ES2967693T3

ES2967693T3 - Composiciones del inhibidor de la dopa descarboxilasa

Info

Publication number: ES2967693T3
Application number: ES20198371T
Authority: ES
Inventors: Oron Yacoby-Zeevi
Original assignee: Neuroderm Ltd
Current assignee: Neuroderm Ltd
Priority date: 2014-03-13
Filing date: 2015-03-12
Publication date: 2024-05-03
Anticipated expiration: 2035-03-12
Also published as: US10624839B2; EP3777833B1; CN106413754A; HUE052642T2; HRP20201948T1; WO2015136538A1; EP3116475B1; RU2684105C2; ES2836325T3; DK3777833T3; PT3116475T; IL247668A0; RU2016135952A; JP2020011977A; DK3116475T3; JP6770158B2; EP4299128A3; JP2017507973A; RU2016135952A3; PL3116475T3

Abstract

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas a base de carbidopa altamente estables que comprenden una combinación de antioxidantes que consiste en ácido ascórbico y al menos un antioxidante adicional, en las que dicha combinación inhibe fuertemente la degradación de la carbidopa. Estas composiciones pueden comprender además levodopa y/o una o ambas de arginina y meglumina, y son beneficiosas en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección asociada con la pérdida de dopamina o neuronas dopaminérgicas, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones del inhibidor de la dopa descarboxilasa

Campo técnico

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas de carbidopa y levodopa, que contienen una concentración segura y tolerable de hidrazina, así como también composiciones para usar y kits que los comprenden.

Antecedentes

La enfermedad de Parkinson es una afección degenerativa caracterizada por una concentración reducida del neurotransmisor dopamina en el cerebro. La levodopa (L-dopa o L-3,4-dihidroxifenilalanina) es un precursor metabólico inmediato de la dopamina que, a diferencia de la dopamina, es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica y se usa más comúnmente para restaurar la concentración de dopamina en el cerebro. Durante los últimos 40 años, la levodopa ha sido la terapia más efectiva para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Sin embargo, la levodopa tiene una vida media corta en plasma que, incluso bajo el mejor estándar de atención habitual actual, resulta en una estimulación dopaminérgica pulsátil. Por lo tanto, la terapia a largo plazo se complica por las fluctuaciones motoras y la discinesia que pueden representar una fuente de discapacidad significativa para algunos pacientes. Una estrategia terapéutica que finalmente podría administrar levodopa/dopamina al cerebro de una manera más continua y fisiológica proporcionaría los beneficios de la levodopa estándar con menores complicaciones motoras y es muy necesaria para los pacientes que padecen la enfermedad de Parkinson y otros trastornos neurológicos o del movimiento (Olanow, Mov. Dis., 2008, 23 (Supl. 3), S613-S622). Se han desarrollado formulaciones orales de levodopa de liberación sostenida, pero, en el mejor de los casos, se ha descubierto que tales preparaciones no son más eficaces que los comprimidos estándar. También se ha intentado la administración continua de levodopa mediante la infusión o administración intraduodenal con el uso de bombas o parches ambulatorios. Tales tratamientos, especialmente el intraduodenal, son extremadamente invasivos e inconvenientes.

La transformación metabólica de la levodopa en dopamina se cataliza por la enzima descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos, una enzima ubicua con concentraciones particularmente altas en la mucosa intestinal, hígado, cerebro, y capilares cerebrales. Debido a la posibilidad del metabolismo extracerebral de la levodopa, es necesario administrar grandes dosis de levodopa que conducen a concentraciones extracerebrales elevadas de dopamina que provocan náuseas en algunos pacientes. Por lo tanto, la levodopa se administra generalmente al mismo tiempo con la administración oral de un inhibidor de la dopa descarboxilasa, tal como carbidopa o benserazida, que reduce el 60 80 % la dosis de levodopa requerida para una respuesta clínica y, por lo tanto, previene algunos de sus efectos secundarios al inhibir la conversión de levodopa en dopamina fuera del cerebro.

Se conocen bien varias formulaciones orales junto con los inhibidores de las enzimas asociadas con la degradación metabólica de la levodopa, p. ej., los inhibidores de la descarboxilasa tales como la carbidopa y la benserazida, los inhibidores de la monoamona oxidasa (MAO)-A o MAO-B tales como la moclobemida, rasagilina, selegilina, y safinamida, y los inhibidores de la catecol-O-metil transferasa (COMT), tales como la tolcapona y la entacapona. Los fármacos orales actualmente disponibles incluyen los comprimidos de liberación sostenida SINEMET®y SINEMET®CR que incluyen carbidopa o levodopa; los comprimidos de MADOPAR®que contienen levodopa y benserazida; y los comprimidos de STALEVO®que contienen carbidopa, entacapona, y levodopa.

El documento US2005/070608 describe composiciones estables de levodopa y carbidopa. El documento US2014/051755 describe un método para tratar un trastorno neurológico o del movimiento en un paciente que lo necesita, que comprende administrar por vía subcutánea a dicho paciente una composición farmacéuticamente aceptable que comprende levodopa y opcionalmente carbidopa y opcionalmente entacapona o tolcapona, o sales farmacéuticamente aceptables de estos, en donde dicha composición se administra sustancialmente de manera continua, y composiciones que pueden usarse en el método descrito.

La carbidopa es un inhibidor no competitivo de la DOPA descarboxilasa. Cuando se mezcla con la levodopa, la carbidopa inhibe la conversión periférica de la levodopa en la dopamina. Esto da como resultado un aumento de la levodopa disponible para su transporte al CNS. La carbidopa también inhibe el metabolismo de la levodopa en el tracto GI lo que aumenta, por lo tanto, la biodisponibilidad de la levodopa. Se usa en la enfermedad de Parkinson para reducir el efecto periférico de la dopamina. La pérdida del grupo funcional hidrazina representa la principal trayectoria metabólica para la carbidopa.

La hidrazina (N<2>H<4>) y sus sales se usan en la industria farmacéutica como un intermedio para producir fármacos con diferentes efectos terapéuticos, incluyendo inhibidores de la descarboxilasa, antihipertensivos, y antibacterianos. Ha sido la causa de efectos adversos graves en el sistema nervioso central, el hígado, y los riñones. Además de estos efectos, los animales experimentales han mostrado también los siguientes síntomas: pérdida de peso corporal, anemia, hipoglucemia, degeneración de la grasa del hígado, y convulsiones. También se ha demostrado que la hidrazina causa daño al ADN, mutaciones genéticas, y aberraciones cromosómicas (criterios de salud ambiental núm. 68 hidrazina (1987)) y ha inducido el crecimiento tumoral en ratones, hámsteres, y ratas después de la administración oral, intraperitoneal, y por inhalación (MacEwan, J.D., Vernot, E.H., Haun C.C., et al., Chronic inhalation toxicity of hydrazine: oncogenic effects (1981). Air Force Aerospace Medical Research Laboratory, Wright-Patterson Air Force Base, Ohio, NTIS Springfield VA). Dado que la hidrazina es tóxica y se cree que es un posible cancerígeno humano, su presencia se limita en algunas de estas sustancias farmacológicas en las monografías de la Farmacopea Europea (Ph. Eur.)

Por consiguiente, existe una necesidad continua y urgente de formulaciones y composiciones líquidas que puedan lograr una estimulación dopaminérgica continua para tratar trastornos del movimiento tales como la enfermedad de Parkinson que contiene más efectivamente una cantidad segura y tolerable de hidrazina.

Resumen de la invención

Ahora se ha descubierto que las formulaciones de carbidopa que contienen combinaciones particulares de dos antioxidantes o eliminadores de o-quinona, en donde uno de esos antioxidantes es el ácido ascórbico o una sal de este, son significativamente más estables que las formulaciones que contienen un solo antioxidante. Como se descubrió particularmente, las combinaciones de antioxidantes particulares que consisten en ácido ascórbico o una sal de este, y uno o más antioxidantes adicionales, inhiben fuertemente la degradación de la carbidopa, reduciendo por lo tanto significativamente, es decir, limitando, la formación de productos de degradación no deseados, en particular ácido 3,4-dihidroxifenil-2-metilpropiónico (identificado en la presente descripción como “degradante” ) e hidrazina, y estabilizando sustancialmente las formulaciones. Sorprendentemente, se ha descubierto además que tales formulaciones de la carbidopa pueden almacenarse a varias temperaturas y condiciones durante largos períodos de tiempo, más particularmente hasta varios años, en donde se mantiene una concentración segura y tolerable de la hidrazina.

La invención se define mediante las reivindicaciones. Cualquier materia que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo con fines informativos. Además, cualesquiera referencias en la descripción a los métodos de tratamiento se relaciona con los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para usar en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende carbidopa, al menos dos antioxidantes, y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde uno de dichos antioxidantes es ácido ascórbico 0 una sal de este, que comprende además (i) levodopa y (ii) arginina, meglumina, o una combinación de estos y opcionalmente un surfactante; en donde el otro de dichos antioxidantes es independientemente L-cisteína o una sal de este, N-acetilcisteína (NAC) o bisulfito de sodio, en donde la composición se formula como un líquido para la administración subcutánea, y en donde dicha composición tiene un pH de 9,1 a 10 y comprende menos de 1 pg/ml de hidrazina, según lo determinado por un método GCMS, o menos de 5 % en peso de ácido 3,4-dihidroxifenil-2-metilpropiónico (identificado en la presente descripción como degradante) con relación a la cantidad inicial de carbidopa, según lo determinado por HPLC. Tales composiciones farmacéuticas particulares comprenden 0,1 % a 10 %, preferiblemente 0,5 % a 6 %, en peso de carbidopa y/o 0,1 % a 10 %, preferiblemente 0,2 % a 2 %, en peso, de ácido ascórbico o de una sal de este. Tales composiciones farmacéuticas particulares comprenden menos del 1 % o 1 % a 20 %, preferiblemente 2 % a 16 %, en peso, de levodopa; y 0,1 % a 42 %, preferiblemente 2 % a 40 %, en peso, de arginina, meglumina, o una combinación de arginina y meglumina.

