카르보닐, 및 (4-설파모일페닐)카르보닐로부터 선택된 아르아실이다. 특정 구체예에서, L은 존재하지 않으며; R1은 피라질이다. 특정 구체에에서, L은 존재하지 않으며; R1은 시클로헥실 및 아다만틸로부터 선택된 카르보시클릴이다. 특정 구체예에서, L은 존재하지 않으며; R1은 페닐 및 페닐설포닐로부터 선택된다.
특정 구체예에서, L은 -XC(O)-이며, X는 O이며, R1은 C1-6아르알킬이다. 특정 이러한 구체예에서, L은 -XC(O)-이며, X는 O이며, R1은 페닐메틸이다.
특정 구체예에서, L은 -XC(O)-이며, X는 NH이고, R1은 아릴 및 C1-6아르알킬로부터 선택된다. 특정 구체예에서, L은 -XC(O)-이며, X는 NH이고, R1은 페닐 및 페닐메틸로부터 선택된다.
특정 구체예에서, R2는 C1-6알킬이다. 바람직한 구체예에서, R1은 메틸, 이소프로필, 및 t-부틸로부터 선택된다. 더욱 바람직한 구체예에서, R1은 메틸이다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure 112008008551450-PCT00004
상기 식에서,
R1은 H, C1-6알킬, C1-6아실, C1-6아르알킬, C1-6아르아실, C1-6헤테로아르아실, 카르보시클릴로부터 선택되며, 바람직하게는, R1은 C1-6아르알킬 또는 C1-6아실이며;
R2는 H 및 C1-6알킬로부터 선택되며, 바람직하게는, R2는 H이며;
R3은 H, C1-6알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6티오알킬, 및 C1-6아르알킬로부터 선택되며, 바람직하게는, R3은 H이며;
R4는 H 및 C1-6알킬로부터 선택되며, 바람직하게는, R4는 H이거나, R3과 R4는 함께 고리를 형성하는 C1-6알킬이며;
R5는 H, C1-6알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6티오알킬, 및 C1-6아르알킬로부터 선택되며, 바람직하게는, C1-6알킬이거나, R4와 R5는 함께 C1-6알킬-S-C1-6알킬이며;
W는 H, B(Y1)(Y2), 및 CN으로부터 선택되며, 바람직하게는, W는 B(Y1)(Y2)이며;
Y1 및 Y2는 OH 또는 가수분해가능하여 붕산을 제공할 수 있는 기로부터 선택되거나, 이들이 부착된 붕소 원자와 함께, 붕산으로 가수분해가능한 5- 내지 8-원 고리를 형성하며;
단, R4 및 R5가 함께 C1-6알킬-S-C1-6알킬인 경우에만, W는 H일 수 있다.
특정 구체예에서, R1은 C1-6아실 및 C1-6아르아실로부터 선택된다. 바람직한 구체예에서, R1은 페닐카르보닐, (1-나프틸)카르보닐, 및 아세틸로부터 선택된다.
특정 구체예에서, R5는 C1-6알킬이다. 바람직한 구체예에서, R5는 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
특정 구체예에서, W는 H이며; R4와 R5는 함께 C1-6알킬-S-C1-6알킬이다. 바람직한 구체예에서, W는 H이며; R4와 R5는 함께 5원 고리를 형성하는 C2알킬-S-C1알킬이다.
특정 구체예에서, R3과 R4는 함께 고리를 형성하는 C1-6알킬이다. 바람직한 이러한 구체예에서, R3과 R4는 함께 5원 고리를 형성하는 C2알킬이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 바람직한 구체예에서, 암은 인간 상피암, 예컨대, 유방, 비소세포 폐, 및 직장결장 암종, 및 연조직 사르코마로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 암 치료용 약물의 제조시 화학식 I 또는 II의 화합물의 용도에 관한 것이다. 바람직한 구체예에서, 암은 인간 상피암, 예컨대, 유방, 비소세포 폐, 및 직장결장 암종, 및 연조직 사르코마로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I 또는 II의 화합물; 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
정의
용어 "C1-6아실"은 당 분야에 공지되어 있으며, 부착 지점이 카르보닐기인 C1-6알킬 기를 나타낸다. C1-6아실은 일반적으로 화학식 C1-5알킬-C(O)-으로 나타낼 수 있다.
용어 "C1-6아르아실"은 일반적으로 화학식 아릴-C0-5알킬-C(O)-로 나타낼 수 있다.
용어 "Cx-y알킬"은 사슬에 x개 내지 y개의 탄소를 함유하는 직쇄 알킬 및 분지쇄 알킬기를 포함하는 치환되거나 비치환된 포화된 탄화수소 기를 나타내며, 할로알킬기 예컨대, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸 등을 포함할 수 있다. C0 알킬은 말단 지점에 있는 경우, 수소를 나타내며, 내부에 있는 경우 결합을 나타낸다. 용어 "C2-y알케닐" 및 "C2-y알키닐"은 길이 및 가능한 치환에 있어서 상기 기술된 알킬에 대한, 치환되거나 비치환되고 불포화된 지방족 기 유사체이나, 각각 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "C1-6아르알킬"은 아릴 기로 치환된 C1-6알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 5-, 6-, 및 7-원의 치환되거나 비치환된 단일-고리 방향족 기를 포함하며, 여기서 고리의 각각의 원자는 탄소이다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 시클릭 고리를 갖는 폴리시클릭 고리계를 포함하며, 여기서 2개 이상의 탄소가 두개의 인접한 고리에 공유되며, 여기서 고리중 하나 이상은 방향족이며, 예를 들어, 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다. 아릴기는 벤젠, 나프탈렌, 펜안트렌, 페놀, 아닐린 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "카르보사이클" 및 "카보시클릴"은 비방향족의 치환되거나 비치환된 고리이며, 여기서 고리의 각 원자는 탄소이다. 용어 "카르보사이클" 및 "카보시클릴"은 또한 2개 이상의 시클릭 고리를 갖는 폴리시클릭 고리계를 포함하며, 여기서 두개 이상의 탄소는 두개의 인접한 고리에 공유되며, 여기서 고리중 하나 이상은 카르보시클릭이며, 예를 들어, 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다.
