ITMI20111452A1 - Soluzione basica di acido alfa-lipoico e suoi usi - Google Patents

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ITMI20111452A1
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alpha
lipoic acid
solvent
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Rocco Figliola
Bianca Maria Lagrasta
Rolando Marzella
Ilaria Medici
Silvio Silvestri
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Description

"SOLUZIONE BASICA DI ACIDO ALFA-LIPOICO E SUOI USIâ€
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione concerne una soluzione avente un pH tra 7.0 e 9.5, comprendente acido alfa-lipoico o suo enantiomero, un composto inorganico scelto tra idrossido, carbonato, bicarbonato e loro miscele, di sodio, potassio, calcio, magnesio, ammonio e loro miscele, ed un solvente, detto solvente essendo una miscela di acqua e un poliolo scelto tra glicole propilenico, glicerolo, polietilenglicole, polipropilenglicole, e loro miscele. Detta soluzione presenta elevata stabilità nel tempo dell’acido alfa-lipoico, nonché elevata edibilità e biodisponibilità.
STATO DELLA TECNICA
L’acido alfa-lipoico (α-LA o acido 1,2-ditioIano-3-pentanoico o acido 1 ,2-ditiolano-3-valerico o acido tiottico) à ̈ un cofattore di varie reazioni di decarbossilazione ossidativa di alfa-chetoacidi, quali acido piruvico, acido alfa-chetoglutarico, alfachetoacidi ramificati, e della glieina .
Nella sua forma enantiomerica R à ̈ legato ai complessi multienzimatici delle decarbossilasi ossidative degli alfa-chetoacidi (alfa-chetoacido deidrogenasi), dove svolge funzioni ossidoriduttive riducendosi per via enzimatica ad acido alfa diidrolipoico (α-DHLA) (formula B):
o o
e riossidandosi, sempre per via enzimatica, ad α-LA (formula A).
L’acido alfa-lipoico svolge anche la funzione di trasportatore di residui acetìlici; trasferisce infatti il gruppo acetile che si forma per decarbossilazione ossidativa dell’acido piruvico sul Coenzima A. La reazione, che richiede α-LA come cofattore, può essere così schematizzata:
CO-
CoA-SH NADH
CnA
α-LA
complesso della FDH (piruvato deidrogenasi)
piruvato
acetil-CoA
Da questo schema di reazione, si evidenzia che l’agente ossidante à ̈ il NAD<+>e che la reazione produce un equivalente di NADH. La reazione avviene nei mitocondri ed à ̈ fondamentale per l’avvio delle reazioni del Ciclo di Krebs.
L’a-LA, in passato in forma racemica e nelle preparazioni più recenti nella forma enantiomerica R, à ̈ largamente utilizzato come integratore alimentare e, in alcuni Paesi, come farmaco per il trattamento della polineuropatia diabetica. Le basi dell’azione farmacologica dell’acido α-lipoico non sono al momento del tutto chiare, anche se sono state avanzate in tal senso varie ipotesi. In particolare, à ̈ stato ipotizzato che nei processi neuropatici l’acido α-lipoico svolga un’azione protettiva dovuta alle sue proprietà ossidoriduttive capaci di neutralizzare, almeno in parte, direttamente i danni prodotti dai radicali liberi che si generano nel sistema nervoso periferico del paziente diabetico (Shay et al., “Alpha-lipoic acid as a dietary supplementi Molecular mechanisms and therapeutic potential†Biochimica et Biophysica acta 2009; 1149-1160; Packer L et al., “Molecular aspects of lipoic acid in thà ̈ prevention of diabetes complications†, Nutrition, 2001; 17:888-895). L’azione antiossidante dell’acido α-lipoico in parte à ̈ dovuta anche alla sua capacità di ripristinare i livelli endogeni di glutatione, i cui valori sono drasticamente ridotti nel paziente neuropatico a causa dei processi di riduzione del glucosio, in eccesso, a sorbitolo e alla successiva riossidazione di quest’ultimo a fruttosìo. In entrambe queste reazioni si generano numerosi radicali liberi e di recente à ̈ stato dimostrato che nel paziente diabetico questi radicali generati dalle reazioni di ossidoriduzione che coinvolgono il glucosio portano alla distruzione dell’ossido nitrico (NO), noto vasodilatatore, responsabile perciò di una corretta irrorazione dei nervi periferici. Una drastica diminuzione di NO si traduce in una vasocostrizione e, di conseguenza, in un’insufficiente alimentazione del tessuto nervoso. È probabile, dunque, che questa sia la principale causa del danno che il glucosio in eccesso provoca nei nervi periferici del paziente diabetico. Inoltre, anche la glicazione non enzimatica di numerose proteine, causata dal glucosio in eccesso, determinando una perdita delle funzioni proteiche, contribuisce al danno neuropatico (Packer L et al., “Molecular aspects of lipoic acid in thà ̈ prevention of diabetes complications†, Nutrition, 2001 ; 17:888-895).
