ES2709651T3

ES2709651T3 - Solución básica de ácido alfa lipoico y sus usos

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Publication number: ES2709651T3
Application number: ES12759243T
Authority: ES
Inventors: Mario Brufani; Rocco Figliola; Bianca Maria Lagrasta; Rolando Marzella; Ilaria Medici; Silvio Silvestri
Original assignee: Itapharma Srl
Current assignee: Itapharma Srl
Priority date: 2011-07-29
Filing date: 2012-07-27
Publication date: 2019-04-17
Anticipated expiration: 2032-07-27
Also published as: TR201901628T4; WO2013018008A1; EP2736507A1; EP2736507B1; ITMI20111452A1

Abstract

Solución para su uso como medicamento en la administración oral, teniendo dicha solución un pH de 7,0 a 9,5, que es una mezcla homogénea, y que comprende el compuesto ácido alfa lipoico o su enantiómero, un compuesto inorgánico seleccionado entre hidróxido, carbonato, bicarbonato y mezclas de los mismos, de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y mezclas de los mismos, y un solvente, siendo dicho solvente una mezcla de agua y un poliol seleccionado entre propilenglicol, glicerol, polietilenglicol, polipropilenglicol y mezclas de los mismos.

Description

DESCRIPCION

Solucion basica de acido alfa lipoico y sus usos

Campo de la invencion

[0001] La presente invencion se refiere a una solucion que tiene un pH de 7,0 a 9,5, que comprende acido alfa lipoico o su enantiomero, un compuesto inorganico seleccionado entre hidroxido, carbonato, bicarbonato y mezclas de los mismos, de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y mezclas de los mismos, y un disolvente, siendo dicho disolvente una mezcla de agua y un poliol seleccionado entre propilenglicol, glicerol, polietilenglicol, polipropilenglicol y mezclas de los mismos. Dicha solucion presenta una alta estabilidad del acido alfa lipoico a lo largo del tiempo, asi como una alta comestibilidad y biodisponibilidad.

Antecedentes de la invencion

[0002] El acido alfa lipoico (a-LA o acido 1,2-ditiolano-3-pentanoico o acido 1,2-ditiolano-3-valerico o acido tioctico) es un cofactor de diversas reacciones de descarboxilacion oxidativa de alfa-cetoacidos, tales como acido piruvico, acido alfa-cetoglutarico, cetoacidos ramificados y glicina.

[0003] En su forma enantiomerica R esta unido a complejos multienzimaticos de las descarboxilasas oxidativas de los alfa-cetoacidos (alfa-cetoacido deshidrogenasa), donde actua como funcion redox mediante la reduccion enzimatica en acido alfa dihidrolipoico (a-DHLA) (formula B):

y la reoxidacion, de nuevo enzimaticamente, en a-LA (formula A).

[0004] El acido alfa lipoico tambien actua como transportador de restos de acetilo; de hecho, transfiere el grupo acetilo que se forma por descarboxilacion oxidativa del acido piruvico en la Coenzima A. La reaccion, que requiere a LA como cofactor, puede ilustrarse como se indica a continuacion:

[0005] A partir de este esquema de reaccion puede observarse que el agente oxidante es el NAD+ y que la reaccion produce un equivalente de NADH. La reaccion tiene lugar en las mitocondrias y es esencial para iniciar las reacciones del ciclo de Krebs.

[0006] El a-LA, anteriormente en forma racemica y, en preparaciones mas recientes, en forma enantiomerica R, se usa ampliamente como complemento alimenticio y, en algunos paises, como medicamento para el tratamiento de la polineuropatia diabetica. La base de la accion farmacologica del acido a-lipoico aun no esta del todo clara, aunque se han propuesto diversas hipotesis al respecto. En particular, se ha planteado la hipotesis de que, en los procesos neuropaticos, el acido a-lipoico tiene una accion protectora debido a sus propiedades redox que son capaces de neutralizar, al menos en parte, el dano provocado por los radicales libres que se generan en el sistema nervioso periferico del paciente diabetico (Shay et al., "Alpha Hpoic acid as dietary supplement: Molecular mechanisms and therapeutic potential' Biochimica et Biophysica acta 2009; 1149-1160; Packer L et al., "Molecular aspects of lipoic acid in the prevention of diabetes complication", Nutrition, 2001; 17: 888-895).

[0007] La accion antioxidante del acido a-lipoico tambien se debe en parte a su capacidad para restablecer los niveles endogenos de glutation, cuyos valores se reducen drasticamente en pacientes neuropaticos como resultado de los procesos de reduccion del exceso de glucosa a sorbitol y de reoxidacion sucesiva de este ultimo a fructosa. Se genera un gran numero de radicales libres en ambas reacciones y recientemente se ha demostrado que, en el paciente diabetico, estos radicales libres generados por las reacciones redox que implican a la glucosa conducen a la destruccion del oxido nitrico (NO), un vasodilatador conocido, por tanto, responsable del correcto suministro a los nervios perifericos. Una disminucion drastica de NO da como resultado una vasoconstriccion y, en consecuencia, un suministro insuficiente al tejido nervioso. Por tanto, es posible que esta sea la causa principal del dano que el exceso de glucosa provoca en los nervios perifericos del paciente diabetico. Ademas, incluso la glicacion no enzimatica de varias proteinas, provocada por el exceso de glucosa, al determinar una perdida de funciones de las proteinas, contribuye al dano neuropatico (Packer L et al., "Molecular aspects of lipoic acid in the prevention of diabetes complications", Nutrition, 2001; 17: 888-895).

[0008] La bibliografia (Amenta et al.; "Pharmacokinetics of different formulations of tioctic (alpha lipoic) acid in healthy volunteers", Clinical and Experimental Hypertension, 2008 30: 767-775) confirma que se han realizado estudios farmacocineticos en seres humanos, con la administracion de acido lipoico por via oral a las dosis normalmente utilizadas en complementos alimentarios y en preparaciones farmacologicas (600 mg). Se han notificado valores extremadamente variables, en particular dependiendo del tipo de formulacion utilizada, sin embargo, siempre se observo una biodisponibilidad extremadamente reducida (menos del 30 %). Tambien se prepararon algunas formas solidas de liberacion retardada, sin embargo, ninguna de ellas aumento significativamente ni la biodisponibilidad ni el tiempo que dura el acido lipoico en el plasma.

