WO2016171446A1 - 펩타이드 붕소산 화합물을 함유하는 안정화 약학 제제 - Google Patents

펩타이드 붕소산 화합물을 함유하는 안정화 약학 제제 Download PDF

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WO2016171446A1
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boronic acid
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원동한
김현정
곽우영
장선우
임중인
손미원
김병문
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동아에스티 주식회사
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    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions

Definitions

  • the present invention relates to a stabilizing pharmaceutical formulation containing a peptide boronic acid compound, and more particularly to a stabilizing formulation comprising a peptide boronic acid compound and gluconic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a stabilizer.
  • Bortezomib is a dipeptide boronic acid derivative and is synthesized as a highly selective, potent irreversible proteasome inhibitor with Ki of 0.6 nmol / L. Using in vitro screens from the US National Cancer Institute, Bortezomib was found to be cytotoxic to a wide range of tumor systems and to have antitumor activity in human prostate and lung cancer xenograft models.
  • the temide boronic acid compound is a short chain peptide composed of two to four amino acids, usually having amino boronic acid at the C-terminus of the amino acid sequence.
  • Peptide boronic acid compounds exhibit potent serine protease inhibitor activity by having the ability to form stable tetrahedral boric acid ester complexes between boric acid groups and serine or histidine residues of the active site.
  • the amino acid sequence of the peptide boronic acid compound is altered to introduce unnatural amino acid residues or other substituents to enhance activity or to exhibit high specificity for certain proteases.
  • Their derivatives have the same problems as other short-chain peptides, but the biggest problem is that they are removed very quickly from the body and cannot reach the target site in vivo.
  • liposomes JP 2010-536875A
  • Example 5 of US 6,958,319 discloses a composition using ascorbic acid as a stabilizer.
  • Citric acid in WO 2009/154737, tromethamine in WO 2010/089768, cyclodextrin in WO 2010/114982, propylene glycol in US 201 1/023441, tartaric acid in WO 2014/023674 Used as stabilizer.
  • citric acid and tartaric acid show stability data for a single active substance, not for formulation stability.
  • Cyclodextrins are generally not used as injections
  • Tromethamine has been found to have stability problems in long term accelerated stability test conditions (40, 75%).
  • the present invention provides a stabilizer for improving the stability of a formulation comprising a peptide boric acid compound, as well as a temporal boronic acid compound itself, and a pharmaceutical formulation having improved stability including the stabilizer and a peptide boronic acid compound.
  • the present invention relates to a stabilizing pharmaceutical composition of Bortezomib boronic acid compound mainly used as a target anticancer agent of multiple myeloma as a proteasome inhibitor.
  • the present invention relates to a stabilized pharmaceutical formulation containing a peptide boronic acid compound, and more particularly, to a peptide boronic acid compound and gluconic acid as a stabilizer. Or to a stabilized pharmaceutical formulation comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention includes a peptide boronic acid compound and gluconic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and specific examples of the gluconic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be a compound represented by the following Chemical Formula 1.
  • M Mg +2 or Ca +2
  • n 1
  • the peptide boronic acid compound is a peptide containing alpha-amino boronic acid at the C-terminus of the peptide sequence.
  • the peptide boronic acid compound may be one having a structure of Formula 2:
  • R 1, R 2 and R 3 are independently selected moieties that may be the same or different from each other, and n is an integer from 1 to 8, preferably 1 to 4, more preferably 1 or 2.
  • R1, R2 and R3 are independently hydrogen, alkyl of C1 to 10 carbon atoms, alkoxy of C1 to 10 carbon atoms, aryloxy of C5 to 12 carbon atoms, aralkyl of C5 to 12 carbon atoms, C5 to Araryl having 12 carbon atoms, C6-12 aryl, C3-12 heteroaryl, having 3 to 12 carbon atoms and containing at least one hetero atom selected from the group consisting of ⁇ , ⁇ , and S, C3-6 Cycloalkyl of carbon number, having 3 to 6 carbon atoms and consisting of ⁇ , ⁇ , and S
  • R1, R2 and R3 are independently hydrogen, alkyl of C1 to 10 carbon atoms, alkoxy of C1 to 10 carbon atoms, aryloxy of C5 to 12 carbon atoms, aralkyl of C5 to 12 carbon atoms, aralkyl of C5 to 12 carbon atoms, C6 Aryl having from 12 to 12 carbon atoms, heteroaryl containing at least one heteroatom selected from the group consisting of ⁇ , ⁇ , and S, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms and having 3 to 6 carbon atoms, 5-7 membered cycloheteroalkyl comprising at least one heteroatom selected from the group consisting of ⁇ , and S, dialkylsulfide having 3 to 10 carbon atoms, alkylthi
  • Alkyl including the alkyl component of alkoxy, aralkyl and aralkoxy, preferably has 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, and may be linear or branched.
  • the aryl comprising the above aryloxy, aralkyl and aralkoxy and aryl components preferably has 6 to 12 carbon atoms, preferably mononuclear or dinuclear (ie two fused rings), more preferably mononuclear, For example benzyl, benzyloxy, or phenyl.
  • the heteroaryl is preferably 6 to 12 carbon atoms, preferably mononuclear or dinuclear, which is an aromatic ring having one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms in the ring, for example furyl, blood, pyridine, pyrazine
  • Cycloalkyl preferably has 3 to 6 carbon atoms.
  • Cycloheteroalkyl is a non-aromatic ring having at least one nitrogen, oxygen or sulfur atom in the ring, preferably 3 to 6 carbon atoms. 5 to Refers to a seven-membered ring.