Dalla letteratura (Amenta et al.; "Pharmacokinetics of different formulations of tioctic (alpha-Lipoic) acid in healthy volunteers†, Clinical and Experimental Hypertension, 2008 30:767-775) risulta che sono stati eseguiti degli studi farmacocinetici suH’uomo, somministrando l’acido lipoico per via orale alle dosi normalmente usate negli integratori alimentari e nelle preparazioni farmaceutiche (600 mg). Sono stati riportati valori molto variabili, soprattutto in dipendenza del tipo di formulazione usato, ma à ̈ sempre stata osservata una biodisponibilità molto ridotta (inferiore al 30%). Sono state preparate anche delle forme solide a rilascio ritardato, ma nessuna di esse ha aumentato in maniera significativa la biodisponibilità e il tempo di permanenza dell’acido lipoico nel plasma.
Fino ad ora la facilità con la quale l’acido alfa-lipoico viene metabolizzato per via ossidativa (soprattutto beta-ossidazione) à ̈ stata ritenuta la causa principale delle sue sfavorevoli caratteristiche farmacocinetiche. L’enantiomero R di α-LA, che risulta essere meno tossico e farmacologicamente più attivo del corrispondente racemo, presenta comunque le stesse sfavorevoli caratteristiche farmacocinetiche di α-LA racemico.
È dunque scopo della presente invenzione trovare il modo di stabilizzare in soluzione l’acido alfa-lipoico al fine di ottimizzarne la biodisponibilità e di prolungarne la conservazione nel tempo.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
Lo scopo indicato più sopra à ̈ stato raggiunto mediante una soluzione come riportata in rivendicazione 1, ossia avente un pH tra 7.0 e 9.5, e comprendente acido alfa-lipoico o suo enantiomero, un composto inorganico scelto tra idrossido, carbonato, bicarbonato e loro miscele, di sodio, potassio, calcio, magnesio, ammonio e loro miscele, ed un solvente, detto solvente essendo una miscela di acqua e un poliolo scelto tra glicole propilenico, glicerolo, polietilenglicole, polipropilenglicole, e loro miscele.
Per gli scopi della presente invenzione, con “soluzione†si intende una miscela omogenea dei diversi componenti.
Sotto un altro aspetto, la presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica comprendente detta soluzione.
Sotto un ulteriore aspetto, la presente invenzione à ̈ relativa ad un kit comprendente:
i) almeno un contenitore comprendente la soluzione dell'invenzione;
ii) almeno un contenitore comprendente eccipienti farmaceuticamente accettabili, acetil-L-carnitina, selenio, coenzima Q, vitamine o loro miscela; e
iii) un foglietto illustrativo,
per la somministrazione separata, sequenziale o simultanea della composizione farmaceutica di cui sopra.
