ES2884123T3 - Formulaciones de inhibidores de xantina oxidasa - Google Patents

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Abstract

Composición que comprende un inhibidor de xantina oxidasa y una base orgánica y, opcionalmente, un portador farmacéuticamente aceptable; en la que (i) la base orgánica es lisina o arginina u ornitina, (ii) el inhibidor de xantina oxidasa es alopurinol u oxipurinol, (iii) el inhibidor de xantina oxidasa y la base orgánica están en forma de polvo, y (iv) la proporción molar del inhibidor de xantina oxidasa respecto a la base orgánica es de 1:0,01 a 1:100.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones de inhibidores de xantina oxidasa
La presente solicitud reivindica la prioridad sobre el contenido de la Solicitud Provisional No. 61/790,414 presentada el 15 de marzo de 2013 bajo la ley 35 USC 119.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
El aumento crónico del ácido úrico en suero se ha asociado con la fisiopatología de la gota, la hipertensión (1), el síndrome metabólico y la diabetes (2) y la enfermedad renal (3). De manera similar, el aumento del ácido úrico en suero se ha asociado con una disminución de la biodisponibilidad del óxido nítrico (4) y una mayor producción de radicales libres de oxígeno (5). El ácido úrico es prácticamente insoluble en agua o en disolventes orgánicos comunes, pero se puede disolver en una solución básica, tal como las soluciones acuosas de U2CO3 (6), KOH (7), NaOH (8) e hidróxido de amonio (9).
Históricamente, se han suministrado inhibidores de xantina oxidasa (XOI, del inglés xanthine oxidase inhibitor) en forma de comprimidos para su utilización en el tratamiento de la gota y la hiperuricemia (Patente US5,484,605). Se ha informado que estos compuestos son útiles en el tratamiento de la resorción ósea excesiva (Patente US5,674,887). Dos inhibidores de xantina oxidasa: el alopurinol y el oxipurinol son poco solubles y poco biodisponibles, dando como resultado el desarrollo de formulaciones desarrolladas específicamente para tratar la gota o el cáncer, para abordar este problema. Se han formulado composiciones que contienen alopurinol y oxipurinol para mejorar la reabsorción de los compuestos en el tratamiento de la gota y enfermedades intestinales inflamatorias crónicas o en el contexto del cáncer. Estas composiciones incluyen formas de dosificación oral de sales alcalinas o alcalinotérreas de oxipurinol, en un estado amorfo o cristalino, no micronizado; y oxipurinol o sus sales alcalinas o alcalinotérreas en forma de dispersión de sólidos con adyuvantes farmacológicamente inertes. (Patentes US5,661,154 y US5,368,864).
Además, Ammar et al (Die Pharmazie: an international journal of pharmaceutical sciences, 1994) describe la mejora de la solubilidad del alopurinol mediante la utilización de cafeína de base orgánica, mientras que Atsushi Hirano et al (The Journal of Physical Chemistry B, 2010) da a conocer la arginina para aumentar la solubilidad de fármacos poco solubles que contienen estructuras aromáticas, tales como los galatos de alquilo.
La cita de cualquier referencia en la presente memoria descriptiva no es una admisión de que dicha referencia esté disponible como técnica anterior a la presente invención.
CARACTERÍSTICAS
Los presentes solicitantes pudieron demostrar una mayor solubilidad en equilibrio, una mayor velocidad de disolución y solubilidad de XOI y, más específicamente, del oxipurinol utilizando moléculas orgánicas u orgánicas básicas, en soluciones acuosas en comparación con el oxipurinol ácido libre. La presente invención se refiere a una composición que comprende un inhibidor de xantina oxidasa y una base orgánica y, opcionalmente, un portador farmacéuticamente aceptable; en la que (i) la base orgánica es lisina o arginina u ornitina, (ii) el inhibidor de xantina oxidasa es alopurinol u oxipurinol, (iii) el inhibidor de xantina oxidasa y la base orgánica están en forma de polvo y (iv) la proporción molar del inhibidor de xantina oxidasa respecto a la base orgánica es de 1:0,01 a 1:100. Otras realizaciones de la presente invención se definen en las reivindicaciones adjuntas.
Cualquier objeto que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se da a conocer únicamente con fines informativos.
En la presente memoria descriptiva se dan a conocer nuevas formulaciones de inhibidores de xantina oxidasa con bases orgánicas y formulaciones que mejoran la solubilidad en equilibrio, la solubilidad general y la disolución de inhibidores de xantina oxidasa en presencia de disolventes. Estas formulaciones pueden proporcionar procedimientos ventajosos de tratamiento o protección (por ejemplo, prevención de una afección o enfermedad debida a hiperuricemia) de individuos (paciente o animal) al demostrar propiedades químicas, biológicas y/o físicas mejoradas en comparación con formulaciones que comprenden solo un inhibidor de xantina oxidasa. De este modo, las formulaciones pueden abordar la necesidad de formas de dosificación más eficaces para los inhibidores de xantina oxidasa. En la presente memoria descriptiva se demuestran las propiedades de la presente invención que pueden permitir una mayor solubilidad, una disolución más rápida, una mayor biodisponibilidad y una mayor reabsorción que una dosis comparable de oxipurinol ácido libre.
En un aspecto, se da a conocer una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de xantina oxidasa y una base orgánica que mejora o produce la solubilización del inhibidor de xantina oxidasa y, opcionalmente, un portador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, se da a conocer una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de xantina oxidasa y una base orgánica que mejora o produce la solubilización del inhibidor de xantina oxidasa en un disolvente acuoso u orgánico.
En otro aspecto adicional, se da a conocer una composición que comprende un inhibidor de xantina oxidasa y una base orgánica que está adaptada para la administración oral del inhibidor de xantina oxidasa.
En la presente memoria descriptiva se dan a conocer composiciones que, tras el metabolismo, pueden dar como resultado una mayor disponibilidad o biodisponibilidad de óxido nítrico, al proporcionar un sustrato metabólico para la producción de óxido nítrico aparte de una producción disminuida de radicales libres de oxígeno o en combinación con la misma.
En una realización de composición específica, el inhibidor de xantina oxidasa y la base orgánica pueden estar en una proporción seleccionada para aumentar la solubilidad del inhibidor de xantina oxidasa, aumentar la actividad del inhibidor de xantina oxidasa o proporcionar un efecto beneficioso.
En una realización específica, un aminoácido básico es un subconjunto de moléculas orgánicas básicas.
Otro aspecto de la realización es una proporción específica de inhibidor de xantina oxidasa y base orgánica que aumenta la solubilidad del inhibidor de xantina oxidasa en soluciones acuosas y/o mejora o disminuye adicionalmente los efectos secundarios asociados con la administración de inhibidores de xantina oxidasa. En otra realización, una proporción molar de XOI respecto a base orgánica es de 1:0,01 a 1:100, más específicamente, de 1:0,1 a 1:10.
Una realización única de la composición de inhibidor de xantina oxidasa y base orgánica es la biodisponibilidad mejorada o aumentada del óxido nítrico en un animal o paciente.
Otro aspecto que se da a conocer es que una mezcla en polvo de inhibidor de xantina oxidasa y aminoácido básico aumenta la solubilidad acuosa y la biodisponibilidad para la administración oral que acompaña a una solución acuosa.