Las composiciones farmacéuticas particulares según la presente invención comprenden carbidopa; ácido ascórbico o una sal de este; al menos un antioxidante adicional distinto de dicho ácido ascórbico o sal de este, es decir, L-cisteína 0 una sal de este, N-acetilcisteína (NAC) o bisulfito de sodio; levodopa; arginina, meglumina, o una combinación de estas; y opcionalmente un surfactante, p. ej., polisorbato 80.

Más particularmente, tales composiciones comprenden (i) 0,1 % a 10 %, preferiblemente 0,5 % a 6 %, en peso, de carbidopa; (ii) 0,1 % a 10 %, preferiblemente 0,2 % a 2 %, en peso, de ácido ascórbico o una sal de este; (iii) 0,001 % a 5 %, en peso, de L-cisteína o sal de esta; 0,001 % a 5 %, en peso, de NAC; o 0,01 % a 2 %, en peso, de bisulfito de sodio; (iv) sea menos de 1 % o 1 % a 20 %, preferiblemente 2 % a 16 %, en peso, de levodopa; (v) 0,1 % a 42 %, preferiblemente 2 % a 40 %, en peso, de arginina, meglumina, o una combinación de estas; y opcionalmente (vi) 0,01 % a 5 %, en peso, de polisorbato 80, en donde la composición comprende menos de 1 pg/ml, preferiblemente menos de 0,5 pg/ml, más preferiblemente menos de 0,1 pg/ml, de hidrazina.

Como se muestra en la presente descripción, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son altamente estables, en donde la combinación particular de antioxidantes estabiliza la carbidopa minimizando de esta manera la degradación de la carbidopa inhibiendo por lo tanto la formación del degradante y la hidrazina. En consecuencia, esas composiciones pueden almacenarse en diversas condiciones, p. ej., a una temperatura que varía de -20 °C a 25 °C, sin degradarse sustancialmente, en donde el contenido de hidrazina de las composiciones se mantiene a menos de 1 pg/ml, preferiblemente menos de 0,1 pg/ml, después de 1-24 horas, 1-30 días, 1-12 meses, o 1-3 años.

En otro aspecto, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para usar en un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección asociada con la pérdida de dopamina o de neuronas dopaminérgicas, p. ej., la enfermedad de Parkinson, en un paciente, más específicamente un mamífero en general o un ser humano en particular, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de una composición farmacéutica como se definió anteriormente. El método puede incluir la administración sustancialmente continua de la composición.

En otro aspecto adicional, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica como se definió anteriormente, para usar en tratar una enfermedad, trastorno o afección asociada con la pérdida de dopamina o de neuronas dopaminérgicas, p. ej., enfermedad de Parkinson.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un kit que comprende al menos uno, es decir, 1, 2, 3 o más, recipientes que contienen cada uno una composición farmacéutica como se definió anteriormente, en donde dicha composición está presente en una cantidad suficiente para tratar a un paciente, es decir, un mamífero o un ser humano, para usar en tratar una enfermedad, trastorno o afección asociada con la pérdida de dopamina o de neuronas dopaminérgicas, p. ej., enfermedad de Parkinson, durante al menos 1, 2, 3, 4, o 5 días; 1, 2, 3, o 4 semanas; 1 a 12 (p. ej., 1, 2, 3, 6, 9, o 12) meses; o 1 a 20 (p. ej., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, o 12) años. En ciertas realizaciones, la composición se presenta en dosificaciones separadas.

En ciertas realizaciones de cualquiera de estos aspectos, la composición farmacéutica, composición para uso o kit de la presente invención comprende además, o comprende el uso de, un segundo agente activo. Tal segundo agente puede ser un inhibidor de la catecol-O-metil transferasa (COMT), p. ej., tolcapona, entacapona, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.

Breve descripción de las figuras

LaFigura 1muestra un gráfico que representa la impureza principal (“ degradante” ) en el tiempo de retención de aproximadamente 14,5±0,2 min.

LasFiguras 2A-2Bmuestran gráficos que representan el espectro de MS típico en modo negativo (2A) y positivo (2B) del pico de la impureza principal recolectado de una muestra de formulación.

LasFiguras 3A-3Bmuestran gráficos que representan el espectro típico de exploración secundaria de MS/MS (ion M/Z=179) (3A) y el espectro principal (M/Z=105) (3B) en el pico de la impureza principal recolectado de una muestra de formulación.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas de la carbidopa que son altamente estables durante un largo período de tiempo, más particularmente durante días, semanas, meses o años, y contienen un contenido muy bajo, es decir, una cantidad segura y tolerable, de hidrazina. Si bien las composiciones basadas en la carbidopa que contienen un antioxidante ya se han descrito en la técnica anterior, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se estabilizan mediante una combinación particular de dos o más, es decir, 2, 3, 4 o más, antioxidantes, en donde uno de esos antioxidantes es ácido ascórbico o una sal de este, y los otros antioxidantes de la combinación de antioxidantes se seleccionan cada uno independientemente de L-cisteína o una sal de esta, NAC, o bisulfito de sodio. Tales composiciones comprenden agentes activos distintos de la carbidopa, en particular levodopa, así como también ingredientes adicionales para estabilizar aún más la composición, es decir, la arginina (Arg; L-Arg), la meglumina o tanto la arginina como la meglumina, y pueden comprender uno o más surfactantes.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende carbidopa, al menos dos antioxidantes, y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde uno de dichos antioxidantes es ácido ascórbico o una sal de este, que comprende además (i) levodopa y (ii) arginina, meglumina, o una combinación de estos y opcionalmente un surfactante; en donde el otro de dichos antioxidantes es independientemente L-cisteína o una sal de este, N-acetilcisteína (NAC) o bisulfito de sodio, en donde la composición se formula como un líquido para la administración subcutánea, y en donde dicha composición tiene un pH de 9,1 a 10 y comprende menos de 1 pg/ml de hidrazina, según lo determinado por un método GCMS, o menos de 5 % en peso de ácido 3,4-dihidroxifenil-2-metilpropiónico (identificado en la presente descripción como degradante) con relación a la cantidad inicial de carbidopa, según lo determinado por HPLC.

En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica de la presente invención comprende menos de 0,75, 0,5, 0,25, 0,1,0,05 o 0,025 pg/ml de hidrazina, según lo determinado por un método GCMS, particularmente menos de 0,1 o 0,05 pg/ml de hidrazina, o 0,1 a 0,5 pg/ml de hidrazina, p. ej., según lo determinado por un método GCMS; o menos de 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 % o 0,05 %, en peso, del degradante con relación a la cantidad inicial de carbidopa, según lo determinado por HPLC.

En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica de la presente invención comprende 0,1 % a 10 % en peso de carbidopa. En tales realizaciones particulares, la composición farmacéutica de la presente invención comprende de 0,5 % a 6 %, preferiblemente 0,75 % a 4 %, más preferiblemente 0,75 %, 1,4 %, 3 %, 3,3 % o 4 %, en peso, de carbidopa.

La composición farmacéutica de la presente invención comprende una combinación de dos o más antioxidantes, en donde uno de esos antioxidantes es ácido ascórbico o una sal de este. Los ejemplos de sales de ácido ascórbico incluyen, sin limitarse a, ascorbato de sodio, ascorbato de potasio y ascorbato de calcio, en donde se prefiere ascorbato de sodio.

En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica de la presente invención comprende 0,1 % a 10 %, en peso, de ácido ascórbico o una sal de este. En tales realizaciones particulares, la composición comprende 0,2 % a 2 %, preferiblemente 0,4 % a 1,3 %, más preferiblemente 0,5 %, 0,6 %, 0,75 %, 0,85 %, 1,0 %, 1,2 %, o 1,3 %, en peso, de ácido ascórbico o una sal de este tal como ascorbato de sodio, ascorbato de potasio o ascorbato de calcio.

Según la presente invención, cada uno de los antioxidantes comprendidos dentro de la composición farmacéutica de la presente invención, distinto del ácido ascórbico o sal de este, es un antioxidante que, junto con el ácido ascórbico o una sal de este, proporciona una combinación que puede inhibir fuertemente la degradación de la carbidopa, minimizando por lo tanto la formación de hidrazina y, en consecuencia, estabilizando sustancialmente dicha composición durante un período de tiempo suficiente, p. ej., durante horas, días, semanas, meses o años.

Cada uno de los antioxidantes distintos del ácido ascórbico o sal de este se selecciona independientemente de la L-cisteína o una sal de esta, como clorhidrato de cisteína, NAC, o bisulfito de sodio. En tales realizaciones particulares, la composición farmacéutica de la presente invención comprende (i) 0,001 % a 5 %, preferiblemente 0,01 % a 1 %, más preferiblemente 0,1 % a 0,6 %, 0,3 % o 0,4 %, en peso, de L-cisteína o una sal de esta, como clorhidrato de cisteína; y/o (ii) 0,001 % a 5 %, preferiblemente 0,01 % a 1 %, más preferiblemente 0,1 %, 0,2 %, 0,3 %, o 0,4 %, en peso, de NAC; y/o (iii) 0,01 % a 2 %, preferiblemente 0,075 % a 0,75 %, más preferiblemente 0,1 %, en peso, de bisulfito de sodio.