용어 "카르보닐"은 당 분야에 공지되어 있으며, 하기 구조식으로 나타내어 질 수 있는 부분을 포함한다:
Figure 112008008551450-PCT00005
상기 식에서,
X는 결합 또는 산소 또는 황을 나타내며, R11은 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R8 또는 약제학적으로 허용되는 염을 나타내며, R11'은 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R8이며, 여기서, m 및 R8은 상기 정의된 바와 같다. X가 산소이고, R11 또는 R11'이 수소가 아닌 경우, 구조식은 "에스테르"를 나타낸다. X가 산소이고, R11이 수소인 경우, 구조식은 "카르복실산"을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은, "효소"는 촉매적 방식으로 화학 반응을 수행하는 부분적 또는 전체적 단백질 분자일 수 있다. 이러한 효소는 천연 효소, 융합 효소, 선구효소, 아포효소, 변성된 효소, 파르네실화된 효소, 유비퀴틴화된 효소, 지방 아실화된 효소, 게란게라닐화된 효소, GPI-연결된 효소, 지질-연결된 효소, 프레닐화된 효소, 자연 발생 또는 인공 생성 변이 효소, 측쇄 또는 주쇄 변형된 효소, 리더 서열을 갖는 효소, 및 비단백질성 물질과 착화된 효소 예컨대, 프로테오글리칸, 프로테오리포좀일 수 있다. 효소는 천연 발현, 증진 발현, 클로닝, 다양한 용액-기재 및 고체 기재 펩티드 합성, 및 당업자에게 공지된 유사한 방법을 포함하는 임의의 수단에 의해 제조될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 고리 구조가 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 치환되거나 비치환된 방향족 5- 내지 7-원 고리 구조, 더욱 바람직하게는, 5- 또는 6-원 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한, 2개 이상의 시클릭 고리를 갖는 폴리시클릭 고리계를 포함하며, 여기서, 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공유되며, 고리중 하나 이상은 헤테로방향족이며, 예를 들어, 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다. 헤테로아릴 기는 예를 들어, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "C1-6헤테로아르아실"은 C1-6아실 기이며, 여기서 알킬 부분은 헤테로아릴 기로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 나타낸다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 인 및 황이다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는 치환되거나 비치환된 비방향족의 3- 내지 10-원 고리 구조, 더욱 바람직하게는 3- 내지 7-원 고리이며, 이의 고리 구조는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는 또한, 2개 이상의 시클릭 고리를 갖는 폴리시클릭 고리계를 포함하며, 여기서, 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공유되며, 고리중 하나 이상은 헤테로시클릭이며, 예를 들어, 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다. 헤테로시클릴 기는 예를 들어, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 락톤, 락탐 등을 포함한다.
용어 "C1-6헤테로시클로알킬"은 헤테로시클릭 기로 치환된 C1-6알킬 기이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "억제제"는 효소의 활성을 차단하거나 감소시키는 화합물을 나타낸다 (예를 들어, 표준 플루오로젠 펩티드 기질 예컨대, Suc-LLVY-AMC, Box-LLR-AMC 및 Z-LLE-AMC의 단백질 분해의 억제, 20S 프로테아좀의 다양한 촉매 활성 억제). 억제제는 경쟁적, 비경쟁적 또는 무경쟁적 억제 활성을 띨 수 있다. 억제제는 가역적으로 또는 비가역적으로 결합할 수 있으며, 따라서, 본 용어는 효소의 기질을 사멸시키는 화합물을 포함한다. 억제제는 효소 활성 부위상의 또는 이 근처의 하나 이상의 부위를 변형시킬 수 있거나, 효소상의 다른 곳의 형태 변화를 초래할 수 있다.
용어 "폴리시클릴" 또는 "폴리시클릭"은 2개 이상의 고리(예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클릴)이며, 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공유되며, 예를 들어, 고리는 "융합된 고리"이다. 폴리사이클 고리 각각은 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "예방하는"은 당해분야에 공지되어 있으며, 질환 예컨대, 국소 재발 (예를 들어, 통증), 질환 예컨대, 암, 복합 증후 예컨대, 심장병 또는 기타 의학적 질병과 관련되어 사용되는 경우, 당해분야에 널리 이해되고 있으며, 조성물을 수용하지 않은 피검체와 비교하여 피검체의 의학적 질병의 증상 발병을 지연시키거나 빈도를 감소시키는 조성물 투여를 포함한다. 이와 같이, 암의 예방은 예를 들어, 통계학적으로 및/또는 임상학적으로 중요한 정도까지, 비처리된 대조군 군집과 대비하여 처리된 군집에서 검출가능한 암 성장의 표출을 지연시키고/거나 비처리된 대조군 군집과 비교하여 예방적 처리된 환자 집단에서 검출가능한 암 성장 수치를 감소시키는 것을 포함한다. 감염의 예방은 예를 들어, 비처리된 대조군 군집과 대비하여 처리된 군집에서 감염 진단 수를 저하시키고/거나 비처리된 대조군 군집과 대비하여 처리된 군집에서 감염 증상의 발생을 지연시키는 것을 포함한다. 통증 예방은 예를 들어, 비처리된 대조군 군집과 대비하여 처리된 군집에서 피검체가 경험한 통증 정도를 감소시키거나, 대안적으로 지연시키는 것을 포함한다.
