CN101669925B - 干粉吸入剂、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有低密度或超低密度的可吸入药物粉末的干粉吸入剂、用于制备所述干粉吸入剂的方法以及所述干粉吸入剂在制备用于治疗肿瘤特别是肺部肿瘤的药物中的应用。采用本发明的干粉吸入剂可以将肿瘤药物直接传送至肺部，提高药效并降低副作用；其制备采用“发泡”技术，优化药物粉末的粉体学性质，大幅提高肿瘤药物干粉吸入剂的沉积性能；本发明还适用于制备无载体干粉吸入剂，克服干粉吸入剂中容易出现的药物和载体混合不均匀的缺点。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有低密度或超低密度的可吸入药物粉末的干粉吸入剂、所述干粉吸入剂的制备方法以及所述干粉吸入剂在制备用于治疗肿瘤特别是肺部肿瘤的药物中的应用。
本发明属于药物制剂技术领域。
背景技术
在制剂形式上，吸入剂主要有溶液雾化剂(Liquid Preparations forInhations)、定量吸入剂(Pressured Metered-Dose Preparations for Inhations，MDIs)及干粉吸入剂(Dry powder Inhations，DPIs)，临床上绝大多数为定量吸入剂。但是，定量吸入剂存在转运效率低下(低于标示量的20％)、含有破坏臭氧层的氟里昂和患者用药时不容易将装置的触发与吸气协调起来等难以克服的一些缺点；干粉吸入剂由于其独特的优点广为关注，与定量吸入剂相比其主要具有下列优点：(1)以呼吸触发给药装置，不需要患者将装置的触发与吸气协调起来，方便了用药。由于其吸入过程简单，特别适合儿童及老人患者；(2)不含推进剂，因而不涉及环境危害问题。(3)转运的颗粒粘度低于或相当于激发气流的粘度，因而降低了颗粒在上呼吸道的沉积(通常小于20％)。有研究(Formulations for use in inhaler devices.US2003175214.2003-09-18.)表明，产生相同疗效，用干粉吸入剂时的剂量仅为用定量吸入剂(MDIs)时的50％-80％。比如由Innovate Biomed公司研究的干粉吸入器，沉积率达30％，是一般吸入器的3倍。化工上经常采用煅烧法来制备具有较好气流顺应性和沉积性能的颗粒物，但该方法并不适于药物等热敏性物质的制备。近年来，有越来越多的研究者在这方面作了不少工作以提高粉雾剂的沉积性能。形成乳剂后喷雾干燥是制备最为广泛的方法，其中尤以PulmoSphereTM技术最为成功，Pharm Res，2002，19(3)：258-64.利用该技术能将硫酸沙丁胺醇吸入剂的沉积效率提高1倍，Pharm Sci Technolo Today，2000，3(7)：246-256中则采用该技术将色甘酸钠的沉积效率提高近2倍。但是成乳后再喷雾干燥的方法存在工艺复杂、需要使用毒性较强的乳化剂等缺点。喷雾冷冻干燥法虽然不使用乳化剂，但存在操作复杂、生产周期长和费用高昂等缺点。Pharm Res，2004，21(3)：524-35.采用超临界流体技术制备LDPPs，不过该法造价高、周期长，且堆密度的降低作用也不是非常理想。
肺癌的发病率和死亡率正在迅速上升，这是一个世界性趋势，肺癌已成为目前人类因癌症死亡的主要原因。很多发达国家中肺癌占男性常见恶性肿瘤的第一位，占女性常见恶性肿瘤的第二、三位。当前的抗肿瘤药物绝大多数都是注射给药，这种全身性给药方式不利于药物蓄积于肿瘤部位，导致药物疗效的降低、并加剧了抗肿瘤药物本已严重的不良反应。
采用定位给药来增加抗肿瘤药物对肿瘤治疗的专一性，将药物运送到人体的肿瘤病患部位，使药物在病患部位的浓度提高，对降低药物的毒副作用、提高药物的治疗效果具有重大的临床应用价值。
理论上，采用经肺给药方式的吸入剂可将药物直接传递至肺癌的病灶——深肺或肺泡，有利于提高药物对肺癌的疗效并降低其对正常组织的毒副作用。但是，已有技术中将药物有效地直接传递至肺癌的病灶——深肺或肺泡则尚具一定困难。