  • Such cycloheteroalkyls include, for example, pyrrolidine ⁇ piperidine, piperazine, and morpholine. Cycloalkyl or
  • cycloheteroalkyl may be combined with alkyl, for example
  • Substituents are hydrogen, hydroxy, halogen, preferably fluoro or chloro; Hydroxy; Lower alkyl of C1-6; Lower alkoxy of C1-6, for example mesociety or ethoxy; C6-12 aryl, heteroaryl, keto, having 3 to 12 carbons and containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, 0, and S;
  • Aldehydes Carboxylic acids, esters, amides, carbonates, or carbamates; Sulfonic acid or sulfonic acid ester; Cyano; Primary, secondary, or tertiary amino; Nitro; Amidino; It may be substituted with one or more substituents selected from guanidine, thio and alkylthio of C1-6.
  • R 1, R 2 and R 3 in Formula 2 include hydrogen; ⁇ -butyl, isobutyl, and neopentyl (alkyl); Phenyl, dichlorophenyl or pyrazyl (aryl);
  • n 1 or more selected from the group consisting of cycloheteroalkyl ring, n may be an integer of 1 or 2.
  • R1 has a C6-12 aryl C6-12 carbon number, heteroaryl or C1-10 alkyl group containing at least one hetero atom selected from the group consisting of N, 0, and S It may be more preferably at least one selected from the group consisting of diazine, benzyl and dichlorophenyl.
  • R 2 represents the amino acid residues of Table 1 and. In a group consisting of It may comprise one or more substituents selected, and R2 is propyl and may form a 5-membered ring with the nitrogen atom in the amino acid backbone.
  • R2 is phenylalanine, leucine, glycine
  • R 3 in Formula 2 may be hydrogen or an alkyl group of C1 to 10, preferably i S0 -butyl group.
  • the peptide boronic acid of Chemical Formula 2 may include phenylalanine, leucine, glycine, aspartic acid or glutamic acid having boric acid as a side chain.
  • peptide boronic acid compound of Formula 2 may be a compound having a structure of one of Formulas 3 to 7.
  • n may be an integer of 1 to 8, preferably an integer of 1 to 4, for example, a mono-peptide consisting of 1 amino acid , Di-peptides consisting of two amino acids, tri-peptides consisting of three amino acids, and the like.
  • Still other exemplary peptide boronic acid compounds are disclosed in 1 6,083,903, 1186,297,217 and US 6,617,317.
  • Peptide boronic acid compound according to an embodiment of the present invention may be a dipeptidyl boronic acid compound, for example represented by the formula (3)
  • Peptide boronic acid compounds such as bortezomib, at the C-terminus of the amino acid sequence It is usually a derivative of two to four short amino acid peptides containing amino boronic acid (Zembower et al., Int. J. Pept. Protein Res. 47 (5): 405-413 (1996)). Due to the ability to form stable tetrahedral borate complexes between boronic acid groups and active site serine or histidine moieties, peptide boronic acid compounds are potent serine-protease inhibitors.
  • the compound having Formula 1 according to the present invention may be gluconic acid or a pharmaceutically acceptable salt of gluconic acid.
  • the gluconate salt may be at least one selected from the group consisting of calci di-gluconate monohydrate and magnesium di-gluconate dihydrate.
  • a stabilizer of a peptide boronic acid compound comprising a compound represented by the following formula (1).
  • the stabilizer may be added to the pharmaceutical composition for the stabilization of the peptide boronic acid compound, the peptide boronic acid compound is as described above in the pharmaceutical composition.
  • the compound represented by Formula 1 is 3 to 12 parts by weight, 4 to 1 1 part, 4 to 6 parts by weight, or 1 part by weight of the peptide boronic acid compound I, or
  • the pH of the pharmaceutical composition is 4 to 8 or
  • the pharmaceutical composition of the present invention shows a stable property in all the above pH range, it can be usefully used as a stabilizing pharmaceutical composition of peptide boronic acid.
  • the pharmaceutical composition can be administered in a variety of ways, oral or parenteral. Route, but may preferably be administered by injection.
  • the pharmaceutical composition may be formulated in a variety of formulation forms,
  • it may be a lyophilized formulation in view of stability.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention includes a peptide boronic acid compound as an active ingredient, and examples of the active ingredient include Bortezomib.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention relates to a pharmaceutical composition with increased stability for the treatment of multiple myeloma.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is a pharmaceutical composition comprising a tempide boronic acid compound, and may further include various pharmaceutically acceptable excipients, carriers, and the like, and is not particularly limited.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention improves not only the stability of the peptide boronic acid compound itself, but also the stability of an agent comprising the peptide boronic acid compound.
  • the stability of the formulation comprising the peptide boronic acid compound should have a low concentration of the softener during the storage period below a certain numerical range.
  • Belcade standards and test methods for commercial products contain Impurity A + B less than 1.5%, Impurity C less than 1.3%, Impurity D less than 0.5%, and total lead less than 3.5%. It is supposed to be managed.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be included in the content of the compound selected from the group consisting of compounds represented by the formula (8) to 11 to 3.5 parts by weight or less based on 100 parts by weight of the total pharmaceutical composition.
  • Formula 8 represents Imp A
  • Formula 9 represents Imp B
  • Formula 10 represents Imp C
  • Formula 11 represents Imp D.
  • the stabilizing agent according to one embodiment of the present invention should contain less than 1.5% Impurity A + B, less than 1.3% Impurity C, less than 0.5% Impurity D, and less than 3.5% total lead material Concentration can ensure stability during storage.
  • the present invention relates to a composition
  • a composition comprising a Bortezomib boronic acid compound and a stabilizer, which is mainly used as a target anticancer agent of multiple myeloma as a proteasome inhibitor, and the composition shows improved stability and can be developed as a pharmaceutical.