En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica de la presente invención comprende 0,1 % a 10 %, en peso, de carbidopa; 0,1 % a 10 %, en peso, de ácido ascórbico o una sal de este, tal como ascorbato de sodio, ascorbato de potasio o ascorbato de calcio; y (i) 0,001 % a 5 %, en peso, de L-cisteína o una sal de esta, tal como clorhidrato de cisteína; o (ii) 0,001 % a 5 %, en peso, de NAC; o (iii) 0,01 % a 2 %, en peso, de bisulfito de sodio. Tales realizaciones particulares son aquellas en las que la composición comprende de 0,5 % a 6 %, preferiblemente 0,75 % a 4 %, más preferiblemente 0,75 %, 1,4 %, 3 %, 3,3 % o 4 %, en peso, de carbidopa; 0,2 % a 2 %, preferiblemente 0,4 % a 1,3 %, más preferiblemente 0,5 %, 0,6 %, 0,75 %, 0,85 %, 1,0 %, o 1,2 %, en peso, de ácido ascórbico o una sal de este; y (i) 0,01 % a 1 %, preferiblemente 0,1 % a 0,6 %, en peso, de L-cisteína o una sal de esta; (ii) 0,01 % a 1 %, preferiblemente 0,1 % a 0,4 %, en peso, de NAC; o (iii) 0,075 % a 0,75 % en peso, de bisulfito de sodio.

La composición farmacéutica de la presente invención comprende la carbidopa y al menos dos antioxidantes, cada uno como se define en una cualquiera de las realizaciones anteriores, y comprende además levodopa. Ciertas composiciones particulares comprenden menos de 1 % (p. ej., menos de 0,5 %, 0,25 %, 0,1 %, 0,05 %, o 0,01 %), en peso, de levodopa, mientras que otras composiciones comprenden 1 % a 20 %, preferiblemente 2 % a 16 % (p. ej., 2 % a 8 %, 4 % a 8 %, 5 % a 7 %, 8 % a 16 %, 10 % a 15 %, 12 % a 15 %), más preferiblemente 4 %, 6 %, 12 % o 13,2 %, en peso, de levodopa.

La composición farmacéutica de la presente invención comprende la carbidopa y al menos dos antioxidantes, cada uno como se define en una cualquiera de las realizaciones anteriores, y comprende además arginina, meglumina, o una combinación de estas. Tales composiciones particulares comprenden 0,1 % a 42 % (p. ej., 0,1 % a 40 %, 10 % a 25 %, 13 % a 18 %, 14 % a 16 %, 12 % a 40 %, 25 % a 40 %, 30 % a 38 %, 10 % a 20 %, y 20 % a 42 %), preferiblemente 2 % a 40 % o 10 % a 38 %, más preferiblemente 12 % a 36 % o 15,2 % a 32 %, en peso, de arginina, meglumina o una combinación de estas. Debe entenderse que, aunque ciertas composiciones particulares comprenden solo arginina, otras composiciones particulares comprenden solo meglumina, y otras composiciones particulares comprenden tanto arginina como meglumina.

En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica de la presente invención comprende carbidopa; al menos dos antioxidantes; y (i) levodopa; (ii) arginina, meglumina o una combinación de estas; cada una como se define en una cualquiera de las realizaciones anteriores, y comprende además un surfactante, p. ej., un surfactante no iónico tal como polisorbato 20 [monolaurato de sorbitán de polioxietilenado (20)], polisorbato 40 [monopalmitato de sorbitán de polioxietilenado (20)], polisorbato 60 [monoestearato de sorbitán de polioxietilenado (20)], polisorbato 80 [monooleato de polioxietileno (20) de sorbitán; Tween® 80], o una combinación de estos. Tales composiciones particulares comprenden 0,01 % a 5 %, preferiblemente 0,1 % a 0,5 % o 0,2 % a 0,4 %, más preferiblemente 0,3 %, en peso, de un surfactante no iónico como se mencionó anteriormente, preferiblemente polisorbato 80.

En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica de la presente invención comprende la carbidopa y al menos dos antioxidantes, cada uno como se define en una cualquiera de las realizaciones anteriores, y comprende además 1 % a 20 %, en peso, de levodopa; y 0,1 % a 42 %, en peso, de arginina, meglumina, o una combinación de estas. Tales realizaciones particulares son aquellas en donde la composición comprende 2 % a 16 % (p. ej., 2 % a 8 %, 4 % a 8 %, 5 % a 7 %, 8 % a 16 %, 10 % a 15 %, 12 % a 15 %), preferiblemente 4 %, 6 %, 12 % o 13,2 %, en peso, de levodopa; y 0,1 % a 42 % (p. ej., 0,1 % a 40 %, 10 % a 25 % 13 % a 18 %, 14 % a 16 %, 12 % a 40 %, 25 % a 40 %, 30 % a 38 %, 10 % a 20 %, y 20 % a 42 %), preferiblemente 10 % a 38 %, más preferiblemente 12 % a 36 % o 15,2% a 32%, en peso, de arginina, meglumina, o de una combinación de estas. En tales realizaciones más particulares, la composición de la invención comprende además un surfactante, p. ej., polisorbato 80, más específicamente 0,1 % a 0,5 % o 0,2 % a 0,4 %, preferiblemente 0,3 %, en peso, de polisorbato 80.

En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica de la presente invención comprende, por lo tanto (i) 0,1 % a 10 %, en peso, de carbidopa; (ii) 0,1 % a 10 %, en peso, de ácido ascórbico o una sal de este, tal como ascorbato de sodio, ascorbato de potasio o ascorbato de calcio; (iii) 0,001 % a 5 %, en peso, de L-cisteína o una sal de esta, tal como clorhidrato de cisteína; o 0,001 % a 5 %, en peso, de nAc ; o 0,01 % a 2 %, en peso, de bisulfito de sodio; (iv) 1 % a 20 %, en peso, de levodopa; (v) 0,1 % a 42 %, en peso, arginina, meglumina, o una combinación de estas; y opcionalmente (vi) 0,01 % a 5 %, en peso, de polisorbato 80, en donde la composición comprende menos de 1 pg/ml, preferiblemente menos de 0,5 pg/ml, más preferiblemente menos de 0,1 pg/ml, de hidrazina. En tales realizaciones particulares, la composición comprende (i) 0,5 % a 6 %, preferiblemente 0,75 % a 4 %, más preferiblemente 0,75 %, 1,4 %, 3 %, 3,3 %, o 4 %, en peso, de carbidopa; (ii) 0,2 % a 2 %, preferiblemente 0,4 % a 1,3 %, más preferiblemente 0,5 %, 0,6 %, 0,75 %, 0,85 %, 1,0 %, 1,2 %, o 1,3 %, en peso, de ácido ascórbico o una sal de este; (iii) 0,01 % a 1 %, preferiblemente 0,1 % a 0,6 %, en peso, de L-cisteína o una sal de esta; 0,01 % a 1 %, preferiblemente 0,1 % a 0,4 %, en peso, de NAC; o 0,075 % a 0,75 %, en peso, de bisulfito de sodio; (iv) 2 % a 16 %, preferiblemente 4 % a 14 %, más preferiblemente 4 %, 6 %, 12 %, o 13,2 %, en peso, de levodopa; (v) 2 % a 42 %, preferiblemente 10 % a 38 %, más preferiblemente 12 % a 36 % o 15,2 % a 32 %, en peso, de arginina, meglumina o una combinación de estas; y opcionalmente (vi) 0,1 % a 0,5 % o 0,2 % a 0,4 %, preferiblemente 0,3 %, en peso, de polisorbato 80. En otras realizaciones particulares, la composición comprende (i) 0,1 % a 3 %, preferiblemente 0,5 % a 2 % o 0,6 % a 1,5 %, en peso, de carbidopa; (ii) 0,1 % a 10 %, preferiblemente 0,1 % a 2 % o 0,3 % a 0,7 %, en peso, de ácido ascórbico o una sal de este; (iii) 0,001 % al 5 %, preferiblemente 0,1 % a 2 % o 0,3 % a 0,5 %, en peso, de L-cisteína o una sal de esta o de NAC; (iv) 2 % a 8 %, preferiblemente 4 % a 8 % o 5 % a 7 %, en peso, de levodopa; (v) 10 % a 25 %, preferiblemente 13 % a 18 % o 14 % a 16 %, en peso, de arginina, meglumina o una combinación de estas; y opcionalmente (vi) 0,01 % a 5 % o 0,1 % a 0,5 %, o 0,3 %, en peso, de polisorbato 80. En otras realizaciones particulares, la composición comprende (i) 1 % a 4 %, preferiblemente 1,2 % a 4 % o 2 % a 4 %, en peso, de carbidopa; (ii) 0,1 % a 10 %, preferiblemente 0,1 % a 2 % o 0,3 % a 0,7 %, en peso, de ácido ascórbico o una sal de este; (iii) 0,001 % al 1 %, preferiblemente 0,1 % a 1 % o 0,2 % a 0,5 %, en peso, de L-cisteína o una sal de esta o NAC; (iv) 8 % a 16 %, preferiblemente 10 % a 15 % o 12 % a 15 %, en peso, de levodopa; (v) 12 % a 40 %, preferiblemente 25 % a 40 % o 30 % a 38 %, en peso, de arginina, meglumina o una combinación de estas; y opcionalmente (vi) 0,01 % a 5 % o 0,1 % a 0,5 %, o 0,3 %, en peso, de polisorbato 80. En aun otra una realización particular, la composición comprende (i) 0,1 % a 1,5 % en peso de carbidopa; (ii) 0,1 % a 1,5 %, preferiblemente 0,4 % a 0,6 % o 0,4 % a 1 %, en peso, de ácido ascórbico o una sal de este; (iii) 0,1 % a 0,7 %, en peso, de L-cisteína o una sal de esta, o NAC; (iv) 4 % a 8 % en peso de levodopa; (v) 10 % a 20 % en peso de arginina; y opcionalmente (vi) 0,1 % a 0,5 % en peso de polisorbato 80. En aun otra realización particular, la composición comprende (i) 1 % a 4 % en peso de carbidopa; (ii) 0,1 % a 1,5 %, preferiblemente 1 % a 1,4 %, en peso, de ácido ascórbico o una sal de este; (iii) 0,1 % a 1 %, preferiblemente 0,1 a 0,5 %, en peso, de L-cisteína o una sal de esta, o NAC; (iv) 8 % a 16 % en peso de levodopa; (v) 20 % a 40 % en peso de arginina, meglumina, o una combinación de estas.