发明内容
为了有助于理解本发明，下面定义了一些术语。本文所定义的术语具有本发明相关领域的普通技术人员通常理解的含义。
除非另外说明，本文所使用的术语“发泡”，是指使塑性材料产生微孔结构的过程，具体包括使用发泡剂，该发泡剂在药物的喷雾干燥过程中升华或分解成气体，以使喷雾干燥粉末成为超低密度的多孔性结构。
除非另外说明，本文中使用的术语“沉积性能”指的是干粉吸入剂的药物粉末到达呼吸道或肺部的能力或效率。
除非另外说明，本文中使用的术语“堆积密度”也称“堆密度”，是指粉状、粒状、或纤维状材料在堆积状态下，单位体积的质量。堆密度可由以下公式来计算： 其中“m”为所述材料的质量(kg)，
为堆积体积(m3)。
除非另外说明，本文中使用的术语“低堆积密度”也称“低密度”，是指粉状、粒状、或纤维状材料具有低于0.5g/cm3的堆积密度。
除非另外说明，本文中使用的术语“超低堆积密度”也称“超低密度”，是指粉状、粒状、或纤维状材料具有远远低于一般的喷雾干燥产品的堆积密度，其堆积密度远远低于0.5g/cm3，仅为0.1g/cm3以下，优选为低于0.05g/cm3，更优选为低于0.02g/cm3。例如，典型的本发明干粉吸入剂的药物粉末的堆积密度即为超低密度。
本发明的一个目的在于，提供一种具有低密度或超低密度的可吸入药物粉末的干粉吸入剂。本发明的另一个目的在于，提供所述干粉吸入剂的制备方法。本发明的另一个目的在于，提供本发明所述干粉吸入剂在制备用于治疗肿瘤特别是肺部肿瘤的药物中的应用。
针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一方面，本发明提供一种干粉吸入剂，其仅包含单独的药物活性成分或是包含药物活性成分与一种或多种药学上可接受的辅料；所述干粉吸入剂为低密度的药物粉末，其堆积密度低于0.5g/cm3，优选地，所述药物粉末的粒径范围为0.1-5μm。
优选地，所述的干粉吸入剂中所述药物粉末具有超低堆积密度，其堆积密度低于0.1g/cm3，更优选为低于0.05g/cm3，最优选为低于0.02g/cm3。
优选地，本发明的干粉吸入剂中所述药物活性成分为抗肿瘤药物活性成分，该药物选自天然的、合成的、半合成的或通过生物技术获得的各种抗肿瘤活性成分；
优选地，所述抗肿瘤药物活性成分选自：
(1)烷化剂类抗肿瘤药，优选选自环磷酰胺、塞替派、司莫司汀、盐酸氮芥、白消安、苯丁酸氮芥、氮甲、卡莫司汀、六甲蜜胺、洛莫司汀、苯丙氨酸氮芥、硝卡芥、异环磷酰胺和二溴甘露醇；
(2)抗代谢类抗肿瘤药，优选选自阿糖胞苷、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、羟基脲、替加氟、甲异靛和巯嘌呤等；
(3)抗生素类抗肿瘤药，优选选自放线菌素D、丝裂霉素、盐酸阿霉素、盐酸平阳霉素、盐酸表柔比星、盐酸吡柔比星和盐酸柔红霉素等；
(4)天然来源抗肿瘤药，优选选自高三尖杉酯碱、硫酸长春新碱、羟喜树碱、依托泊苷、硫酸长春地辛、硫酸长春碱、重酒石酸长春瑞宾、紫杉醇、长春质碱、转移因子、长春瑞宾碱、多烯紫杉醇、莪术油、人参多糖、秋水仙碱、9-氨基喜树碱、7-乙基喜树碱、表鬼臼毒素、蝎毒、姜黄、川芎嗪、苦参碱、茯苓多糖、牛膝多糖、丹参、莪术、臼术、灵芝多糖、淫羊藿苷、丹参酮、大蒜素、人参皂苷、苦参、熊胆、榄香烯、柴胡苷和茶多酚等；
(5)激素类抗肿瘤药，优选选自氨鲁米特、他莫昔芬、氟他胺、戈那瑞林、亮丙瑞林、来曲唑和雌莫司汀等；
(6)生物工程重组抗肿瘤药物，优选选自利妥昔单抗、肿瘤坏死因子、干扰素、白介素和加德西尔抗肿瘤疫苗；以及
(7)卡铂、甲基巴肼、安吖啶、达卡巴嗪、门冬酰胺酶、顺铂和/或米托蒽醌；
更优选地，所述的抗肿瘤药物活性成分选自：
长春新碱类药、秋水仙类药、紫杉醇、喜树碱、羟基喜树碱、依托泊苷、干扰素α、干扰素γ和顺铂。