[0009] La facilidad con la que el acido alfa lipoico se metaboliza por oxidacion (en particular, beta-oxidacion) se ha considerado hasta ahora como la causa principal de sus caracteristicas farmacocineticas desfavorables. El enantiomero R del a-LA, que es menos toxico y es mas activo farmacologicamente que el racemato correspondiente, presenta, sin embargo, las mismas caracteristicas farmacocineticas desfavorables que el a-LA racemico. Los documentos EP0318891 y EP0427247 desvelan una solucion inyectable de acido alfa lipoico sin problemas de biodisponibilidad, siendo la administracion parenteral.

[0010] El documento EP2241314 describe nanoparticulas de acido lipoico, comprendiendo dichas nanoparticulas acido alfa-lipoico.

[0011] Por tanto, el objeto de la presente invencion es encontrar una manera de estabilizar el acido alfa lipoico en solucion con el fin de optimizar la biodisponibilidad en la administracion oral y aumentar su conservacion a lo largo del tiempo.

Sumario de la invencion

[0012] El objeto anterior se ha conseguido mediante una solucion para su uso como medicamento en la administracion oral como se notifica en la reivindicacion 1, es decir, que tiene un pH de 7,0 a 9,5 y que comprende acido alfa-lipoico o su enantiomero, un compuesto inorganico seleccionado entre hidroxido, carbonato, bicarbonato y mezclas de los mismos, de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y mezclas de los mismos, y un solvente, siendo dicho solvente una mezcla de agua y un poliol seleccionado entre propilenglicol, glicerol, polietilenglicol, polipropilenglicol y mezclas de los mismos.

[0013] Para los fines de la presente invencion, "solucion" significa una mezcla homogenea de los diferentes componentes.

[0014] La presente divulgacion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende dicha solucion.

[0015] En un aspecto adicional, la presente invencion se refiere a un kit que comprende:

i) al menos un recipiente que comprende la solucion para el uso de la invencion;

ii) al menos un recipiente que comprende excipientes farmaceuticamente aceptables, acetil-L-carnitina, selenio, coenzima Q, vitaminas o una mezcla de los mismos; y

iii) un folleto ilustrativo,

para la administracion oral por separado, secuencial o simultanea.

[0016] En un aspecto adicional, la presente invencion se refiere al uso de dicha solucion en el tratamiento de la diabetes, las neuropatias, la nefropatia diabetica, la retinopatia diabetica, las cataratas, la obesidad, el ictus, los traumatismos, las lesiones por reperfusion, la cardiomiopatia, el deterioro mitocondrial, los sindromes canaliculares, las radiculopatias, el envejecimiento, las disfunciones vasculares en ancianos, el cancer, la osteoporosis, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la fibrosis hepatica o la fatiga muscular.

Breve descripcion del dibujo

[0017] Las caracteristicas y ventajas de la presente invencion quedaran claras a partir de la descripcion detallada que se proporciona a continuacion, los ejemplos que se proporcionan con fines ilustrativos y no limitantes, y la Fig. 1 adjunta, que muestra el resultado de los ensayos farmacocineticos que se exponen en el Ejemplo 7.

Descripcion detallada de la invencion

[0018] El objeto de la invencion es, por tanto, una solucion para su uso como un medicamento en la administracion oral que tiene un pH de 7,0 a 9,5 y que comprende acido alfa lipoico o su enantiomero, un compuesto inorganico seleccionado entre hidroxido, carbonato, bicarbonato y mezclas de los mismos, de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y mezclas de los mismos, y un solvente, siendo dicho solvente una mezcla de agua y un poliol seleccionado entre propilenglicol, glicerol, polietilenglicol, polipropilenglicol y mezclas de los mismos.

[0019] Como tambien quedara claro a partir de los Ejemplos proporcionados, esta solucion ha demostrado inesperadamente que es capaz de mantener el acido alfa lipoico disuelto de manera estable, volviendolo, al mismo tiempo, significativamente biodisponible. Ademas, dicha solucion tambien ha demostrado ser ventajosamente agradable desde el punto de vista organoleptico, puesto que, a diferencia de la formulacion de acido alfa lipoico conocida, la solucion de la invencion no desarrolla ningun olor o sabor desagradable, ni se forman precipitados, incluso despues de semanas desde la preparacion. Por tanto, tambien los resultados de comestibilidad mejoran sorprendente y ventajosamente.

[0020] En una realizacion de la invencion, la solucion tiene un pH de 7,0 a 9,5 y consiste en acido alfa lipoico o su enantiomero, un compuesto inorganico seleccionado entre hidroxido, carbonato, bicarbonato y mezclas de los mismos, de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y mezclas de los mismos, y un disolvente, siendo dicho disolvente una mezcla de agua y un poliol seleccionado entre propilenglicol, glicerol, polietilenglicol, polipropilenglicol y mezclas de los mismos.

[0021] De acuerdo con una realizacion preferida, la solucion de la invencion comprende el enantiomero R del acido alfa lipoico.

[0022] Preferentemente, en dicho disolvente, el poliol esta en una cantidad del 10 al 50 % en volumen sobre el volumen del disolvente.

[0023] Mas preferentemente, en dicho disolvente, el poliol esta en una cantidad del 20 al 40 % en volumen sobre el volumen del disolvente.

[0024] De acuerdo con una realizacion preferida, en dicho disolvente el poliol esta en una cantidad del 25 al 35 % en volumen sobre el volumen del disolvente. De hecho, se consiguen resultados excelentes mediante el uso de estas cantidades, en terminos de estabilidad y biodisponibilidad del acido alfa lipoico en solucion, mientras que al mismo tiempo se limita la presencia de poliol a favor del agua en el solvente y, por tanto, la tolerabilidad y la biocompatibilidad de la solucion final mejoran adicionalmente.

[0025] Preferentemente, dicho poliol es propilenglicol, glicerol o una mezcla de los mismos.

[0026] Mas preferentemente, dicho poliol es propilenglicol. De hecho, como quedara claro a partir de los ejemplos que se proporcionan a continuacion, el propilenglicol ha demostrado ser particularmente adecuado para los fines de la presente invencion, especialmente en terminos de estabilidad del acido alfa lipoico a lo largo del tiempo.