En realizaciones más particulares, la composición farmacéutica de la presente invención comprende, por lo tanto (i) 12 % a 15 % en peso de levodopa, 1,2 % a 4 % en peso de carbidopa, 32 % a 42 %, p. ej., 32 %, 33 %, 34 %, 35 % o 36 %, en peso de arginina o meglumina, 1 % a 1,3 % en peso de ascorbato de sodio, 0,1-0,5 % en peso de L-cisteína (o clorhidrato de cisteína) o NAC, y opcionalmente polisorbato 80, p. ej., 0,3 % en peso; o (ii) 6 % en peso de levodopa, 0,6 % a 1,4 % en peso de carbidopa, 15 % a 16 % en peso de arginina, 0,5 % en peso de ácido ascórbico, 0,3 % en peso de polisorbato 80 y 0,5 % en peso de NAC o 0,4 % en peso de L-cisteína.

Tabla 1: Composiciones farmacéuticas específicas ejemplificadas en el presente documento

En ciertas realizaciones específicas, la composición farmacéutica de la presente invención es una de las ejemplificadas en el presente documento y enumeradas en laTabla 1. Estas composiciones comprenden (i) 12 % en peso de levodopa, 3 % en peso de carbidopa, 32 % en peso de arginina, 1,2 % en peso de ascorbato de sodio, y 0,3 % en peso de L-cisteína o clorhidrato de cisteína; (ii) 13,2 % en peso de levodopa, 3,3 % en peso de carbidopa, 36 % en peso de arginina, 1,3 % en peso de ascorbato de sodio, y 0,3 % en peso de L-cisteína o clorhidrato de cisteína; (iii) 13,2 % en peso de levodopa, 3.3 % en peso de carbidopa, 36 % en peso de meglumina, 1,3 % en peso de ascorbato de sodio, y 0,3 % en peso de L-cisteína o clorhidrato de cisteína; (iv) 12 % en peso de levodopa, 3 % en peso de carbidopa, 32 % en peso de meglumina, 1.2 % en peso de ascorbato de sodio, y 0,3 % en peso de NAC; (v) 12 % en peso de levodopa, 3 % en peso de carbidopa, 32 % en peso de arginina, 1,2 % en peso de ascorbato de sodio, y 0,3 % en peso de NAC; (vi) 6 % en peso de levodopa, 1.4 % en peso de carbidopa, 15,5 % en peso de arginina, 0,5 % en peso de ácido ascórbico, 0,4 % en peso de L-cisteína y 0,3 % en peso de polisorbato 80; (vii) 6 % en peso de levodopa, 1,4 % en peso de carbidopa, 15,5 % en peso de arginina, 0,5 % en peso de ácido ascórbico, 0,5 % en peso de NAC y 0,3 % en peso de polisorbato 80; (viii) 6 % en peso de levodopa, 0,75 % en peso de carbidopa, 15,2 % en peso de arginina, 0,5 % en peso de ácido ascórbico, 0,4 % en peso de L-cisteína y 0,3 % en peso de polisorbato 80; o (ix) 6 % en peso de levodopa, 0,75 % en peso de carbidopa, 15.2 % en peso de arginina, 0,5 % en peso de ácido ascórbico, 0,5 % en peso de nAc y 0,3 % en peso de polisorbato 80. Las composiciones de (i)-(v) anteriores pueden comprender además polisorbato 80, p. ej., 0,3 % en peso.

Las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden incluir antioxidantes adicionales tales como diterc-butilmetilfenoles, terc-butil-metoxifenoles, polifenoles, tocoferoles, y ubiquinonas, p. ej., ácido cafeico; y/o una amina glucosa que puede, p. ej., reemplazar parte o la totalidad de la arginina presente en las formulaciones. Las composiciones según la invención pueden incluir también un inhibidor de tirosinasa tal como, sin limitarse a, captopril, metimazol, quercetina, arbuína, aloesina, N-acetilglucosamina, ácido retinoico, ferulato a-tocoferilo, fosfato de ascorbilo de Mg (MAP, por sus siglas en inglés), análogos de sustrato, p. ej., benzoato de sodio y L-fenilalanina, quelantes Cu++, p. ej., Na<2>-EDTA, Na<2>-EDTA-Ca, DMSA (sucímero), DPA (D-penicilamina), trientina-HCl, dimercaprol, clioquinol, tiosulfato de sodio, TETA, TEPA, curcumina, neocuproína, tanino, y cuprizona. Las composiciones pueden incluir además cargas, portadores, diluyentes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, así como otros ingredientes inertes y excipientes.

La composición farmacéutica de la presente invención comprende carbidopa; al menos dos antioxidantes; levodopa; arginina, meglumina, o una combinación de estas; y opcionalmente un surfactante, cada uno como se define en una cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde la composición tiene un pH de 9,1 a 10, preferiblemente 9,4-9,8, más preferiblemente 9,6 a 9,8.

Como se indicó anteriormente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son altamente estables debido a la combinación particular de antioxidantes que estabiliza la carbidopa en la composición e inhibe fuertemente su degradación a degradante e hidrazina. Además, estas composiciones pueden almacenarse en diversas condiciones y temperaturas, p. ej., a una temperatura de hasta 25 °C, durante largos períodos de tiempo, más particularmente hasta varios años, mientras se mantiene una concentración segura y tolerable de hidrazina.

La composición farmacéutica de la presente invención según una cualquiera de las realizaciones definidas anteriormente comprende menos de 1 pg/ml, preferiblemente menos de 0,5 pg/ml, más preferiblemente menos de 0,1 pg/ml, de hidrazina, según lo determinado por un método GCMS, o menos de 5 %, preferiblemente menos de 1 %, más preferiblemente menos de 0,75 %, 0,6 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,25 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 %, o 0,01 %, en peso del degradante con relación a la cantidad inicial de carbidopa, según lo determinado por HPLC, después del almacenamiento durante 1,2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, o 24 horas; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 28, o 30 días; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 meses; o 1, 1,5, 2, 2,5, o 3 años, a una temperatura en un intervalo de -20 °C a 25 °C, p. ej., a -20 °C, 2-8 °C, o 25 °C.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la presente invención pueden prepararse mediante técnicas convencionales, p. ej., como se describe en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995, siguiendo uno de los procedimientos descritos en la sección Experimental del presente documento. Por ejemplo, tales composiciones pueden prepararse mezclando todos los ingredientes, es decir, la carbidopa, los antioxidantes y la levodopa, la arginina y/o la meglumina y el surfactante, todos en forma de polvos, en cantidades como se describió anteriormente, para formar una mezcla en polvo. Después, puede añadirse agua a la mezcla para formar una suspensión. El agua puede precalentarse o la suspensión formada puede calentarse a una temperatura y durante un tiempo suficiente para disolver la mezcla, p. ej., a 40 °C a 100 °C, 40 °C a 80 °C, o 60 °C a 90 °C, p. ej., 65±5 °C, 72±5 °C o 73±3 °C, p. ej., añadiendo agua precalentada y/o colocando la mezcla en un baño de agua caliente por, p. ej., hasta 3, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60 minutos, o más, para formar una solución, con agitación opcional. Después, se enfría la solución para formar la composición. Puede proporcionarse N<2>en el espacio superior del recipiente. Los métodos específicos de preparación se describen en el Ejemplo 1 a continuación. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción pueden esterilizarse, p. ej., usando filtros de 0,2 pm tales como filtros a base de nailon o membranas de difluoruro de polivinilideno (PVDF).

La composición farmacéutica de la invención se formula como un líquido. Tal composición se formula para la administración de subcutánea.

En otro aspecto, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para usar en un método para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección asociada con la pérdida de dopamina o de neuronas dopaminérgicas en un individuo que lo necesita, comprendiendo dicho método administrar a dicho individuo una cantidad efectiva de una composición farmacéutica como se define en una cualquiera de las realizaciones anteriores, es decir, una composición a base de carbidopa que contiene una concentración segura y tolerable de hidrazina. La enfermedad, trastorno o afección asociada con la pérdida de dopamina o de neuronas dopaminérgicas puede ser un trastorno neurológico o del movimiento que incluye el síndrome de piernas inquietas, la enfermedad de Parkinson, el Parkinsonismo secundario, la enfermedad de Huntington, el síndrome de Shy-Drager y las afecciones resultantes de una lesión cerebral que incluye intoxicación por monóxido de carbono o manganeso. En una realización particular, el trastorno neurológico es la enfermedad de Parkinson.

Según la presente invención, la composición farmacéutica para usar puede administrarse durante un período de tiempo definido, p. ej., días, semanas, meses, o años; y se efectúa por vía subcutánea.

En ciertas realizaciones, la administración de la composición farmacéutica para usar según la presente invención es sustancialmente continua, es decir, subcutánea. El término “ sustancialmente continuo” , como se usa en la presente descripción, significa que una dosis única de la composición se administra a dicho paciente o individuo durante un período de tiempo predeterminado particular, p. ej., durante un período de al menos 10, 20 o 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4, horas, 6 horas, 8 horas, 12 horas, 15 horas, 18 horas, 21 horas, o 24 horas, en lugar de como un bolo, p. ej., como una inyección en forma de bolo. La administración sustancialmente continua de estas composiciones farmacéuticas puede lograrse usando, p. ej., un dispositivo de bomba que administre continuamente la composición al paciente a lo largo del tiempo.