优选地，本发明的干粉吸入剂中包含一种或多种药学上可接受的辅料；进一步优选地，所述药物辅料选自如下：右旋糖苷、乳糖、甘露醇、葡萄糖、木糖醇、海藻糖、棉子糖、亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、精氨酸、果糖、蔗糖、丙氨酸、磷脂、羟丙基-β-环糊精、赖氨酸、氯化钠、氢氧化钠及其混合物。
优选地，本发明的干粉吸入剂中所述的抗肿瘤药物活性成分与所述药学上可接受的辅料的重量配比为1:0.1-1:10000000。
优选地，可将本发明的药物活性成分先制成纳米粒、脂质体、环糊精包合物、亚微乳或微乳，以提高药物到达肺部后对肿瘤的靶向性；甚至可将药物活性成分与叶酸或聚乙二醇通过化学键联接，以改善药物在肺部的分布或代谢行为。
另一方面，本发明提供用于制备所述干粉吸入剂的方法，其中所述方法包括如下步骤：
1)、将所述的抗肿瘤药物活性成分、任选的一种或多种药学上可接受的辅料以及发泡剂配制成溶液或混悬液；
2)、将所制得的溶液或混悬液进行喷雾干燥，制得本发明的低密度或超低密度的、可供吸入的所述干粉吸入剂。
优选地，本发明的干粉吸入剂制备方法中，所述发泡剂为碳酸氢铵、碳酸铵或二者的混合物。
优选地，本发明的干粉吸入剂制备方法中，以重量计，所述发泡剂的用量为所述的一种或多种药学上可接受的辅料的0.01-100倍，更优选为0.1-10倍。
再一方面，本发明提供本发明所述干粉吸入剂在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。
优选地，本发明的用途中，所述肿瘤为肺部肿瘤，更优选为深肺或肺泡内肿瘤。
本发明研究采用碳酸氢铵作为发泡剂，制得了低密度多孔性药物颗粒。该法操作简单，造价较低，且所得药物粉末均具有较好的沉积性能，是一种比较理想的干粉吸入剂制备方法。
本发明的干粉吸入剂在具体使用时，所述抗肿瘤药物经口腔或鼻吸入并转运至肺部。要使药物粉末到达呼吸道乃至肺部周边组织，其空气动力学粒径必须在可吸入范围(0.1-5μm)，粒径过大由于惯性撞击等原因而沉积于口咽部，粒径太小又可能随气流呼出。本文所述的低密度多孔性颗粒(lowdensity and porous particles，LDPPs)因其较低的密度和多孔结构而具有很好的气流顺应性和体内沉积性能。
根据本发明的优选实施方式，所述药物为抗肿瘤药物，该药物选自各种天然的、合成的、半合成的或通过生物技术取得的各种抗肿瘤活性成分及临床常用的抗肿瘤药物，例如选自长春新碱类药、秋水仙类药、紫杉醇、喜树碱、羟基喜树碱、依托泊苷、干扰素α、干扰素γ和顺铂。
本发明药物粉末颗粒是由“发泡”技术来制备的，优选是在供喷雾干燥的载药溶液中含有碳酸氢铵或碳酸铵作为发泡剂。该发泡剂在喷雾干燥过程中升华或分解成气体，以使喷雾干燥粉末成为低密度或超低密度的多孔性结构。为了达到制备所述低密度多孔性药物颗粒的目的，以喷雾干燥前溶液的溶质含量计，所加入的碳酸氢铵或碳酸铵用量所占溶质含量为0.1-99.99％，优选的含量范围是10-99.9％，最好是20-90％。
为了提高干粉吸入剂的可填充性，通常在分剂量前需将微量的药物细粉或载药细粉与粒径较大的粗颗粒载体混合，比如几何粒径为50-100μm的乳糖颗粒或甘露醇颗粒。但是粗颗粒载体与载药细粉不容易混合均匀，导致给药剂量不准确。无粗颗粒载体的干粉吸入剂则完全克服了这一缺点。
按照本领域所共知的，干粉吸入剂的沉积性能指的是药物粉末到达呼吸道或肺部的能力或效率。由于直接测定到达呼吸道或肺部的药量存在分析方法复杂、造价高、对人体危害较大等缺点，一般采用体外试验的方法来加以模拟。这样的模拟方法比较多，比如美国药典和英国药典收载了常见的双冲程试验仪、多级液体冲程仪和Andersen串联取样器。
按照本领域所共知的，本文的沉积模拟试验主要按照中国药典2005版二部附录XH操作，采用双冲程试验仪和Powderhaler吸入器测定该粉雾剂的沉积性能。采用二级沉降瓶里的药量所占试验用药物总量的百分比来衡量沉积性能。
