CN106177988A - 一种异槲皮素包合物的制备方法 - Google Patents

一种异槲皮素包合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种异槲皮素包合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：A采用摩尔比1：1：1.2的泊洛沙姆、乙酰氯、三乙胺制备乙酰化泊洛沙姆；B采用乙酰化泊洛沙姆与琥珀酸酐制备泊洛沙姆‑琥珀酸酯；C采用摩尔比1：1～1.5的羟丙基β‑环糊精和泊洛沙姆‑琥珀酸酯制备泊洛沙姆‑羟丙基β‑环糊精聚合物；D、将异槲皮素饱和溶液缓按体积比1:1慢加入泊洛沙姆‑羟丙基β‑环糊精聚合物饱和溶液，充分搅拌反应12～24 h，加入乙醚析出固体，抽滤，洗涤，干燥得异槲皮素包合物。本发明制备的异槲皮素包合物具有水溶性好、包封率高、产品稳定的优点。

Description

一种异槲皮素包合物的制备方法
技术领域
本发明涉及药物载体制备领域，特别涉及一种异槲皮素包合物的制备方法。
背景技术
异槲皮素 (Isoquercitrin) 是黄酮醇的一种代表性化合物，熔点 225～227 ℃，几乎不溶于冷水，微溶于沸水。它以糖酐的形式广泛存在于包括槐米在内的各种植物的果实、叶、茎、根等各种组织。异槲皮素具有扩张冠状血管、降低血脂、抗血小板聚集、抗炎、抗氧自由基、抗过敏等多种生物活性及药理作用，因此，异槲皮素及其衍生物在医药、食品、化妆品等领域具有广泛的应用前景。羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)具有环状中空筒型、环外亲水、环内疏水的特殊结构，热稳定性高，对皮肤无刺激，无毒副作用，利用环糊精的疏水空腔包络活性物，可使改善活性物水溶性，同时稳定活性物物化性质，如减少氧化、钝化光敏性及热敏性等。同时，羟丙基β-环糊精分子表面有很多羟基，可以和带有特殊官能团的化合物进行交联聚合反应，得到官能团化的环糊精聚合物（cyclodextrin polymer，简称CDP )。环糊精及其聚合物可广泛应用于制药、催化剂、化妆品、食品等领域。泊洛沙姆 (Poloxamer)为聚氧乙烯 (PEO) 和聚氧丙烯 (PPO) 组成的三嵌段共聚物，泊洛沙姆 188具有优越的水溶性，同时更易于与环糊精分子表面的羟基聚合反应，生成具有多重作用的高效载体材料。
目前，常见的脂溶性的药物可通过羟丙基β-环糊精进行包合，如：CN 103505737 Aβ-环糊精包合紫杉醇、101537188松属素环糊精衍生物包合物、CN 104013612 A光甘草定β-环糊精包合物。但由于羟丙基β-环糊精自身的低水溶性（18.5 g/L，25 ℃)，使单一的羟丙基β-环糊精包合物的应用受到很大限制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种异槲皮素包合物的制备方法，该方法制备的异槲皮素包合物具有水溶性好的优点。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：一种异槲皮素包合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
A、将摩尔比1：1：1.2的泊洛沙姆、乙酰氯、三乙胺溶于无水乙醇，冰水浴搅拌反应3~5h，抽滤，经旋转蒸发仪旋除溶剂，得到白色液体为乙酰化泊洛沙姆（MPoloxamer）；
