CN109771664A - 一种苦参碱-磺丁基醚β-环糊精组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种苦参碱和磺丁基醚β‑环糊精的组合物及制备方法，它是由下列原料按摩尔比组成：苦参碱∶磺丁基醚β‑环糊精＝1∶1～1∶10。按上述比例将磺丁基醚β‑环糊精溶于水中，进行搅拌，缓慢加入计量的苦参碱，全部加完后，用盐酸调节pH为1～4，继续搅拌，过滤，滤液冷冻干燥，得疏松粉末固体，即为苦参碱和磺丁基醚β‑环糊精组合物。本发明也涉及采用超声法、研磨法和喷雾干燥法制备相应的苦参碱和磺丁基醚β‑环糊精组合物。本发明苦参碱和磺丁基醚β‑环糊精的组合物既有疏水的包合作用，又有离子间的静电作用，可以更好地增加药物的溶解度和稳定性，提高药物的生物利用度，改善药物的释放速度，减少药物对局部组织的刺激性。本发明的该组合物可用于制备口服剂型、注射剂型、外用剂型、粘膜给药剂型以及其它给药剂型。

Description

一种苦参碱-磺丁基醚β-环糊精组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及苦参碱和磺丁基醚β-环糊精的组合物以及制备方法。该组合物可用于制备口服剂型、注射剂型、外用剂型、粘膜给药剂型以及其它给药剂型，其用途用于治疗急慢性肠炎、溃疡性结肠炎、肠激惹综合症、功能性腹泻及细菌性痢疾引起的腹泻，以及用于活动性慢性迁延性肝炎等疾病。

背景技术

近年来由于我国社会的进步、经济高速发展、生活水平提高以及饮食结构的改变，结肠类疾病的发病率一直呈上升趋势。

苦参碱广泛存在于自然界植物中，一般从苦参、苦豆子和广豆根等植物提取分离纯化获得，也可以通过合成的方法得到，这在以往大量的文献和专利中已有详细的描述。其化学结构通式为：

苦参碱具有抗炎、免疫抑制、抗病毒和抗肿瘤等药理作用，对溃疡性结肠炎具有良好的疗效。这已通过大量的药理学研究所证实。由于苦参碱体内消除半衰期较短(t1/2为3.9h)，苦参碱口服制剂常需要每日口服3-4次，给药次数较为频繁，且对胃肠道刺激较大，常有头晕、恶心、呕吐、便秘等副作用，并且到达结肠的药物浓度有限，影响疗效。提高苦参碱的结肠靶向性是避免对胃部刺激的关键，增加其在炎症部位的有效浓度是解决其疗效的关键。基于药剂学包衣技术的苦参碱结肠靶向给药研究已有文献和专利报道，总的来说，采用包衣技术对含药丸芯进行包裹，对包衣材料的物理化学性质有特殊要求，对包衣处方设计和包衣工艺有严格要求。

磺丁基醚β-环糊精是阴离子型高水溶性的β-环糊精衍生物，能很好地与药物分子包合形成非共价复合物，从而提高药物的稳定性、水溶性、安全性，降低肾毒性、缓和药物溶血性，控制药物释放速率，掩盖不良气味等等，尤其是对于含氮类药物分子具有特殊的亲和力和包合性，国内外研究十分活跃。

由于磺丁基醚β-环糊精具有负电荷支链，而苦参碱为易形成带正电荷的含氮药物分子。因此，苦参碱和磺丁基醚β-环糊精的组合物既有疏水的包合作用，又有离子间的静电作用，磺丁基醚β-环糊精对苦参碱具有特殊的亲和力和包合性，可以更好地增加药物的溶解度和稳定性，提高药物的生物利用度，改善药物的释放速度，减少药物对局部组织的刺激性。经检索，涉及苦参碱专利主要为药剂学上剂型改进方面的专利，未发现有苦参碱和磺丁基醚β-环糊精组合物及其制备的专利。

发明内容

本发明提出了苦参碱和磺丁基醚β-环糊精的组合物。

本发明还提出了苦参碱和磺丁基醚β-环糊精组合物的制备方法。

一种苦参碱和磺丁基醚β-环糊精组合物，含有苦参碱和磺丁基醚β-环糊精，所述苦参碱与磺丁基醚β-环糊精的摩尔比为1∶1～1∶10。

一种苦参碱和磺丁基醚β-环糊精组合物的制备方法，取磺丁基醚β-环糊精，加水溶解，在室温下边搅拌边加入苦参碱，加入的苦参碱摩尔数与磺丁基醚β-环糊精的摩尔数的比例为1∶1～1∶10，用盐酸调节pH为1～4，继续搅拌，使所述苦参碱和磺丁基醚β-环糊精反应12～48小时，待反应完成后，得到溶液，将上述溶液用微孔滤膜过滤，滤液在-80℃冰箱预冷冻4h，再用冷冻干燥机在-80℃干燥过夜得固体苦参碱和磺丁基醚β-环糊精组合物。