En un aspecto de lo dado a conocer se encuentra una composición de inhibidor de xantina oxidasa y base orgánica que disminuye la solubilidad de purinas, xantina, ácidos nucleicos o ácido úrico en un animal. En particular, la base orgánica puede disminuir la solubilidad de purinas o xantina o ácidos nucleicos o ácido úrico in situ en el ser humano.
Una realización es una composición de un inhibidor de xantina oxidasa y una molécula orgánica que, cuando se administra y metaboliza, proporciona una fuente de óxido nítrico. Más específicamente, una molécula orgánica, tal como citrulina o arginina o una molécula orgánica derivada de citrulina o arginina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
En otra realización, se da a conocer una composición de un inhibidor de xantina oxidasa y una base orgánica que induce una disminución de la hipertensión, de la hipertensión de nueva aparición, prehipertensión o hipertensión, y/o mejora la resistencia vascular sistémica, reduce la resistencia a la insulina, disminuye el síndrome metabólico, retrasa, previene o trata la diabetes, retrasa, previene o trata la nefropatía diabética, retrasa, previene o trata la retinopatía diabética.
En una realización adicional, se da a conocer una composición que comprende un inhibidor de xantina oxidasa y un aminoácido básico, meglumina, tris(hidroximetil)-aminometano o colina.
En otra realización adicional, la composición de un inhibidor de xantina oxidasa y una molécula orgánica, en la que la molécula orgánica tiene una solubilidad en agua superior a 5 mg/ml.
En una realización específica, la composición contiene un inhibidor de xantina oxidasa, una molécula orgánica y/u otros excipientes. En la que la molécula orgánica produce una solución básica al exponerse a un disolvente acuoso. Se puede realizar una descripción de una base orgánica tal como se define en el "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use" P. Heinrich Stahl y Camille G Wermuth (Eds), publicado por VHCA (Suiza) y Wiley-VCH (FRG), 2011.
En una realización particular, se da a conocer una composición que comprende un inhibidor de xantina oxidasa y un aminoácido básico, en particular arginina o lisina o un aminoácido modificado con propiedades básicas en solución acuosa.
En determinadas realizaciones, el inhibidor de xantina oxidasa en una composición, según la presente invención, es alopurinol u oxipurinol o, no según el alcance de la presente invención, febuxostat o sus sales farmacéuticamente aceptables. En particular, se da a conocer una composición estable y sustancialmente purificada que comprende alopurinol u oxipurinol, más particularmente oxipurinol, y una base orgánica, y opcionalmente un portador, excipiente, vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se da a conocer un proceso para preparar composiciones que contienen inhibidor de xantina oxidasa. En un aspecto relacionado específico, el proceso para preparar una composición comprende uno que incluye alopurinol u oxipurinol y una base o bases orgánicas, y/u otros excipientes.
En una realización, la presente invención describe un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar un inhibidor de xantina oxidasa (por ejemplo, alopurinol u oxipurinol) y una base orgánica que mejora la solubilización del inhibidor de xantina oxidasa y, opcionalmente, un portador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se contempla un procedimiento para aumentar la solubilidad acuosa de un inhibidor de xantina oxidasa, que comprende un inhibidor de xantina oxidasa y una base orgánica que mejora o produce la solubilización del inhibidor de xantina oxidasa. En una realización, la base orgánica es un agente hidrótropo.
Las composiciones dadas a conocer en la presente memoria descriptiva se pueden administrar a un individuo para tratar o prevenir una afección o enfermedad que requiera la modulación de la xantina oxidasa o que utilice inhibidores de xantina oxidasa para tratar o prevenir la afección o enfermedad. (Véase, por ejemplo, las Patentes US20080096904; US20100120796 o US20090130078). Por lo tanto, la presente invención se refiere a un procedimiento para prevenir o tratar una afección o enfermedad que requiere la modulación de la xantina oxidasa o que utiliza inhibidores de xantina oxidasa para tratar o prevenir la afección o enfermedad que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de la presente invención. También se dan a conocer procedimientos profilácticos y terapéuticos que comprenden administrar a un individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas dadas a conocer en la presente memoria descriptiva se pueden adaptar para su administración a un individuo de varias formas. Pueden administrarse de una manera conveniente, tal como por vías oral y parenteral (por ejemplo, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intraarticular, intraesternal, inyección, infusión y subcutánea).
Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, el término "aproximadamente", tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva se refiere a valores que son ± 10 % del valor establecido.
La presente invención contempla un procedimiento para administrar un inhibidor de xantina oxidasa poco soluble a un individuo que lo necesita, que comprende administrar una composición que contiene el inhibidor de xantina oxidasa y una base orgánica que mejora o produce la solubilización del inhibidor de xantina oxidasa.
La presente invención contempla también la utilización de cualquiera de las composiciones de la presente invención para prevenir y/o mejorar la gravedad de la enfermedad, los síntomas de la enfermedad y/o la periodicidad de la recurrencia de una afección o enfermedad descrita en la presente memoria descriptiva.
La presente invención se refiere a la utilización de un inhibidor de xantina oxidasa y una base orgánica en la preparación de un medicamento para tratar una afección o enfermedad descrita en la presente memoria descriptiva. Otros objetivos, características y ventajas de la presente invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Debe entenderse, sin embargo, que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican realizaciones preferentes de la presente invención, se proporcionan únicamente a modo de ilustración.
DESCRIPCIÓN BREVE DE LOS DIBUJOS
Figura 1: muestra la solubilidad en equilibrio, el perfil de disolución y la solubilidad del oxipurinol ácido libre durante una duración de 30 horas.
Figura 2: demuestra la solubilidad en equilibrio para una mayor disolución y solubilidad de oxipurinol en solución acuosa en presencia de 1 equivalente molar de lisina.
Figura 3: muestra la solubilidad en equilibrio para el oxipurinol, el aumento de la disolución y solubilidad del oxipurinol en presencia de un equivalente 1 molar de L-arginina.
Figura 4: muestra la solubilidad en equilibrio para una mayor disolución de oxipurinol en colina.
La evidencia presentada en las figuras 2 y 3 muestra que una molécula orgánica con propiedades básicas en solución acuosa puede ser ventajosa para aumentar la solubilidad del XOI en comparación con el oxipurinol ácido libre de la figura 1 o moléculas orgánicas neutras, tales como la colina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Muchos inhibidores de xantina oxidasa poseen diversos efectos secundarios y deficiencias entre las que se incluyen náuseas, malestar gastrointestinal, erupción cutánea y escasa biodisponibilidad. En la presente memoria descriptiva se describe una formulación de dosificación de inhibidor de xantina oxidasa (XOI) que proporciona mejoras en los efectos secundarios de los comprimidos de XOI. También se describe en la presente memoria descriptiva una composición que mejora la disolución y solubilidad del oxipurinol ácido libre cuando se administra con un aminoácido que es básico. La forma de dosificación comprende uno cualquiera, cualquier combinación o todos los XOI y, más específicamente, puede ser alopurinol, oxipurinol, 1-metilxantina o polvo que muestra una mayor solubilidad de XOI en comparación con la forma de ácido libre. Véanse las figuras 1 -4.