En ciertas realizaciones, las composiciones líquidas según la invención pueden administrarse a una velocidad de 0,01 ml/hora/sitio a 0,4 ml/hora/sitio, p. ej., 0,16 ml/hora/sitio a 0,24 ml/hora/sitio. Tales velocidades pueden ser constantes durante todo el día y la noche o pueden variar según la necesidad del paciente, p. ej., pueden reflejar un horario de descanso o sueño del paciente y un horario de vigilia o de mayor nivel de actividad. Por lo tanto, tales composiciones farmacéuticas pueden administrarse, p. ej., a una velocidad de 0,32 ml/hora/sitio por la mañana (p. ej., durante 2-4 horas antes de despertar), 0,24 ml/hora/sitio durante el día o el tiempo de actividad (p. ej., durante 10 a 12 horas), y/o 0,08 ml/hora/sitio en reposo o por la noche. En otras realizaciones, tales composiciones pueden administrarse, p. ej., a una velocidad de 1,0 ml/hora durante el día o el tiempo de actividad (p. ej., durante 2-3 horas antes de despertar y durante 10 a 12 horas después) y 0 a 0,5 ml/hora en reposo o por la noche. En realizaciones adicionales, tales composiciones pueden administrarse a una velocidad de 1,25 ml/hora durante el día o el tiempo de actividad (p. ej., durante 2-3 horas antes o después de despertar y durante 10 a 14 horas después de eso), y 0 a 0,5 ml/hora (p. ej., 0,5±0,25 ml/hora) en reposo o por la noche. En otras realizaciones adicionales, tales composiciones pueden administrarse a una velocidad de 0,1 a 1000 ml/hora/sitio; o a un volumen de 2 a 10 ml/24 horas/sitio, preferiblemente 4 a 6 ml/24 horas/sitio; o a una dosis de 80 a 800 mg de levodopa al día y 20 a 200 mg de carbidopa al día; o a una velocidad de 240 a 360 mg de levodopa y 60 a 90 mg de carbidopa al día/sitio.

En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica según la invención puede administrarse de forma sustancialmente continua, p. ej., usando una bomba para infusión subcutánea (p. ej., bomba de insulina) a una velocidad promedio de 10-1000 pl/hora (p. ej., 10-250 pl/hora), 300±100 pl/hora, o 200±40 pl/hora continuamente durante 24 horas; 440±200 pl/hora o 200 ±50 pl/hora continuamente durante 16 horas (durante las horas de vigilia) y 0 a 80 pl/hora o 0 a 200 pl/hora durante 8 horas (por la noche). La administración sustancialmente continua de la composición a un paciente puede duplicarse o triplicarse al usar más de una bomba, o sitio de infusión. En ciertas realizaciones, la administración sustancialmente continua usando una composición líquida, puede estar a una velocidad promedio de 0,2-2 pl/hora, o 1 ±0,5 pl/hora continuamente durante 24 horas; 1 ±0,5 pl/hora continuamente durante 16 horas (durante las horas de vigilia) y 0 a 0,5 pl/hora durante 8 horas (por la noche), a través de una bomba, o una combinación de dispositivos de suministro que son adecuados para la administración subcutánea.

En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica de la invención es para usar en el tratamiento de dicho trastorno neurológico o un trastorno del movimiento mediante administración aguda e inmediata, p. ej., mediante inyección.

El término “ portador farmacéuticamente aceptable” o “ excipiente farmacéuticamente aceptable” como se usa en la presente descripción se refiere indistintamente a cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, conservantes, antioxidantes, recubrimientos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción, y lo similar, que son compatibles con la administración farmacéutica. El uso de tales medios e ingredientes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Debe entenderse que las composiciones de la invención pueden contener también otros agentes activos que proporcionen funciones terapéuticas suplementarias, adicionales, o mejoradas.

El término “ aceptable” con relación a un portador o un excipiente comprendido dentro de una composición farmacéutica se relaciona con cualquier portador, ingrediente o entidad molecular que no produce una reacción adversa, alérgica u otra reacción adversa cuando se administra a un mamífero o humano según corresponda. Para la administración humana, las composiciones deben cumplir con los estándares de esterilidad, pirogenicidad y pureza y seguridad general según lo requiera, p. ej., la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) de los Estados Unidos o la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés).

Se entiende que el término “ pH fisiológicamente aceptable” significa un pH de, p. ej., una formulación o composición que facilita la administración de la formulación o composición a un paciente sin efectos adversos significativos, p. ej., un pH de 4 a 9,8 (por ejemplo, 4±0,3 a 9,5±0,3).

El término “temperatura ambiente” como se usa en la presente descripción se relaciona con una temperatura que varía de 10 °C a 30 °C. En realizaciones particulares, la temperatura ambiente puede ser 25 °C.

Los porcentajes descritos en la presente descripción con relación a las composiciones farmacéuticas de la invención son en peso salvo que se indique lo contrario.

En otro aspecto más, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica como se definió anteriormente, es decir, una composición a base de carbidopa que contiene una concentración segura y tolerable de hidrazina, para usar en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección asociada con la pérdida de dopamina o de neuronas dopaminérgicas, p. ej., la enfermedad de Parkinson.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un kit que comprende al menos uno, es decir, 1, 2, 3 o más, recipientes que contienen cada uno una composición farmacéutica según una cualquiera de las realizaciones anteriores, para usar en tratar una enfermedad, trastorno o afección asociada con la pérdida de dopamina o de neuronas dopaminérgicas, p. ej., la enfermedad de Parkinson, durante al menos 1 día, 1 semana, 1 mes, 2 meses, 6 meses, o 1 año. Los recipientes comprendidos dentro del kit de la invención pueden ser, p. ej., cartuchos o viales precargados adecuados para que los use un paciente o médico.

En ciertas realizaciones, el kit de la presente invención comprende, por lo tanto, un cartucho precargado que contiene una composición farmacéutica como se definió anteriormente, p. ej., un cartucho precargado que contiene una dosis única o una dosis adecuada para una sola administración o múltiples administraciones a un paciente de dicha composición, y opcionalmente instrucciones de uso. Tales recipientes, viales, jeringas precargadas, o lo similar, pueden incluir, p. ej., 1-10 ml de una composición descrita. En una realización particular, el kit de la invención comprende uno o más viales, recipientes o jeringas precargados, conteniendo cada uno una composición farmacéutica líquida descrita en una cantidad adecuada para llenar una bomba de jeringa, p. ej., 1-10 ml, 1-2 ml, 2-5 ml, 1-2 ml o 4 10 ml de una composición descrita.

Teniendo en cuenta la estabilidad incrementada de las composiciones de la presente invención, los kits particulares según la invención comprenden un suministro de una composición en una cantidad suficiente para al menos 1, 2, 3, 4, o 5 días; 1, 2, 3, o 4 semanas; 1, 2, 3, 4, 6, o 9 meses; o 1 o 1,5 años, de administración a un paciente, que puede empaquetarse, p. ej., en composiciones de dosificación adecuadas (p. ej., dosificación unitaria). Tales kits pueden incluir opcionalmente instrucciones para usar. Por ejemplo, un kit para uso diario puede incluir uno, dos o más recipientes o viales de una composición descrita, un equipo de infusión, y una unidad desechable de suministro al paciente, p. ej., jeringa.

La invención que ahora se describe generalmente, se entenderá más fácilmente como referencia a los siguientes ejemplos que se incluyen simplemente con fines ilustrativos de ciertos aspectos y realizaciones de la presente invención, y no pretenden limitar la invención de ninguna manera.

Ejemplos

Referencia

Ejemplo 1. Procedimiento de preparación de formulación

Las formulaciones de levodopa (LD) y carbidopa (CD) pueden prepararse de la siguiente manera:

Método n°. 1 (solución de L-Arg.):Se disolvieron L-Arg. y bisulfito de sodio (Bis. de sodio) en agua. La solución se añadió a los polvos LD y CD. La mezcla se calentó con agitación durante 13 min a 75 °C hasta que se disolvió totalmente. La solución LD/CD se mantuvo a temperatura ambiente (TA) durante 10 min para enfriarla.

Método n°. 2 (todos los polvos juntos):Todos los polvos (LD, CD y L-Arg) se pesaron, y se añadió agua con Bis. de sodio. La suspensión se calentó con agitación durante 13 min a 75 °C hasta que se disolvió totalmente. La solución LD/CD se mantuvo a t.a. durante 10 min para enfriarla.

Método n°.3 (igual que n°.2 sin precalentamiento de bis. de sodio):Todos los polvos (LD, CD, y L-Arg) se pesaron juntos y se añadió agua. La suspensión se calentó con agitación durante 13 min a 75 °C hasta que se disolvió totalmente. La solución LD/CD se mantuvo a t.a. durante 10 min para enfriarla.

Método n°. 4 (preparación en etapas):Se pesaron el LD y la cantidad respectiva de L-Arg; se añadieron agua y la solución de bis. de sodio. La suspensión se calentó durante 7 min a 75 °C hasta que se disolvió totalmente, seguido de 7 min a TA. Se pesaron el CD y la cantidad respectiva de L-Arg. y se añadieron a la solución LD/Arg. a 60 °C hasta que se disolvieron completamente. Finalmente, se añadió L-Arg. extra.

Método n°. 5 (igual que n°.4 sin precalentamiento de Bis. de sodio):Se pesaron el LD y la cantidad respectiva de L-Arg; se añadió agua. La suspensión se calentó durante 7 min a 75 °C hasta que se disolvió totalmente seguido de 7 min a TA. Se pesaron el CD y la cantidad respectiva de L-Arg. y se añadieron a la solución LD/Arg. a 60 °C hasta que se disolvieron completamente. Finalmente, se añadió L-Arg. extra.

Después de enfriarse, todas las formulaciones de todos los métodos se dividieron en 3 viales, y se añadió agua, la solución de Bis. de sodio, o la solución de Bis. de sodio-Arg. a cada vial.

Referencia

Ejemplo 2. Identificación del principal degradante en las formulaciones que contienen CD

Se prepararon formulaciones líquidas con levodopa, carbidopa, y arginina usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, y el análisis de HPLC se realizó según el método analítico que indica la estabilidad de APH para las formulaciones de levodopa y carbidopa con un sistema Agilent 1100.