용어 "예방학적 또는 치료학적" 처리는 당해분야에 공지되어 있으며, 하나 이상의 대상 조성물을 숙주에 투여하는 것을 포함한다. 원치않는 질병 (예컨대, 질환 또는 숙주 동물의 기타 원하지 않는 상태)의 임상학적 표출 전에 투여되는 경우에 처리는 예방학적 처리에 해당하며 (즉, 이는 원치않은 질병이 발병하는 것으로부터 숙주를 포함함), 원치않는 질병의 표출 후 투여되는 경우, 처리는 치료학적 처리에 해당한다 (즉, 이는 존재하는 원치하는 질병 또는 이의 부작용을 감소시키거나, 완화시키거나 안정화시키는 것으로 의도됨).
용어 "치환된"은 주쇄의 하나 이상의 탄소상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 부분을 나타낸다. "치환" 또는 "로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용되는 가에 따르며, 치환에 의해 안정한 화합물 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거 등에 의해 자연적으로 변형되지 않는 화합물을 유도한다는 암묵적 조건을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환체를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 양태에서, 허용가능한 치환체는 유기 화합물의 비고리형 및 고리형, 분지된 및 비분지된, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비방향족 치환체를 포함한다. 허용가능한 치환제는 하나 이상일 수 있으며, 적합한 유기 화합물에 대해 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적에 있어서, 헤테로원자 예컨대, 질소는 수소 치환제 및/또는 헤테로원자 가를 만족시키는 본원에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용가능한 치환체를 가질 수 있다. 치환체는 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 카르보닐 (예컨대, 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카르보닐 (예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프히드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로시클릴, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분을 포함할 수 있다. 탄화수소 사슬상에 치환된 부분 자체가 적절한 경우, 치환될 수 있음이 당업자에게는 자명할 것이다.
피검체 치료 방법에 있어서 화합물의 "치료학적 유효량"은 (포유동물, 바람직하게는, 인간으로의) 요망되는 투약 양식의 일부로서 투여되는 경우, 예를 들어, 임의의 의학적 치료에 적용가능한 적당한 유익성/위험성 비율로 치료하고자 하는 질환 또는 질병 또는 미용 목적을 위해 임상학적으로 허용되는 기준에 따라 증상을 완화시키거나, 질병을 개선시키거나, 질병 발병을 지연시키는 제조물중의 화합물(들)의 양을 나타낸다.
용어 "C1-6티오알킬"은 티올 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 피검체 질병을 개선시키거나 안정화시키는 방식으로 증상, 임상적 증후 및 근원적인 병리를 역행시키거나, 감소시키거나 저지하는 것을 포함한다.
투여
본원에 기술된 바와 같이 제조된 억제제는 치료할 질환 및 환자의 연령, 상태 및 체중에 따라 당해분야에 널리 공지된 바와 같이 다양한 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물이 경구 투여되는 경우, 이들은 정제, 캡슐, 과립, 분말 또는 시럽으로서 제형화될 수 있으며; 또는 비경구 투여되는 경우, 이들은 주입용 (정맥내, 근내, 또는 피하내), 점적 제조물 또는 좌약으로써 제형화될 수 있다. 안구 점막 경로로 적용되는 경우, 이들은 안약 (eye drop) 또는 안연고 (eye ointment)로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있으며, 필요에 따라, 활성 성분은 임의의 통상적인 첨가제 예컨대, 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 교정약, 용해제, 현탁 보조제, 에멀션화제, 또는 코팅제와 혼합될 수 있다. 투여량은 환자의 증후, 연령 및 체중, 치료하거나 예방할 질환의 특성 및 중증도, 투여 경로, 및 약물 형태에 따라 다양하지만, 일반적으로 성인 환자에 있어서 0.01 내지 2000mg 화합물이 일일 투여량으로 권고되며, 이는 단일 투여 또는 분할 투여로 투여될 수 있다.
해당 환자에서의 치료 효율에 있어서 가장 효과적인 결과를 도출시킬 억제제의 투여 시간 및/또는 양은 특정 화합물의 활성, 약동학 및 생체이용율, 환자의 생리학적 조건 (연령, 성별, 질환 유형 및 단계, 일반적인 신체 조건, 주어진 투여량에 대한 반응성, 및 투약 유형을 포함), 투여 경로 등에 의존적일 것이다. 그러나, 상기 가이드라인은 예를 들어, 투여의 최적 시간 및/또는 양의 결정과 같은 처리를 미세 조정하기 위한 기준으로서 사용될 수 있으며, 이는 피검체를 모니터링하고, 투여량 및/또는 투여 시점을 조절하는 것으로 구성된 일정한 실험만 요구될 것이다.