Por consiguiente, se da a conocer una formulación de dosificación para su utilización con inhibidores de xantina oxidasa que proporciona un efecto secundario y un perfil farmacocinético mejorados para su utilización en el tratamiento de las consecuencias para la salud relacionadas con la hiperuricemia. El ambiente ácido del estómago (pH) puede favorecer la formación de cristales de XOI al igual que otros compartimentos del tracto gastrointestinal. Se ha descubierto que la solubilidad o biodisponibilidad de los XOI se puede mejorar sin inducir los efectos secundarios adversos que experimentan, típicamente, los XOI en su forma convencional. En particular, se dan a conocer formulaciones que implementan una base orgánica, tal como aminoácidos básicos, dipéptidos básicos o tripéptidos básicos, que tienen un efecto neutralizante, por lo que pueden disminuir la formación de cristales de x Oi, purinas, pirimidina, xantinas y ácido úrico. Opcionalmente, el bicarbonato es un componente opcional y puede servir para reducir la formación de cristales de urato.
El término "aminoácido" se refiere a alfa-aminoácidos, beta-aminoácidos, gamma-aminoácidos y delta-aminoácidos de origen natural y sintético e incluye los aminoácidos que se encuentran en las proteínas, es decir, glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptófano, prolina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, arginina e histidina. En determinadas realizaciones, el aminoácido está en configuración L. Alternativamente, el aminoácido puede ser un derivado de alanilo, valinilo, leucinilo, isoleucinilo, prolinilo, fenilalaninilo, triptofanilo, metioninilo, glicinilo, serinilo, treoninilo, cisteinilo, tirosinilo, asparaginilo, glutaminilo, aspartoilo, glutaroilo, lisinilo, arginilo, histidinilo, beta-alanilo, beta-valinilo, beta-leucinilo, isoleucinilo, beta-prolinilo, beta-fenilalaninilo, beta-triptofanilo, beta-metioninilo, beta-glicinilo, beta-serinilo, beta-treoninilo, beta-cisteinilo, beta-tirosinilo, beta-asparaginilo, beta-glutaminilo, beta-aspartoilo, beta-glutaroilo, beta-lisinilo, beta-argininilo o beta-histidinilo.
"Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en determinadas realizaciones, a mejorar una enfermedad o trastorno que existe en un individuo. En otra realización, "tratar" o "tratamiento" incluye mejorar, como mínimo, un parámetro físico, que puede ser imperceptible para el individuo. En otra realización adicional, "tratar" o "tratamiento" incluye modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma perceptible) o fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) o ambos. En otra realización adicional. "tratar" o "tratamiento" incluye retrasar la aparición de la enfermedad o trastorno.
La expresión "aminoácido modificado" se refiere a un aminoácido que no es un aminoácido proteinogénico, o una variante del mismo modificada postraduccionalmente. En particular, la expresión se refiere a un aminoácido que no es uno de los 20 aminoácidos comunes o pirrolisina o selenocisteína, o variantes modificadas postraduccionalmente de los mismos.
"Inhibidor de xantina oxidasa" se refiere a compuestos que inhiben la xantina oxidasa. Se pueden utilizar procedimientos conocidos en la técnica para determinar la capacidad de un compuesto para inhibir la xantina oxidasa. (Véase, por ejemplo, el ensayo descrito en la Patente US6,191,136). Se ha demostrado que varias clases de compuestos son capaces de inhibir la xantina oxidasa, y los químicos médicos conocen bien los compuestos y las formas en que pueden utilizarse para tal fin. El experto en la materia apreciará que los inhibidores de xantina oxidasa son numerosos y que la presente invención se puede llevar a cabo con cualquiera de las clases de inhibidores de xantina oxidasa farmacéuticamente aceptables. La naturaleza y síntesis de los compuestos se explican bien en esas patentes y publicaciones.
Se pueden utilizar derivados funcionales de un inhibidor de xantina oxidasa en determinadas realizaciones. "Derivado funcional" se refiere a un compuesto que posee una actividad biológica (funcional o estructural) que es sustancialmente similar a la actividad biológica de un inhibidor de xantina oxidasa. La expresión "derivado funcional" pretende incluir "variantes", "análogos" o "derivados químicos" de un inhibidor de xantina oxidasa. El término "variante" se refiere a una molécula sustancialmente similar en estructura y función a un inhibidor de xantina oxidasa o una parte del mismo. Una molécula es "sustancialmente similar" a un inhibidor de xantina oxidasa si ambas moléculas tienen estructuras sustancialmente similares o si ambas moléculas poseen una actividad biológica similar. El término "análogo" se refiere a una molécula sustancialmente similar en función a un inhibidor de xantina oxidasa. La expresión "derivado químico" describe una molécula que contiene restos químicos adicionales que normalmente no forman parte de la molécula base. Un derivado puede ser un "derivado fisiológicamente funcional" que incluye un bioprecursor o "profármaco" que puede convertirse en un inhibidor de xantina oxidasa.
Los efectos beneficiosos de las formulaciones dadas a conocer son particularmente evidentes con los inhibidores de xantina oxidasa que son poco solubles. Poco soluble puede referirse a un fármaco que tiene una solubilidad en agua de menos de, aproximadamente, 200 |xg/ml, más particularmente, 100 |xg/ml a 37 °C. Un fármaco poco soluble también puede tener un coeficiente de partición más elevado. El coeficiente de partición o coeficiente de distribución se puede definir como log (Co/Cw) en el que Co y Cw son las concentraciones de equilibrio del principio terapéutico en octanol y agua. Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, el término "aproximadamente", tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, se refiere a valores que son ± 10 % del valor establecido.
Entre los compuestos que son particularmente útiles se incluyen alopurinol (4-hidroxi-pirazolo[3,4-d]pirimidina) u oxipurinol (4,6-dihidroxipirazolo[3,4-d]pirimidina], o formas tautoméricas de los mismos.
Los inhibidores de xantina oxidasa para su utilización en la presente invención se pueden sintetizar mediante procedimientos conocidos. Algunos inhibidores terapéuticos de xantina oxidasa también están disponibles en el mercado, tales como alopurinol, febuxostat y oxipurinol.
Un inhibidor de xantina oxidasa puede estar en forma no cristalina, o en forma cristalina o amorfa, o puede ser una sal farmacéuticamente aceptable de un inhibidor de xantina oxidasa.
La expresión "base orgánica" se refiere a una base de hidrocarburo. Se puede seleccionar una base orgánica que mejora la solubilidad de un inhibidor de xantina oxidasa particular para su utilización en una composición de la presente invención. Generalmente, se selecciona una base orgánica farmacéuticamente aceptable para su utilización en la presente invención.
La base orgánica puede ser un compuesto solubilizante que aumenta la solubilidad acuosa de un inhibidor de xantina oxidasa diana. Un compuesto solubilizante puede ser un agente hidrótropo que aumenta la afinidad de un inhibidor de xantina oxidasa diana por el agua. La concentración y/o solubilidad de un inhibidor de xantina oxidasa en una composición de la presente invención puede ser mayor en presencia del agente hidrótropo que en su ausencia. Un agente hidrótropo se puede caracterizar por uno o más de los siguientes aspectos:
a) comprende, como mínimo, un resto hidrófobo;
b) solubilidad en agua elevada (por ejemplo, como mínimo, 2 M);
c) desestabiliza la estructura del agua y al mismo tiempo interactúa con un fármaco poco soluble;
d) a altas concentraciones solubiliza un fármaco poco soluble en agua;
e) se autoasocia y forma estructuras planas o de capa abierta no covalentes;
f) no es reactivo;
g) no es tóxico; y/o
h) no produce ningún efecto de temperatura cuando se disuelve en agua;
Una base orgánica puede ser una base orgánica de clase 1, clase 2 o clase 3, tal como se describen en el "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use" P. Heinrich Stahl y Camille G Wermuth (Eds), publicado por VHCA (Suiza) y Wiley-VCH (FRG), 2011.