B、将所述乙酰化泊洛沙姆与琥珀酸酐按摩尔比1：2的比例溶于无水乙醇，采用4-二甲氨基吡啶（DMAP）为催化剂，在25～35℃下反应4~6 h，经旋转蒸发仪旋除溶剂，加入乙醚析出沉淀，抽滤，所得滤饼用乙醚洗涤3~4次，得到白色粉末泊洛沙姆-琥珀酸酯( MPo-SA)；
C、将摩尔比1：1～1.5的羟丙基β-环糊精和泊洛沙姆-琥珀酸酯( MPo-SA)溶于水，采用N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)为催化剂，加入质量分数为1% 的NaHCO3水溶液调节pH值至8.0～8.5，在40～60 ℃下反应6~8 h；然后将反应液放入MW=60000的透析袋中透析12 h，透析液离心后取上清液冷冻干燥，得泊洛沙姆-羟丙基β-环糊精聚合物（Poloxamer-CD）；
D、将泊洛沙姆-羟丙基β-环糊精聚合物溶解于N，N-二甲基甲酰胺（DMF），得泊洛沙姆-羟丙基β-环糊精聚合物饱和溶液；将异槲皮素溶解于N，N-二甲基甲酰胺（DMF），得异槲皮素饱和溶液；将异槲皮素饱和溶液按体积比1:1缓慢加入泊洛沙姆-羟丙基β-环糊精聚合物饱和溶液，在15～35 ℃充分搅拌反应12～24 h，然后加入乙醚析出固体，抽滤，所得滤饼用无水乙醇洗涤，在30～50 ℃下真空干燥12～24 h，得泊洛沙姆-羟丙基β-环糊精聚合物-异槲皮素包合物。
本发明所用泊洛沙姆MW≈8600，聚氧乙烯 (PEO)：聚氧丙烯(PPO)≈81：19，可以采用BASF Poloxamer188。
本发明所用羟丙基β-环糊精MW≈8000，纯度≥98%，25℃水中溶解度18.5 g/L，本发明所有异槲皮素纯度≥98%，购自山东滨州智源生物科技有限公司。
本发明中所用化学试剂乙酰氯、三乙胺、琥珀酸酐、4-二甲氨基吡啶、N-羟基琥珀酰亚胺均为分析纯，购自阿拉丁试剂上海有限公司。
本发明步骤D所制备的泊洛沙姆-羟丙基β-环糊精聚合物（Poloxamer-CD），含3～5个环糊精单元聚合，分子量为30000～50000，吸光度法测得其在25 ℃水中溶解度达70 g/L。
本发明所制备泊洛沙姆-羟丙基β-环糊精-异槲皮素包合物，其包合常数为1.3×108～1.7×108 M-2，吸光度法测定包合物在25℃水中溶解度达35 g/L，洛沙姆-羟丙基β-环糊精-异槲皮素包合物载药量≥25%，包封率≥60%。
本发明所制备羟丙基β-环糊精聚合物-异槲皮素包合物经IR定性鉴定分析，见图1所示，3466 cm-1吸收峰为聚合物分子上羟基O-H的伸缩振动，以及1363 cm-1、1478 cm-1、1440 cm-1和1630 cm-14个强度不等的峰为黄酮类化合物重要特征峰。
本发明所制备羟丙基β-环糊精聚合物-异槲皮素包合物经激光粒度仪测定包合物粒径，分布均比较窄，平均粒径分别为84.7 μm，见图2所示；
本发明所制备羟丙基β-环糊精聚合物-异槲皮素包合物经扫描电子显微镜（SEM）观察包合物形状规则、分布均匀，呈现单分散状态，见图3所示。
本发明特点在于：
（1）本发明所合成的泊洛沙姆-羟丙基β-环糊精聚合物，含有3～5个环糊精单元聚合，分子量为30000～50000，其在25 ℃水中溶解度达70 g/L，解决了羟丙基β-环糊精水溶性低的问题，扩大了羟丙基β-环糊精的应用范围。
（2）本发明所制备羟丙基β-环糊精聚合物-异槲皮素包合物具有优良的水溶性，极大地提高了异槲皮素的水溶性，且所制备包合物结构稳定，异槲皮素包合物载药量≥25%，包封率≥60%。
综上所述，本发明制备的异槲皮素包合物具有水溶性好、包封率高、产品稳定的优点。
附图说明
图 1 羟丙基 β-环糊精聚合物-异槲皮素包合物的红外光谱图；
图 2 羟丙基 β-环糊精聚合物-异槲皮素包合物粒径分布图；