문구 "약제학적으로 허용되는"은 정상적인 의학적 판단 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 적당한 유익성/위험성 비율을 갖는, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용되기에 적합한 리간드, 물질, 조성물 및/또는 투약 형태를 나타내기 위해 본원에서 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은 문구 "약제학적으로 허용되는 담체"는 대상 화합물을 신체의 한 기관 또는 일부로부터 신체의 다른 기관 또는 부분으로 이송시키거나 전달하는데 관련된, 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클 예컨대, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제형의 기타 성분과 양립가능하며, 환자에 유해하지 않다는 점에서 "허용가능"해야 한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예로는 (1) 당, 예컨대, 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; (2) 전분 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로오스 및 이의 유도체 예컨대, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 및 셀룰로오스 아세테이트; (4) 분말화된 트래거캔트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제 예컨대, 코코아 버터 및 좌약용 왁스; (9) 오일 예컨대, 땅콩유, 목화씨유, 잇꽃유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 콩유; (10) 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올 예컨대, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대, 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; (13) 아가; (14) 완충제 예컨대, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 피로젠-비함유 수; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올: (20) 포스페이트 완충액; 및 (21) 약제 제형에 사용된 기타 비독성의 양립가능한 물질을 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 약제 조성물은 비발열성이며, 즉 환자에 투여되는 경우, 현저한 온도 증가를 유도하지 않는다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 억제제(들)의 비교적 비독성의 무기 및 유기 산 부가염을 의미한다. 이들 염은 억제제(들)의 최종 분리 및 정제 동안 동일계에서 제조되리 수 있거나, 별도로 유리 염기 형태의 정제된 억제제(들)을 적합한 유기 또는 무기산과 반응시키고, 형성된 염을 분리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염으로는 브롬화수소산염, 염산염, 황산염, 중아황산염, 인산염, 질산염, 아세테이트, 발러레이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 및 라우릴설포네이트 염 등을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sd. 66:1- 19] 참조)
또 다른 경우, 본 발명의 방법에 유용한 억제제는 하나 이상의 산성 작용기를 함유할 수 있으며, 따라서 약제학적으로 허용되는 염기를 갖는 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 경우 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 억제제(들)의 비교적 비독성인 무기 및 유기 염기 부가염을 나타낸다. 마찬가지로, 이러한 염은 억제제(들)의 최종 분리 및 정제 동안 동일계에서 제조될 수 있거나, 이의 유리 산 형태의 정제된 억제제(들)을 적합한 염기 예컨대, 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 히드록시드, 탄산염 또는 중탄산염, 암모니아 또는 약제학적으로 허용되는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 별도로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 알칼리토류 염으로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Berge et al., supra] 참조).
습윤화제, 에멀션화제, 및 윤활제 예컨대, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트 및 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 (flavoring), 향신제 (perfuming agent), 보존제 및 항산화제가 또한, 조성물중에 존재할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 항산화제의 예로는 (1) 수용성 항산화제 예컨대, 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중황산염화나트륨, 메타비아황산염화나트륨, 아황산염화나트륨 등; (2) 유용성 (oil-soluble) 항산화제, 예컨대, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트화제 예컨대, 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함한다.
본 발명의 방법에 유용한 제형은 경구, 비, 국소 (구강 및 설하 포함), 직장, 질, 에어로졸 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 제형은 편리하게는, 단위 투약 형태로 존재할 수 있으며, 제약 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 처리될 숙주 및 특정 투여 모드에 따라 변할 것이다. 단일 투약 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로, 치료 효과를 유도하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 이러한 양은 100%중 약 1% 내지 약 99%의 활성 성분, 바람직하게는, 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는, 약 10% 내지 약 30%의 범위일 것이다.
이러한 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 억제제(들)와 담체 및 선택적으로 하나 이상의 보조제와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 리간드를 액체 담체, 또는 미세하게 세분된 고체 담체, 또는 이 둘 모두와 균일하고 밀접하게 결합시키고, 그 후 필요에 따라 생산물로 형체화시킴으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 제형은 캡슐, 샤세(cachet), 필(pill), 정제, 로젠지 (향처리된 기재(basis), 일반적으로, 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔트 사용), 분말, 과립, 또는 수용액 또는 비수용액중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 에멀션, 또는 엘릭시르 또는 시럽, 또는 파스틸(pastill) (불활성 기재(base) 예컨대, 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아사키아 사용), 및/또는 마우스워시 (mouthwash) 등의 형태일 수 있으며, 각각은 활성 성분으로서 소정량의 억제제(들)을 함유한다. 화합물은 또한, 볼러스(bolus), 연약 또는 페이스트 (paste)로서 투여될 수 있다.
경구 투여용의 고체 투약 형태 (캡슐, 정제, 필, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 활성 서분은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 예컨대, 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트, 및/또는 하기중 임의의 것과 함께 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제 예컨대, 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및/또는 실릭산; (2) 결합제 예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아; (3) 습윤제 (humectant) 예컨대, 글리세롤; (4) 붕해제 예컨대, 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨; (5) 용액 지연제, 예컨대, 파라핀; (6) 흡수 촉진제 예컨대, 4차 암모늄 화합물; (7) 습식제 (wetting agent) 예컨대, 아세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제 예컨대, 카올린 및 벤토나이트 클레이; (9) 윤활제 예컨대, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형의 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 필의 경우, 약제 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한, 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전된 젤라킨 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 선택적으로, 하나 이상의 보조제와 함께 압축 또는 몰딩됨으로써 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스), 표면 활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 적합한 기기에서 불활성 액체 담체로 적셔진 분말의 펩티드 또는 펩티도미메틱의 혼합물을 몰딩함으로써 제조될 수 있다.
정제 및 기타 고체 투약 형태 예컨대, 당의정, 캡슐, 필 및 과립은 선택적으로, 코팅 및 쉘 (shell) 예컨대, 장용 코팅 및 기타 약제 제형 분야에서 널리 공지된 코팅과 함께 획득되거나 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어, 목적하는 방출 프로파일을 제공하기 위한 다양한 비의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 기타 중합체 매트릭스, 리포좀 및/또는 미소구체를 사용하여 활성 성분의 느리거나 제어된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 기타 적합한 멸균 주입용 매개체중에 용해될 수 있는 멸균성 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다. 이러한 조성물은 또한, 선택적으로, 불투명화제를 함유할 수 있으며, 선택적으로, 서방형 방식으로 위장관의 특정 부분에서 단지 활성 성분(들)만 또는 이를 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 삽입 조성물의 예로는 중합성 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한, 적합하게는, 하나 이상의 상기 기술된 부형제와 함께 미세-캡슐화된 형태로 존재할 수 있다.
경구 투여용 액체 투약 형태는 약제학적으로 허용되는 에멀션, 미세에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분 이외에, 액체 투약 형태는 당해분야에 일반적으로 사용된 불활성 희석제 예컨대, 물 또는 기타 용매, 가용화제, 및 에멀션화제 예컨대, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 미생물, 올리브, 캐스터(castor), 및 참깨 유), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 구강용 조성물은 또한, 애쥬번트 예컨대, 습식제, 에멀션화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 착색제, 향신제, 및 보존제를 포함할 수 있다.