En realizaciones específicas, la base orgánica puede ser (a) una base de clase 1 con un pKa1 entre, aproximadamente, 7 y 13, entre las que se incluyen L-arginina, D-arginina, colina, L-lisina, D-lisina y cafeína.
Entre los "aminoácidos básicos" se incluyen arginina, lisina y ornitina. Según la presente invención, la "arginina" se refiere al L-aminoácido de origen natural. En la presente memoria descriptiva se dan a conocer además cualquier equivalente bioquímico y cualquier precursor, forma básica, análogos funcionalmente equivalentes y derivados fisiológicamente funcionales del mismo. Incluye sulfatos de L-arginina y sulfatos de sus análogos funcionales. Entre los derivados se incluyen péptidos (es decir, poli L-arginina, oligómeros de arginina), otros precursores de óxido nítrico, tales como homoarginina o arginina sustituida, tal como hidroxil-arginina. Por lo tanto, entre los compuestos de arginina adecuados que pueden utilizarse se incluyen L-arginina, D-arginina, DL-arginina, L-homoarginina y N-hidroxi-L-arginina, incluidos sus análogos nitrosados y nitrosilados (por ejemplo, L-arginina nitrosada, L-arginina nitrosilada, N-hidroxi-L-arginina nitrosada, N-hidroxi-L-arginina nitrosilada, L-homoarginina nitrosada y L-homoarginina nitrosilada, precursores de L-arginina y/o sales fisiológicamente aceptables de la misma, entre los que se incluyen, por ejemplo, citrulina, ornitina, glutamina, lisina, polipéptidos que comprenden, como mínimo, uno de estos aminoácidos e inhibidores de la enzima arginasa (por ejemplo, N-hidroxi-L-arginina y ácido 2 (S)-aminoboronohexalioico). Entre las fuentes de origen natural se incluyen la protamina. Puede seleccionarse un compuesto de arginina que reduzca los lípidos séricos.
Según la presente invención, "lisina" se refiere al L-aminoácido de origen natural. En la presente memoria descriptiva se dan a conocer además cualquier equivalente bioquímico y cualquier precursor, forma básica, análogos funcionalmente equivalentes y derivados fisiológicamente funcionales del mismo. Incluye sulfatos de L-lisina y sulfatos de sus análogos funcionales. Entre los derivados se incluyen péptidos (es decir, poli L-lisina, oligómeros de lisina), otros tales como homolisina, derivados de L-N6-(1-iminoetil)lisina o lisina sustituida, tales como lisina metilada, hidroxilisina, lisina sustituida con un grupo N-epsilon-alcoxi o N-epsilon-alquenoxicarbonilo, lisina sustituida con un grupo Nc-fluoroalquiloxicarbonilo o Nc-fluoroalquilsulfonilo, lisina sustituida con NX-(2-nitropeniltio)-N-epsilonacilo, o lisina sustituida con un grupo N-alquilsulfonilo o alquil-aminocarbonilo. Por lo tanto, entre los compuestos de lisina adecuados que se pueden utilizar se incluyen L-lisina, D-lisina, DL-lisina, 6,6-dimetil lisina, L-homolisina y N-hidroxi-L-lisina, N-epsilon-2-hexildeciloxicarbonil-L-lisina, N-epsilon-2-deciltetradeciloxicarbonil-L-lisina, N-epsilon-tetradeciloxicarbonil-L-lisina, N-epsilon-2-hexadeciloxi-N-epsilon-2-hexildeciloxicarbonil-L-lisina, L-N6-(1-iminoetil)lisina, N-epsilon-2-deciltetradeciloxicarbonil-L-lisina, N-epsilon-tetradeciloxicarbonil-L-lisina, Nc-2-(F-octil)etiloxicarbonil-L-lisina o Nc-2-(F-hexil)etiloxicarbonil-L-lisina, N-epsilon-dodecilsulfonil-L-lisina, N-epsilondodecilaminocarbonil-L-lisina, incluidos sus análogos nitrosados y nitrosilados (por ejemplo, L-lisina nitrosada, L-lisina nitrosilada, N-hidroxi-L-lisina nitrosada, N-hidroxi-L-lisina nitrosilada, L-homolisina nitrosada y L-homolisina nitrosilada, precursores de L-lisina y/o sales fisiológicamente aceptables de las mismas. La lisina y los análogos y derivados de la misma se pueden preparar utilizando procedimientos conocidos en la técnica o se pueden obtener de fuentes comerciales. Por ejemplo, la L-lisina se produce comercialmente utilizando Corynebacterium glutamicum, Brevibacterium flavum y Brevibacterium lactofermentum gram positivas (Kleemann, A., et. Al., "Amino Acids", en ULLMANN'S ENCYCLOPEDIA OF INDUSTRIAL CHEMISTRY, vol. A2, págs. 57-97, Weinham: VCH-Verlagsgesellschaft (1985)), u organismos mutantes.
Una "afección" y/o "enfermedad" contemplada en la presente memoria descriptiva se refiere a una indicación que requiere la modulación de la xantina oxidasa o que utiliza inhibidores de xantina oxidasa para tratar o prevenir la afección o enfermedad. En aplicaciones particulares, la afección o enfermedad es una enfermedad cardiovascular y enfermedades relacionadas, hipertensión, hipertensión esencial, hiperlipidemia, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, lesión por diabetes en tejidos que incluyen el corazón, pulmón, riñón, tracto gastrointestinal y cerebro, diabetes, enfermedades inflamatorias de las articulaciones tales como artritis reumatoide, dificultad respiratoria, enfermedad renal, disfunción renal, enfermedad hepática, gota, hiperuricemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia y afecciones asociadas con una resorción ósea excesiva.
La presente invención da a conocer composiciones que comprenden inhibidores de xantina oxidasa y una base orgánica que mejora o produce la solubilización del inhibidor de xantina oxidasa y, opcionalmente, un portador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Un inhibidor de xantina oxidasa y una base orgánica se seleccionan, preferentemente, para asegurar la máxima solubilidad, biodisponibilidad o actividad del inhibidor de xantina oxidasa sin aumentar ningún efecto secundario. Además, las composiciones de la presente invención contemplan polvos micronizados, liofilizados o pulverizados en seco compuestos de XOI combinado con una o más moléculas orgánicas o bases orgánicas o aminoácidos básicos, que mejoran la solubilidad en equilibrio, disolución o solubilidad o biodisponibilidad en una solución acuosa, en comparación con el oxipurinol ácido libre en agua.