Sotto un ancora ulteriore aspetto, la presente invenzione concerne l'uso di detta soluzione o di detta composizione nel trattamento di diabete, neuropatie, nefropatia diabetica, retinopatia diabetica, cataratta, obesità, ictus, traumi, danni da riperfusione, cardiomiopatia, decadimento mitocondriale, sindromi canicolari, radiculopatie, invecchiamento, disfunzioni vascolari dell'anziano, cancro, osteoporosi, Morbo di Alzheimer, Morbo di Parkinson, fibrosi epatica, o affaticamento muscolare.
BREVE DESCRIZIONE DELLA FIGURA
Le caratteristiche ed i vantaggi della presente invenzione saranno evidenti dalla descrizione dettagliata, di seguito riportata, dagli esempi realizzativi forniti a titolo illustrativo e non limitativo, e dall’annessa Figura 1, in cui à ̈ rappresentato l’esito delle prove di farmacocinetica come da Esempio 7.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
L’invenzione ha come oggetto una soluzione avente un pH tra 7.0 e 9.5, e comprendente acido alfa-lipoico o suo enantiomero, un composto inorganico scelto tra idrossido, carbonato, bicarbonato e loro miscele, di sodio, potassio, calcio, magnesio, ammonio e loro miscele, ed un solvente, detto solvente essendo una miscela di acqua e un poliolo scelto tra glicole propilenico, glicerolo, polietilenglicole, polipropilenglicole, e loro miscele.
Come si vedrà anche dagli Esempi forniti, tale soluzione si à ̈ inaspettatamente dimostrata in grado di mantenere l’acido alfa-lipoico stabilmente disciolto, rendendolo al tempo stesso notevolmente biodisponibile. Inoltre, detta soluzione si à ̈ mostrata anche vantaggiosamente gradevole dal punto di vista organolettico, dal momento che, diversamente dalle formulazioni note di acido alfa-lipoico, la soluzione dell’invenzione non sviluppa alcun odore o sapore sgradevole, né si formano precipitati anche dopo settimane dalla preparazione. Risulta, pertanto, sorprendentemente e vantaggiosamente migliorata anche l’edibilità.
Secondo una forma di realizzazione preferita, la soluzione dell'invenzione comprende l’enantiomero R dell'acido alfa-lipoico.
Preferibilmente, in detto solvente il poliolo à ̈ in quantità di da 10 a 50% in volume sul volume del solvente.
Più preferibilmente, in detto solvente il poliolo à ̈ in quantità di da 20 a 40% in volume sul volume del solvente.
Secondo una forma di realizzazione preferita, in detto solvente il poliolo à ̈ in quantità di da 25 a 35% in volume sul volume del solvente. In queste quantità infatti si ottengono ottimi risultati in termini di stabilità e di biodisponibilità dell’acido alfa-lipoico in soluzione, al tempo stesso limitando la presenza di poliolo a favore dell’acqua nel solvente, e quindi ulteriormente migliorando la tollerabilità e la biocompatibilità della soluzione finale.
Preferibilmente, detto poliolo à ̈ glicole propilenico, glicerolo o loro miscela.
Più preferibilmente, detto poliolo à ̈ glicole propilenico. Come infatti si vedrà dagli Esempi di seguito riportati, il glicole propilenico si à ̈ mostrato particolarmente adatto agli scopi della presente invenzione, soprattutto in termini di stabilità dell’acido alfa-lipoico nel tempo.
Preferibilmente, l’acido alfa-lipoico o suo enantiomero à ̈ presente nella soluzione dell’invenzione ad una concentrazione di da 5 a 130 mg/ml, preferibilmente da 30 a 120 mg/ml, ancora più preferibilmente da 50 a 80 mg/ml.
Secondo una forma di realizzazione preferita, detta concentrazione à ̈ di circa 60 mg/ml.
Preferibilmente, nella soluzione dell'invenzione, detto composto inorganico à ̈ scelto tra idrossido, carbonato, bicarbonato e loro miscele, di sodio, potassio, ammonio e loro miscele, più preferibilmente detto composto inorganico à ̈ idrossido, carbonato, o bicarbonato, di sodio o potassio.