[0027] Preferentemente, el pH es de 8,0 a 9,0, mas preferentemente es de aproximadamente 8,5.

[0028] Preferentemente, el acido alfa lipoico o su enantiomero esta presente en la solucion de la invencion en una concentracion de 5 a 130 mg/ml, mas preferentemente de 30 a 120 mg/ml, incluso mas preferentemente de 50 a 80 mg/ml.

[0029] De acuerdo con una realizacion preferida, dicha concentracion es de aproximadamente 60 mg/ml.

[0030] En la solucion de la invencion, dicho compuesto inorganico se selecciona preferentemente entre hidroxido, carbonato, bicarbonato y mezclas de los mismos, de sodio, potasio, amonio y mezclas de los mismos; mas preferentemente dicho compuesto inorganico es hidroxido, carbonato o bicarbonato, de sodio o potasio.

[0031] De acuerdo con una realizacion preferida, cuando el cation del compuesto inorganico es monovalente, es decir, cuando se selecciona entre sodio, potasio y amonio, dicho compuesto inorganico esta en una cantidad equimolar con respecto a dicho acido alfa lipoico o su enantiomero.

[0032] De acuerdo con una realizacion preferida, en la solucion de la invencion, el poliol esta en una cantidad del 25 al 35 % en volumen sobre el volumen del disolvente, el acido alfa lipoico o su enantiomero esta en una concentracion de 50 a 80 mg/ml y el pH es de 8,0 a 9,0. De hecho, dicha realizacion permite conseguir una estabilidad inesperadamente alta del acido alfa lipoico en la solucion de la invencion a temperatura ambiente durante varios meses, por tanto, ventajosamente, sin la necesidad de refrigerar durante el almacenamiento.

[0033] En la presente realizacion, se prefiere adicionalmente una solucion en la que el poliol sea propilenglicol en una cantidad de aproximadamente el 30 % en volumen sobre el volumen del disolvente, el acido alfa lipoico o su enantiomero este en una concentracion de aproximadamente 60 mg/ml y el pH sea de aproximadamente 8,5.

[0034] Opcionalmente, la solucion de la invencion puede comprender adicionalmente un ajustador de pH basico, que puede seleccionarse entre los compuestos inorganicos indicados anteriormente.

[0035] Opcionalmente, con el objetivo de mejorar adicionalmente la palatabilidad de la solucion de la invencion, puede anadirse un edulcorante, tal como aspartamo, acesulfamo K, sacarina de sodio, esteviosido o mezclas de los mismos, o un agente aromatizante, tal como naranja, anis, cereza negra, aloe, platano, caramelo, coco, cereza, mezcla de hierbas alpinas, fresa, bayas silvestres, frutas tropicales, limon, regaliz, menta, mango, melocoton, ruibarbo, vainilla o mezclas de los mismos.

[0036] En otro aspecto, la solucion de la invencion esta en forma de una dosis unitaria que comprende de 300 a 1200 mg de acido alfa lipoico o su enantiomero.

[0037] Preferentemente, dicha dosis unitaria comprende de 500 a 800 mg de acido alfa lipoico o su enantiomero.

[0038] De acuerdo con una realizacion preferida, dicha dosis unitaria comprende aproximadamente 600 mg de acido alfa lipoico o su enantiomero.

[0039] De acuerdo con otra realizacion preferida, la solucion de la invencion esta en forma de una dosis unitaria que comprende el enantiomero R del acido alfa lipoico, que ventajosamente permite reducir las dosis que se ha de administrar. Por tanto, en dicha realizacion preferida, la solucion de la invencion esta en forma de una dosis unitaria que comprende de 150 a 600 mg de acido alfa (R)-lipoico. Mas preferentemente, dicha dosis unitaria comprende de 150 a 300 mg de acido alfa (R)-lipoico.

[0040] En un aspecto adicional, la presente divulgacion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende la solucion descrita anteriormente y excipientes farmaceuticamente aceptables.

[0041] El termino "excipiente" se refiere a un vehiculo, medio de soporte, diluyente o adyuvante con el que se administra la solucion de la invencion. Cada excipiente adecuado para la forma de preparacion deseada para la administracion se contempla para su uso con la solucion de la invencion descrita anteriormente.

[0042] El excipiente puede tomar una diversidad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion. En la preparacion de las composiciones para la forma de dosificacion oral, puede usarse cualquiera de los excipientes farmaceuticos o alimentarios habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y agentes similares en el caso de las composiciones orales o liquidas; o vehiculos tales como almidones, azucares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulacion, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y agentes similares en el caso de las composiciones orales solidas, tales como, por ejemplo, capsulas duras o blandas.

[0043] En determinadas realizaciones, la solucion para el uso de la presente invencion puede combinarse como principio activo en una mezcla intima con un excipiente adecuado, farmacologicamente aceptable, de acuerdo con tecnicas de preparacion farmaceutica conocidas.

[0044] De acuerdo con una realizacion preferida, dicha composicion farmaceutica comprende adicionalmente acetil-L-carnitina, selenio, coenzima Q, vitaminas o mezclas de los mismos. Ventajosamente, el selenio esta preferentemente en forma de selenometionina, mas preferentemente de L-selenometionina.

[0045] En un aspecto adicional mas, la presente invencion se refiere a un kit que comprende:

i) al menos un recipiente que comprende la solucion para su uso como un medicamento en la administracion oral como se ha descrito anteriormente;

iii) un folleto ilustrativo,

para la administracion oral por separado, secuencial o simultanea.

[0046] De hecho, con el objetivo de conservar la estabilidad del acido alfa lipoico en solucion de acuerdo con la presente invencion, es conveniente mantener la solucion separada de los otros componentes de la composicion farmaceutica.

[0047] De acuerdo con una realizacion preferida, dicho kit esta en forma de un frasco que tiene una tapa de recipiente que comprende excipientes farmaceuticamente aceptables, acetil-L-carnitina, selenio, coenzima Q, vitaminas o una mezcla de los mismos, mientras que el frasco comprende la solucion de la invencion. El frasco que contiene la solucion queda de este modo cerrado por la tapa del recipiente, conservando de este modo los componentes tanto frente a la contaminacion externa como frente a la interaccion reciproca, hasta el momento de su uso.