La presente invención contempla una composición farmacéutica que comprende una dosis unitaria de, como mínimo, un XOI y una base orgánica junto con un portador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Una "dosis unitaria" se refiere a una dosis unitaria, es decir, única, que comprende todos los componentes de una composición de la presente invención, que puede administrarse a un paciente. Una "dosis unitaria" puede manipularse y empaquetarse fácilmente, permaneciendo como una dosis unitaria física y químicamente estable que comprende el principio activo y la base orgánica con portadores, excipientes y vehículos farmacéuticos. Como alternativa, se proporciona un kit de dosificación que comprende un inhibidor de xantina oxidasa y una base orgánica, y los componentes restantes, en recipientes separados, y el inhibidor y la base, y los componentes restantes, se combinan antes de la administración. En particular, un kit de dosificación comprende un inhibidor de xantina oxidasa y una base orgánica en recipientes separados, y no según el alcance de la presente invención, se prepara una solución para su utilización combinando los ingredientes con un portador adecuado, tal como agua estéril, antes de la administración.
Según otra realización, se dan a conocer composiciones que comprenden un XOI, una base orgánica y/o colina y un antioxidante. Un antioxidante utilizado para las realizaciones de la composición puede incluir ácido alfalipoico, n-acetilcisteína, vitamina C.
Otra realización se refiere a formas de dosificación estériles de una composición de la presente invención.
Se puede proporcionar una formulación en forma liofilizada adecuada para la reconstitución y administración en un individuo. También se da a conocer una formulación en la que el XOI, la base orgánica y otros ingredientes de la composición se proporcionan en una forma no liofilizada o liofilizada separados entre sí. Los ingredientes se pueden combinar para producir una composición farmacéutica que sea adecuada para la administración a un individuo. Las composiciones de la presente invención pueden tener propiedades fisicoquímicas y farmacológicas sorprendentes. Las composiciones pueden tener una o más de las siguientes características: solubilidad en equilibrio favorable, solubilidad, pH fisiológico compatible, estabilidad mejorada, conservación duradera, mejor tolerabilidad y propiedades físicas deseables (por ejemplo, propiedades de compresión y flujo) que permiten la fabricación de una formulación útil para fines medicinales farmacéuticos. El inhibidor de xantina oxidasa activo en una composición de la presente invención se puede absorber más rápidamente y en un grado más elevado dando como resultado una biodisponibilidad mejorada. Una composición de la presente invención también puede ser sustancialmente no tóxica o tener una menor toxicidad. Por consiguiente, se espera que las composiciones de la presente invención, es decir, las composiciones que comprenden alopurinol y oxipurinol, sean muy útiles como agentes farmacéuticos en comparación con los compuestos y sales originales descritos anteriormente.
Una composición de la presente invención puede proporcionar uno o más efectos beneficiosos. Un efecto beneficioso puede ser una seguridad mejorada, efectos secundarios disminuidos, propiedades biológicas, físicas y/o químicas mejoradas o efectos terapéuticos deseables aumentados de un inhibidor de xantina oxidasa. Entre los efectos beneficiosos se incluyen una absorción, distribución, metabolismo y/o eliminación mayor del inhibidor de xantina oxidasa. Las bases orgánicas utilizadas en las composiciones pueden mejorar la actividad de la composición terapéutica y/o proporcionar los inhibidores de xantina oxidasa en una forma activa mientras permiten una fácil aplicación y administración para fines terapéuticos particulares.
Los efectos beneficiosos también pueden ilustrarse mediante niveles séricos aumentados de los ingredientes activos después de la administración en comparación con los ingredientes activos solos. También se pueden demostrar mediante una disminución de los niveles séricos de ácido úrico. También se pueden demostrar mediante un aumento de la solubilidad del ácido úrico, un aumento de la biodisponibilidad del óxido nítrico o una disminución de la producción de radicales de oxígeno en un animal, o específicamente en el ser humano.
Una composición de la presente invención puede tener una mayor biodisponibilidad (se absorbe más rápidamente y en un grado más elevado) que puede ilustrarse mediante una solubilidad en equilibrio, velocidad de disolución y solubilidad mayor en comparación con un inhibidor de xantina oxidasa solo.
En un aspecto, se puede aumentar la velocidad de disolución (es decir, la masa de sustancia disuelta en un período de tiempo definido) de un inhibidor de xantina oxidasa hasta varias veces en una composición de la presente invención en comparación con las sustancias activas puras. Se puede aumentar la solubilidad (es decir, la masa de sustancia que se ha disuelto claramente en una masa o determinado volumen de disolvente) de un inhibidor de xantina oxidasa contenido en una composición de la presente invención dando lugar a soluciones sobresaturadas. Puede tener lugar un aumento en la solubilidad terminal que se mantiene durante, como mínimo, varias horas y posteriormente disminuye hasta el grado de saturación de la disolución.
En una realización, se da a conocer una composición con una velocidad de reabsorción aumentada en un factor de 1,5, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20 y 50, en comparación con las sustancias activas puras.
Los efectos beneficiosos proporcionados por una composición de la presente invención se pueden demostrar como efectos terapéuticos mejorados.
En otra realización, la presente invención da a conocer una composición que comprende un inhibidor de xantina oxidasa que induce una disminución de la concentración de ácido úrico intracelular. La disminución de los niveles de ácido úrico circulante o de las concentraciones de ácido úrico intracelular puede representar, como mínimo, aproximadamente, un 1 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 % o una disminución de 1,2, 3, 10, 30 o 100 veces en los niveles de ácido úrico circulante, o concentración de ácido úrico intracelular, en un ensayo de ácido úrico in vitro o medición in vivo de ácido úrico en suero o ácido úrico intracelular o tisular.
En determinadas realizaciones de composiciones de la presente invención, la base orgánica es un compuesto solubilizante.
En otras realizaciones de la presente invención, la base orgánica es un agente hidrótropo, en particular un agente hidrótropo que comprende un anillo de piridina o benceno.
En realizaciones particulares de la presente invención, entre las bases orgánicas se incluyen arginina, colina, L-lisina, D-lisina, glucamina y sus derivados N-monosustituidos o N,N-disustituidos entre los que se incluyen N-metilglucamina, N,N-dimetilglucamina, N-etilglucamina, N-metil,N-etilglucamina, N,N-dietilglucamina, N-phidroxietilglucamina, N-metil,N-p-hidroxietilglucamina y N,N-di-p-hidroxietilglucamina, benetamina, banzatina, betaína, deanol, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, hidrabamina, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, 1 -(2-hidroxietil)-pirrolidina, trometamina, dietanolamina (2,2"-iminobis(etanol), etanolamina (2-aminoetanol), 1H-imidazol, piperazina, trietanolamina (2,2',2"-nitrilotris(etanol), N-metilmorfolina, N-etilmorfolina, piridina, dialquilanilinas, diisopropilciclohexilamina, aminas terciarias (por ejemplo, trietilamina, trimetilamina), diisopropiletilamina diciclohexilamina, N-metil-D-glutamina, 4-pirrolidinopiridina, dimetilaminopiridina (DMAP), piperidina, isopropilamina o cafeína.
En otra realización, la base orgánica es un aminoácido básico, en particular lisina y arginina y el inhibidor de xantina oxidasa es alopurinol u oxipurinol. En una realización, se da a conocer una composición que comprende alopurinol u oxipurinol y L-arginina.