El sistema de HPLC usado en la presente descripción incluye los siguientes componentes fabricados por Agilent: sistema de bomba (modelo G1311A), detector de matriz de diodos (modelo G1315B), muestreador automático (modelo G1329A), desgasificador (modelo G1379A), termostato (modelo G1330B), compartimento de columna termostatizado (modelo G1316A). La columna empleada fue un nuevo Synergi 4p Fusion-RP 80A, 250x4,6 mm (Phenomenex®). Condiciones de trabajo de HPLC: longitud de onda: 280 nm; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; volumen de inyección: 10 |jl; temperatura de la columna: 30 °C; temperatura del termostato: 4 °C; tiempo de parada: 27 min; presión: 105 bar. Preparación de la fase móvil: Disolvente A: acetonitrilo, disolvente B: dihidrogenofosfato de potasio 20 mM, pH=2,4. La fase móvil B se preparó pesando 2,72 g/l de dihidrogenofosfato de potasio. Se ajustó el pH a 2,4 mediante la adición de H<3>PO<4>. El gradiente usado fue según laTabla 2.

Diluyente: HCl 0,1 M /MeOH 9:1 (8,3 ml de HCl al 37 % a 1 l) --> HCl 0,1 M. LDOPA STD=100,00 mg/100 ml. CDOPA STD=25,00 mg/100 ml.

La curva de calibración se describe en laTabla 3.

Tabla 2

Tabla 3

Se transfirió un ml de la muestra (formulación de levodopa/carbidopa) a un matraz volumétrico de vidrio ámbar de 25 ml y se llenó hasta el volumen con diluyente (HCl 0,1 M/MeOH 9/1). La muestra se degradó con peróxido de hidrógeno.

La impureza se observó en un tiempo de retención de aproximadamente 14,5±0,2 min (Figura 1). Para asegurar que el pico observado es en realidad el compuesto de interés, el pico degradante principal se recolectó de HPLC analítico, se evaporó bajo una corriente de nitrógeno y se reconstituyó con el diluyente. Las muestras obtenidas se analizaron mediante HPLC/MS.

Inicialmente, se aplicó un análisis de exploración por MS (Figuras 2A-2B). El compuesto desconocido muestra una señal clara e intensa en modo negativo y una señal mucho más ruidosa en modo positivo. Por lo tanto, se esperaba que fuera más un donante de protones que un aceptor. El pico base en el modo negativo fue M/Z=195 Da que se sospechó como (M-H). La diferencia de masa entre este ion y el pico M/Z=217 es 22 y ese debería ser el aducto de sodio. Esta es la evidencia de la presencia de los grupos carboxilo y/o fenol. Debido a este hecho, se propuso que el peso molecular fuera 196 Da.

El pico M/Z=197 (M+H+)+no se encontró en el modo positivo, pero se observa el pico M/Z=197 (M-H<2>O)+. Esto es típico para la molécula que contiene oxígeno.

La MS/MS precursora y secundaria se realizó también para definir la estructura molecular. Se descubrió que los picos observados en el modo positivo con M/Z=179, 161, 151, 133, 123, 105 eran relativos. Se definieron como iones de fragmentos en origen que surgen del ion molecular con M/Z=197. Los espectros típicos de MS y MS/MS se muestran en las figuras (Figuras 3A-3B).

La fórmula química del compuesto degradante es C<10>H<12>O<4>, con una estructura molecular dada por ácido 3-(3,4 dihidroxifenil)-2-metilpropanoico.

Referencia

Ejemplo 3. Efecto del ácido ascórbico con o sin EDTA sobre la estabilidad de la formulación de LD/CD

Las formulaciones líquidas se prepararon pesando todos los polvos (LD, CD, EDTA, ácido ascórbico, y L-Arg) y añadiendo agua precalentada a 73±3 °C. La suspensión se puso en un baño de agua a 73±3 °C y se agitó durante 10 min hasta que se disolvió completamente. La solución LD/CD se mantuvo a TA durante 10 min para enfriarla. Las soluciones se dividieron en viales de vidrio y se mantuvieron a 25 °C y a -20 °C durante el período de tiempo indicado. Antes de los análisis, los viales congelados se colocaron a TA hasta que se descongelaron completamente. Después las formulaciones se mezclaron y se sometieron a análisis de estabilidad. El efecto del ácido ascórbico con o sin EDTA sobre la estabilidad de las formulaciones de LD/CD se midió mediante HPLC. Los niveles del degradante presentados en lasTablas 4y5(como porcentaje de la cantidad inicial de CD) indican el nivel de estabilidad de las formulaciones de LD/CD, y sugieren que el EDTA no tuvo un efecto significativo sobre la estabilidad de las formulaciones de LD/CD.

Tabla 4

Tabla 5

Ejemplo 4. Efecto de la L-cisteína sobre la estabilidad de las soluciones que contienen CD/LD

Las formulaciones líquidas se prepararon pesando todos los polvos (LD, CD, L-cisteína, ácido ascórbico, y L-Arg) y añadiendo agua precalentada a 73±3 °C. La suspensión se puso en un baño de agua a 73±3 °C y se agitó durante 10 min hasta que se disolvió completamente. La solución LD/CD se mantuvo a TA durante 10 min para enfriarla. Para las formulaciones de CD, se pesaron CD, L-cisteína, y ácido ascórbico, y se añadió agua precalentada (60 °C). Las soluciones se dividieron en viales de vidrio y se mantuvieron a 25 °C y a -20 °C durante el período de tiempo indicado. Antes de los análisis, los viales congelados se colocaron a TA hasta que se descongelaron completamente. Después las formulaciones se mezclaron y se sometieron a análisis de estabilidad. El efecto de la L-cisteína sobre la estabilidad de las formulaciones de carbidopa cuando se almacena a 25 °C, ya sea expuestas al aire o mantenidas en condiciones anaeróbicas (N<2>), se analizó usando HPLC. Los niveles del degradante presentados en laTabla 6(como porcentaje de la cantidad de CD inicial) hasta el nivel de estabilidad de las formulaciones de carbidopa.

Como se indica en laTabla 6,el ácido ascórbico con L-cisteína al 0,1 % fue suficiente para inhibir la formación del degradante en formulaciones que contenían carbidopa (con o sin levodopa) cuando se mantuvo en condiciones anaeróbicas a 25 °C durante al menos 5 semanas. Como se puede deducir además de esta Tabla, la L-cisteína redujo la formación del degradante en condiciones aeróbicas a 25 °C de una manera dependiente de la dosis.

En las formulaciones que contienen carbidopa y L-cisteína al 0,4 %, se inhibió la formación del degradante durante la preparación de la formulación. Estas formulaciones fueron estables durante al menos 5 semanas a 25 °C tanto en condiciones aeróbicas como anaeróbicas. Las formulaciones que contienen carbidopa son más estables cuando también contienen LD tras la exposición al aire.

Tabla 6

Ejemplo 5. Efecto de la L-cisteína sobre la estabilidad de la formulación de LD/CD al 6/1,4 %

Las formulaciones líquidas se prepararon como se describe en el Ejemplo 3. El efecto de la L-cisteína sobre la estabilidad de las soluciones de levodopa/carbidopa al 6/1,4 % a 25 °C se analizó usando HPLC. Los niveles del degradante presentados en lasTablas 7-10(como porcentaje de la cantidad de CD inicial) apuntan hacia el nivel de estabilidad de las formulaciones referenciadas.

Los resultados muestran que las formulaciones de levodopa/carbidopa fueron más estables tanto con ácido ascórbico como con L-cisteína, en comparación con el ácido ascórbico solo, lo que sugiere que la L-cisteína y el ácido ascórbico tienen un efecto sinérgico para prevenir la formación del degradante. Otros resultados mostraron que la L-cisteína sola no tuvo ningún efecto (datos no mostrados). Además, la L-cisteína inhibió la formación del degradante durante la preparación de la formulación y mantuvo la estabilidad de la formulación durante al menos hasta 5 semanas a 25 °C, de una manera dependiente de la dosis. El aumento de la cantidad de ácido ascórbico reduce la formación del degradante, pero esto fue significativamente menos eficiente que la combinación de ácido ascórbico con L-Cis.

Tabla 7

Tabla 8

Tabla 9

Tabla 10

Ejemplo 6. Efecto del Tween-80 y del ascorbato de sodio sobre la estabilidad de la formulación de LD/CD

Las formulaciones líquidas se prepararon pesando todos los polvos (LD, CD, L-cisteína, ácido ascórbico, ascorbato de sodio y L-Arg) y añadiendo agua precalentada a 73±3 °C. La suspensión se puso en un baño de agua a 73±3 °C y se agitó durante 10 min hasta que se disolvió completamente. La solución LD/CD se mantuvo a TA durante 10 min para enfriarla. Después, se añadió Tween-80. Las soluciones se dividieron en viales de vidrio y se mantuvieron a 25 °C y a -20 °C durante el período de tiempo indicado. Antes de los análisis, los viales congelados se colocaron a TA hasta que se descongelaron completamente. Después las formulaciones se mezclaron y se sometieron a análisis de estabilidad. El efecto del Tween-80 y el ascorbato de sodio sobre la estabilidad de las formulaciones de carbidopa/levodopa se analizó usando HPLC. Los niveles del degradante presentados en laTabla 11(como porcentaje de la cantidad de CD inicial) apuntan hacia el nivel de estabilidad de las formulaciones de carbidopa/levodopa.

Tabla 11

Los resultados demuestran que el Tween-80 no tuvo un efecto sobre la formación del degradante. También se muestra que el efecto de la L-cisteína sobre la estabilidad de las formulaciones fue dependiente de la dosis. Como se muestra adicionalmente, el efecto del ascorbato de sodio y el ácido ascórbico sobre la estabilidad de las formulaciones y la formación del degradante fue similar.