  • the flexible material was analyzed by HPLC after storage at 60 ° C. Samples for HPLC analysis were dissolved by sonicating 3 ml of mobile phase A solution in about 33 mg of the sample (3 mg equivalent of Bortezobib).
  • HPLC analysis conditions are as follows.
  • Example 7 60 ° C 4 weeks 0.18 0.00 0.28 0.37 0.95 At the start of Example 7 0.10 0.04 0.00 0.02 0.22
  • the flexible substance C is high in the 7.5 composition having a high pH when stored for 4 weeks at 60 ° C dark black storage conditions.
  • lyophilized formulations of Examples 1 to 5 of the present invention is harsh at 60 ° C.
  • the flexible material When stored for 4 weeks under the storage conditions, the flexible material was suitable for the criteria, and compared with the comparative example was found to be very stable regardless of the pH change of the composition and the amount of stabilizer.
  • the lyophilized formulations of Examples 6 to 7 of the present invention using gluconic acid chalcitis were found to be very stable compared to the comparative example when the flexible material meets the criteria when stored for 4 weeks at 60 ° C black and black storage conditions.

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Abstract

본 발명은 펩타이드 붕소산 화합물을 함유하는 안정화 약학 제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 펩타이드 붕소산 화합물과 안정화제로서 글루콘산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 안정화 제제에 관한 것이다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
펩타이드 붕소산 화합물을 함유하는 안정화 약학 제제 【기술분야】
본 발명은 펩타이드 붕소산 화합물을 함유하는 안정화 약학 제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 펩타이드 붕소산 화합물과 안정화제로서 글루콘산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 안정화 제제에 관한 것이다. 【배경기술】
알파-아미노 붕소산을 펩타이드 서열의 C-말단에 가지는 펩타이드
프로테아좀 저해 화합물인 펩타이드 붕소산 화합물이 있다. 이러한 펩타이드 붕소산 화합물의 하나로서， 종래부터 PS-341으로서 알려진
보르테조밉 (bortezomib)이 있다 (VELCADE (등록상표)) . 보르테조밉은 디펩타이드 붕소산 유도체이며, Ki가 0.6 nmol/L인 고도로 선택적이고, 강력한 불가역성의 프로테아좀 저해제로서 합성된 것이다. 미국 국립암연구소의 인 비트로 (in vitro) 스크린을 이용한 결과, 보르테조밉은 광범위한 종양계에 대해서 세포 독성을 나타내며, 사람 전립선 및 폐암 이종 이식 모델에 있어서도 항종양 활성이 있음이 발견되었다.
템타이드 붕소산 화합물은 아미노산 서열의 C-말단에 아미노 붕소산을 가지는, 통상 2~4개의 아미노산으로 구성되는 단쇄 펩타이드의
유도체이다 (Zembower et al., Int. J. Pept. Protein Res. 47(5):405-413(1996)). 펩타이드 붕소산 화합물은 붕소산기와 활성 부위의 세린 또는 히스티딘 잔기 사이에서 안정적인 사면체 붕산 에스테르 복합체를 형성하는 능력을 갖춤으로써 강력한 세린 프로테아제 저해제 활성을 나타낸다. 펩타이드 붕소산 화합물의 아미노산 서열을 변화시켜 비천연 아미노산 잔기 또는 다른 치환기를 도입함으로써 활성이 향상되거나 특정의 프로테아제에 대해서 높은 특이성을 나타내도록 한다. 이들의 유도체는 다른 단쇄 펩타이드와같은 문제점을 가지지만, 가장 큰 문제점은 체내로부터 매우 신속하게 제거되어 생체 내 표적 부위에 도달할 수 없는 것이다. 따라서, 펩타이드 붕소산 화합물의 안정성을 증가시키기 위해서, 리포좀 등과 같은 전달체에 도입하거나 (JP 2010-536875A), 다양한 안정화제를 추가로 포함하는 제제로서 제공되어 왔다.
구체적으로， US 6,958,319의 실시예 5에서는 아스코르브산을 안정화제로 사용한 조성물을 제시하고 있다. 하지만, 유연물질 안정성이 크게 개선되지 않은 것을 알 수 있다. WO 2009/154737에서는 시트르산, WO 2010/089768에서는 트로메타민 (tromethamine)을, WO 2010/114982에서는 시클로덱스트린을, US 201 1/023441에서는 프로필렌글리콜을, WO 2014/023674에서는 타르타르산 (tartaric acid)를 안정화제로 사용하였다. 그러나 시트르산과 타르타르산의 경우 제제의 안정성이 아닌 단일 활성물질에 대한 안정성 데이터를 보여주고 있다.
시클로덱스트린의 경우 일반적으로 주사제로 사용되고 있지 않으며
프로필렌글리콜은 점성이 높은 액체로 다루기 어렵다. 트로메타민은 장기 가속 안정성 시험조건 (40， 75%)에서 안정성에 문제가 있는 것으로 밝혀졌다.
이에, 펩타이드 붕소산 화합물 자체뿐만 아니라， 펩타이드 붕소산 화합물을 포함하는 약학 제제의 안정성을 향상시키는 안정화제 및 상기 안정화제와 펩타이드 붕소산 화합물을 포함하는 약학 제제의 개발이 필요한 실정이다.
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
본 발명은 템타이드 붕소산 화합물 자체뿐만 아니라, 펩타이드 붕소산 화합물을 포함하는 제제의 안정성을 향상시키는 안정화제 및 상기 안정화제와 펩타이드 붕소산 화합물을 포함하는 안정성이 향상된 약학 제제를 제공하는 것이다.