En una realización adicional, la composición de inhibidor de xantina oxidasa y aminoácido básico, se puede administrar como un polvo a un individuo animal o humano, siendo suficiente la solubilidad mejorada de la composición al entrar en contacto con agua u otra solución acuosa en el tracto gastrointestinal para generar la forma de dosificación líquida.
En una realización adicional, la presente invención da a conocer composiciones que comprenden inhibidores de xantina oxidasa y colina. La colina es un compuesto fisiológico que se ha utilizado en terapia y no adolece de desventajas tales como toxicidades sistémicas o locales.
Un XOI y una base orgánica pueden estar en una proporción seleccionada para aumentar la solubilidad del XOI, aumentar la actividad del XOI o proporcionar un efecto beneficioso. La proporción de base orgánica respecto a inhibidor de xantina oxidasa puede variar de, aproximadamente, 0,01 a 20,0 equivalentes molares de base orgánica respecto a 1,0 equivalente molar de XOI. En una realización, la proporción de base orgánica respecto a XOI es 1,0:0,5 molar, en particular 1,0:1,0 molar, más particularmente, 1,0:3,0 molar.
Una composición de la presente invención también puede comprender un portador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Se puede mezclar un XOI y una base orgánica en un portador, excipiente, vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado y, opcionalmente, se añaden otros ingredientes activos que incluyen agentes terapéuticos.
Las composiciones de la presente invención comprenden típicamente portadores, excipientes y vehículos farmacéuticos adecuados seleccionados basándose en la forma de administración pretendida y de acuerdo con las prácticas farmacéuticas convencionales. Los portadores, excipientes y vehículos farmacéuticos adecuados se describen en el texto estándar, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, EE. UU. 1985). Aglutinantes adecuados (por ejemplo, gelatina, almidón, edulcorantes de maíz, azúcares naturales que incluyen glucosa; gomas naturales y sintéticas y ceras), lubricantes (por ejemplo, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio y cloruro de sodio), agentes disgregantes (por ejemplo, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita y goma xantana), agentes aromatizantes, agentes de dirección, agentes colorantes y otros agentes conocidos por un experto en la materia, también se pueden combinar en las composiciones o componentes de las mismas.
En una realización, una composición de la presente invención se formula de modo que permanezca activa a pH fisiológico. La composición se puede formular en el intervalo de pH de 4 a 10, en particular, de 5 a 9.
Una composición para administración oral que comprende un XOI y una base orgánica puede estar a temperaturas que varían de, aproximadamente, 15 °C a, aproximadamente, 40 °C, más particularmente de, aproximadamente, 15 °C a, aproximadamente, 30 °C. La composición puede contener, como mínimo, 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 mg/ml de sólidos, aproximadamente.
En un aspecto se puede preparar utilizando un XOI, en particular alopurinol u oxipurinol y sales de arginina, colina, glucamina (n-metilglucamina) o glucamina.
Se da a conocer además en la presente memoria descriptiva una composición de aplicación oral que comprende un XOI y una base orgánica disueltos en un disolvente fisiológicamente aceptable para la misma.
Se da a conocer además en la presente memoria descriptiva una composición líquida particular que comprende oxipurinol y arginina en la que la concentración de oxipurinol es, aproximadamente, 0,1-100 mg/ml, 0,5-50 mg/ml, 1-25 mg/ml y 1-10 mg/ml, más preferentemente, 10 mg/ml. La solución se puede administrar en un volumen total de, aproximadamente, 5 a 100 ml, preferentemente 30 ml, dos veces al día, para lograr la dosis deseada de, aproximadamente, 200 a 1.000 mg/día, preferentemente, 600 mg/día. Alternativamente, si se desea un régimen de dosificación una vez al día, la concentración de oxipurinol en la formulación puede ser de, aproximadamente, 6,0 a 60 mg/ml, preferentemente, 20 mg/ml, administrada en, aproximadamente, de 10 a 100 ml, preferentemente, 30 ml de solución una vez al día.
Las formulaciones líquidas de la presente invención comprenden:
(1) alopurinol, oxipurinol, febuxostat o tautómeros de los mismos en un intervalo de concentración de, aproximadamente, 0,1 a, aproximadamente, 100 mg/ml (p/v), más preferentemente de, aproximadamente, 0,5 a, aproximadamente, 50 mg/ml (p/v), aún más preferentemente de, aproximadamente, 1 a, aproximadamente, 25 mg/ml (p/v), aún más preferentemente, de 1 a 10 mg/ml (p/v), aproximadamente y, de la manera más preferente 10 mg/ml, aproximadamente;
(2) un aminoácido básico que tiene un intervalo de concentración apropiado para proporcionar las proporciones molares adecuadas de aminoácido básico respecto a XOI; y
(3) un diluyente farmacéuticamente aceptable, preferentemente agua, para llevar la composición a un volumen designado.
Los intervalos de pH preferentes para la formulación en solución son de, aproximadamente, pH 5,0 a, aproximadamente, pH 10,0, preferentemente, de pH 7 a pH 10 y, de la manera más preferente, de pH 8,5 a 9,5, aproximadamente.
Las realizaciones preferentes de este aspecto que no son según el alcance de la presente invención incluyen una composición formada mezclando:
(1) alopurinol, oxipurinol, febuxostat o tautómeros de los mismos en una concentración de, aproximadamente, 0,1 a, aproximadamente, 100 mg/ml (p/v), más preferentemente de, aproximadamente, 0,5 a, aproximadamente, 50 mg/ml (p/v), incluso más preferentemente de, aproximadamente, 1 a, aproximadamente, 25 mg/ml (p/v), aún más preferentemente, de 1 a 10 mg/ml (p/v), aproximadamente y, de la manera más preferente, 10 mg/ml, aproximadamente.
(2) arginina que tiene un intervalo de concentración apropiado para proporcionar las proporciones molares adecuadas de aminoácido básico respecto a XOI; y
(3) agua como diluyente.
En una realización, la formulación en solución comprende una composición formada mezclando sin un orden especificado:
(1) , aproximadamente, de 1 a 10 mg/ml de alopurinol, oxipurinol o tautómeros de los mismos;
(2) arginina que tiene un intervalo de concentración apropiado para proporcionar las proporciones molares adecuadas de aminoácido básico respecto a XOI; y
(3) agua como diluyente, en la que la solución tiene un pH de, aproximadamente, 9 a 9,5 y se almacena a, aproximadamente, de 20 a 30 °C.
Estas formulaciones líquidas se pueden mantener en el intervalo de, aproximadamente, pH 5,0 a, aproximadamente, pH 10,0, y un pH de, aproximadamente, 7-10 es el óptimo para estabilizar el alopurinol, oxipurinol o febuxostat o de los mismos.
La presente invención contempla una formulación liofilizada tal como se ha descrito en la presente memoria descriptiva. La composición de liofilización de la presente invención puede proporcionar un producto con mayor estabilidad, solubilidad o biodisponibilidad. Las formulaciones liofilizadas de XOI comprenden: un XOI, una base orgánica y un portador, excipiente farmacéuticamente aceptable. Las condiciones de almacenamiento para la formulación liofilizada son, típicamente, de, aproximadamente, 2 °C a, aproximadamente, 25 °C. Los XOI con una base orgánica (por ejemplo, arginina) se pueden liofilizar a una concentración de, aproximadamente, 0,02 mg/ml a, aproximadamente, 10 mg/ml de compuesto en la solución inicial. Una solución de liofilización comprende, preferentemente, (además de los XOI, una base orgánica y un tampón de liofilización. El intervalo de pH preferente para el tampón de liofilización es de, aproximadamente, 5,5 a, aproximadamente, 12,0. Un tampón de liofilización puede contener citrato de sodio, EDTA y/o sacarosa. Una formulación de xantina oxidasa liofilizada se puede reconstituir en agua estéril para mantener las condiciones isotónicas de, aproximadamente, 290 mOsm. Los x O i con base orgánica se pueden reconstituir en agua estéril, que contiene opcionalmente una cantidad de antioxidantes de estabilización.