Secondo una forma di realizzazione preferita, quando il catione del composto inorganico à ̈ monovalente, ossia quando à ̈ scelto tra sodio, potassio, e ammonio, detto composto inorganico à ̈ in quantità equimolare con detto acido alfa-lipoico o suo enantiomero.
Facoltativamente, la soluzione dell’invenzione può ulteriormente comprendere un aggiustatore di pH basico, che può essere scelto tra i composti inorganici sopra riportati.
Sotto un altro aspetto, la soluzione dell’invenzione à ̈ in forma di dose unitaria comprendente da 300 a 1200 mg di acido alfa-lipolco o suo enantiomero.
Preferibilmente, detta dose unitaria comprende da 500 a 800 mg di acido alfalipoico o suo enantiomero.
Secondo una forma di realizzazione preferita, detta dose unitaria comprende circa 600 mg di acido alfa-lipoico o suo enantiomero.
Sotto un ulteriore aspetto, la presente invenzione concerne una composizione farmaceutica comprendente la soluzione come sopra descritta ed eccipienti farmaceuticamente accettabili.
Secondo una forma di realizzazione preferita, detta composizione farmaceutica ulteriormente comprende acetil-L-carnitina, selenio, coenzima Q, vitamine o loro miscela.
Vantaggiosamente, il selenio à ̈ preferibilmente in forma di selenometionina, più preferibilmente di L-selenometionina.
Sotto un ancora ulteriore aspetto, la presente invenzione riguarda un kit comprendente:
i) almeno un contenitore comprendente la soluzione come sopra descritta;
ii) almeno un contenitore comprendente eccipienti farmaceuticamente accettabili, acetil-L-carnitina, selenio, coenzima Q, vitamine o loro miscela; e
iii) un foglietto illustrativo,
per la somministrazione separata, sequenziale o simultanea della composizione farmaceutica.
Infatti, al fine di preservare la stabilità dell’acido alfa-lipoico in soluzione secondo la presente invenzione, à ̈ conveniente mantenere separata quest’ultima dagli altri componenti della composizione farmaceutica.
Secondo una forma di realizzazione preferita, detto kit à ̈ in forma di un flacone avente un tappo contenitore comprendente eccipienti farmaceuticamente accettabili, acetil-L-carnitina, selenio, coenzima Q, vitamine o loro miscela ed una boccetta comprendente la soluzione dell'invenzione. In questo modo, la boccetta contenente la soluzione viene chiusa dal tappo contenitore preservando i componenti sia dalla contaminazione esterna che dall’interazione reciproca fino al momento dell'uso.
Sotto un altro aspetto, la presente invenzione concerne l’uso medico della soluzione oppure della composizione farmaceutica, in particolare nel trattamento di diabete, neuropatie, nefropatia diabetica, retinopatia diabetica, cataratta, obesità, ictus, traumi, danni da riperfusione, cardiomiopatia, decadimento mitocondriale, sindromi canicolari, radiculopatie, invecchiamento, disfunzioni vascolari dell’anziano, cancro, osteoporosi, Morbo di Alzheimer, Morbo di Parkinson, fibrosi epatica, o affaticamento muscolare.
Senza voler essere legati ad alcuna teoria, si à ̈ infatti ipotizzato che la soluzione basica dell’invenzione, nell’ambiente acido dello stomaco, liberi l’acido lipoico che, per la presenza del poliolo, rimane, almeno in parte, in soluzione e viene rapidamente assorbito. In questo modo, si riducono notevolmente sia i tempi di permanenza di acido alfa-lipoico nello stomaco che la sua degradazione dovuta all’ambiente fortemente acido.