本发明产品的堆密度为超低密度，即，其堆密度远远低于一般的喷雾干燥产品的堆密度。一般而言，采用乳糖或甘露醇等为主要辅料喷雾干燥后，产品的密度多在0.5g/cm3左右；而采用本发明所得密度则远远低于0.5g/cm3，仅为0.1g/cm3以下，甚至低于0.05g/cm3，最好是低于0.02g/cm3。将产品制成超低密度的微粒，能够大幅度降低微粒间的内聚力(主要是范德华力)，并显著提高产品的沉积率。
本发明的吸入制剂特别适合用于肺部肿瘤治疗，各种对肺癌有疗效的抗肿瘤药物均可采用本发明涉及的技术平台以加工供吸入的药物粉末，包括各种天然的、合成的、半合成的、或通过生物技术取得的各种抗肿瘤活性成分及临床常用的抗肿瘤药物。包括(1)环磷酰胺、塞替派、司莫司汀、盐酸氮芥、白消安、苯丁酸氮芥、氮甲、卡莫司汀、六甲蜜胺、洛莫司汀、苯丙氨酸氮芥、硝卡芥、异环磷酰胺、二溴甘露醇等烷化剂抗肿瘤药；(2)阿糖胞苷、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、羟基脲、替加氟、甲异靛、巯嘌呤等抗代谢类抗肿瘤药；(3)放线菌素D、丝裂霉素、盐酸阿霉素、盐酸平阳霉素、盐酸表柔比星、盐酸吡柔比星、盐酸柔红霉素等抗生素类抗肿瘤药；(4)高三尖杉酯碱、硫酸长春新碱、羟喜树碱、依托泊苷、硫酸长春地辛、硫酸长春碱、重酒石酸长春瑞宾、紫杉醇、长春质碱、转移因子、长春瑞宾碱、多烯紫杉醇、莪术油、人参多糖、秋水仙碱、9-氨基喜树碱、7-乙基喜树碱、表鬼臼毒素、蝎毒、姜黄、川芎嗪、苦参碱、茯苓多糖、牛膝多糖、丹参、莪术、臼术、灵芝多糖、淫羊藿苷、丹参酮、大蒜素、人参皂苷、苦参、熊胆、榄香烯、柴胡苷、茶多酚等天然来源抗肿瘤药；(5)氨鲁米特、他莫昔芬、氟他胺、戈那瑞林、亮丙瑞林、来曲唑、雌莫司汀等激素类抗肿瘤药；(6)利妥昔单抗、肿瘤坏死因子、干扰素、白介素、加德西尔抗肿瘤疫苗等生物工程重组抗肿瘤药物；(7)以及其他诸如卡铂、甲基巴肼、安吖啶、达卡巴嗪、门冬酰胺酶、顺铂、米托蒽醌等药物。
通常抗肿瘤药物用药剂量较低且差异较大，比如全身注射给药时依托泊苷剂量为100mg，羟基喜树碱仅为10mg，而干扰素的剂量不足1mg；且将药物吸入靶向至肺部则有望进一步降低用药剂量。当药物剂量较大时，不加入或少加入其他药用辅料便可满足药品加工时所需的可操作性(如剂量准确性、药物装入吸入器具时的可填充性)；但是当药物剂量较低时，为了确保药品加工时所需的可操作性，往往加入适量药用辅料作为赋型剂。适宜的药用辅料包括(但不局限于)右旋糖苷、氯化钠、乳糖、甘露醇、葡萄糖、木糖醇、海藻糖、棉子糖、亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、精氨酸、果糖、蔗糖、丙氨酸、磷脂、羟丙基-β-环糊精和赖氨酸等。为了提高药物的稳定性、改善粉雾剂的性能、提高药物的疗效，往往联合采用多种辅料；而且在喷雾干燥之前，还可将药物先制成纳米粒、脂质体、环糊精包合物、亚微乳或微乳，以提高药物到达肺部后对肿瘤的靶向性；甚至可将药物与叶酸或聚乙二醇通过化学键联接，以改善药物在肺部的分布或代谢行为。
由于本发明采用了上述技术构思，因此，本发明干粉吸入剂中的供吸入药物粉末采用喷雾干燥技术制成，且由于喷雾干燥前溶液(或混悬液)中加入了碳酸氢铵或碳酸铵作为发泡剂以降低喷雾干燥粉末的密度，因而可以大幅度提高药物沉积于肺部的性能。本发明所得超低密度的微粒通常具有较大的几何粒径(3-20μm)，可以降低巨嗜细胞的吞噬作用，从而允许药物更有效、更持久地释放，有利于提高药物的生物利用度，特别是提高对肺部疾病的疗效。
与现有技术相比，本发明具有如下的明显优点：
(1)克服现有市售制剂的不足，将肿瘤药物直接传送至肺部，提高药效并降低副作用；
(2)克服现有技术的不足，采用“发泡”技术，优化药物粉末的粉体学性质，大幅提高肿瘤药物干粉吸入剂的沉积性能；
(3)制备无载体干粉吸入剂，克服干粉吸入剂中容易出现的药物和载体混合不均匀的缺点。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施例，其中：
图1A和图1B为喷雾干燥颗粒的扫描电镜照片，其中图1A为不含碳酸铵(×10000)颗粒的扫描电镜照片，图1B为含碳酸铵(×10000)颗粒的扫描电镜照片；