La presente invención incluye ciclos de liofilización que producen una formulación estable. El ciclo de liofilización está diseñado para mantener el producto por debajo de su temperatura de colapso durante la fase de secado primario. El contenido de humedad también puede ser menos del 5 %, preferentemente, menos del 2 %.
La proporción molar de los sustratos de reacción de oxipurinol ácido libre aminoácido básico o dipéptido o tripéptido o colina en el proceso está en el intervalo de 1:3, 1:2, 1:1,5, 1:1, 1:0,95, o 1:0,9 o cualquier proporción entre los intervalos indicados anteriormente.
Derivados
En la presente memoria descriptiva se dan a conocer derivados de un compuesto (tal como un agente XOI dado a conocer en la presente memoria descriptiva, por ejemplo, alopurinol, oxipurinol, 1 metilxantina o febuxostat) entre los que se incluyen sales, ésteres, éteres de enol, ésteres de enol, acetales, cetales, ortoésteres, hemiacetales, hemicetales, solvatos, hidratos, metabolitos o profármacos de los mismos. Dichos derivados pueden ser preparados fácilmente por los expertos en esta materia utilizando procedimientos conocidos para esta derivatización. Los compuestos producidos se pueden administrar a animales o seres humanos sin efectos tóxicos sustanciales y son farmacéuticamente activos o profármacos.
Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, no según el alcance de la presente invención, disolvente se refiere a cualquier líquido que disuelva completa o parcialmente un soluto sólido, líquido o gaseoso, dando como resultado una solución, tal como hexano, benceno, tolueno, éter dietílico, cloroformo, acetato de etilo, diclorometano, tetracloruro de carbono, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, glima, diglima, acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidona.
Debe entenderse que los reactivos, compuestos, disolventes, ácidos, bases, catalizadores, agentes, grupos reactivos o similares pueden añadirse individualmente, simultáneamente, por separado y en cualquier orden.
Además, debe entenderse que los reactivos, compuestos, ácidos, bases, catalizadores, agentes, grupos reactivos o similares pueden disolverse previamente en solución y añadirse como una solución (incluidas las soluciones acuosas). Además, debe entenderse que los reactivos, compuestos, disolventes, ácidos, bases, catalizadores, agentes, grupos reactivos o similares pueden estar en cualquier proporción molar.
Debe entenderse que los reactivos, compuestos, disolventes, ácidos, bases, catalizadores, agentes, grupos reactivos o similares pueden formarse in situ.
Solvatos
Los agentes XOI también incluyen formas de solvato de los agentes no según la presente invención. Los términos utilizados en las reivindicaciones abarcan estas formas.
Polimorfos
Los agentes XOI también incluyen sus diversas formas cristalinas, formas polimórficas y formas hidratadas y anhidras. Está bien establecido dentro de la industria farmacéutica que los compuestos químicos pueden aislarse en cualquiera de estas formas variando ligeramente el procedimiento de purificación y/o aislamiento de los disolventes utilizados en la preparación sintética de estos compuestos.
Profármacos
Las realizaciones de la presente invención incluyen además agentes XOI en forma de profármaco. Dichos profármacos son generalmente compuestos en los que uno o más grupos apropiados se han modificado de manera que la modificación puede revertirse tras la administración a un individuo humano o mamífero. Normalmente, dicha reversión se realiza mediante una enzima presente de forma natural en dicho individuo, aunque es posible administrar un segundo agente junto con dicho profármaco para realizar la reversión in vivo. Entre los ejemplos de estas modificaciones se incluyen éster (por ejemplo, cualquiera de los descritos anteriormente), en los que la reversión puede llevarse a cabo con una esterasa. Otros sistemas de este tipo serán bien conocidos por los expertos en la materia.
Aplicaciones
Las composiciones de la presente invención se pueden utilizar para prevenir o tratar afecciones o enfermedades que requieran la modulación de la xantina oxidasa, que utilizan x O i para prevenir o tratar la afección o enfermedad, o que se pueden tratar utilizando un XOI. Por lo tanto, la presente invención se refiere a un procedimiento para prevenir o tratar en un individuo una afección o enfermedad que requiere la modulación de la xantina oxidasa o que utiliza XOI para prevenir o tratar la afección o enfermedad que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de la presente invención.
Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, por la expresión "cantidad eficaz", "cantidad terapéuticamente eficaz" o similares, se entiende una cantidad eficaz a las dosis y durante los períodos de tiempo necesarios para conseguir el resultado deseado, por ejemplo, inhibir la xantina oxidasa, reducir el ácido úrico, tratar una enfermedad o afección médica asociada con niveles elevados de ácido úrico, requiere la modulación de xantina oxidasa o se trata con un XOI. Los niveles elevados de ácido úrico se relacionan, típicamente, con niveles superiores a 5,5 mg/dl.
Las composiciones de la presente invención proporcionan un medio útil para administrar XOI activos a individuos que padecen una afección o enfermedad.
Las composiciones de la presente invención proporcionan un medio útil para administrar XOI activos a individuos que padecen una afección entre obesidad, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hiperuricemia, enfermedad del hígado graso, enfermedad renal crónica, enfermedad renal en fase terminal o nefropatía diabética o todas ellas. Una composición farmacéutica de la presente invención puede proporcionar efectos ventajosos para la utilización en el tratamiento de afecciones o enfermedades de diversos sistemas corporales, tales como enfermedades cardíacas, renales o cardiovasculares o enfermedades relacionadas, enfermedades del cerebro, diabetes, enfermedades inflamatorias de las articulaciones tales como artritis reumatoide, afecciones o enfermedades inflamatorias, dificultad respiratoria, enfermedad hepática, sepsis, quemaduras, gota, hiperuricemia y afecciones asociadas con una resorción ósea excesiva. En aplicaciones particulares, la afección o enfermedad es hipertensión, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, lesión renal, esclerosis glomerular, nefropatía diabética, diabetes, ceguera diabética, lesión isquémica diabética, hipertrofia, insuficiencia cardíaca congestiva posterior a infarto de miocardio, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, y enfermedades que surgen de estados trombóticos y protrombóticos en los que se activa la cascada de coagulación.
Las composiciones de la presente invención se pueden adaptar fácilmente a una utilización terapéutica en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y relacionadas. De este modo, la presente invención contempla la utilización de una composición de la presente invención para prevenir y/o mejorar la gravedad de la enfermedad, los síntomas de la enfermedad y/o la periodicidad de la recurrencia de una enfermedad cardiovascular o relacionada. La presente invención da a conocer una composición farmacéutica para la utilización en el tratamiento de la hipertensión, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, lesión renal, esclerosis glomerular, nefropatía diabética, diabetes, ceguera diabética, lesión isquémica diabética, insuficiencia cardíaca congestiva que comprende una cantidad de insuficiencia cardíaca congestiva de un XOI, una base orgánica y un portador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, la base orgánica es un aminoácido básico y el inhibidor de xantina oxidasa es alopurinol u oxipurinol, o febuxostat, que está dirigido a prevenir o tratar enfermedades cardiovasculares y relacionadas.