[0048] En un aspecto adicional, la presente invencion se refiere al uso medico de la solucion, en particular en el tratamiento de la diabetes, las neuropatias, la nefropatia diabetica, la retinopatia diabetica, el pie diabetico, las cataratas, la obesidad, el ictus, los traumatismos, las lesiones por reperfusion, la cardiomiopatia, el deterioro mitocondrial, los sindromes canaliculares, las radiculopatias, el envejecimiento, las disfunciones vasculares en ancianos, el cancer, la osteoporosis, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la fibrosis hepatica o la fatiga muscular.

[0049] Sin desear quedar ligado a teoria alguna, de hecho, se ha planteado la hipotesis de que, en el entorno acido del estomago, la solucion basica de la invencion libera el acido alfa lipoico que, debido a la presencia del poliol, permanece, al menos en parte, en solucion y se absorbe rapidamente. De esta manera, el tiempo que dura el acido alfa lipoico en el estomago, asi como su velocidad de degradacion, debido al entorno fuertemente acido, se reducen significativamente.

[0050] En los estudios farmacocineticos realizados por el solicitante y que se describen en los Ejemplos a continuacion en el presente documento, los ensayos de comparacion se realizan mediante la administracion del acido alfa-R-lipoico a ratas en forma solida o en suspension con aceite de maiz a una dosis de 50 mg/kg. En estos casos, sin embargo, la biodisponibilidad ha demostrado ser reducida desventajosamente, mientras que se observo sorprendentemente que el acido alfa-R-lipoico disuelto en una solucion de agua/propilenglicol de acuerdo con la presente invencion (vease la Figura 1) genera picos significativamente mas altos de concentraciones en sangre, lo que confirma que la biodisponibilidad alcanzada es decididamente y sorprendentemente superior.

[0051] Una serie de estudios realizados en ratas ha permitido demostrar que la causa de la baja biodisponibilidad del acido alfa lipoico es esencialmente una absorcion baja, debido a los siguientes factores: baja solubilidad del acido alfa lipoico en agua, por un lado, y su estabilidad reducida en un entorno acido, tal como en el estomago, por otro lado. En respaldo de esta hipotesis, los experimentos realizados in vitro y que se describen posteriormente, han demostrado que el acido alfa lipoico tiene una estabilidad baja en una solucion acida y que su inestabilidad aumenta al disminuir el pH. Por el contrario, en una solucion basica (7,0 < pH < 9,5), el acido alfa lipoico es particularmente estable. A estos valores de pH, el acido tambien es mas soluble, puesto que tiende a salificarse, aunque sea lentamente a temperatura ambiente. Sin embargo, como se ha mencionado, la presencia de un poliol ha demostrado ser esencial para mejorar la solubilizacion del acido alfa lipoico y, por tanto, su entrega, asi como la estabilizacion en el estomago, donde la disminucion drastica del pH de otro modo deterioraria rapidamente el acido alfa lipoico.

[0052] La solucion farmaceutica de la invencion para el uso que se ha descrito anteriormente se administra por via oral. Ventajosamente, puede estar en forma de viales, frascos, frascos pequenos, jarabes, gotas, suspensiones, capsulas o sobrecitos para la administracion oral.

[0053] Como tambien quedara claro a partir de los Ejemplos a continuacion, dicho tratamiento comprende preferentemente la administracion oral de la solucion una vez al dia, en particular, de la solucion en forma de una dosis unitaria, como se ha descrito anteriormente.

[0054] Debe entenderse que todos los aspectos identificados como preferidos y ventajosos para la solucion basica de la invencion tambien deben considerarse preferidos y ventajosos de manera similar para sus usos, para la composicion farmaceutica y para el kit de la presente invencion.

[0055] A continuacion, se proporcionan ejemplos de trabajo de la presente invencion con fines ilustrativos y no limitantes.

Ejemplos

Ejemplo comparativo 1.

[0056] Se prepararon capsulas de gelatina, conteniendo cada una 15 mg de acido alfa-R-lipoico.

Ejemplo comparativo 2.

[0057] Se preparo una suspension oleosa de acido alfa-R-lipoico en aceite de maiz a una concentracion de 5 mg/ml, por tratamiento breve con ultrasonidos para obtener una suspension mas uniforme.

Ejemplo comparativo 3.

[0058] Se preparo una solucion acuosa al 70 % de propilenglicol en la que el acido alfa-R-lipoico estaba a una concentracion de 5 mg/ml. El pH de esta solucion fue de 4,0.

[0059] Se observo que, cuando se usaban cantidades inferiores de propilenglicol, se obtenian soluciones turbias. Ademas, se observo que, a este pH, independientemente de la cantidad de propilenglicol, se produjo un olor desagradable y un sabor acre.

Ejemplo 4.

[0060] Se preparo una solucion acuosa al 30 % de propilenglicol en la que el acido alfa-R-lipoico estaba presente a una concentracion de 5 mg/ml. El pH de esta solucion se llevo a 8,5 mediante la adicion de NaOH 1 N.

[0061] La solucion resultante se sometio a un estudio de estabilidad cuantitativa y se controlo su titulo en acido alfa-R-lipoico durante un mes. Por tanto, surgio que el titulo se mantuvo ventajosamente constante durante todo el periodo de observacion. Ademas, durante el transcurso del mes de control, no se observo turbidez en la solucion, asi como tampoco formacion de precipitados o emision de olores desagradables. Con fines ilustrativos, la Tabla 1 a continuacion muestra los valores de titulo y pH de dos muestras de la solucion obtenida de acuerdo con el presente Ejemplo. A partir de dichos valores, fue posible determinar la estabilidad de la solucion de la invencion a lo largo del tiempo.

Tabla 1.

[0062] Los mismos resultados positivos tambien se observan 6 meses despues de la preparacion de la solucion. Ejemplo 5.