苦参碱和磺丁基醚β-环糊精组合物的制备方法还可以采用超声法、研磨法和喷雾干燥法。

超声法：精密称取磺丁基醚β-环糊精加入水溶解，在其水溶液中加入苦参碱后，立即超声至溶解透明，加入的苦参碱摩尔数与磺丁基醚β-环糊精的摩尔数的比例为1∶1～1∶10，用盐酸调节pH为1～4，超声0.1～2小时，完成后，将上述溶液过微孔滤膜过滤，滤液在-80℃冰箱预冷冻4h，再用冷冻干燥机在-80℃干燥过夜得固体苦参碱和磺丁基醚β-环糊精组合物。

研磨法：

精密称取磺丁基醚β-环糊精，加入适量蒸馏水将其研匀，在研磨条件下，缓慢分次加入苦参碱，充分研磨，并用盐酸调节pH为1～4，研磨0.5～4小时，完成后，将获得的糊状物在-80℃冰箱预冷冻4h，再用冷冻干燥机在-80℃干燥过夜得固体苦参碱和磺丁基醚β-环糊精组合物，加入的苦参碱摩尔数与磺丁基醚β-环糊精的摩尔数的比例为1∶1～1∶10。

喷雾干燥法：

取磺丁基醚β-环糊精，加水溶解，在室温下边搅拌边加入苦参碱，加入的苦参碱摩尔数与磺丁基醚β-环糊精的摩尔数的比例为1∶1～1∶10，用盐酸调节pH为1～4，继续搅拌，使所述苦参碱和磺丁基醚β-环糊精反应12～48小时，待反应完成后，得到溶液，将上述溶液用微孔滤膜过滤，滤液于40～100℃喷雾干燥得固体苦参碱和磺丁基醚β-环糊精组合物。

本发明中的组合物中苦参碱摩尔数与磺丁基醚β-环糊精的摩尔数的比例为1∶1～1∶10，其中摩尔比1∶3以上时，含药量和包合率最高，用盐酸调节pH为1～4，其中pH调至3最好，苦参碱和磺丁基醚β-环糊精反应12～48小时，其中反应时间24小时最好。

按本发明得到的组合物的特征为含有苦参碱和磺丁基醚β-环糊精两种化学成分，其优点在于苦参碱和磺丁基醚β-环糊精的组合物既有疏水的包合作用，又有离子间的静电作用，可以更好地增加药物的溶解度和稳定性，提高药物的生物利用度，改善药物的释放速度，减少药物对局部组织的刺激性。本发明的该组合物可用于制备口服剂型、注射剂型、外用剂型、粘膜给药剂型以及其它给药剂型。

本发明中的组合物主要通过如下方法证明，其一采用红外光谱法，其方法为分别测定苦参碱、磺丁基醚β-环糊精、混合物、组合物的红外光谱，证明其组合物的形成。其二采用核磁共振光谱法，其方法为分别测定苦参碱、磺丁基醚β-环糊精、组合物的核磁谱图，证明其组合物的形成。

苦参碱和磺丁基醚β-环糊精组合物含量分析采用化学滴定法，精密称取一定量的复合物，用氢氧化钠溶液(0.1mol/L)调pH至10，氯仿萃取，蒸干氯仿，精密加入硫酸滴定液(0.05mol/L)20mL，加甲基红指示液2滴，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显微黄色，并将滴定的结果用空白试验校正，每1mL硫酸滴定液(0.05mol/L)相当于24.84mg的苦参碱，计算复合物中苦参碱的含量，即载药量。

附图说明

此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本发明的一部分，本发明的示意性实施例及其说明用来解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：