图2A和图2B显示碳酸氢铵的加入对喷雾干燥颗粒形态的影响，其中图2A为对照(不含碳酸氢铵×10000)，图2B为加入80％碳酸氢铵(×10000)的喷雾干燥颗粒；
图3显示碳酸氢铵用量对喷雾干燥粉末密度的影响；
图4A和图4B为喷雾干燥颗粒的扫描电镜照片，其中图4A为不含碳酸氢铵(×4000)的喷雾干燥颗粒，图4B为含碳酸氢铵(×2000)的喷雾干燥颗粒；
图5显示本发明实施例1-6的羟基喜树碱(HCPT)干粉吸入剂与市售羟基喜树碱注射液血药浓度-时间曲线图(n＝6)；
图6显示本发明实施例1-6的羟基喜树碱(HCPT)干粉吸入剂与市售羟基喜树碱注射液的羟基喜树碱(HCPT)在肺中的浓度(n＝6)。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照厂商所建议的条件。下列实例将更好地对本发明进行阐述，但是值得注意的是，发明实例仅仅是对本发明进行进一步的描述，而不能理解成对本发明的限制。
实施例1
处方： 羟基喜树碱 50mg 主药
乳糖 5g 辅料
亮氨酸 0.5g 辅料
碳酸铵 23g 发泡剂
氢氧化钠溶液 适量 pH调节剂
蒸馏水 300mL 溶剂
将上述主药、辅料和发泡剂均加入蒸馏水中，搅拌使近溶，以氢氧化钠溶液调节pH至10.5。按照下述条件喷雾干燥：进口温度130℃，喷液速度3mL/分钟，热风量90％，雾化空气流速700L/小时，得处方B。不加入碳酸铵重复上述实验，得处方A，作为对照。
喷雾干燥颗粒的扫描电镜照片见图1A和图1B。结果表明，加入碳酸铵对喷雾干燥颗粒的外观影响非常大，不仅大大提高了颗粒的几何粒径，且使光滑的颗粒表面密布许多50-200nm大小的圆形孔隙，而有的孔隙成沟壑状。
取粉末样品适量，均匀分散于丙酮中，于激光粒度仪上测定药物颗粒粒径。为防止颗粒聚集，应立时测定，且整个操作过程控制在2分钟以内。两个处方粉末的体积平均直径差别很大，加入碳酸铵时为15.64μm，远大于不加碳酸铵时的2.02μm。
取喷雾干燥粉末适量，置10mL量筒中，读取体积；然后在粉体测定仪上敲击1000下，再次读取体积。将粉末完全倒出并精密称取重量，求得堆密度及敲击密度。不含碳酸铵的处方其堆密度及敲击密度分别为0.42g/cm3和0.74g/cm3，加入碳酸铵之后产品的堆密度及敲击密度分别为0.0098g/cm3和0.015g/cm3。加入碳酸铵之后，密度降低了40倍以上。
控制环境相对湿度小于45％，称取上述喷雾干燥的载药细粉约30mg填装于3号明胶胶囊，用双冲程试验仪和Powderhaler吸入器测定该粉雾剂的沉积性能。以pH10.5的NaOH水溶液为接受液，按中国药典2005年版二部附录XH操作，每次10粒胶囊，重复5次。样品经适当稀释后用紫外-可见分光光度法测定，用随行标准曲线计算样品含量，并求得它所占填充量的比例，即为可吸入部分。结果显示，加入碳酸铵之前可吸入部分(沉积率)不到18％，而加入碳酸铵之后可吸入部分(沉积率)提高至50％以上。
实施例2
处方： 重组人干扰素α-2b(效价1.6×108IU/mg) 主药
乳糖 辅料
赖氨酸 辅料
亮氨酸 辅料
碳酸铵 发泡剂
pH7.0枸橼酸-磷酸氢二钠 溶剂
取乳糖适量溶于pH7.0的枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲体系中，制成浓度为1.4％的乳糖溶液，加入少量赖氨酸作为干扰素的活性保护剂及适量亮氨酸(使其浓度为溶质含量的6％)作为分散助剂。加入重组人干扰素α-2b适量，使干扰素的浓度为1.12×106IU/mL，最后加入系列浓度的碳酸氢铵，使碳酸氢铵的含量分别为溶质含量的0％、50％、70％、80％、90％，按下述条件喷雾干燥：进口温度为110℃，喷液速度约3mL/分钟，热风量90％，雾化空气流速700L/小时。采用酶联免疫法分析干扰素的含量及沉积率。