图 3 羟丙基 β-环糊精聚合物-异槲皮素包合物SEM图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行详细地说明。
实施例 1：
一种异槲皮素包合物的制备方法，采用以下步骤：
A、在100 mL的圆底烧瓶中，加入8.04 g泊洛沙姆188 (poloxamer 188)溶解于30 mL无水乙醇中，加入0.12 g三乙胺，磁力搅拌条件下，缓慢加入0.078 g乙酰氯，冰水浴搅拌反应3 h后抽滤，经旋转蒸发仪旋除溶剂，得到白色液体产物乙酰化泊洛沙姆（MPoloxamer，产物1）6.1 g，产率为75.80％。
B、在100 mL的圆底烧瓶中，加入0.20 g琥珀酸酐(SA)和0.12 g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶解于50 mL无水乙醇，磁力搅拌下，缓慢加入8.30 g MPoloxamer无水乙醇溶液。25℃反应4 h，经旋转蒸发仪旋除溶剂，加入乙醚沉淀，抽滤，沉淀用乙醚洗涤3次，得到白色粉末状固体产物泊洛沙姆-琥珀酸酯( MPo-SA，产物2) 6.4 g，产率为79.03％。
C、在100 mL的圆底烧瓶中，分别加入1.13 g羟丙基β-环糊精和0.068 g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)溶于50 mL蒸馏水中，用1% NaHCO3水溶液调节pH值至8.5，搅拌状态下缓慢滴下8.10 g MPo-SA(产物2)水溶液，40 ℃反应6 h，后将反应液放入 (MW=60000) 透析袋中透析12 h，透析液离心取上清液冷冻干燥，得产物泊洛沙姆-羟丙基β-环糊精聚合物（Poloxamer-CD，产物3）7.64 g，产率为75.72％。
D、在250 mL的圆底烧瓶中，分别将3.64 g Poloxamer-CD、1.30 g异槲皮素溶于50mL N，N-二甲基甲酰胺，将50 mL异槲皮素饱和溶液缓慢加入50 mL羟丙基β-环糊精聚合物饱和溶液溶液中，于15℃充分搅拌反应12 h，使异槲皮素吸附于羟丙基β-环糊精聚合物的内腔；加入乙醚析出固体，抽滤后将滤饼用无水乙醇洗涤，30 ℃真空干燥 12 h，得到羟丙基β-环糊精聚合物-异槲皮素包合物固体4.55 g，计算其载药量为25.51%，包封率为60.65%。
实施例 2：
一种异槲皮素包合物的制备方法，采用以下步骤：
A、在100 mL的圆底烧瓶中，加入4.82 g泊洛沙姆188 (poloxamer 188)溶解于30 mL无水乙醇中，加入0.07 g三乙胺，磁力搅拌条件下，缓慢加入0.049 g乙酰氯，冰水浴搅拌反应4 h后抽滤，经旋转蒸发仪旋除溶剂，得到白色液体产物乙酰化泊洛沙姆（MPoloxamer，产物1）4.18 g，产率为86.72％。
B、在100 mL的圆底烧瓶中，加入0.10 g琥珀酸酐(SA)和0.08 g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶解于30 mL无水乙醇，磁力搅拌下，缓慢加入4.09 g MPoloxamer无水乙醇溶液。30℃反应5 h，经旋转蒸发仪旋除溶剂，加入乙醚沉淀，抽滤，沉淀用乙醚洗涤3次，得到白色粉末状固体产物泊洛沙姆-琥珀酸酯( MPo-SA，产物2) 3.63 g，产率为88.51％。