In studi di farmacocinetica eseguiti dalla Richiedente e riportati negli Esempi di seguito, sono state effettuate prove di confronto somministrando l’acido alfa-R-lipoico ai ratti in forma solida o in sospensione con olio di mais alla dose di 50 mg/Kg. In questi casi, però, la biodisponibilità à ̈ risultata svantaggiosamente ridotta, mentre à ̈ stato sorprendentemente osservato che l’acido alfa-R-lipoico disciolto in soluzione acqua/glicole propilenico secondo la presente invenzione (si veda Figura 1) genera picchi di concentrazioni ematiche sensibilmente più elevati, confermando che la biodisponibilità conseguita à ̈ decisamente e sorprendentemente superiore.
Una serie di studi eseguiti sui ratti ha permesso di evidenziare che la causa della bassa biodisponibilità dell’acido alfa-lipoico à ̈ fondamentalmente uno scarso assorbimento, dovuto a duplici fattori: scarsa solubilità in acqua dell’acido alfalipoico, da un lato, e ridotta stabilità dello stesso in ambiente acido, come nello stomaco, dall’altro. A sostegno di questa ipotesi, gli esperimenti condotti in vitro e descritti successivamente, hanno dimostrato che l’acido alfa-lipoico à ̈ poco stabile in soluzione acida e che la sua instabilità aumenta diminuendo il pH. Diversamente invece, in soluzione basica (7.0<pH<9.5) l’acido alfa-lipoico risulta notevolmente stabile. A questi valori di pH, l’acido à ̈ inoltre più solubile, perché tende, anche se lentamente a temperatura ambiente, a salificare. Tuttavia, come detto, la presenza di un poliolo si à ̈ mostrata essenziale per migliorare la solubilizzazione dell’acido alfa-lipoico e dunque la sua veicolazione, nonché la stabilizzazione nello stomaco, dove altrimenti il drastico abbassamento di pH degraderebbe rapidamente l’acido alfa-lipoico.
La soluzione o la composizione farmaceutica dell’invenzione per l’uso come sopra descritto sono preferibilmente somministrate per via orale. Vantaggiosamente, esse possono essere in forma di fiale, flaconi, flaconcini, sciroppi, gocce, sospensioni o bustine per la somministrazione orale.
Come si vedrà anche dagli Esempi che seguono, detto trattamento preferibilmente comprende la somministrazione orale della soluzione una volta al giorno, in particolare, della soluzione in forma di dose unitaria, come sopra descritta.
È da intendersi che tutti gli aspetti identificati come preferiti e vantaggiosi per la soluzione basica, sono da ritenersi analogamente preferiti e vantaggiosi anche per i suoi usi, per la composizione farmaceutica e per il kit della presente invenzione. Si riportano di seguito Esempi di realizzazione della presente invenzione forniti a titolo illustrativo e non limitativo.
ESEMPI
Esempio comparativo 1.
Sono state preparate capsule di gelatina ciascuna contenente 15 mg di acido alfa-R-lipoico.
Esempio comparativo 2.
È stata preparata una sospensione oleosa di acido alfa-f?-lipoico in olio di mais ad una concentrazione di 5 mg/ml, sonicando brevemente in modo da ottenere una sospensione più uniforme.
Esempio comparativo 3.
È stata preparata una soluzione acquosa al 70% di glicole propilenico in cui à ̈ presente acido alfa-R-lipoico ad una concentrazione di 5 mg/ml. Il pH di questa soluzione à ̈ 4.0.
Si osservava che quantità inferiori di glicole propilenico generavano soluzioni torbide. Inoltre, si osservava che a questo pH, indipendentemente dalla quantità di glicole propilenico, si generava un odore sgradevole e sapore pungente.
Esempio 4.
È stata preparata una soluzione acquosa al 30% di glicole propilenico in cui à ̈ presente acido alfa-R-lipoico ad una concentrazione di 5 mg/ml. Il pH di questa soluzione à ̈ portato a 8.5 mediante aggiunta di NaOH 1N.