有代表性的样品电镜扫描图谱见图2A和图2B，碳酸氢铵的加入不仅提高了颗粒的几何粒径，且使颗粒的表面形态发生了非常显著的改变。之前的研究表明，单纯的乳糖喷雾干燥颗粒呈表面光滑的球形，而亮氨酸的加入颗粒成为表面布满了许多皱褶的不规则的类球形。碳酸氢铵的加入则进一步加剧了颗粒的不规则性，而且最重要的是颗粒呈多孔性结构，表面密布许多约50-200nm大小的圆形孔隙，而有的孔隙成沟壑状。
碳酸氢铵的用量在50％-90％范围内，都对粒径的增加作用产生了非常明显的影响。以加入80％的碳酸氢铵为例，与不加碳酸氢铵的对照相比，颗粒的体积平均直径从2.18μm增加至19.25μm。
从粉末的堆密度和敲击密度测定结果(见图3)可以看出，碳酸氢铵的加入非常明显地降低了粉末的密度，其中堆密度由0.42g/cm3降低至最低0.008g/cm3，而敲击密度由0.74g/cm3降低至最低0.012g/cm3，降低幅度分别达到约50倍和60倍。当碳酸氢铵的用量低于70％时，碳酸氢铵的用量越大，则降低幅度也越大；但当碳酸氢铵的用量超过80％后，密度反而随着用量的增加呈增加趋势。这可能是由于用量过高时碳酸氢铵分解或升华不完全所致。
加入不同用量的碳酸氢铵之后，所得粉雾剂的沉积性能均得到了不同程度的改善，其中尤以碳酸氢铵用量为70％和80％时最为显著，此时干扰素粉雾剂的沉积率由16.7％分别提高至49.7％和53.5％，均提高了3倍左右。
实施例3
处方：依托泊苷脂质体 主药、溶剂
甘露醇 辅料
亮氨酸 辅料
碳酸铵 发泡剂
取0.2g依托泊苷、1.2g大豆磷脂和0.4g胆固醇，溶于25mL氯仿中，30℃水浴旋转蒸发除去氯仿，得依托泊苷-磷脂复合物；另取pH7.4磷酸盐缓冲溶液150mL加至上述复合物中，超声处理30分钟，得依托泊苷脂质体。向脂质体溶液中加入1g甘露醇、0.5g亮氨酸和7g碳酸铵，按照下述条件喷雾干燥：进口温度105℃，喷液速度3mL/分钟，热风量90％，雾化空气流速700L/小时。不加入碳酸铵重复上述实验，作为对照。
沉积结果表明，不含碳酸铵的处方其沉积率仅为11.2％，加入碳酸铵之后沉积率显著提高至34.5％。
实施例4
处方： 盐酸阿霉素 10μg 主药
棉子糖 10g 辅料
精氨酸 0.1g 辅料
碳酸氢铵 0.5g 发泡剂
蒸馏水 300mL 溶剂
取上述主药、辅料和发泡剂，加入蒸馏水中，搅拌使溶。按照下述条件喷雾干燥：进口温度130℃，喷液速度3mL/分钟，热风量90％，雾化空气流速700L/小时，得处方B。不加碳酸氢铵重复上述实验，得处方A，作为对照。
喷雾干燥颗粒的扫描电镜照片见图4A和图4B。结果表明，加入较少量的碳酸氢铵后颗粒的几何粒径有所增大，但不明显，且光滑的颗粒表面偶然可见由碳酸氢铵升华或分解后残留的大小不均孔隙。
按照实施例1中的方法，于激光粒度仪上测定两个处方粉末粒径：加入碳酸氢铵时为8.37μm，约为不加碳酸氢铵时的4倍。
加入碳酸氢铵之前可吸入部分(沉积率)不到15％，而加入碳酸氢铵后沉积率提高至30％以上。
实施例5
处方： 亮丙瑞林 0.5g 主药
右旋糖苷 0.1g 辅料
丙氨酸 0.05g 辅料
碳酸铵 100g 发泡剂
蒸馏水 300mL 溶剂
取上述主药、辅料和发泡剂，加入蒸馏水中，搅拌使溶。按照下述条件喷雾干燥：进口温度130℃，喷液速度3mL/分钟，热风量90％，雾化空气流速700L/小时，得处方B。同法制备不加入碳酸铵的处方A，作为对照。
取粉末适量，均匀分散于丙酮中，采用Mastersizer2000型激光粒度仪测定其体积平均粒径(D)，整个操作过程控制在2分钟以内。结果见表1。
取粉末适量置10mL量筒中，读取体积，然后在粉体测定仪上敲击1000下，再次读取体积，精密称取粉末重量，求得堆密度(ρB)与敲击密度(ρT)。按照公式：C＝[(ρT-ρB)/ρT]×100％，计算其压缩度(C)，以此评价粉末的流动性。结果见表1。
表1喷雾干燥颗粒的粒径、密度及流动性(n＝5)
结果显示，处方B的堆密度及敲击密度均远低于处方A，而流动性也优于处方A。
实施例6
处方： 顺铂 1g 主药
木糖醇 1g 辅料