[0063] Se prepararon soluciones de 600 mg de acido alfa-R-lipoico en volumenes variables de propilenglicol de 1 a 5 ml. Las soluciones se llevaron al volumen de 10 ml diluyendolas con agua que contenia NaOH en una cantidad estequiometricamente igual a la del acido alfa-R-lipoico presente en la solucion de propilenglicol. Las soluciones finales, que tenian una concentracion de acido alfa-R-lipoico de 60 mg/ml y un pH de aproximadamente 7,5, eran limpidas, estables y no tenian ningun olor desagradable ni sabor acre.

Ejemplo 6.

[0064] La solucion preparada de acuerdo con el Ejemplo 5, que contenia 600 mg de acido alfa-R-lipoico en 3 ml de propilenglicol con la adicion de 7 ml de agua (concentracion de acido alfa-R-lipoico de 60 mg/ml), que contenia una cantidad estequiometrica (en relacion con el acido alfa-R-lipoico) de NaOH, era limpida, estable y no tenia ningun olor desagradable ni sabor acre. El pH se ajusto a un valor de 8,5 con NaOH 1 N. La solucion resultante se sometio a un estudio de estabilidad cuantitativa y se controlo su titulo en acido alfa-R-lipoico durante dos meses. Por tanto, surgio que, ventajosamente, el titulo se mantuvo esencialmente constante durante todo el periodo de observacion. Ademas, durante el transcurso de los dos meses de control, no se observo turbidez en la solucion, asi como tampoco formacion de precipitados o emision de olores desagradables. Con fines ilustrativos, la Tabla 2 a continuacion muestra los valores de titulo y pH de dos muestras de la solucion obtenida de acuerdo con el presente Ejemplo. A partir de dichos valores, fue posible determinar la estabilidad de la solucion de la invencion a lo largo del tiempo.

Tabla 2.

[0065] Los mismos resultados positivos tambien se observan 6 meses despues de la preparacion de la solucion.

[0066] La estabilidad de esta solucion basica tambien se evaluo cualitativamente mediante la variacion de los valores de su pH de 7,0 a 9,5 mediante adiciones posteriores de NaOH 1 N o HCl 1 N. Las soluciones modificadas de este modo eran limpidas, no tenian precipitados y no tenian ningun olor desagradable ni sabor acre.

[0067] Se observo que, cuando la solucion basica se llevo a un pH inferior a 5,0, inmediatamente desarrollo un olor desagradable, se volvio turbia y tendio a producir precipitados.

Ejemplo 7.

Estudios farmacocineticos en ratas

[0068] Con el fin de realizar los estudios farmacocineticos en ratas (con referencia a la Figura 1), se seleccionaron las siguientes formulaciones:

a) "capsulas": capsulas como se prepararon en el Ejemplo comparativo 1;

b) "aceite de maiz": suspension oleosa de acido alfa-R-lipoico en aceite de maiz como se preparo en el Ejemplo comparativo 2;

c) "solucion (pH 4)": solucion acuosa de acido alfa-R-lipoico al 70 % de propilenglicol que tiene un pH de 4,0, como se preparo en el Ejemplo comparativo 3;

d) "solucion (pH 8,5)": solucion acuosa de acido alfa-R-lipoico al 30 % de propilenglicol que tiene un pH de 8,5 como se preparo en el Ejemplo 4 de acuerdo con la presente invencion.

[0069] Las formulaciones anteriores se administraron por sonda en una dosis de acido alfa-R-lipoico igual a 50 mg/kg/rata. Se usaron grupos de 3 ratas para cada formulacion analizada. La sangre se extrajo de la vena caudal a los 0, 5, 15 y 30 minutos de la administracion; se recogio en tubos de polipropileno que contenian heparina como anticoagulante, se centrifugo a temperatura ambiente y la muestra de plasma recuperada se analizo para determinar el acido alfa-R-lipoico por medio del metodo de CL-EM/EM.

[0070] La Tabla 3 a continuacion notifica las concentraciones plasmaticas (ng/ml), despues de la administracion oral a las ratas, mediante comparacion de los resultados de las capsulas del Ejemplo comparativo 1 con los resultados de la solucion de la Invencion del Ejemplo 4.

Tabla 3.

[0071] La Tabla 4, por otro lado, notifica el valor de concentracion maxima (C^max) y el momento en que se observo (Tiempo^max) para las capsulas del Ejemplo comparativo 1 y para la solucion del Ejemplo 4.

Tabla 4.

[0072] Se observo que para la solucion del Ejemplo 4, el valor de concentracion maxima se obtuvo 5 minutos despues de la administracion (Cmax = 31352 ng/ml). Por otro lado, para las capsulas utilizadas como comparacion, el valor de concentracion maxima se observo 30 minutos despues de la administracion y presento valores decididamente mas bajos (Cmax = 90 ng/ml).

[0073] Como puede observarse en la Tabla 4, la Cmax de la solucion del Ejemplo 4 de la invencion sorprendentemente era dos ordenes de magnitud (orden de magnitud 104) superior a la observada para las capsulas del Ejemplo comparativo 1 (orden de magnitud 102).

[0074] Con referencia particular a la Fig. 1, se notifico el perfil farmacocinetico, como se obtuvo con una administracion oral en ratas (dosis: 50 mg/kg/rata), del acido alfa-R-lipoico preparado de acuerdo con las diferentes formulaciones anteriormente descritas a) a d). Se observo, ademas de lo que ya se analizo para las Tablas 3 y 4, que la formulacion c) "solucion (pH 4)" tambien presento una alta concentracion plasmatica (Cmax = 27600 ng/ml), sin embargo, esta formulacion no era definitivamente limpida, lo que indica que la solubilidad del acido alfa-R-lipoico no era completa. De hecho, el perfil farmacocinetico en la Figura 1 disminuye rapidamente en los 25 minutos posteriores (de 27600 ng/ml a 1767 ng/ml). Ademas, se desarrollo un olor desagradable que tambien hizo que la "solucion (pH 4)" fuera desventajosa desde el punto de vista organoleptico.

[0075] Sin embargo, con la formulacion b), los resultados fueron aun peores que los de la formulacion c), puesto que en la suspension de aceite de mafz, el acido alfa-R-lipoico presento una biodisponibilidad mucho menor, con una Cmax = 2070 ng/ml despues de 5 minutos.

Ejemplo 8.