Ejemplo 7. Efecto del ácido ascórbico con o sin L-Cis o NAC en la estabilidad

a largo plazo de las formulaciones de LD/CD

Las formulaciones líquidas se prepararon pesando todos los polvos (LD, CD, arginina, L-cisteína o NAC, y ácido ascórbico o ascorbato de sodio) y añadiendo agua precalentada a 73±3 °C. La suspensión se puso en un baño de agua a 73±3 °C y se agitó hasta que se disolvió completamente. La solución LD/CD se mantuvo a TA para enfriarla. Después se añadió Tween-80. Las soluciones se dividieron en viales de vidrio y se mantuvieron a 25 °C y a -20 °C durante el período de tiempo indicado. Antes de los análisis, los viales congelados se colocaron a TA hasta que se descongelaron completamente. Después las formulaciones se mezclaron y se sometieron a análisis de estabilidad. El efecto del ácido ascórbico con o sin L-cisteína o NAC sobre la estabilidad de las formulaciones de carbidopa/levodopa se analizó usando HPLC. Los niveles del degradante presentados en laTabla 12(como porcentaje de la cantidad de CD inicial) indican el nivel de estabilidad de las formulaciones de carbidopa/levodopa.

Los resultados mostrados en laTabla 12sugieren que las formulaciones que contienen ácido ascórbico y NAC son más estables que las formulaciones que tienen solo ácido ascórbico, a) T<0>, es decir, inmediatamente después de la preparación de la formulación, b) durante al menos 9 meses a -20 °C, y c) durante al menos 1 mes a temperatura ambiente.

Tabla 12

* 2 x F-T- al menos 2 ciclos de congelación-descongelación después de >3 m a -20 °C, y >7 d a temperatura ambiente.

Ejemplo 8. Efecto de los antioxidantes sobre la estabilidad de las formulaciones de CD

Se prepararon formulaciones líquidas con carbidopa y arginina como se ha descrito anteriormente. El efecto de los antioxidantes sobre la estabilidad de las formulaciones de carbidopa se analizó usando HPLC. Los niveles del degradante presentados en lasTablas 13y14(como porcentaje de la cantidad de CD inicial) apuntan hacia el nivel de estabilidad de las formulaciones de carbidopa.

Los resultados en lasTablas 13y14sugieren que las formulaciones que contenían ácido ascórbico L-cisteína fueron significativamente más estables que la formulación que contenía bisulfito de sodio (formulaciones 3 y 4 en comparación con las formulaciones 1 y 2). Se midió la misma cantidad de impurezas con bisulfito de sodio al 0,075 y al 0,1 %, lo que sugiere que se logró la máxima protección posible con bisulfito de sodio.

En resumen, la combinación de ácido ascórbico/L-cisteína es capaz de prevenir la formación del degradante y otras impurezas, tal como la hidrazina (ver otros ejemplos), mientras que el bisulfito de sodio no protege las formulaciones que contienen carbidopa en la misma medida.

Tabla 13

Tabla 14

Ejemplo 9. Efecto de diversos antioxidantes y diferentes concentraciones de arginina sobre la estabilidad de formulaciones que contienen CD al 4 %

Se prepararon formulaciones líquidas con carbidopa y arginina (Tabla 15) como se ha descrito anteriormente. Se evaluó el efecto de diversos antioxidantes y diferentes concentraciones de arginina sobre la estabilidad de formulaciones que contienen CD al 4 %, y almacenadas en condiciones aeróbicas (aire) o anaeróbicas (N<2>), a temperatura ambiente (25 °C) o fría (2-8 °C) usando el análisis de HPLC. Los niveles del degradante e impurezas totales como se presentan en lasTablas 16y17, respectivamente, apuntan hacia el nivel de estabilidad de las formulaciones de carbidopa.

Los resultados que se presentan en lasTablas 16y17indican que las formulaciones que contienen más arginina fueron más estables cuando se expusieron al aire a 25 °C (formulaciones 2 en comparación con 3). Además, las formulaciones que contienen bisulfito de sodio fueron menos estables que la formulación que contenía ácido ascórbico y L-cisteína (formulaciones 2 en comparación con 1, respectivamente) cuando se almacenaron bajo nitrógeno (condiciones anaeróbicas). N<2>proporcionó una protección significativa contra la degradación y la formación del degradante. Las formulaciones expuestas al aire fueron más estables cuando se mantuvieron refrigeradas, en comparación con la temperatura ambiente (ambiente).

Tabla 15

Tabla 16

Tabla 17

Ejemplo 10. Efecto de diversos antioxidantes sobre la estabilidad de las formulaciones que contienen CD al 4 % a 40 °C Se prepararon formulaciones líquidas con carbidopa y arginina (Tabla 18) como se ha descrito anteriormente. El efecto diversos antioxidantes sobre la estabilidad de las formulaciones que contenían CD al 4 % a 40 °C se evaluó usando el análisis de HPLC. Los niveles del degradante (como porcentaje de la cantidad de CD inicial) y las impurezas totales, presentados en lasTablas 19y20, respectivamente, indican el nivel de estabilidad de las formulaciones de carbidopa. Tabla 18

Los resultados presentados en lasTablas 19-20sugieren que las formulaciones que contenían bisulfito de sodio fueron menos estables que las formulaciones que contenían ácido ascórbico y L-cisteína (formulaciones 1 y 2en comparación con3 y 4), tanto durante la preparación como cuando se almacenaron a 40 °C. Además, hubo una respuesta a la dosis de cisteína, es decir, cuanto mayor era la concentración de L-cisteína, menos degradante se formaba. No se observó respuesta a la dosis con bisulfito de sodio, lo que sugiere que puede lograrse la máxima protección posible con bisulfito de sodio al 0,075 %.

Tabla 19 - Degradante

Tabla 20 - Impurezas totales

Ejemplo 11. Efecto del ácido ascórbico combinado con diversos antioxidantes sobre la estabilidad de las formulaciones que contienen CD al 4 %

Se prepararon formulaciones líquidas con carbidopa y ácido ascórbico con o sin antioxidantes adicionales como se ha descrito anteriormente. El efecto de combinación entre ácido ascórbico y diversos antioxidantes sobre la estabilidad de las formulaciones que contenían CD al 4 % a 25 °C se evaluó usando el análisis de HPLC. Los niveles del degradante (como porcentaje de la cantidad de CD inicial) y las impurezas totales presentadas en lasTablas 21y22respectivamente, apuntan hacia el nivel de estabilidad de las formulaciones de la carbidopa.

Los resultados presentados en lasTablas 21-22muestran que el ácido ascórbico, 0,5 %, fue insuficiente para prevenir la formación del degradante en una formulación que contenía carbidopa. Además, el ácido ascórbico requiere otro antioxidante para ejercer su máxima actividad antioxidante, p. ej., ácido ascórbico, 0,5 % y L-cisteína, NAC o bisulfito de sodio inhibieron la degradación de la carbidopa de manera sinérgica. Las formulaciones que contenían ácido ascórbico y L-cisteína tuvieron la menor cantidad del degradante después de 3 días a 25 °C.

El efecto del bisulfito de sodio sobre la degradación de la carbidopa fue similar al obtenido sin antioxidantes en absoluto.

Tabla 21 - Degradante

Tabla 22 - Impurezas totales

Ejemplo 12. Efecto de los antioxidantes sobre la estabilidad de las formulaciones que contienen CD al 4 % a 25 °C

Se prepararon formulaciones líquidas con carbidopa (4 %) y arginina (Tabla 23) como se ha descrito anteriormente, y se evaluó el efecto de diversos antioxidantes sobre la estabilidad de esas formulaciones a 25 °C usando el análisis de HPLC. Los niveles del degradante (como porcentaje de la cantidad de CD inicial) y las impurezas totales presentadas en laTabla 24indican el nivel de estabilidad de esas formulaciones.

Los resultados presentados en laTabla 24sugieren que el ácido ascórbico, el bisulfito, o la cisteína, cada uno usado solo, no inhibieron la formación del degradante. Las combinaciones entre el bisulfito y la cisteína o el ácido ascórbico no inhibieron la formación del degradante. Hubo un efecto inhibidor sinérgico sobre la formación del degradante entre el ácido ascórbico y la cisteína, pero no se observó tal sinergia entre la cisteína y el bisulfito. Tales efectos sinérgicos pueden observarse entre el ácido ascórbico y el bisulfito (con concentraciones más altas de ácido ascórbico). Estos resultados sugieren además que las formulaciones que contienen la combinación única de ácido ascórbico y cisteína pueden proporcionar el mejor medio para la inhibición de la formación del degradante.

El ácido ascórbico, al 0,2 %, no fue suficiente para la prevención de la formación del degradante. Con la cisteína al 0,2 %, el 0,5 % de ácido ascórbico fue más efectivo que el 0,2 % para reducir la cantidad total de impurezas y la formación del degradante, lo que sugiere que es deseable al menos 0,5 % de ácido ascórbico con 0,2 % de cisteína.

Tabla 23

Tabla 24

Ejemplo 13. Determinación del nivel de hidrazina en las formulaciones de CD y CD/LD

La determinación de hidrazina se llevó a cabo mediante derivatización usando Acetón-d6. El derivado de hidrazina se analizó mediante la cromatografía de gases y la espectrometría de masas (GC/MS, por sus siglas en inglés). La masa específica del derivado de hidrazina se midió en el modo de monitorización de iones seleccionado (modo SIM) según los procedimientos operativos estándar (SOP, por sus siglas en inglés) de Solvia.

Se prepararon formulaciones líquidas con carbidopa, levodopa, y arginina (Tabla 25) como se ha descrito anteriormente. Se midieron los niveles de hidrazina en las formulaciones referenciadas (Tabla 26).

Tabla 25

Tabla 26

Los resultados presentados en laTabla 26muestran claramente que los niveles de hidrazina fueron al menos 2 veces más bajos en las formulaciones de levodopa en comparación con las formulaciones sin levodopa. Además, las formulaciones que comprenden L-cisteína o NAC mostraron niveles al menos 4 veces más bajos de hidrazina en comparación con las formulaciones sin L-cisteína o NAC.