본 발명은 프로테아좀 저해제로서 주로 다발성 골수종의 표적 항암제로 사용되는 보르테조밉 (Bortezomib) 붕소산 화합물의 안정화 약학 조성물에 관한 것이다.
【기술적 해결방법】
본 발명은 펩타이드 붕소산 화합물을 함유하는 안정화 약학 제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 펩타이드 붕소산 화합물과 안정화제로서 글루콘산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 안정화 약학 제제에 관한 것이다.
본 발명은 펩타이드 붕소산 화합물과, 글루콘산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하며， 상기 글루콘산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 구체적인 예는 하기 화학식 1로 나타내는 화합물일 수 있다.
[화학식 1]
Figure imgf000004_0001
상기 화학식 i에서,
M = Mg+2또는 Ca+2이고
m = 2의 정수이고,
x - 0, 1 또는 2의 정수이다.
본 발명에 있어서, 펩타이드 붕소산 화합물은 펩타이드 서열의 C-말단에 알파-아미노 붕소산을 함유하는 펩타이드이다. 일반적으로, 펩타이드 붕소산 화합물은 하기 화학식 2의 구조를 갖는 것일 수 있다:
[화학-식 2]
Figure imgf000004_0002
여기서, R1, R2 및 R3은 서로 동일하거나 상이할 수 있는 독립적으로 선택된 부분이고， n은 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 4, 더욱 바람직하게는 1 또는 2의 정수이다.
바람직하게는 상기 화학식 2에서, R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, C1 내지 10 탄소수의 알킬, C1 내지 10 탄소수의 알콕시, C5 내지 12 탄소수의 아릴옥시, C5 내지 12 탄소수의 아르알킬， C5 내지 12 탄소수의 아르알콕시, C6 내지 12 탄소수의 아릴, C3 내지 12의 탄소수를 갖고 Ν, Ο, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴， C3 내지 6 탄소수의 사이클로알킬, C3 내지 6의 탄소수를 갖고 Ν, Ο, 및 S로 구성된
군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원
사이클로헤테로알킬， C3 내지 10 탄소수의 다이알킬설파이드, C3 내지 10 탄소수의 알킬티올, 및 C3 내지 10 탄소수의 알킬아민으로 이루어진 군에서 선택된 치환기이거나; 상기 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, C1 내지 10 탄소수의 알킬, C1 내지 10 탄소수의 알콕시, C5 내지 12 탄소수의 아릴옥시, C5 내지 12 탄소수의 아르알킬, C5 내지 12 탄소수의 아르알콕시, C6 내지 12 탄소수의 아릴, C3 내지 12 탄소수를 갖고 Ν, Ο, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴, C3 내지 6 탄소수의 사이클로알킬 및 C3 내지 6의 탄소수를 갖고 Ν, Ο, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 사이클로헤테로알킬， C3 내지 10탄소수의 다이알킬설파이드, C3 내지 10 탄소수의 알킬티을, C3 내지 10 탄소수의 알킬아민으로 이루어진 군에서 선택된 치환기가 상기 화학식 2의
R2 화합물에 포함된 아미노산 골격 °내의 인접한 질소 원자와 함께 C3 내지 6 탄소수고 N , 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 사이클로헤테로알킬을 형성할 수 있다.
상기 알콕시， 아르알킬 및 아르알콕시의 알킬 성분을 포함하는 알킬은 바람직하게는 탄소수가 1내지 10개，더욱 바람직하게는 탄소수가 1내지 6개이며， 선형 또는 분지형일 수 있다. 상기 아릴옥시, 아르알킬 및 아르알콕시와아릴 성분을 포함하는 아릴은 바람직하게는 탄소수가 6 내지 12개로서， 바람직하게는 단핵 또는 이핵 (즉, 2개의 융합된 고리) , 더욱 바람직하게는 단핵, 예를 들면 벤질， 벤질옥시， 또는 페닐을 포함할 수 있다. 상기 헤테로 아릴은 바람직하게는 탄소수가 6 내지 12개로서， 바람직하게는 단핵 또는 이핵으로, 고리 내에 하나 이상의 질소， 산소 또는 황 원자를 갖는 방향족 고리이며, 예를 들면 푸릴, 피를, 피리딘，피라진,또는 인돌을 포함한다.사이클로알킬은 바람직하게는 탄소 원자가 3내지 6개이다.사이클로헤테로알킬은 고리 내에 하나 이상의 질소，산소 또는 황 원자를 갖는 비-방향족 고리， 바람직하게는 3내지 6개의 탄소수를 갖는 5원 내지 7원 고리를 말한다. 그러한 사이클로헤테로알킬에는， 예를 들어 피롤리딘ᅳ 피페리딘， 피페라진， 및 모르폴린이 포함된다. 사이클로알킬 또는
사이클로헤테로알킬 중 어느 하나는 알킬과 조합될 수 있으며 , 예컨대
사이클로핵실메틸일 수 있다.
상기 Rl , R2 , 및 R3으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의
치환기 (수소인 경우 제외 )는 수소，히드록시 ,할로겐 ,바람직하게는 플루오로 또는 클로로; 하이드록시; C1-6의 저급 알킬; C1-6의 저급 알콕시， 예를 들면 메특시 또는 에톡시; C6-12의 아릴， C3 내지 12의 탄소를 갖고 N, 0， 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴， 케토;
알데히드; 카르복실산， 에스테르， 아미드， 카르보네이트， 또는 카바메이트; 설폰산 또는 설폰산에스테르; 시아노; 1차， 2차， 또는 3차 아미노; 니트로; 아미디노; 구아니딘, 티오 및 C1-6의 알킬티오로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
화학식 2에서 Rl , R2 및 R3의 구체적인 예에는 수소; η-부틸, 아이소부틸， 및 네오펜틸 (알킬) ; 페닐， 디클로로페닐 또는 피라질 (아릴) ;
4-( (t-부특시카르보닐)아미노)부틸， 3- (니트로아미디노)프로필， 및
(1-사이클로펜틸 -9-시아노)노닐 (치환된 알킬) ; 나프틸메틸 및 밴질 (아르알킬) ; 벤질옥시 (아르알콕시) ; 및 피를리딘 (R2는 인접한 질소 원자와 함께
사이클로헤테로알킬 고리를 형성함)으로 이루어진 군에서 선택된 1 이상이고， 상기 n은 1 또는 2의 정수일 수 있다.