활성 억제제(들) 이외에, 현탁액은 현탁제, 예를 들어, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트래거캔트 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여용 제형은 좌제로서 존재할 수 있으며, 이는 하나 이상의 억제제(들)을 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약용 왁스 또는 살리실레이트 (이는 실온에서 고체이나, 체온에서는 액체여서, 직장 또는 질 강내에서는 용융되어 활성 성분을 배출함)를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
질 투여에 적합한 제형은 또한, 예컨대, 당해분야에 적합한 것으로 공지된 담체를 함유하는 질좌약, 탑폰, 크림, 젤, 페이스트, 포말, 또는 스프레이 제형을 포함한다.
억제제(들)의 국소 또는 경피 투여용 투약 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 억제제(들) 이외에, 부형제 예컨대, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실릭산, 활석, 및 산화아연, 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
억제제(들) 이외에, 분말 및 스프레이는 예컨대, 락토오스, 활석, 실릭산, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트, 및 폴리아미드 분말, 또는 이러한 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가적으로 통상의 추진제 예컨대, 클로로플루오로히드로카본 및 휘발성의 비치환된 탄화수소 예컨대, 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
억제제(들)은 대안적으로, 에어로졸에 의해 투여될 수 있다. 이러한 결과는 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포좀 제조물, 또는 고체 입자를 제조함으로써 달성된다. 비수성 (예를 들어, 플루오로카본 추진제) 현탁액이 사용될 수 있다. 음파 뉴블라이저가 바람직한데, 이는 화합물의 분해를 초래할 수 있는 제제의 절단 노출을 최소화시키기 때문이다.
일반적으로, 수성 에어로졸은 통상적인 약제학적으로 허용되는 담체 및 안정화제와 함께 제제의 수용액 또는 현탁액을 제형화시킴으로써 제조된다. 담체 및 안정화제는 특정 화합물의 요건에 따라 다르며, 전형적으로, 비이온성 계면활성제 (트윈스(Tweens), 플루로닉스(Pluronics), 또는 폴리에틸렌 글리콜), 무독성 단백질, 예컨대, 혈청 알부민, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 아미노산 예컨대, 글리신, 완충제, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로, 등장성 용액으로부터 제조된다.
경피 패치는 신체에 억제제(들)을 제어가능하게 전달할 수 있다는 부가적인 이점을 갖는다. 이러한 투약 형태는 적합한 매개체중에 제제를 용해시키거나 분산시킴으로써 달성될 수 있다. 또한, 흡수 증진제가 피부를 가로질러 억제제(들)의 흐름을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 흐름 속도는 속도 제어막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔중에 펩티도미메틱을 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
안구용 제형, 안 연고, 분말, 용액 등이 또한 본 발명의 범위내에 속하는 것으로 고려된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약제 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 무균의 등장성 수용액 또는 불수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션, 또는 사용 직전에 멸균의 주입가능한 용액 또는 분산액중에 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합된 하나 이상의 억제제(들)를 포함하며, 이는 항산화제, 완충제, 세균 발육 저지제, 의도된 수용체의 혈액과 등장성이 되게하는 용질, 현탁제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 적합한 이들의 혼합물, 식물성유 예컨대, 올리브유, 및 주입가능한 유기 에스테르 예컨대, 에틸 올레이트를 포함한다. 적당한 유동성이 예를 들어, 코팅 물질 예컨대, 레시틴을 사용하고, 분산액의 경우 요망되는 입자크기를 유지함으로써, 그리고, 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다.
이러한 조성물은 또한, 애쥬번트 예컨대, 보존제, 습식제, 에멀션화제, 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 세균 발육 억제제 및 항진균제 예를 들어, 파라벤(paraben), 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시킴으로써 보장될 수 있다. 또한, 등장제 예컨대, 당, 염화나트륨 등을 조성물중에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주입가능한 약제 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제 예컨대, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 유도될 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 경피 또는 근내 주입으로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 빈약한 수용해도를 갖는 결정형 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 그 후, 약물의 흡수 속도는 이의 용해율에 의존적이며, 이어서 결정 크기 및 결정형에 의존적일 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클중에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다.
주입가능한 디폿(depot) 형태는 생분해성 중합체 예컨대, 폴리락티드-폴리글리콜리드중에 억제제(들)의 미세캡슐화된 매트릭스를 형성시킴으로써 제조된다. 중합체에 대한 약물의 비, 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, 약물 방출 속도가 조정될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 디폿 주입용 제형은 또한, 신체 조직과 양립가능한 리포좀 또는 미세에멀션중에 약물을 포획시킴으로써 제조된다.
본 발명의 억제제(들)가 인간 및 동물에 약제로서 투여되는 경우, 이들은 약제학적으로 허용되는 담체와 조합되어 예를 들어, 0.1 내지 99.5% (더욱 바람직하게는, 0.5 내지 90%)의 활성 성분을 함유하는 약제 조성물로서 또는 이 자체로 제공될 수 있다.
제제의 제조물은 경구, 비경구, 국소 또는 직장으로 제공될 수 있다. 물론, 이들은 각각의 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 이들은 정제 또는 캡슐 형태로, 주입, 흡입, 눈 로션, 연고, 좌약, 유입에 의해; 전형적으로, 로션 또는 연고에 의해; 및 좌약에 의해 직장으로 투여된다. 경구 투여가 바람직하다.