谷氨酸 0.05g 辅料
碳酸氢铵 50g 发泡剂
蒸馏水 300mL 溶剂
取上述主药、辅料和发泡剂，加入蒸馏水中，搅拌使溶。按照下述条件喷雾干燥：进口温度130℃，喷液速度3mL/分钟，热风量90％，雾化空气流速700L/小时，得处方A。同法制备不加入碳酸氢铵的处方B，作为对照。
控制环境相对湿度小于45％，称取上述喷雾干燥的载药细粉约30mg填装于3号明胶胶囊，用双冲程试验仪和Powderhaler吸入器测定该粉雾剂的沉积性能。按中国药典2005年版二部附录XH操作，每次10粒胶囊，重复5次。结果见表2。
表2喷雾干燥颗粒体外沉积实验结果(n＝5)
实施例7：药代动力学对比实验和体内分布对比实验
本实施例为实施例1的羟基喜树碱干粉吸入剂与市售的羟基喜树碱注射液的药代动力学对比实验和体内分布对比实验。
以下具体通过对羟基喜树碱干粉吸入剂与市售的羟基喜树碱注射液进行比较，考察其血药浓度以及在肺部的分布情况，进一步说明本发明的优点。
7.1、实验方法：
选取体重在2.5～3.0kg的日本大耳兔60只，称重并记录体重，随机分为2组，血药浓度对比实验组与肺部组织浓度对比实验组。
血药浓度对比实验组：
取日本大耳兔6只，雌雄各半，禁食12小时，分成两组按4.0mg/kg剂量，将市售注射液和自制干粉吸入剂分别给药，7d后交叉给药。于给药后0、5、10、15、20、30、60、90、120、180、240、300、360分钟抽取对侧耳缘静脉血，采用HPLC法测定血药浓度，并比较二者差异。
肺部组织浓度对比实验组：
取日本大耳兔48只，雌雄各半，体重2.5～3.0kg，禁食12小时。随机平均分成8组：①～④干粉吸入剂0.5、1、3、4小时组；⑤～⑧市售注射液0.5、1、3、4小时组。按体重给药量(HCPT4mg·kg-1)，前四组大耳兔，用10mL(20％+0.05mg·g-1安定)溶液麻醉后，进行气管插管，用注射器将含药粉末推入家兔肺中；后四组大耳兔，分别于耳缘静脉推注市售注射液。并于给药0.5、1、3、4小时后将兔处死，分别取其肺部组织进行处理，采用HPLC法测定羟基喜树碱(HCPT)在肺中的浓度，并比较各组差异。
7.2、实验结果：
血药浓度对比实验组：
肺部吸入给药较注射液具有缓释作用。注射液6小时之后血药浓度难以检出，而干粉吸入剂10小时后仍能检出，表明低密度多孔性干粉吸入剂在循环系统内的滞留时间比对照注射液明显延长。
肺部组织浓度对比实验组：
HCPT干粉吸入剂与市售注射液在肺中的测定结果见图6，在0.5、1、3、4小时前者比后者在肺中的浓度依次提高了3.1、3.5、6.9、8.3倍。
由上述实施例可以看出，近年来，HCPT治疗进展期非小细胞肺癌已进入临床研究，传统的羟基喜树碱静脉注射治疗肺癌，为了达到肺中的有效治疗浓度，会导致肾毒性和胃肠道毒性，制约了羟基喜树碱药效的发挥。本发明将HCPT制成干粉吸入剂，与市售的注射液相比，在循环系统内的滞留时间明显延长，且大大提高了羟基喜树碱在肺中的分布浓度，从而相对降低毒副作用。
Claims (21)
1.一种干粉吸入剂，其特征在于，所述干粉吸入剂为低密度的药物粉末，其堆积密度低于0.05g/cm3，所述干粉吸入剂是通过将药物活性成分、发泡剂和任选的一种或多种药学上可接受的辅料一起配制成溶液或混悬液后进行喷雾干燥而制备的，所述发泡剂为碳酸氢铵、碳酸铵或二者的混合物，所述发泡剂用量为溶液或混悬液中溶质含量的20％～90％。
2.根据权利要求1所述的干粉吸入剂，其中所述药物粉末具有超低堆积密度，其堆积密度低于0.02g/cm3。
3.根据权利要求1或2所述的干粉吸入剂，其中所述药物活性成分为抗肿瘤药物活性成分，选自天然的、合成的、半合成的或通过生物技术获得的各种抗肿瘤药物活性成分。
4.根据权利要求3所述的干粉吸入剂，其中所述抗肿瘤药物活性成分选自：
(1)烷化剂类抗肿瘤药；
(2)抗代谢类抗肿瘤药；
(3)抗生素类抗肿瘤药；
(4)天然来源抗肿瘤药；
(5)激素类抗肿瘤药；
(6)生物工程重组抗肿瘤药物。