바람직하게는 상기 화학식 2에서 R1은 C6 내지 12의 아릴 C6 내지 12의 탄소수를 갖고, N, 0，및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 해테로아릴 또는 C1 내지 10의 알킬기일 수 있으며， 더욱 바람직하게는 디아진 (diazine) , 벤질 및 디클로로페닐으로 이루어진 군에서 선택된 1 이상일 수 있다.
바람직하게는 상기 화학식 2의 화합물에 포 노산 골격
Figure imgf000006_0001
R2는 하기 표 1의 아미노산 잔기 및 . 로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 치환기를 포함할 수 있으며, R2는 프로필이고 상기 아미노산 골격 내 질소 원자와 함께 5원 고리를 형성할 수 있다.
【표 1】
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
바람직하게는 상기 화학식 2의 화합물에서 R2는 페닐알라닌, 류신, 글리신
Figure imgf000008_0002
아스파르트산 또는 글루탐산의 잔기, 또는 를 갖는 화합물일 수 있다. 바람직하게는 상기 화학식 2의 R3은 수소 또는 C1 내지 10의 알킬기일 수 있으며, 바람직하게는 iS0-부틸기이다ᅳ
상기 화학식 2의 펩타이드 붕소산은 측쇄로서 붕소산을 갖는 페닐알라닌, 류신, 글리신, 아스파르트산 또는 글루탐산을 포함할 수 있다.
상기 화학식 2의 펩타이드 붕소산 화합물의 구체적 일예는 화학식 3 내지 7 중 하나의 구조를 갖는 화합물일 수 있다.
[화학식 3]
Figure imgf000008_0003
[화학식 4]
Figure imgf000008_0004
[화학식 5]
Figure imgf000009_0001
일반적으로, 펩타이드 붕소산 화합물의 일예는 화학식 2에 나타냈으며, 상기 화학식 2에서 n은 1 내지 8의 정수, 바람직하게는 1 내지 4의 정수일 수 있으며, 예를 들면 1개 아미노산으로 구성된 모노 -펩타이드, 2개 아미노산으로 구성된 다이 -펩타이드, 3개 아미노산으로 구성된 트리-펩타이드 등을 포함한다. 또 다른 예시적인 펩타이드 붕소산 화합물들은 1 6,083，903, 1186,297，217호 및 US6,617,317호에 개시되어 있다.
본 발명의 일 예에 따른 펩타이드 붕소산 화합물은 다이펩티딜 붕소산 화합물일 수 있으며, 예를 들면 상기 화학식 3으로 표시되는
보르테조밉 (Bortezomib) 또는 상기 화학식 7으로 표시되는 익사조밉 (Ixazomib)일 수 있다.
보르테조밉과 같은 펩타이드 붕소산 화합물은, 아미노산 서열의 C-말단에 아미노 붕소산을 함유하는, 통상 2 내지 4개의 짧은 아미노산 펩타이드의 유도체이다 (문헌 [Zembower et al., Int. J. Pept. Protein Res. 47(5):405-413 (1996)]). 붕소산 기와 활성 부위 세린 또는 히스티딘 부분 사이에 안정한 사면체형 보레이트 복합체를 형성하는 능력으로 인해, 펩타이드 붕소산 화합물은 강력한 세린 -프로테아제 억제제이다.
본 발명에 따른 화학식 1을 갖는 화합물은 글루콘산 또는 글루콘산의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다. 구체적인 예로는, 상기 글루콘산 염은, 칼슴 디-글루코네이트 일수화물 및 마그네슘 디-글루코네이트 이수화물로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 일예에서, 하기 화학식 1로 나타내는 화합물을 포함하는 펩타이드 붕소산 화합물의 안정화제를 제공한다. 상기 안정화제는 펩타이드 붕소산 화합물의 안정화를 위한 약학 조성물에 첨가될 수 있으며, 펩타이드 붕소산 화합물은 상기 약학 조성물에서 상술한 바와 같다.
화학식 1]
Figure imgf000010_0001
상기 화학식 1에서,
Μ = Mg+2 또는 Ca+2이고
m = 2이고
x = 0, 1 또는 2이다.
보다 구체적으로, 상기 화학식 1로 나타내는 화합물은 펩타이드 붕소산 화합물 I 중량부 대비 3 내지 12 중량부 , 4 내지 1 1 중량부 , 4 내지 6 중량부, 또는
9 내지 I I 중량부일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
또한 본 발명의 한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 pH는 4 내지 8 또는
4 내지 6일 수 있으며, 본 발명의 약학 조성물은 상기 pH 범위 모두에서 안정한 특성을 보이는바, 펩타이드 붕소산의 안정화 약학 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물은 다양한 방법으로 투여될 수 있으며 경구 또는 비경구 경로를 포함하나, 바람직하게는 주사를 통해 투여되는 조성물일 수 있다.