본원에 사용된 바와 같은 문구 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여된"은 장관 및 국소 투여 이외의 투여 모드를 의미하며, 일반적으로, 비제한적으로 정맥내, 근내, 동맥내, 수막강내, 관절낭내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하내, 표피하, 관절내, 수정체내, 거미막밑, 척수내, 및 흉골하 주입 및 유입을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 문구 "전신 투여", "전신적으로 투여된", "말초 투여" 및 "말초 투여된"은 리간드, 약물 또는 기타 물질이 직접적으로 중추 신경계로의 투여되는 것 이외의 경로로 투여되어, 환자 시스템에 유입되고, 대사되고 처리되는 투여를 의미하며, 예를 들어, 피하 투여가 있다.
이들 억제제(들)은 경구 투여, 예를 들어, 스프레이에 의한 비 투여, 직장 투여, 질내 투여, 비경구 투여, 수조내 투여, 및 분말, 연고 또는 점적에 의한 국소 투여, 구강 및 설하 투여를 포함하는 적합한 투여 경로에 의해 치료를 위한 인간 및 기타 동물에 투여될 수 있다.
선택된 투여 경로에 상관 없이, 본 발명의 약제 조성물 및/또는 적합한 수화된 형태로 사용될 수 있는 억제제(들)은 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용되는 투약 형태로 제형화된다.
본 발명의 약제 조성물중의 활성 성분의 실제적 투여 수준은 환자에 유독하지 않으면서 특정 환자, 조성, 및 투여 모드에 대해 목적하는 치료학적 반응을 달성하는데 효과적인 양의 활성 성분을 수득하도록 변경될 수 있다.
이하 기술된 본 발명은 단지 본 발명의 특정 양태 및 구체예를 설명하고자 하며, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아닌 하기 실시예를 참조로 더욱 용이하게 이해될 것이다.
화학작용
본원에 기술된 디펩티드 보로네이트의 합성은 합성법 1-5에 기술된 합성 방법을 변경시켜 달성될 수 있다. 프롤린 붕산의 피난디올 에스테르를 HATU의 존재하에 N-Boc 보호된 아미노산과 결합시켰다. N-Boc 보호기의 제거 및 후속의 N-아실화에 의해 디펩티드 보로네이트 에스테르를 생성시켰다. 붕산 부분의 탈보호는 BCl3을 사용하여 달성되었다. 그 후, 반응을 유도하고, 목적하는 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다.
화합물 7-11을 시중에서 유입가능한 N-아실화된 글리신 유도체 7a-11a로부터 합성법 1에 따라 합성하였다. 이러한 N-아실화된 글리신 유도체를 L-프롤린 피난 붕산 에스테르 히드로클로라이드 (boroPro-Pn) (1)와 결합시키고, 피난 보호기를 제거하여 우수한 수율 (70-80%)의 목적하는 화합물 (7-11)을 제공하였다.
Figure 112008008551450-PCT00006
합성법 1. 시약 및 조건: i: HATU, DIPEA, DMF, 0℃ 내지 실온; ii: BCl3, CH2Cl2, -78℃, 화합물 1로부터 70-80% 수율
글리시닐-boroPro 어미 화합물의 N-말단에서 알킬 측쇄를 갖는 화합물 (12-19)의 합성은 상기 기술된 것과는 상이한 방법으로 달성하였다 (합성법 2). 먼저, 브로모-아세틸 브로마이드를 화합물 (1)과 반응시켜 상응하는 브로모-아세틸 화합물 (2)을 생성시켰다. 이어서, 아세틸 브로마이드를 적합한 아민으로 치환시키고, 이어서 피난 기를 제거하여 40-50%의 전체 수율로 표적 화합물 (12-19)을 제공하였다.
Figure 112008008551450-PCT00007
합성법 2. 시약 및 조건: i: BrCH2COBr, DIPEA, CH2Cl2, 0℃ 내지 실온, 90% 수율; ii: RNH2, CH2Cl2, 실온; iii: BCl3, CH2Cl2, -78℃, 화합물 2로부터 55-65% 수율.
합성법 3에 기술된 바와 같이, N-Boc-글리신 (3)을 화합물 (1)과 결합시켜 N-보호된 디펩티드 (4)를 수득하였다 (90% 수율로 수득). BCl3로 두 보호기를 동시 제거하여 화합물 (6) (목적 화합물, 전체 77% 수율)을 제공하였다. 실온에서 디옥산중의 4N HCl을 사용하여 Boc 기를 선택적으로 제거하여, 적량적 수율로 H-Gly-L-boroProPn 히드로클로라이드 (5)를 발생시켰다. 합성법 3 (20-29)에 기술된 나머 지 표적 화합물을, 아실 또는 설포닐 클로라이드 (방법 A), 카르복실산 (방법 B) 내지 4-니트로페닐 에스테르 (방법 C)일 수 있는 아실화된 시약의 선택에 따라 주로 상기 기술된 방법과 상이한 세 방법중 한 방법으로 제조하였다. 화합물 (5)와 아실 또는 설포닐 클로라이드와 반응시키고, BCl3에 의해 탈보호함으로써 화합물 20-25의 합성을 순조롭게 진행시키고, 이러한 두 단계 수율은 50-60%이었다 (합성법 3, 방법 A). 화합물 26 및 27을, 화합물 (5)를 상응하는 카르복실산과 결합시키고, 이어서 탈보호함으로써 합성하였으며, 이러한 두 단계 수율은 55-60% 이었다 (합성법 3, 방법 B). 반대로, 화합물 28 및 29를, 화합물 (5)의 4-니트로페닐 N-벤질 (또는 N-페닐) 카르바메이트로의 아실화 및 이어서, 탈 보호에 의해 제조하였다. 두 단계의 전반적 수율은 약 45-55%이었다 (합성법 3, 방법 C). 문헌에 기록된 표준 결합 공정에 따라, 화합물 (30a)를 L-Pro-CN 및 티아졸리딘과 축합시켜 각각 화합물 30 및 31을 제공하였다 (Kienhofer, A. Synlett (2001), (11), 1811-1812; Speicher, A. et al. Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung (1998), 340(6), 581-583).