La soluzione risultante à ̈ stata sottoposta ad uno studio di stabilità quantitativa ed il suo titolo in acido alfa-R-lipoico à ̈ stato monitorato per un mese. Si rilevava, quindi, che il titolo rimaneva vantaggiosamente pressoché costante per tutto il periodo di osservazione. Inoltre, nell’arco del mese di controllo, non si verificavano intorbidamenti della soluzione, né formazione di precipitati o emissione di odori sgradevoli. A fini illustrativi, nella Tabella 1 seguente, sono riportati i valori di titolo e di pH di due campioni di soluzione ottenuti secondo il presente Esempio. Dalla lettura di tali valori à ̈ possibile osservare la stabilità della soluzione dell’invenzione nel tempo.
Tabella 1.
Analisi T=0 24 ore 10 giorni 20 giorni 30 giorni
Titolo 108% 107% 108% 107% 101% Campione A
(5 mg/ml)
PH 8.32 8.17 8.22 8.24 8.18
Titolo 107% 107% 107% 105% 100% Campione B
(5 mg/ml)
pH 8.58 8.40 8.43 8.33 8.23
Gli stessi risultati positivi si osservavano anche a distanza di 6 mesi dalla preparazione della soluzione.
Esempio 5.
Sono state preparate soluzioni di 600 mg di acido alfa-R-lipoico in volumi di glicole propilenico variabili da 1 a 5 mi. Le soluzioni sono state portate al volume di 10 mi diluendole con acqua contenente NaOH in quantità stechiometricamente uguale a quella dell’acido alfa-R-lipoico presente nella soluzione di glicole propilenico. Le soluzioni finali, aventi un pH di circa 7.5 risultavano limpide, stabili e prive di odore sgradevole e sapore pungente.
Esempio 6.
La soluzione preparata, come da Esempio 5, contenente 600 mg di acido alfa-R-lipoico in 3 mi di glicole propilenico ed addizionata con 7 mi di acqua contenente la quantità stechiometrica (relativamente all’acido alfa-R-lipoico) di NaOH, risultava limpida, stabile e priva di odore sgradevole e sapore pungente. Il pH à ̈ stato aggiustato ad un valore di 8.5 con NaOH 1N. La soluzione risultante à ̈ stata sottoposta ad uno studio di stabilità quantitativa e il suo titolo in acido alfa-R-lipoico à ̈ stato monitorato per due mesi. Si rilevava, quindi, che il titolo rimaneva vantaggiosamente costante per tutto il periodo di osservazione. Inoltre, nell’arco dei due mesi di controllo, non si verificavano intorbidamenti della soluzione, né formazione di precipitati o emissione di odori sgradevoli. A fini illustrativi, nella Tabella 2 seguente, sono riportati i valori di titolo e di pH di due campioni di soluzione ottenuti secondo il presente Esempio. Dalla lettura di tali valori à ̈ possibile osservare la stabilità della soluzione dell’invenzione nel tempo.
Tabella 2.
Analisi T=0 24 ore 10 giorni 20 giorni 30 giorni 60 giorni
Titolo 107% 106% 101% 105% 102% 100% Campione A
(60 mg/ml)
pH 8.36 8.21 8.31 8.28 8.21 8.15
Titolo 106% 104% 103% 103% 102% 102% Campione B
(60 mg/ml)
pH 8.61 8.43 8.44 8.36 8.28 8.07
Gli stessi risultati positivi si osservavano anche a distanza di 6 mesi dalla preparazione della soluzione.
La stabilità di questa soluzione basica à ̈ stata valutata qualitativamente anche variando i valori del suo pH da 7.0 a 9.5 mediante aggiunte successive di NaOH 1N oppure HCI 1N. Le soluzioni così modificate risultavano limpide, prive di precipitato, e prive di odore sgradevole o sapore pungente.
Si osservava che quando la soluzione basica era invece portata a pH inferiori a 5.0, sviluppava immediatamente un odore sgradevole, si intorbidiva e tendeva a dare dei precipitati.
Esempio 7.