[0076] Se prepararon cinco muestras de la solucion de la invencion de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5, a diferentes concentraciones de propilenglicol, pero a una concentracion de acido alfa-R-lipoico de 60 mg/ml y una muestra a una concentracion de acido alfa-R-lipoico de 120 mg/ml, como se indica a continuacion:

[0077] Tabla 5 a continuacion notifica los resultados obtenidos a partir de un estudio de estabilidad cuantitativa adicional, mediante el control, durante diversos intervalos de tiempo, del tftulo del acido alfa-R-lipoico en las muestras anteriores.

Tabla 5.

[0078] Ademas, en estos ensayos, no se observaron rastros de degradacion del principio activo o de la formacion de precipitados u olores desagradables, que por lo general son atribuibles a la reduccion del acido lipoico en acido dihidrolipoico. Al analizar la tendencia del tftulo del acido lipoico, se observo que se mantuvo sustancialmente constante con respecto al valor inicial, confirmando de este modo que en el disolvente utilizado se conservo la estabilidad del propio acido lipoico.

[0079] Un aspecto particular que se destaco por estos resultados fue el hecho de que el uso de concentraciones de propilenglicol inferiores al 30 % determino un tftulo reducido de acido lipoico ya desde el punto de partida del analisis (es decir, T = 0), un tftulo que, sin embargo, permanecio esencialmente constante durante el perfodo considerado. Por el contrario, a concentraciones mas altas de propilenglicol, por ejemplo, al 50 %, se obtuvieron tftulos de acido lipoico mas altos de lo esperado. La causa de estos fenomenos observados aun no se ha identificado; sin embargo, a partir de los diversos ensayos realizados (HPLC, calorimetna diferencial de barrido, etc.), se ha planteado la hipotesis de que el propilenglicol podrfa determinar algunas interacciones intermoleculares con el acido lipoico, interacciones que, aunque debiles, podrfan interferir con el analisis del tftulo del principio activo.

[0080] Por ultimo, teniendo en cuenta la estabilidad de una formulacion obtenida al usar una dosis mas alta de acido R-aLA (120 mg/ml de muestra 6), se destaco que incluso en este caso el tftulo parecfa reducido incluso desde el analisis inicial, pero la disminucion mas evidente se observo durante los primeros 40 dfas. Este fenomeno podrfa explicarse al mismo tiempo basandose en las interacciones intermoleculares que podrfan tener lugar entre el acido lipoico y el propilenglicol y, por tanto, a partir de la relacion de los mismos presente en la formulacion.

[0081] A partir de lo que se ha notificado anteriormente, la solucion preferida fue la de la muestra 3, en la que el acido R-aLA estaba en una concentracion de 60 mg/ml en solucion acuosa al 30 % de propilenglicol, pH = 8,5. Con respecto a dicha solucion, tambien se analizo la estabilidad del acido lipoico, mediante la evaluacion del titulo incluso despues de intervalos de tiempo mas largos (de hasta 9 meses); para este analisis adicional, la solucion se mantuvo a diferentes temperaturas (5 °C, 25 °C, 30 °C e 40 °C) y condiciones de humedad (HR del 60 %, HR del 65 % y HR del 75 %), pero se almaceno en frascos de plastico de color ambar, para evitar cualquier dano por luz, tal como se expone en la Tabla 6 a continuacion.

Tabla 6.

[0082] Como se ha notificado en la Tabla 6 anterior, solo se observo una disminucion dramatica en el titulo en las soluciones almacenadas a 5 °C, una reduccion que fue muy evidente, especialmente despues del primer mes, cuando se consiguio un titulo del 62,72 % en comparacion con el titulo del 100,80 % registrado en el momento de inicio.

[0083] En todas las demas condiciones de temperatura sometidas a ensayo (asociadas a diferentes valores de humedad), incluso 9 meses despues de la preparacion, se mantuvieron valores significativamente altos del titulo del acido lipoico, proximos al valor inicial, confirmando de este modo la estabilidad del principio activo en esta solucion. Estas observaciones fisicoquimicas permitieron determinar que la mayor estabilidad del acido lipoico en la solucion de la invencion fue inesperadamente a temperatura ambiente, asi como ventajosamente sin refrigeracion.

Ejemplo 9.

Solubilidad del acido R-alfa lipoico de la invencion en jugo gastrico

[0084] El Ejemplo 7 evaluo el aumento de la biodisponibilidad del acido lipoico en la solucion de la invencion en comparacion con el acido lipoico administrado en forma solida. Se planteo la hipotesis de que este resultado, que permitio la superacion de determinados limites en el uso del acido lipoico (biodisponibilidad baja y semivida corta), se consiguio en que con la solucion formulada de este modo se mejoro la solubilidad del acido lipoico para crear, como consecuencia, condiciones optimas para aumentar la absorcion a nivel gastrico.

[0085] Fue posible demostrar una solubilidad mejorada del acido lipoico formulado en solucion acuosa que contenia propilenglicol a traves de un analisis capaz de reproducir las condiciones in vitro que se producen durante la digestion gastrica en seres humanos. En esta perspectiva, el acido lipoico, tanto en forma racemica como en forma enantiomerica R, utilizado como tal, por tanto, en polvo (forma solida) o formulado en solucion acuosa que contenia diferentes concentraciones de propilenglicol, se disolvio en un volumen de 500 ml de jugo gastrico artificial, preparado de acuerdo con la Farmacopea Europea 7.0 y se mantuvo con agitacion para imitar la digestion gastrica humana en la medida de lo posible. Las cantidades de acido lipoico administradas (de 600 a 300 mg) se refieren a las dosis diarias utilizadas en diversos estudios clinicos.

[0086] A partir del analisis de los parametros fisicos observados, se podria deducir que solo con la solucion de la invencion se obtuvo una mezcla homogenea, como se muestra en la Tabla 7 a continuacion.

Tabla 7.

[0087] En todas las demas situaciones, especialmente en presencia de acido lipoico en forma solida, se observaron precipitados en diferentes grados adheridos al fondo del matraz o al agitador.

[0088] Las indicaciones visuales descritas anteriormente resaltaron las diferentes solubilidades del acido lipoico en el jugo gastrico dependiendo de si se usa en forma de polvo o de una solucion liquida.