상기 약학 조성물은 다양한 제제 형태로 제제화할수 있으며,
바람직하게는 안정성 면을 고려하여 동결 건조 제제일 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 펩타이드 붕소산 화합물을 활성성분으로 포함하며, 상기 활성성분의 예로는 보르테조밉 (Bortezomib)을 들 수 있다. 이에, 본 발명에 따른 약학 조성물은 다발성 골수종의 치료를 위한 안정성이 증가된 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 템타이드 붕소산 화합물을 포함하는 약학 조성물로서, 약학적으로 허용 가능한 다양한 부형제, 담체 등을 추가로 포함할 수 있으며 특별히 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 펩타이드 붕소산 화합물 그 자체의 안정성뿐만 아니라, 상기 펩타이드 붕소산 화합물을 포함하는 제제의 안정성을 향상시킨다. 펩타이드 붕소산 화합물을 포함하는 제제의 안정성은 보관기간 동안 유연물질의 함량이 특정 수치 범위 이하의 낮은 농도를 가져야 한다. 예를 들면, 시판제품인 벨케이드 주의 기준 및 시험방법을 보면, Impurity A+B는 1.5% 이하, Impurity C는 1.3% 이하, Impurity D는 0.5% 이하로 함유해야 하며 , 또한총 유연물질은 3.5% 이하로 관리하도록 되어 있다. 이에 따라, 본 발명의 약학 조성물은 하기 화학식 8 내지 11로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물의 함량이 전체 약학 조성물 100중량부를 기준으로 3.5중량부 이하로 포함되는 것일 수 있다. 구체적으로 화학식 8은 Imp A, 화학식 9는 Imp B, 화학식 10은 Imp C 및 화학식 11은 Imp D를 나타낸다.
[화학식 8]
Figure imgf000011_0001
[화학식 9]
Figure imgf000012_0001
예를 들면, 본 발명의 일 예에 따른 안정화 제제는 Impurity A+B는 1.5% 이하， Impurity C는 1.3% 이하, Impurity D는 0.5% 이하로 함유해야 하며， 또한 총 유연물질은 3.5% 이하의 농도로 보관기간 중 안정성을 확보할 수 있다.
【발명의 효과】
본 발명은 프로테아좀 저해제로서 주로 다발성 골수종의 표적 항암제로 사용되는 보르테조밉 (Bortezomib) 붕소산 화합물과 안정화제를 포함하는 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 개선된 안정성을 보여 의약품으로 개발 가능하다. 【발명의 실시를 위한 최선의 형태】
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예 및 실험예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1~5> 보 ο르테조밉과마그네슘 디-글루코네이트 이수화물의 동결건조 제제의 조제
플라스크에 보르테조밉 lOOmg과 tert-부탄올 40ml을 넣고 45 °C에서 10분간 모두 용해될 때까지 교반하였다. 상기 얻어진 용액에 아래 표 2와 같은 조성으로 마그네슘 디-글루코네이트 이수화물과 주사용수 60ml를 넣고 10분간 모두 용해될 때까지 교반하였다. 아래 표 2와 같이 0.1N 염산 또는 0.5N NaOH 용액으로 pH를 맞추고 여과하였다. 바이알에 분주한 후 동결건조기에서 3일간 동결건조하여 동결건조 제제를 수득하였다.
【표 2】
Figure imgf000013_0001
<실시예 6~7>보르테조밉과 칼슘 디-글루코네이트 일수화물의 동결건조 제제의 조제
플라스크에 보르테조밉 lOOmg과 tert-부탄올 40ml을 넣고 45 °C에서 10분간 모두 용해될 때까지 교반하였다. 상기 얻어진 용액에 아래 표 3과 같이 칼슘 디-글루코네이트 일수화물과 주사용수 60ml를 넣고 10분간 모두 용해될 때까지 교반하였다. 0.1N 염산 또는 0.5N NaOH 용액으로 pH를 맞추고 여과하였다.
바이알에 분주한 후 동결건조기에서 3일간 동결건조하여 동결건조 제제를 수득하였다.
【표 3】
성분명 실시예 6 실시예 7
보르테조밉 100 mg
글루콘산칼슴 1000 mg 1000 mg
0. 1N 염산 q . s . - 0.5N NaOH - q . s .
용액의 pH 4.9 7.5
<비교예 1> 보르테조밉 단독 동결건조 제제의 제조
플라스크에 보르테조밉 lOOmg과 tert-부탄을 40ml을 넣고 45 °C에서 10분간 모두 용해될 때까지 교반하였다. 상기 얻어진 용액에 주사용수 60ml를 넣고 10분간 교반하였다. 0.1N 염산 용액으로 pH를 4.9로 맞추고 여과하였다. 바이알에 분주한 후 동결건조기에서 3일간 동결건조하여 동결건조 제제를 수득하였다.
<비교예 2>보르테조밉과 아스코르빈산동결건조 제제의 제조
플라스크에 보르테조밉 lOOmg과 tert-부탄올 40ml을 넣고 45 °C에서 10분간 모두 용해될 때까지 교반하였다. 상기 얻어진 용액에 아스코르빈산 l.Og을 넣고, 주사용수 60ml를 넣고 10분간 교반하였다. 0.1N 염산 용액으로 pH를 4.9로 맞추고 여과하였다. 바이알에 분주한 후 동결건조기에서 3일간 동결건조하여 동결건조 제제를 수득하였다. <비교예 3~4>보르테조밉과 글루콘산 나트륨염의 동결건조 제제의 제조 플라스크에 보르테조밉 lOOmg과 tert-부탄올 40ml올 넣고 45 °C에서 10분간 모두 용해될 때까지 교반하였다. 상기 얻어진 용액에 글루콘산나트륨염 l.Og을 넣고, 주사용수 60ml를 넣고 10분간 교반하였다. 하기의 표 4와 같이 ΐΝ 염산 또는 0.5N NaOH 용액으로 pH를 맞추고 여과하였다. 바이알에 분주한 후 동결건조기에서 3일간 동결건조하여 동결 조 제제를 수득하였다.