Figure 112008008551450-PCT00008
합성법 3. 시약 및 조건: i: HATU, DIPEA, DMF, 0℃ 내지 실온, 90% 수율; ii: 디옥산중의 4N HCl, 실온, 100% 수율; iii: (방법 A: X=Cl, DIPEA, CH2Cl2, 0℃ 내지 실온; 방법 B: X = OH, DIPEA, EDCI, CH2Cl2, 0℃ 내지 실온; 방법 C: X = 4-OC6H4NO2, DIPEA, CH2Cl2, 0℃ 내지 실온; iv: BCl3, CH2Cl2, -78℃, 화합물 5로부터의 화합물 20-29에 있어서, 45-60% 수율, 화합물 4로부터의 화합물 6에 있어서, 85% 수율.
화합물 (32a)를 화합물 (1)과 축합시키고, 이어서 BCl3로 탈보호하여 75% 수율의 화합물 (32)를 수득하였다 (합성법 4).
Figure 112008008551450-PCT00009
합성법 4. 시약 및 조건: i: L-Pro-CN (화합물 30에 있어서), 티아졸리딘 (화합물 31에 있어서), 화합물 1 (화합물 32b에 있어서), HATU, DIPEA, DMF, 0℃ 내지 실온, 80-89% 수율; ii: BCl3, CH2Cl2, -78℃, 87% 수율
보로알라닌 또는 보로에틸글리신 (33-36)을 함유하는 또 다른 일련의 N-아실 디펩티드를 합성법 5에 따라 제조하였다. N-(1-나프탈레닐)-글리신 (33a)를 L-boroAla-Pn·HCl (33b) 또는 L-boroEthylGly-Pn·HCl (34b)와 결합시킨 후, BCl3로 피난기를 제거하여, 55-60% 수율로 상응하는 표적 화합물 (33 또는 34)를 수득하였 다. 유사한 공정을 이용하여, N-아세틸-L-발린 (35a)으로부터 화합물 (35 및 36)을 50-55% 수율로 수득하였다. N-아세틸화된 D-γ-락탐-L-boroAla (37)를 표준 조건하에 Ac2O/Py를 사용하여 아미노 락탐 보로네이트 (37a)를 아세틸화시켜 85% 수율로 제조하였다 (합성법 6). (Ojima, L, et al, J. Am. Chem. Soc. (1987), 109(6), 1798-805).
Figure 112008008551450-PCT00010
합성법 5. 시약 및 조건: i: HATU, DIPEA, DMF, O℃ 내지 실온; ii: BCl3, CH2Cl2, -78℃, 두 단계에 있어서, 50-60% 수율.
생물학
정제된 FAP의 효소 활성을 410nm에서 색체기질로서 H-Ala-Pro-pNA (Bachem)의 흡광도를 모니터링함으로써 몰레큘러 디바이스 스펙트라맥스 340PC384 미세적정 플레이트 해독기 (Molecular Devices SPECTRAmax 340PC384 microtiter plate reader)상에서 25℃에서 측정하였다. 반응 혼합물은 총 310μL의 부피로 3.5 mM 기질, 약 1nM FAP, 20 mM TRIS-HCl, pH 7.4의 20 mM KCl 완충제 및 억제제 (10-1 내지 10-8 mM)로 이루어진다. 검정 및 이의 상응하는 측정을 이중으로 수행하였다. 각 억제제에 대한 IC50을, 억제제를 기질 첨가전에 25℃에서 효소와 10분 동안 사전 인큐베이션시키는 조건하에 계산하였다. 억제제 원액 (1mM)을 HCl 용액 (pH 2.0)중에 제조하고, -20℃에서 보관하였다. 원액을 20 mM TRIS-HCl, pH 7.4의 KCl (20 mM) 완충제로 희석하고, 프로토콜에 따라 즉시 실험을 수행하였다. 결과는 하기 표 1에 기재하였다.
표 1
Figure 112008008551450-PCT00011
Figure 112008008551450-PCT00012
Figure 112008008551450-PCT00013
Figure 112008008551450-PCT00014
참고 문헌
본원에 언급된 모든 U.S. 특허 및 U.S 특허 출원 공개문이 본원에 참고문헌으로 인용되었다.
등가물
당업자는 본원에 기술된 본원발명의 특정 구체예와 동일한 등가물을 인지할 수 있거나, 단지 일정한 실험을 이용하여 알아낼 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 청구범위에 포함되는 것으로 간주된다.

Claims (54)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물:
    Figure 112008008551450-PCT00015
    상기 식에서,
    L은 존재하지 않거나 -XC(O)-이며;
    R1은 H, C1-6알킬, C1-6아실, C1-6아르알킬, C1-6아르아실, C1-6헤테로아르아실, 카르보시클릴, 아릴, 및 ArSO2-로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R2는 H 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, R1과 R2는 함께 고리를 형성하는 프탈로일이며;
    R3은 H, C1-6알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6티오알킬, 및 C1-6아르알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
    W는 B(Y1)(Y2) 및 CN으로 구성된 군으로부터 선택되며;
    Y1 및 Y2는 독립적으로 OH 또는 붕산으로 가수분해 가능한 기이거나, 이들이 부착된 붕소 원자와 함께, 붕산으로 가수분해 가능한 5- 내지 8-원 고리를 형성하며,
    X는 0 및 NH로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, R3은 H 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, W는 B(Y1)(Y2)이며; R3은 H인 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, Y1 및 Y2 모두가 OH인 화합물.
  5. 제 2항에 있어서, L이 존재하지 않는 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, R1과 R2는 함께 고리를 형성하는 프탈로일인 화합물.