图1为本发明实施例中苦参碱的红外光谱图。

图2为本发明实施例中磺丁基醚β-环糊精的红外光谱图。

图3为本发明实施例中苦参碱和磺丁基醚β-环糊精混合物的红外光谱图。

图4为本发明实施例中苦参碱和磺丁基醚β-环糊精组合物的红外光谱图。

图5为本发明实施例中苦参碱和磺丁基醚β-环糊精组合物中磺丁基醚β-环糊精空腔内H3、H5的核磁氢谱化学位移变化图。

具体实施方式

下面结合实施例详细描述本发明：

实施例1

取1g磺丁基醚β-环糊精，加5g水溶解，在室温下边搅拌边加入0.1143g苦参碱，继续搅拌，用盐酸溶液(0.2mol/L)调pH至3，搅拌24h，使所述磺丁基醚β-环糊精和苦参碱完全反应，待反应完成后，得到溶液，将上述溶液用微孔滤膜过滤，滤液在-80℃冰箱预冷冻4h，再用冷冻干燥机在-80℃干燥过夜得固体苦参碱和磺丁基醚β-环糊精组合物。经化学滴定法测定，该组合物中含苦参碱0.1021g，载药量89.3％。

实施例2

取1g磺丁基醚β-环糊精，加5g水溶解，在室温下边搅拌边加入0.0574g苦参碱，以下操作同例1得到固体苦参碱和磺丁基醚β-环糊精组合物。经化学滴定法测定，该组合物中含苦参碱0.0528g，载药量92.0％。

实施例3

取1g磺丁基醚β-环糊精，加5g水溶解，在室温下边搅拌边加入0.0386g苦参碱，以下操作同例1得到固体苦参碱和磺丁基醚β-环糊精组合物。经化学滴定法测定，该组合物中含苦参碱0.0356g，载药量92.2％。

实施例4

取1g磺丁基醚β-环糊精，加5g水溶解，在室温下边搅拌边加入0.0284g苦参碱，以下操作同例1得到固体苦参碱和磺丁基醚β-环糊精组合物。经化学滴定法测定，该组合物中含苦参碱0.0262g，载药量92.3％。

实施例5

取1g磺丁基醚β-环糊精，加5g水溶解，在室温下边搅拌边加入0.0228g苦参碱，以下操作同例1得到固体苦参碱和磺丁基醚β-环糊精组合物。经化学滴定法测定，该组合物中含苦参碱0.0211g，载药量92.5％。

实施例6

将实施例1中的磁力搅拌改为超声波振荡，超声20min，其它操作同例1，得到组合物，含苦参碱0.1033g，载药量90.4％。

实施例7

将实施例1中的冷冻干燥改为喷雾干燥，其它操作同例1，得到组合物，载药量86.3％。

以上所揭露的仅为本发明较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，本领域普通技术人员可以理解实现上述实施例的全部或部分流程，并依本发明权利要求所作的等同变化，仍属于发明所涵盖的范围。

Claims (8)

1.一种苦参碱和磺丁基醚β-环糊精的组合物，其特征在于：所述组合物中苦参碱和磺丁基醚β-环糊精的摩尔比为1∶1～1∶10。

2.一种苦参碱和磺丁基醚β-环糊精组合物的制备方法，它是由下述原料按摩尔比组成：

按上述比例将磺丁基醚β-环糊精溶于水中，水加入量为上述化合物的1～10倍；搅拌下缓慢加入苦参碱，加入的苦参碱摩尔数与磺丁基醚β-环糊精的摩尔数的比例为1∶1～1∶10，用盐酸调节pH为1～4，继续搅拌，使所述苦参碱和磺丁基醚β-环糊精反应12～48小时，微孔滤膜过滤，滤液冷冻干燥，得固体苦参碱和磺丁基醚β-环糊精组合物。

3.根据权利要求1所述的苦参碱和磺丁基醚β-环糊精组合物，所述的苦参碱与磺丁基醚β-环糊精摩尔比为1∶3。

4.根据权利要求2所述的苦参碱和磺丁基醚β-环糊精组合物的制备方法，还包括：采用超声波代替搅拌方法；或者采用研磨法，即将苦参碱加入研均的含水磺丁基醚β-环糊精中，研均，冷冻干燥得组合物；或者采用喷雾干燥方法。

5.根据权利要求2所述的苦参碱和磺丁基醚β-环糊精组合物的制备方法，磺丁基醚β-环糊精溶于5倍量的水中。

6.根据权利要求2所述的苦参碱和磺丁基醚β-环糊精组合物的制备方法，加入的苦参碱摩尔数与磺丁基醚β-环糊精的摩尔数的比例为1∶3。

7.根据权利要求2所述的苦参碱和磺丁基醚β-环糊精组合物的制备方法，用盐酸调节pH为3。

8.根据权利要求2所述的苦参碱和磺丁基醚β-环糊精组合物的制备方法，苦参碱和磺丁基醚β-环糊精反应24小时。