【표 4】
Figure imgf000014_0001
<실험예 1>보르테조밉 동결건조 제제의 함량 안정성
함량은 안정성 평가 중 제품의 품질을 평가하는 중요항목 중 하나로써 상기 실시예와 비교예 조성을 60°C 가혹조건에서 보관 후 함량 변화를
관찰하였고, 표 5에 결과를 나타내었다. 【표 5】
Figure imgf000015_0001
본 발명의 실시예는 60 °C 가혹조건에서 4주간 보관 시에 함량의 감소 및 변화가 관찰되지 않았다. 하지만, 안정화제를 사용하지 않은 비교예 1의 경우, 60 °C 2주에 함량이 95% 이하로 감소하였고, 4주 후에는 90% 이하로 감소되어 안정성이 매우 떨어지는 것을 알 수 있다. 비교예 2의 경우, 60°C 2주에 함량이 80.1%로 매우 안정성이 감소하였으며 , 2주차 함량이 함량 기준에 현저히 벗어나 4주차 함량은 측정하지 않았다. <실험예 2> 보르테조밉 동결건조 제제의 유연물질 안정성
상기 실시예 및 비교예 제제에 대하여 , 60°C 가혹조건 보관 후 유연물질을 HPLC로 분석하였다. HPLC 분석을 위한 시료는 검체 약 33mg (보르테조빕 3mg 해당량)에 이동상 A 액 3ml를 넣고 초음파 처리하여 용해시켰다.
HPLC 분석조건은 아래와 같다.
<HPLC 분석 조건 >
컬럼： Symmetry C18 chromatographic column 250mm x 4.6mm, 5^
컬럼 온도: 25 °C
이동상 A: 아세토니트릴 ： 물 ： 포름산 = 30 : 70 : 0.1
이동상 B: 아세토니트릴 ： 물 ： 포름산 = 80： 20： 0.1
유속 ： 1.0ml/분
주입량 : 20
검출기 ： UV 270nm
검체 tray온도 : 5 °C
검액 : 이동상 A： 이동상 B = 9： 1
【표 6】
시간 (분) %A B 0 100 0
15 100 0
30 0 100
45 0 100
47 100 0
55 100 0 실시예 1-7 및 비교예 1-4의 제제에 대하여 가혹조건 보관 후 얻어진 유연물질을 HPLC로 분석한 결과를 아래 표 7에 정리하였다.
하기의 Impurity A, B, C, D의 구조식은 다음과 같다. 화학식 8은 Imp A 화학식 9는 Imp B, 화학식 10은 Imp C 및 화학식 1 1은 Imp D 를 나타낸다.
[화학식 8]
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0003
[화학식 11]
Figure imgf000017_0001
【표 7】
유연물질 Imp A Imp B Imp C Imp D Total 실시예 1 개시시 0.14 0.03 0.02 0.02 0.32
60°C2주 0.10 0.04 0.35 0.04 0.83
60°C4주 0.10 0.04 0.56 0.06 1.06 실시예 2 개시시 0.11 0.03 0.00 0.00 0.21
60°C2주 0.00 0.01 0.11 0.02 0.34
60°C4주 0.00 0.02 0.20 0.03 0.50 실시예 3 개시시 0.14 0.00 0.02 0.02 0.39
60°C2주 0.15 0.00 0.36 0.03 0.71
60°C4주 0.12 0.00 0.50 0.02 1.09 실시예 4 개시시 0.12 0.03 0.00 0.02 0.23
60°C2주 0.03 0.01 0.14 0.10 0.44
60°C4주 0.04 0.01 0.36 0.14 0.80 실시예 5 개시시 0.14 0.02 0.02 0.00 0.21
60°C2주 0.03 0.02 0.21 0.02 0.51
60°C4주 0.04 0.01 0.26 0.30 0.67 실시예 6 개시시 0.21 0.00 0.03 0.02 0.38
60°C2주 0.09 0.00 0.23 0.33 0.78
60°C4주 0.18 0.00 0.28 0.37 0.95 실시예 7 개시시 0.10 0.04 0.00 0.02 0.22
60°C2주 0.05 0.01 0.34 0.32 0.90
60°C4주 0.07 0.02 0.60 0.40 1.32 비교예 1 개시시 - - 0.01 ― 0.10
60°C2주 1.82 0.79 3.36 0.07 7.28
60°C4주 1.84 0.82 7.24 0.12 12.73 비교예 3 개시시 0.15 0.03 0.02 0.00 0.25
60°C2주 0.04 0.02 0.96 0.22 1.59
60°C4주 0.04 0.01 1.68 0.44 2.35 비교예 4 개시시 0.10 0.03 0.00 0.00 0.20
60°C2주 0.00 0.02 0.24 0.47 1.04
60°C4주 0.00 0.03 0.50 0.89 2.02 시판제품인 벨케이드 주의 기준 및 시험방법을 보면, Impurity A+B는 1.5% 이하, Impurity C는 1.3% 이하, Impurity D는 0.5% 이하로 함유해야 하며 , 또한 총 유연물질은 3.5% 이하로 관리하도록 되어 있다.
안정화제를 사용하지 않은 비교예 1의 경우, 개시 시에 Impurity Α, Β, 및
D는 검출되지 않았으며, 60 °C 가혹보관조건에서 2주간 보관한 경우에, 유연물질 A,B,C가 크게 증가하였고 총 유연물질이 7.28%로 크게 증가하여 기준을
초과하였다.