Ejemplos
Ejemplo 1
Las tablas 1 y 2, respectivamente, muestran composiciones de jarabe (no según la presente invención) y polvo para formulaciones en solución o suspensión compuestas por un agente reductor del ácido úrico en suero (principio farmacéutico activo), alopurinol y/o oxipurinol, y uno o más de los excipientes funcionales (activos o inactivos) y no funcionales dentro de los intervalos especificados. Los intervalos de principios activos se basan en el límite máximo de ingesta diaria tolerable para adultos o en la dosis diaria máxima para adultos descrita en una monografía de Health Canadá. Los porcentajes de excipientes no funcionales se basan en los niveles comúnmente observados en productos comercializados de utilización similar aprobados por la FDA.
Tabla 1. Composiciones de formulación de jarabe para alopurinol u oxipurinol, presentada en frasco multidosis. La formulación incluye un principio farmacéutico activo (API, de active pharmaceutical ingredienf), ya sea alopurinol u oxipurinol y uno o más de los excipientes funcionales y no funcionales enumerados en la tabla 1. La dosis se administra una o varias veces al día; sin embargo, no se debe exceder el intervalo de dosis máxima diaria. Por lo tanto, para la administración de dosis múltiples, los volúmenes de dosis individuales dependerán de las concentraciones finales de los componentes en la presentación.
L l 1 n n l r n inv n i n.
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Tabla 2. Composiciones de polvo para solución o polvo para suspensión, presentadas en formato de bolsita monodosis para alopurinol u oxipurinol. La formulación puede ser o no efervescente o una cápsula de gelatina y debe tomarse una, dos o tres veces al día dependiendo del peso corporal. El sobre monodosis contiene un principio farmacéutico activo (API), alopurinol y/o oxipurinol y uno o más de los excipientes funcionales y no funcionales enumerados en la tabla 2.
Figure imgf000013_0001
Para la dosificación una vez al día, se administraría un sobre o cápsula de gelatina que contenga una formulación con no más de la dosis diaria máxima que se enumera para cada componente activo y excipiente en la tabla 2. Para una presentación de dosificación dos veces al día, se prepararían y administrarían unidades individuales del intervalo máximo de composición, divididas por dos. Para la dosificación tres veces al día, se prepararían presentaciones unitarias de dosis única que no contengan más de un tercio del intervalo máximo de cada componente.
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3. Monografías de Health Canadá en www.hc-sc.gc.ca
4. Ingestas dietéticas de referencia de la National Academy of Sciences
5. En la lista de la FDA de ingredientes inactivos de medicamentos aprobados
Ejemplo 2 no según la presente invención: Presentación de doble sobre:
Un sobre que contiene el medicamento en forma de polvo con los excipientes necesarios para asegurar que se disuelva como una solución efervescente en agua o no y puede o no incluir el o los aminoácidos para mejorar la solubilidad (es decir, polvo para solución o suspensión dependiendo de la solubilidad) y un segundo sobre que contiene los componentes dietéticos en forma de polvo. La administración implicaría que el paciente abra cada paquete y disuelva ambos comprimidos simultáneamente en agua (o zumo) y se los beba dentro de un período de tiempo prescrito.
Ejemplo 3 no según la presente invención: Comprimidos en sobre
Alternativamente, los componentes de ambos sobres del ejemplo 2 podrían contener comprimidos disgregables que se disolverían simultáneamente en agua (o zumo) para su administración, tal como se ha descrito anteriormente. Ejemplo 4 no según la presente invención: Comprimidos en sobre
Otra opción sería considerar la presentación de los dos comprimidos disgregables (activo y complementos dietéticos) en un sobre para disolución en un líquido para su administración. Los intervalos de excipientes para alopurinol u oxipurinol o febuxostat u otras formulaciones líquidas orales de inhibidor de xantina oxidasa se describen en la presente memoria descriptiva.
Ejemplo 5: Mezcla seca micronizada
Otra opción más sería una mezcla seca de oxipurinol o alopurinol, combinada con un aminoácido básico, micronizado con un tamaño de partícula suficientemente controlado que afectaría de manera beneficiosa a la disolución acuosa o solubilidad o biodisponibilidad o todas las propiedades mencionadas anteriormente. La administración de esta mezcla de composición se prevé en sobres, cápsulas de gelatina o comprimidos.
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Es importante para la comprensión señalar que todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria descriptiva, a menos que se definan en la presente memoria descriptiva, pretenden tener el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la materia. Las técnicas utilizadas en la presente memoria descriptiva también son aquellas que son conocidas por un experto en la materia, a menos que se indique lo contrario.
Aunque se han mostrado y descrito varias realizaciones en la presente memoria descriptiva en el presente contexto, dichas realizaciones se dan a conocer únicamente a modo de ejemplo, y no de limitación.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Composición que comprende un inhibidor de xantina oxidasa y una base orgánica y, opcionalmente, un portador farmacéuticamente aceptable; en la que (i) la base orgánica es lisina o arginina u ornitina, (ii) el inhibidor de xantina oxidasa es alopurinol u oxipurinol, (iii) el inhibidor de xantina oxidasa y la base orgánica están en forma de polvo, y (iv) la proporción molar del inhibidor de xantina oxidasa respecto a la base orgánica es de 1:0,01 a 1:100.
2. Composición, según la reivindicación 1, que comprende además bicarbonato o carbonato o sales de los mismos.
3. Composición, según la reivindicación 1, que comprende además un antioxidante.
4. Composición, según la reivindicación 1, que comprende además una vitamina.
5. Composición, según la reivindicación 4, en la que dicha vitamina es C, B1, B6, B12 o D.
6. Composición, según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de xantina oxidasa es oxipurinol.
7. Composición, según la reivindicación 6, en la que la base es L-arginina.
8. Composición, según la reivindicación 7, que comprende además vitamina C, B1, B6, B12 y D.
9. Composición, según la reivindicación 1, que comprende además metilcelulosa.
10. Composición, según la reivindicación 9, en la que dicha metilcelulosa está presente entre un 0,1 y un 3 por ciento en peso.
11. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su utilización en un procedimiento de tratamiento de una o más de las siguientes afecciones o enfermedades de diversos sistemas corporales, seleccionadas entre obesidad, enfermedad cardíaca, enfermedad renal, enfermedad cardiovascular, síndrome metabólico o una característica del mismo, enfermedad cerebral, diabetes, enfermedades inflamatorias de las articulaciones, afecciones inflamatorias, dificultad respiratoria, enfermedad hepática, sepsis, quemaduras, gota, hiperuricemia o afecciones asociadas con una resorción ósea excesiva, o cualquier combinación de los anteriores.
12. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su utilización en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad o afección médica asociada con niveles elevados de ácido úrico en un individuo que lo necesita, comprendiendo dicho procedimiento administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición, según la reivindicación 1 a 10, al individuo que lo necesita.
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