[0089] Con el fin de confirmar lo notificado anteriormente y para verificar las ventajas de la solucion de la invencion, tambien se realizo un estudio comparativo con diferentes complementos alimentarios que contenian acido lipoico, en forma racemica o enantiomerica R, disponible en el mercado en comprimidos o granulos recubiertos (muestras A-E). Tambien en este caso, la dosis diaria de acido lipoico se disolvio en jugo gastrico artificial preparado de acuerdo con la Farmacopea Europea 7.0 y se mantuvo con agitacion durante varias horas para imitar la digestion gastrica humana. Los resultados de este estudio se notifican en la Tabla 8.

Tabla 8

[0090] Como se notifica en la Tabla 8, en el caso de los diferentes complementos alimentarios disponibles en el mercado (E-A), como resultado de la digestion in vitro, se observo un sedimento considerable en la parte inferior del matraz, un fenomeno que, entre otras cosas, podria ser la causa de los trastornos gastricos. Parte del acido lipoico se disolvio con seguridad en el jugo gastrico, ya que se extrajo de la fase recuperada despues de la centrifugacion necesaria para separar el sedimento (no se muestran los datos); sin embargo, la mayor parte del acido lipoico permanecio en forma insoluble. Por el contrario, en el caso de la digestion en jugo gastrico de las soluciones de la invencion (muestras ‘d’ y ‘f’), se obtuvo una mezcla homogenea, con un grado de opalescencia dependiente de la cantidad de acido alfa lipoico disuelto, pero sin precipitado.

[0091] En esencia, el aumento en la biodisponibilidad registrada para el acido lipoico disuelto en la solucion de la invencion estuvo en linea con la solubilidad del acido lipoico en un entorno gastrico, la region en la que se produce su maxima absorcion.

Ejemplo 10.

Actividad bioloaica en cultivos celulares de acido alfa lipoico en la solucion de la invencion

[0092] El acido lipoico tiene varias funciones biologicas; entre las mas documentadas, debe recordarse que es un cofactor conocido de las reacciones de descarboxilacion enzimatica, un antioxidante capaz de regenerar sistemas de defensa endogenos, un regulador de la transcripcion de diferentes genes dependientes de Nfr2 y del metabolismo de la glucosa. Se deduce que la mejora de la biodisponibilidad del acido lipoico influye de manera inherente en todas aquellas funciones biologicas en las que desempena un papel activo. A traves de una serie de experimentos en cultivos celulares, se estudio si la solucion de la invencion modifica la actividad biologica del acido lipoico; por esta razon, se controlaron algunos de sus parametros objetivo, tales como el indice de vitalidad de la celula, la capacidad de reducir la cantidad de ERO (especies reactivas de oxigeno) inducidas a partir de H²O²y la de promover la captacion de glucosa.

[0093] Para los siguientes ensayos, se uso una solucion de acido alfa lipoico a una concentracion de 60 mg/ml, en propilenglicol al 30 % y a pH 8,5.

[0094] Una concentracion de acido lipoico, anteriormente identificada como eficaz en la reduccion de la actividad biologica que se examina, se anadio al medio de cultivo de las estirpes celulares utilizadas.

[0095] De hecho, a partir de ensayos de vitalidad celular anteriores, se demostro repetidamente que a la concentracion 1 mM, un tratamiento con acido R-lipoico de 48 horas, disuelto en DMSO, determino un cese significativo de la proliferacion de las celulas HepG2. En estas condiciones, los valores de vitalidad celular, obtenidos mediante el kit ATP lite (PerkingElmer), se redujeron a la mitad en comparacion con el control, que solo se trato con el disolvente utilizado para el acido lipoico (DMSO).

[0096] Con el fin de analizar los efectos de la solucion de la invencion, el acido alfa lipoico contenido en la misma se digirio en jugo gastrico artificial y, posteriormente, se administro en el medio de cultivo a la concentracion final de 0,5 o 1 mM. Los efectos de vitalidad celular registrados se compararon con los conseguidos en un experimento de control paralelo en el que se uso acido alfa lipoico disuelto en un disolvente de eleccion para estudios celulares, es decir, DMSO (pero no digerido en jugo gastrico). Como se destaca por los valores registrados en la Tabla 9, conseguidos 3x24 horas despues del inicio del tratamiento con las diversas soluciones analizadas, a la concentracion de 0,5 mM de acido lipoico de la solucion de la invencion, se observaron valores de vitalidad celular comparables a los registrados para el acido lipoico 1 mM disuelto en DMSO. Los diferentes efectos observados a la misma dosis administrada indicaron una mayor cantidad intracelular de acido lipoico, si se formula de acuerdo con la presente invencion, lo que refuerza el hecho de que a la solubilidad mejorada en el jugo gastrico como se ha descrito anteriormente, se le asocio un aumento de la absorcion celular.

Tabla 9.

[0097] Los resultados conseguidos se referian a tratamientos de 72 horas (3x24 h) en celulas HepG2, pero tambien se confirmaron en otras estirpes celulares de origen humano, tales como las estirpes celulares SK-N-SH de neuroblastoma.

[0098] A partir de estas indicaciones obtenidas de estudios celulares, se destaco que, mediante la solucion de la invencion, era posible disminuir ventajosamente la dosis diaria de acido lipoico, mientras se mantenia un efecto biologico significativo.

[0099] Otra funcion importante atribuible al lipoico acido es la de contrastar la formacion de especies reactivas de oxigeno inducidas a partir de H²O². A traves de ensayos en cultivos de celulas SK-N-SH, se demostro repetidamente que la cantidad de ERO dependientes de H²O², producidas despues de un tratamiento con acido alfa lipoico, disminuyo, lo que indica que se activaron diferentes mecanismos con el fin de eliminar la toxicidad y/o prevenir la formacion de estas especies reactivas que son perjudiciales para la supervivencia celular. Un objetivo adicional era verificar si el acido R-alfa lipoico conservaba esta funcion tambien en una solucion acuosa. Por este motivo, se anadieron al medio de cultivo dosis crecientes de la misma, provenientes de la solucion de la invencion utilizada anteriormente y sometidas a digestion en jugo gastrico artificial, durante diferentes intervalos de tiempo (24 h y 48 h) antes de inducir un estres oxidativo con H²O². La misma reaccion se realizo como control, mediante el uso de R-alfaLA preparado en DMSO, pero disuelto directamente en medio para obtener las mismas concentraciones de trabajo.