또한, 안정화제로 글루콘산 나트륨염을 사용한 비교예 3과 4의 경우, 60°C 가흑 보관조건에서 4주 동안 보관 시 pH가 높은 7.5 조성물에서는 유연물질 C가
1.68%로 크게 증가하고 , ρΗ가 낮은 4.0 조성물에서는 유연물질 D가 0.89%로 크게 증가하여 기준을 초과하였다.
반면， 본 발명의 실시예 1 내지 5의 동결건조제제는 60 °C 가혹
보관조건에서 4주 동안 보관 시 유연물질이 기준에 적합하였고, 비교예와 비교시 조성물의 pH 변화 및 안정화제의 양과 상관없이 매우 안정한 것을 알 수 있었다. 또한， 글쿠콘산 칼슴염을 사용한 본 발명의 실시예 6~7의 동결건조제제도 60 °C 가흑 보관조건에서 4주 동안 보관 시 유연물질이 기준에 적합하여 비교예 대비 매우 안정한 것을 확인하였다.

Claims

【청구의 범위】 【청구항 1】 펩타이드 붕소산 화합물과, 하기 화학식 1로 나타내는 화합물을 포함하는 L>정화 약학 조성물:
[화학식 1]
Figure imgf000019_0001
상기 화학식 i에서,
Μ = Mg+2 또는 Ca+2이고,
m = 2의 정수이고,
x = 0, 1 또는 2의 정수이다.
【청구항 2】
제 1 항에 있어서, 상기 펩타이드 붕소산 화합물은 하기 화학식 2로 나타내는 화합물인 것인, 약학 조성물:
[화학식 2] H
Figure imgf000019_0002
상기, R1 , R2 및 R3은 독립적으로 수소, C1 내지 10 탄소수의 알킬, C1 내7' 10 탄소수의 알콕시, C5 내지 12 탄소수의 아릴옥시, C5 내지 12 탄소수의 아르알킬, C5 내지 12 탄소수의 아르알콕시, C6 내지 12 탄소수의 아릴, C3 내지 12의 탄소수를 갖고 Ν, Ο, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴, C3 내지 6 탄소수의 사이클로알킬, C3 내지 6의 탄소수를 가지며 Ν, Ο, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 해테로원자를 포함하는 5 내지 7원 사이클로헤테로알킬， C3 내지 10 탄소수의 다이알킬설파이드， C3 내지 10 탄소수의 알킬티올, 및 C3 내지 10탄소수의 알킬아민으로 이루어진 군에서 선택된 치환기이거나; 상기 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, C1 내지 10 탄소수의 알킬， C1 내지 10 탄소수의 알콕시, C5 내지 12 탄소수의 아릴옥시, C5 내지 12 탄소수의 아르알킬, C5 내지 12 탄소수의 아르알콕시, C6 내지 12 탄소수의 아릴, C3 내지 12 탄소수를 갖고 Ν, Ο, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의
헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴, C3 내지 6 탄소수의 사이클로알킬 및 C3 내지 6의 탄소수를 가지며 Ν, Ο, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 사이클로헤테로알킬, C3 내지 10탄소수의 다이알킬설파이드, C3 내지 10 탄소수의 알킬티올, 및 C3 내지 10 탄소수의 알킬아민으로 이루어진 군에서 선택된 치환기가, 상기 화학식 2의 화합물에
R2 포함된 아미노산 골격 에 ° 내의 인접한 질소 원자와 함께 C3 내지 6 탄소수을 가지며 Ν, Ο, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의
헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 사이클로헤테로알킬을 형성하며;
상기 η은 1 내지 8의 정수이다.
【청구항 3】
제 2항에 있어서， 상기 화학식 2의 R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, n-부틸, 아이소부될， 네오펜틸， 페닐, 디클로로페닐， 피라질,
4ᅳ ((t_부록시카르보닐)아미노)부틸, 3- (니트로아미디노)프로필,
(1-사이클로펜틸 -9-시아노)노닐, 나프틸메틸, 벤질, 벤질옥시 및 피를리딘로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상이고， 상기 n은 1 또는 2의 정수인, 약학 조성물.
【청구항 4】
제 2 항에 있어서, 상기 펩타이드 붕소산 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 보르테조밉 (Bortezomib) 또는 하기 화학식 7로 표시되는
익사조밉 (Ixazomib)인 약학 조성물:
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
【청구항 5】
제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1로 나타내는 화합물은 칼슘
디-글루코네이트 일수화물 및 마그네슘 디-글루코네이트 이수화물로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상인 약학 조성물.
【청구항 6】
제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 상기 펩타이드 붕소산 화합물 1중량부 대비 3 내지 12 중량부로 포함되는 것인 약학 조성물.
【청구항 7]
제 1 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 하기 화학식 8 내지 1 1로 표시되는 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물의 함량이, 전체 약학 조성물 100중량부를 기준으로 3.5 중량부 이하인, 약학 조성물:
[화학식 8]
Figure imgf000022_0001
[화학식 9]
Figure imgf000022_0002
【청구항 8】
제 1 항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 4 내지 8인 것인 약학 조성물. 【청구항 9】 제 1 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 주사제인 약학 조성물.
【청구항 101
제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 동결 건조 제제인 약학 조성물ᅳ
【청구항 1 1】
제 1 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 다발성 골수종의 치료를 위한 것인 약학 조성물.
【청구항 12】
하기 화학식 1로 나타내는 화합물을 이용하여 템타이드 붕소산 화합물 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 안정성을 향상시키는 방법:
[화학식 1 ]
Figure imgf000023_0001
상기 화학식 1에서,
M - Mg+2 또는 Ca+2이고，
m = 2의 정수이고,
x = 0, 1 또는 2의 정수이다.
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