Studi di farmacocinetica nel ratto
Per l’effettuazione degli studi di farmacocinetica nel ratto (con riferimento alla Figura 1) sono state scelte le seguenti formulazioni:
a) "capsule†: capsule come preparate nell’Esempio comparativo 1;
b) “corn oil†: sospensione oleosa di acido alfa-F?-lipoico in olio di mais come preparata nell’Esempio comparativo 2;
c) “soluzione (pH 4)†: soluzione acquosa di acido alfa-F?-lipoico al 70% di glicole propilenico avente pH 4.0 come preparata nell’Esempio comparativo 3;
d) “soluzione (pH 8.5)†: soluzione acquosa di acido alfa-F?-lipoico al 30% di glicole propilenico avente pH 8.5 come preparata nell’Esempio 4 dell’invenzione.
Le formulazioni di cui sopra erano somministrate via gavaggio ad una dose di acido alfa-F?-lipoico pari a 50 mg/kg/ratto. Sono stati usati gruppi di 3 ratti, per ogni formulazione analizzata. Il sangue à ̈ stato prelevato dalla vena caudale dopo 0, 5, 15 e 30 minuti dalla somministrazione; à ̈ stato raccolto in tubi di polipropilene contenenti eparina come anticoagulante, centrifugato a temperatura ambiente ed i campioni di plasma recuperati sono stati analizzati per la determinazione di acido alfa-F?-lipoico mediante metodo LC-MS/MS.
Nella Tabella 3 seguente, sono riportate le concentrazioni piasmatiche (ng/ml), dopo somministrazione orale ai ratti, confrontando i risultati delle capsule dell’Esempio comparativo 1 con i risultati della soluzione dell’invenzione dell’Esempio 4.
Tabella 3.
minuti 0 5 15 30 Capsule (Es. comp. 1) 0 (ng/ml) 41 (ng/ml) 72 (ng/ml) 90 (ng/ml) Soluzione pH 8.5 (Es. 4) 0 (ng/ml) 31352 (ng/ml) 9976 (ng/ml) 11712 (ng/ml)
In Tabella 4 invece, à ̈ riportato il valore massimo di concentrazione (Cmax) ed il tempo a cui lo stesso si osservava (Tempomax) per le capsule dell’Esempio comparativo 1 e per la soluzione dell’Esempio 4 .
Tabella 4.
Tempomax(min) 5 30
Capsule (Es. comp. 1) Cmax = 90 (ng/ml) Soluzione pH 8.5 (Es. 4) Cmax - 31352 (ng/ml)
Si osservava che per la soluzione dell’Esempio 4 il valore massimo di concentrazione si otteneva dopo 5 minuti dalla somministrazione (Cmax= 31352 ng/ml). Diversamente, per le capsule, usate come confronto, il valore massimo di concentrazione si osservava dopo 30 minuti dalla somministrazione e presentava dei valori decisamente più bassi (Cmax = 90 ng/ml).
Come si evinceva dalla Tabella 4, il Cmaxdella soluzione dell’Esempio 4 dell’invenzione era sorprendentemente di due ordini di grandezza (ordine di grandezza 10<4>) superiore a quello osservato per le capsule dell’Esempio comparativo 1 (ordine di grandezza 10<2>).
Con particolare riferimento alla Figura 1, si riportava il profilo di farmacocinetica ottenuto con una somministrazione orale nel ratto (dose: 50 mg/Kg/ratto) dell’acido alfa-R-lipoico preparato secondo le diverse formulazioni a)-d) precedentemente descritte.
Si osservava, in aggiunta a quanto già discusso per le Tabelle 3 e 4, che anche la formulazione c) “soluzione (pH 4)†presentava una elevata concentrazione piasmatica (Cmax = 27600 ng/ml), tuttavia tale formulazione non risultava del tutto limpida, indicando che in essa la solubilità dell’acido alfa-R-lipoico non era completa. Infatti, il profilo di farmacocinetica in Figura 1 decresce rapidamente nei successivi 25 minuti (da 27600 ng/ml a 1767 ng/ml). Inoltre, si sviluppava un odore sgradevole che rendeva la “soluzione (pH 4)†svantaggiosa anche dal punto di vista organolettico.