Tabla 10.

[0100] En la Tabla 10, los valores de ERO se notificaron como % con respecto a los observados en los controles despues de 24 horas de mantenimiento en el cultivo y 2 horas de tratamiento con H²O²1,5 mM. En el primer recuadro de la tabla, los resultados se muestran como se obtuvieron despues de la administracion de R-alfaLA preparado en DMSO y despues diluido directamente en el medio para obtener las concentraciones finales de referencia; en el segundo recuadro, por otro lado, se disolvio en primer lugar R-alfaLA en la solucion de la invencion, posteriormente se digirio en jugo gastrico y finalmente se diluyo en el medio. Como se resume en la Tabla 10, en cada caso, se observo una respuesta dependiente de la dosis de acido alfa lipoico para prevenir la formacion de ERO durante las primeras 24 horas. En momentos posteriores (48 horas), se observo, como se esperaba, un aumento del valor basal de ERO en el control, debido a las condiciones fisiologicas de mantenimiento en el cultivo, pero, sorprendentemente, solo el acido lipoico proveniente de la solucion de la invencion continuo desempenando una funcion de eliminacion de la toxicidad de ERO.

[0101] Por ultimo, tambien se evaluo la accion inductora de hipoglucemia del acido lipoico formulado en solucion acuosa de la invencion, mediante la utilizacion de un modelo celular de diabetes resistente a la insulina. Las celulas HepG2 cultivadas en un medio enriquecido con glucosa y sin insulina imitaron determinadas condiciones presentes en los hepatocitos de los pacientes diabeticos; ademas, determinadas funciones del medio de cultivo, considerado como un recipiente de sustancias nutricionales y un recipiente de acumulacion para esas sustancias excretadas, podrian compararse con la circulacion plasmatica. Este modelo celular permitio demostrar que el acido lipoico promovio una disminucion significativa de la glucosa del medio, como consecuencia de una mayor expresion de los transportadores de membrana de la glucosa, asi como una inhibicion de la gluconeogenesis.

Tabla 11.

[0102] La Tabla 11 notifica algunos de los resultados mas significativos conseguidos mediante el uso del kit de ensayo de glucosa de Sigma Aldrich para determinar la glucosa; mas especificamente, los valores obtenidos a partir del medio de cultivo despues de la administracion durante 48 horas de acido lipoico (1 mM) preparado en DMSO o formulado en solucion acuosa al 30 % de propilenglicol, de acuerdo con la presente invencion. La disminucion mas significativa de la glucosa se observo, de hecho, con el enantiomero R del acido alfa lipoico en la solucion de la invencion.

[0103] Las ventajas conseguidas mediante la solucion basica de la presente invencion quedan claras a partir de la divulgacion detallada y los Ejemplos notificados anteriormente. En particular, la presente composicion ha demostrado sorprendente y ventajosamente que es capaz de estabilizar y hacer extremadamente biodegradable el acido alfa lipoico, debido a la combinacion apropiada de pH y de disolventes. Ademas, la solucion de la invencion tambien ha sido sorprendentemente ventajosa desde el punto de vista organoleptico, puesto que dicha solucion es limpida y no desarrolla olores o sabores desagradables, siendo, por tanto, una mejora extraordinaria incluso en terminos de comestibilidad.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Solucion para su uso como medicamento en la administracion oral, teniendo dicha solucion un pH de 7,0 a 9,5, que es una mezcla homogenea, y que comprende el compuesto acido alfa lipoico o su enantiomero, un compuesto inorganico seleccionado entre hidroxido, carbonato, bicarbonato y mezclas de los mismos, de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y mezclas de los mismos, y un solvente, siendo dicho solvente una mezcla de agua y un poliol seleccionado entre propilenglicol, glicerol, polietilenglicol, polipropilenglicol y mezclas de los mismos.

2. La solucion para el uso de la reivindicacion 1, en la que en dicho disolvente el poliol esta en una cantidad del 10 al 50 % en volumen sobre el volumen del disolvente.

3. La solucion para el uso de la reivindicacion 2, en la que en dicho disolvente el poliol esta en una cantidad del 20 al 40 % en volumen sobre el volumen del disolvente, preferentemente del 25 al 35 % en volumen sobre el volumen del disolvente.

4. La solucion para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que dicho poliol es propilenglicol, glicerol o una mezcla de los mismos.

5. La solucion para el uso de la reivindicacion 4, en la que dicho poliol es propilenglicol.

6. La solucion para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que dicho compuesto alfa lipoico o su enantiomero esta en una concentracion de 5 a 130 mg/ml, preferentemente de 30 a 120 mg/ml, mas preferentemente de 50 a 80 mg/ml.

7. La solucion para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que dicho compuesto inorganico se selecciona entre hidroxido, carbonato, bicarbonato y mezclas de los mismos, de sodio, potasio, amonio y mezclas de los mismos.

8. La solucion para el uso de la reivindicacion 7, en la que dicho compuesto inorganico esta en una cantidad equimolar con respecto a dicho compuesto acido alfa lipoico o su enantiomero.

9. La solucion para el uso de la reivindicacion 8, que comprende adicionalmente un ajustador de pH basico.

10. La solucion para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en forma de una dosis unitaria que comprende de 300 a 1200 mg de acido alfa lipoico o su enantiomero, preferentemente de 500 a 800 mg.

11. La solucion para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en forma de una dosis unitaria que comprende de 150 a 600 mg de acido (R) alfa lipoico, preferentemente de 150 a 300 mg.

12. La solucion para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 en el tratamiento de la diabetes, las neuropatias, la nefropatia diabetica, la retinopatia diabetica, el pie diabetico, las cataratas, la obesidad, el ictus, el traumatismo, las lesiones por reperfusion, la cardiomiopatia, los sindromes canaliculares, las radiculopatias, el envejecimiento, las disfunciones vasculares en ancianos, el cancer, la osteoporosis, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la fibrosis hepatica o la fatiga muscular.

13. Kit que comprende:

i) al menos un recipiente que comprende la solucion para su uso como un medicamento en la administracion oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11;

iii) un folleto ilustrativo,

para la administracion oral por separado, secuencial o simultanea.