C、在100 mL的圆底烧瓶中，分别加入0.56 g羟丙基β-环糊精和0.043 g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)溶于50 mL蒸馏水中，用1% NaHCO3水溶液调节pH值至8.0，搅拌状态下缓慢滴下4.20 g MPo-SA(产物2)水溶液，50 ℃反应7 h，后将反应液放入 (MW=60000) 透析袋中透析12 h，透析液离心取上清液冷冻干燥，得产物泊洛沙姆-羟丙基β-环糊精聚合物（Poloxamer-CD，产物3）3.98 g，产率为72.41％。
D、在250 mL的圆底烧瓶中，分别将3.89 g Poloxamer-CD、1.30 g异槲皮素溶于50mL N，N-二甲基甲酰胺，将50 mL异槲皮素饱和溶液缓慢加入50 mL羟丙基β-环糊精聚合物饱和溶液溶液中，于 20 ℃充分搅拌反应12 h，使异槲皮素吸附于羟丙基β-环糊精聚合物的内腔；加入乙醚析出固体，抽滤后将滤饼用无水乙醇洗涤，40℃真空干燥24 h，得到羟丙基β-环糊精聚合物-异槲皮素包合物固体4.69 g，计算其载药量为26.44%，包封率为67.60%。
实施例 3：
一种异槲皮素包合物的制备方法，采用以下步骤：
A、在100 mL的圆底烧瓶中，加入9.98 g泊洛沙姆188 (poloxamer 188)溶解于30 mL无水乙醇中，加入0.15 g三乙胺，磁力搅拌条件下，缓慢加入0.098 g乙酰氯，冰水浴搅拌反应5 h后抽滤，经旋转蒸发仪旋除溶剂，得到白色液体产物乙酰化泊洛沙姆（MPoloxamer，产物1）8.01 g, 产率为88.91％。
B、在100 mL的圆底烧瓶中，加入0.40 g琥珀酸酐(SA)和0.20 g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶解于65 mL无水乙醇，磁力搅拌下，缓慢加入16.04 g MPoloxamer无水乙醇溶液。35℃反应7 h，经旋转蒸发仪旋除溶剂，加入乙醚沉淀，抽滤，沉淀用乙醚洗涤4次，得到白色粉末状固体产物泊洛沙姆-琥珀酸酯( MPo-SA，产物2)12.85 g，产率为79.80％。
C、在100 mL的圆底烧瓶中，分别加入1.70 g羟丙基β-环糊精和0.073 g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)溶于50 mL蒸馏水中，用1% NaHCO3水溶液调节pH值至8.5，搅拌状态下缓慢滴下8.10 g MPo-SA(产物2)水溶液，45℃反应8 h，后将反应液放入 (MW=60000) 透析袋中透析12 h，透析液离心取上清液冷冻干燥，得产物泊洛沙姆-羟丙基β-环糊精聚合物（Poloxamer-CD，产物3）8.50 g，产率为65.61％。
D、在250 mL的圆底烧瓶中，分别将4.07 g Poloxamer-CD、1.30 g异槲皮素溶于50mL N，N-二甲基甲酰胺，将50 mL异槲皮素饱和溶液缓慢加入50 mL羟丙基β-环糊精聚合物饱和溶液溶液中，于 30 ℃充分搅拌反应24 h，使异槲皮素吸附于羟丙基β-环糊精聚合物的内腔；加入乙醚析出固体，抽滤后将滤饼用无水乙醇洗涤，40℃真空干燥18 h，得到羟丙基β-环糊精聚合物-异槲皮素包合物固体5.04 g，计算其载药量为26.90%，包封为69.81%。
实施例4：
一种异槲皮素包合物的制备方法，采用以下步骤：
A、在100 mL的圆底烧瓶中，加入8.05 g泊洛沙姆188 (poloxamer 188)溶解于30 mL无水乙醇中，加入0.12 g三乙胺，磁力搅拌条件下，缓慢加入0.080 g乙酰氯，冰水浴搅拌反应4 h后抽滤，经旋转蒸发仪旋除溶剂，得到白色液体产物乙酰化泊洛沙姆（MPoloxamer，产物1）6.88 g, 产率为86.03％。