Ejemplo 14. Formulaciones de CD/LD

Basado en los descubrimientos de las combinaciones que han reducido la formación del degradante e hidrazina, hemos desarrollado nuevas formulaciones de CD/LD. Estas formulaciones se muestran en lasTablas 27y28. Tabla 27

Tabla 28

1 Puede reemplazar a L-cisteína.

2 Añadido opcionalmente para estabilizar la formulación.

Las formulaciones adicionales que pueden usarse en el contexto de las descritas en la presente descripción se proporcionan en laTabla 29.Las formulaciones pueden incluir componentes adicionales (p. ej., cualquiera de los descritos en el presente documento). LasTablas 30y31describen formulaciones adicionales que pueden usarse en el contexto de las descritas en la presente descripción.

Tabla 29

Tabla 30

Tabla 31

Las formulaciones descritas en lasTablas 29-31no son según la invención.

A menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, y así sucesivamente usados en la especificación y en las reivindicaciones deben entenderse como modificados en todos los casos por el término “ aproximadamente” . Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos establecidos en esta especificación y en las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que pretenden obtenerse mediante la presente invención.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende carbidopa, al menos dos antioxidantes, y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde uno de dichos antioxidantes es ácido ascórbico o una sal de este, que comprende además (i) levodopa y (ii) arginina, meglumina, o una combinación de estos y opcionalmente un surfactante; en donde el otro de dichos antioxidantes es independientemente L-cisteína o una sal de este, N-acetilcisteína (NAC) o bisulfito de sodio, en donde la composición se formula como un líquido para la administración subcutánea, y en donde dicha composición tiene un pH de 9,1 a 10 y comprende menos de 1 |jg/ml de hidrazina, según lo determinado por un método GCMS, o menos de 5 % en peso de ácido 3,4 dihidroxifenil-2-metilpropiónico (identificado en la presente descripción como degradante) con relación a la cantidad inicial de carbidopa, según lo determinado por HPLC.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende menos de 0,5 jg/ml, preferiblemente menos de 0,1 jg/ml, de hidrazina, o menos de 1 %, preferiblemente menos de 0,2 %, degradante con relación a la cantidad de carbidopa.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 que comprende 0,1 % a 10 % en peso de carbidopa, o 0,5 % a 6 %, preferiblemente 0,75 % a 4 %, más preferiblemente 0,75 %, 1,4 %, 3 %, 3,3 % o 4 %, en peso, de carbidopa.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende 0,1 % a 10 %, en peso, de ácido ascórbico o una sal de este, o 0,2 % a 2 %, preferiblemente 0,4 % a 1,3 %, más preferiblemente 0,5 %, 0,6 %, 0,75 %, 0,85 %, 1,0 % o 1,2 %, en peso, de ácido ascórbico o una sal de este.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende:

(i) 0,001 % a 5 %, preferiblemente 0,01 % a 1 %, más preferiblemente de 0,1 % a 0,6 %, 0,3 % o 0,4 %, en peso, de L-cisteína o una sal de este; y/o

(ii) 0,001 % a 5 %, preferiblemente 0,01 % a 1 %, más preferiblemente 0,1 %, 0,2 %, 0,3 % o 0,4 %, en peso, de NAC; y/o

(iii) 0,01 % a 2 %, preferiblemente 0,075 % a 0,75 %, más preferiblemente 0,1 %, en peso, de bisulfito de sodio.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1,

que comprende 0,1 % a 10 %, en peso, de carbidopa, 0,1 % a 10 %, en peso, ácido ascórbico o una sal de este, y:

(i)0,001 % a 5 %, en peso, de L-cisteína o una sal de este;

(ii)0,001 % a 5 %, en peso, de NAC; o

(iii)0,01 % a 2 %, en peso, de bisulfito de sodio, o

que comprende 0,5 % a 6 %, preferiblemente 0,75 % a 4 %, en peso, de carbidopa, 0,2 % a 2 %, preferiblemente 0,4 % a 1,3 %, en peso, de ácido ascórbico o una sal de este, y:

(i) 0,01 % a 1 %, preferiblemente 0,1 % a 0,6 %, en peso, de L-cisteína o una sal de este; (ii) 0,01 % a 1 %, preferiblemente 0,1 % a 0,4 %, en peso, de NAC; o

(iii) 0,075 % a 0,75 %, en peso, de bisulfito de sodio.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende

o bien menos de 1 % o 1 % a 20 %, en peso, de levodopa, o 2 % a 16 %, preferiblemente 4 %, 6 %, 12 % o 13,2 %, en peso, de levodopa.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende 0,1 % a 42 %, preferiblemente 2 % a 40 %, más preferiblemente 12 % a 36 % o 15,2 % a 32 %, en peso, de arginina, meglumina, o una combinación de estas.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 1,

que comprende:

(i) 0,1 % a 10 %, en peso, de carbidopa;

(ii) 0,1 % a 10 %, en peso, de ácido ascórbico o una sal de este;

(iii)0,001 % a 5 %, en peso, de L-cisteína o sal de esta, 0,001 % a 5 %, en peso, NAC; o 0,01 % a 2 %, en peso, de bisulfito de sodio;

(iv) 1% a 20%, en peso, de levodopa;

(v) 0,1 % a 42 %, en peso, de arginina, meglumina, o una combinación de estas; y opcionalmente

(vi) 0,01 % a 5 %, en peso, de polisorbato 80, en donde la composición comprende menos de 1 |jg/ml, preferiblemente menos de 0,5 |jg/ml, más preferiblemente menos de 0,1 |jg/ml, de hidrazina, o

que comprende:

(i) 0,5 % a 6 %, preferiblemente 0,75 % a 4 %, más preferiblemente 0,75 %, 1,4 %, 3 %, o 3,3 %, en peso, de carbidopa;

(ii) 0,2 % a 2 %, preferiblemente 0,4 % a 1,3 %, más preferiblemente 0,5 %, 1,2 %, o 1,3 %, en peso, de ácido ascórbico o una sal de este;

(iii) 0,01 % a 1 %, preferiblemente 0,1 % a 0,6 %, en peso, de L-cisteína o una sal de esta, 0,01 % a 1 %, preferiblemente 0,1 % a 0,4 %, en peso, de NAC; o 0,075 % a 0,75 %, en peso, de bisulfito de sodio;

(iv) 2 % a 16 %, preferiblemente 4 %, 6 %, 12 % o 13,2 %, en peso, de levodopa; (v) 2 % a 42 %, preferiblemente 12 % a 36 % o 15,2 % a 32 %, en peso, de arginina, meglumina, o una combinación de estas; y

(vi) 0,1 % a 0,5 %, preferiblemente 0,3 %, en peso, de polisorbato 80.

La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende:

(i) 12 % en peso de levodopa, 3 % en peso de carbidopa, 32 % en peso de arginina, 1,2 % en peso de ascorbato de sodio, y 0,3 % en peso de L-cisteína o clorhidrato de cisteína;

(ii) 13,2 % en peso de levodopa, 3,3 % en peso de carbidopa, 36 % en peso de arginina, 1,3 % en peso de ascorbato de sodio, y 0,3 % en peso de L-cisteína o clorhidrato de cisteína;

(iii) 13,2 % en peso de levodopa, 3,3 % en peso de carbidopa, 36 % en peso de meglumina, 1,3 % en peso de ascorbato de sodio, y 0,3 % en peso de L-cisteína o clorhidrato de cisteína;

(iv) 12 % en peso de levodopa, 3 % en peso de carbidopa, 32 % en peso de meglumina, 1,2 % en peso de ascorbato de sodio, y 0,3 % en peso de NAC;

(v) 12 % en peso de levodopa, 3 % en peso de carbidopa, 32 % en peso de arginina, 1,2 % en peso de ascorbato de sodio, y 0,3 % en peso de NAC;

(vi) 6 % en peso de levodopa, 1,4 % en peso de carbidopa, 15,5 % en peso de arginina, 0,5 % en peso de ácido ascórbico, 0,4 % en peso de L-cisteína y 0,3 % en peso de polisorbato 80;

(vii) 6 % en peso de levodopa, 1,4 % en peso de carbidopa, 15,5 % en peso de arginina, 0,5 % en peso de ácido ascórbico, 0,5 % en peso de NAC y 0,3 % en peso de polisorbato 80;

(viii) 6 % en peso de levodopa, 0,75 % en peso de carbidopa, 15,2 % en peso de arginina, 0,5 % en peso de ácido ascórbico, 0,4 % en peso de L-cisteína y 0,3 % en peso de polisorbato 80; o

(ix) 6 % en peso de levodopa, 0,75 % en peso de carbidopa, 15,2 % en peso de arginina, 0,5 % en peso de ácido ascórbico, 0,5 % en peso de NAC y 0,3 % en peso de polisorbato 80.

La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende menos de 1 jig/ml, preferiblemente menos de 0,1 jig/ml, de hidrazina después de 1-24 horas, 1-30 días, 1-12 meses o 1-3 años, a una temperatura en un intervalo de -20 °C a 25 °C, p. ej., a -20 °C, 2-8 °C, o 25 °C.

Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para usar en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección asociada con la pérdida de dopamina o de neuronas dopaminérgicas, en donde dicha enfermedad, trastorno o afección es preferiblemente la enfermedad de Parkinson.

Un kit que comprende uno, dos, o más recipientes conteniendo cada uno una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para usar en el tratamiento de una enfermedad, trastorno 0 afección asociada con la pérdida de dopamina o de neuronas dopaminérgicas durante al menos 1 día, 1 semana, 1 mes, 2 meses, 6 meses o durante un año, en donde dicha enfermedad, trastorno o afección es preferiblemente la enfermedad de Parkinson.