Con la formulazione b) invece, i risultati erano addirittura peggiori della formulazione c) in quanto nella sospensione in olio di mais, l’acido alfa-R-lipoico presentava una biodisponibilità molto più ridotta, con una Cmax = 2070 ng/ml dopo 5 minuti.
*;;Dalla descrizione dettagliata e dagli Esempi sopra riportati, risultano evidenti i vantaggi conseguiti mediante la soluzione basica della presente invenzione. In particolare, tale composizione si à ̈ mostrata sorprendentemente e vantaggiosamente in grado stabilizzare e rendere estremamente biodisponibile l’acido alfa-lipoico, grazie alla opportuna combinazione di pH e di solventi. Inoltre, la soluzione dell’invenzione à ̈ risultata essere sorprendentemente vantaggiosa anche dal punto di vista organolettico, dal momento che detta soluzione à ̈ limpida e non sviluppa odori o sapori sgradevoli, essendo quindi estremamente migliorata anche sotto l'aspetto dell’edibilità. *

Claims (13)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Soluzione avente un pH tra 7.0 e 9.5, e comprendente acido alfa-lipoico o suo enantiomero, un composto inorganico scelto tra idrossido, carbonato, bicarbonato e loro miscele, di sodio, potassio, calcio, magnesio, ammonio e loro miscele, ed un solvente, detto solvente essendo una miscela di acqua e un poliolo scelto tra glicole propilenico, glicerolo, polietilenglicole, polipropilenglicole, e loro miscele.
  2. 2. La soluzione di rivendicazione 1 , in cui in detto solvente il poliolo à ̈ in quantità di da 10 a 50% in volume sul volume del solvente.
  3. 3. La soluzione di rivendicazione 3, in cui in detto solvente il poliolo à ̈ in quantità di da 20 a 40% in volume sul volume del solvente, preferibilmente da 25 a 35% in volume sul volume del solvente.
  4. 4. La soluzione di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, in cui detto poliolo à ̈ glicole propilenico, glicerolo o loro miscela.
  5. 5. La soluzione di rivendicazione 4, in cui detto poliolo à ̈ glicole propilenico.
  6. 6. La soluzione di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5, in cui detto acido alfalipoico o suo enantiomero à ̈ in concentrazione di da 5 a 130 mg/ml, preferibilmente da 30 a 120 mg/ml, più preferibilmente da 50 a 80 mg/ml.
  7. 7. La soluzione di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6, in cui detto composto inorganico à ̈ scelto tra idrossido, carbonato, bicarbonato e loro miscele, di sodio, potassio, ammonio e loro miscele.
  8. 8. La soluzione di rivendicazione 7, in cui detto composto inorganico à ̈ in quantità equimolare con detto acido alfa-lipoico o suo enantiomero.
  9. 9. La soluzione di rivendicazione 8, ulteriormente comprendente un aggiustatore di pH basico.
  10. 10. La soluzione di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-9, in forma di dose unitaria comprendente da 300 a 1200 mg di acido alfa-lipoico o suo enantiomero, preferibilmente da 500 a 800 mg.
  11. 11. Composizione farmaceutica comprendente la soluzione di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-10 ed eccipienti farmaceuticamente accettabili.
  12. 12. La composizione farmaceutica di rivendicazione 11, ulteriormente comprendente acetil-L-carnitina, L-selenometionina, coenzima Q, vitamine o loro miscela.
  13. 13. La soluzione di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-10 o la composizione di rivendicazione 11 o 12, per l’uso nel trattamento di diabete, neuropatie, nefropatia diabetica, retinopatia diabetica, cataratta, obesità, ictus, traumi, danni da riperfusione, cardiomiopatia, decadimento mitocondriale, sindromi canicolari, radiculopatie, invecchiamento, disfunzioni vascolari dell’anziano, cancro, osteoporosi, Morbo di Alzheimer, Morbo di Parkinson, fibrosi epatica, o affaticamento muscolare.
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