B、在100 mL的圆底烧瓶中，加入0.40 g琥珀酸酐(SA)和0.30 g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶解于65 mL无水乙醇，磁力搅拌下，缓慢加入16 g MPoloxamer无水乙醇溶液。35℃反应8 h，经旋转蒸发仪旋除溶剂，加入乙醚沉淀，抽滤，沉淀用乙醚洗涤3次，得到白色粉末状固体产物泊洛沙姆-琥珀酸酯( MPo-SA，产物2)13.48 g，产率为83.02％。
C、在100 mL的圆底烧瓶中，分别加入1.20 g羟丙基β-环糊精和0.058 g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)溶于50 mL蒸馏水中，用1% NaHCO3水溶液调节pH值至8.4，搅拌状态下缓慢滴下8.18 g MPo-SA(产物2)水溶液，60℃反应6 h，后将反应液放入 (MW=60000) 透析袋中透析12 h，透析液离心取上清液冷冻干燥，得产物泊洛沙姆-羟丙基β-环糊精聚合物（Poloxamer-CD，产物3）7.18 g，产率为64.61％。
D、在250 mL的圆底烧瓶中，分别将3.82 g Poloxamer-CD、1.30 g异槲皮素溶于50mL N，N-二甲基甲酰胺，将50 mL异槲皮素饱和溶液缓慢加入50 mL羟丙基β-环糊精聚合物饱和溶液溶液中，于30 ℃充分搅拌反应24 h，使异槲皮素吸附于羟丙基β-环糊精聚合物的内腔；加入乙醚析出固体，抽滤后将滤饼用无水乙醇洗涤，50 ℃真空干燥24 h，得到羟丙基β-环糊精聚合物-异槲皮素包合物固体6.04 g，计算其载药量为25.89%，包封率为65.92 %。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所做的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (1)

1.一种异槲皮素包合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
A、将摩尔比1：1：1.2的泊洛沙姆、乙酰氯、三乙胺溶于无水乙醇，冰水浴搅拌反应3~5h，抽滤，经旋转蒸发仪旋除溶剂，得到白色液体为乙酰化泊洛沙姆；
B、将所述乙酰化泊洛沙姆与琥珀酸酐按摩尔比1：2的比例溶于无水乙醇，采用4-二甲氨基吡啶为催化剂，在25～35℃下反应4~6 h，经旋转蒸发仪旋除溶剂，加入乙醚析出沉淀，抽滤，所得滤饼用乙醚洗涤3~4次，得到白色粉末泊洛沙姆-琥珀酸酯；
C、将摩尔比1：1～1.5的羟丙基β-环糊精和泊洛沙姆-琥珀酸酯溶于水，采用N-羟基琥珀酰亚胺为催化剂，加入质量分数为1% 的NaHCO3水溶液调节pH值至8.0～8.5，在40～60℃下反应6~8 h；然后将反应液放入MW=60000的透析袋中透析12 h，透析液离心后取上清液冷冻干燥，得泊洛沙姆-羟丙基β-环糊精聚合物；
D、将泊洛沙姆-羟丙基β-环糊精聚合物溶解于N，N-二甲基甲酰胺，得泊洛沙姆-羟丙基β-环糊精聚合物饱和溶液；将异槲皮素溶解于N，N-二甲基甲酰胺，得异槲皮素饱和溶液；将异槲皮素饱和溶液缓按体积比1:1慢加入泊洛沙姆-羟丙基β-环糊精聚合物饱和溶液，在15～35℃充分搅拌反应12～24 h，然后加入乙醚析出固体，抽滤，所得滤饼用无水乙醇洗涤，在30～50 ℃下真空干燥12～24 h，得异槲皮素包合物。
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