5.根据权利要求3所述的干粉吸入剂，其中所述抗肿瘤药物活性成分选自卡铂、甲基巴肼、安吖啶、达卡巴嗪、门冬酰胺酶、顺铂和/或米托蒽醌。
6.根据权利要求4所述的干粉吸入剂，其特征在于，所述烷化剂类抗肿瘤药选自环磷酰胺、塞替派、司莫司汀、盐酸氮芥、白消安、苯丁酸氮芥、氮甲、卡莫司汀、六甲蜜胺、洛莫司汀、苯丙氨酸氮芥、硝卡芥、异环磷酰胺和二溴甘露醇。
7.根据权利要求4所述的干粉吸入剂，其特征在于，所述抗代谢类抗肿瘤药选自阿糖胞苷、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、羟基脲、替加氟、甲异靛和巯嘌呤。
8.根据权利要求4所述的干粉吸入剂，其特征在于，所述抗生素类抗肿瘤药选自放线菌素D、丝裂霉素、盐酸阿霉素、盐酸平阳霉素、盐酸表柔比星、盐酸吡柔比星和盐酸柔红霉素。
9.根据权利要求4所述的干粉吸入剂，其特征在于，所述天然来源抗肿瘤药选自高三尖杉酯碱、硫酸长春新碱、羟喜树碱、依托泊苷、硫酸长春地辛、硫酸长春碱、重酒石酸长春瑞宾、紫杉醇、长春质碱、转移因子、长春瑞宾碱、多烯紫杉醇、莪术油、人参多糖、秋水仙碱、9-氨基喜树碱、7-乙基喜树碱、表鬼臼毒素、蝎毒、姜黄、川芎嗪、苦参碱、茯苓多糖、牛膝多糖、丹参、莪术、臼术、灵芝多糖、淫羊藿苷、丹参酮、大蒜素、人参皂苷、苦参、熊胆、榄香烯、柴胡苷和茶多酚。
10.根据权利要求4所述的干粉吸入剂，其特征在于，所述激素类抗肿瘤药选自氨鲁米特、他莫昔芬、氟他胺、戈那瑞林、亮丙瑞林、来曲唑和雌莫司汀。
11.根据权利要求4所述的干粉吸入剂，其特征在于，所述生物工程重组抗肿瘤药物选自利妥昔单抗、肿瘤坏死因子、干扰素、白介素和加德西尔抗肿瘤疫苗。
12.根据权利要求4或6-11中任一项所述的干粉吸入剂，所述的抗肿瘤药物活性成分选自：
长春新碱类药、秋水仙类药、紫杉醇、喜树碱、羟基喜树碱、依托泊苷、干扰素α、干扰素γ和顺铂。
13.根据权利要求1或2所述的干粉吸入剂，其中所述一种或多种药学上可接受的辅料选自：右旋糖苷、乳糖、甘露醇、葡萄糖、木糖醇、海藻糖、棉子糖、亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、精氨酸、果糖、蔗糖、丙氨酸、磷脂、羟丙基-β-环糊精、赖氨酸、氯化钠、氢氧化钠及其混合物。
14.根据权利要求1或2所述的干粉吸入剂，其中所述的抗肿瘤药物活性成分与所述药学上可接受的辅料的重量配比为1∶0.1-1∶10000000。
15.权利要求1-14任一项所述的干粉吸入剂的制备方法，其中所述方法包括如下步骤：
1)、将抗肿瘤药物活性成分、发泡剂和任选的一种或多种药学上可接受的辅料一起配制成溶液或混悬液；
2)、将所制得的溶液或混悬液进行喷雾干燥，制得所述干粉吸入剂；
其中所述发泡剂为碳酸氢铵、碳酸铵或二者的混合物，所述发泡剂用量为溶液或混悬液中溶质含量的20％～90％。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，对步骤1)，将所述药物活性成分预先制成纳米粒、脂质体、环糊精包合物、亚微乳或微乳；或者，将所述药物活性成分与叶酸或聚乙二醇通过化学键联接。
17.根据权利要求15或16所述的制备方法，其中以重量计，所述发泡剂的用量为所述的一种或多种药学上可接受的辅料的0.01-100倍。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其中以重量计，所述发泡剂的用量为所述的一种或多种药学上可接受的辅料的0.1-10倍。
19.权利要求1-14中任一项所述的干粉吸入剂在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。
20.根据权利要求19所述的应用，其中所述肿瘤为肺部肿瘤。
21.根据权利要求20所述的应用，其中所述肺部肿瘤为深肺或肺泡内肿瘤。
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