  7. 제 5항에 있어서, R1은 H, C1-6알킬, C1-6아실, C1-6아르알킬, C1-6아르아실, C1-6헤테로아르아실, 카르보시클릴, 아릴, 및 ArSO2-로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  9. 제 7항에 있어서, R1이 C1-6알킬인 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 이소프로필 및 3차-부틸로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  11. 제 7항에 있어서, R1이 C1-6아실인 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, R1이 아세틸 및 피발로일로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  13. 제 7항에 있어서, R1이 C1-6아르알킬인 화합물.
  14. 제 13항에 있어서, R1이 페닐메틸인 화합물.
  15. 제 7항에 있어서, R1이 C1-6아르아실인 화합물.
  16. 제 15항에 있어서, R1이 2-페닐에틸카르보닐, 페닐메틸카르보닐, (1-나프틸)카르보닐, (2-나프틸)카르보닐, 및 (4-설파모일페닐)카르보닐로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  17. 제 7항에 있어서, R1이 C1-6헤테로아르아실인 화합물.
  18. 제 17항에 있어서, R1이 피라질인 화합물.
  19. 제 7항에 있어서, R1이 카르보시클릴인 화합물.
  20. 제 19항에 있어서, R1이 시클로헥실 및 아다만틸로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  21. 제 7항에 있어서, R1이 아릴인 화합물.
  22. 제 21항에 있어서, R1이 페닐인 화합물.
  23. 제 7항에 있어서, R1이 ArSO2-인 화합물.
  24. 제 23항에 있어서, R1이 페닐설포닐인 화합물.
  25. 제 4항에 있어서, L이 -XC(O)-인 화합물.
  26. 제 25항에 있어서, X가 0인 화합물.
  27. 제 26항에 있어서, R1이 C1-6아르알킬인 화합물.
  28. 제 27항에 있어서, R1이 페닐메틸인 화합물.
  29. 제 25항에 있어서, X가 NH인 화합물.
  30. 제 29항에 있어서, R1이 아릴 및 C1-6아르알킬로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  31. 제 30항에 있어서, R1이 아릴인 화합물.
  32. 제 31항에 있어서, R1이 페닐인 화합물.
  33. 제 30항에 있어서, R1이 C1-6아르알킬인 화합물.
  34. 제 33항에 있어서, R1이 페닐메틸인 화합물.
  35. 하기 화학식 (II)의 화합물:
    Figure 112008008551450-PCT00016
    상기 식에서,
    R1은 H, C1-6알킬, C1-6아실, C1-6아르알킬, C1-6아르아실, C1-6헤테로아르아실 및 카르보시클릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R2는 H 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R3은 H, C1-6알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6티오알킬, 및 C1-6아르알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R4는 H 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, R3과 R4는 함께 고리를 형성하는 C1-6알킬이며;
    R5는 H, C1-6알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6티오알킬, 및 C1-6아르알킬로부터 선택되거나, R4와 R5는 함께 C1-6알킬-S이며;
    W는 H, B(Y1)(Y2), 및 CN으로부터 선택되며;
    Y1 및 Y2는 독립적으로, OH 또는 붕산으로 가수분해 가능한 기이거나, 이들이 부착된 붕소 원자와 함께, 붕산으로 가수분해가능한 5- 내지 8-원 고리를 형성하며;
    단, W가 H인 경우, R4 및 R5가 함께 C1-6알킬-S- C1-6알킬이다.
  36. 제 35항에 있어서, R1가 C1-6아실 및 C1-6아르아실로 구성된 군으로부터 선택되며; R3 및 W이 H이며; R4 및 R5가 함께 고리를 형성하는 C1-6알킬-S-C1-6알킬인 화합물.
  37. 제 36항에 있어서, R4 및 R5가 함께 5-원 고리를 형성하는 C2알킬-S-C1알킬인 화합물.
  38. 제 35항에 있어서, R1이 C1-6아실 및 C1-6아르아실로 구성된 군으로부터 선택되며; R3 및 R4가 함께 고리를 형성하는 C1-6알킬인 화합물.
  39. 제 38항에 있어서, R3 및 R4가 함께 5-원 고리를 형성하는 C3알킬인 화합물.
  40. 제 35항에 있어서, R3 및 R5가 H 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  41. 제 40항에 있어서, W가 B(Y1)(Y2)인 화합물.
  42. 제 41항에 있어서, Y1 및 Y2 모두가 OH인 화합물.
  43. 제 42항에 있어서, R1이 C1-6아실 및 C1-6아르아실로 구성된 군으로부터 선택되며; R2 및 R4가 H이며; R3 및 R5가 C1-6알킬인 화합물.
  44. 제 43항에 있어서, R1이 C1-6아실인 화합물.
  45. 제 44항에 있어서, R1이 아세틸인 화합물.
  46. 제 43항에 있어서, R1이 C1-6아르아실인 화합물.
  47. 제 46항에 있어서, R1이 페닐카르보닐 및 (1-나프틸)카르보닐로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  48. 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 47항중의 어느 한 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하여, 암을 치료하는 방법.
  49. 제 48항에 있어서, 암이 인간 상피암 및 연조직 암종으로부터 선택되는 방법.
  50. 제 49항에 있어서, 암이 유방암, 비소세포 폐암 및 결장직장암으로 구성된 군으로부터 선택된 인간 상피암인 방법.
  51. 제 1항 내지 제 47항중의 어느 한 항에 따른 화합물; 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물.
  52. 암 치료용 약물 제조시 제 1항 내지 제 47항중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  53. 제 52항에 있어서, 암이 인간 상피암 및 연조직 암종으로 구성된 군으로부터 선택되는 용도.
  54. 제 53항에 있어서, 암이 유방암, 비소세포 폐암 및 결장직장암으로 구성된 군으로부터 선택된 인간 상피암인 용도.
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