CN102920650A - 鼠尾草酸固体分散体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种明显改善鼠尾草酸溶出性能,提高口服生物利用度的鼠尾草酸固体分散体及其制备方法,鼠尾草酸固体分散体由鼠尾草酸原料和载体材料组成,所述鼠尾草酸原料和载体材料的质量比为1:2~10,所述鼠尾草酸原料中鼠尾草酸的质量比为20%~100%,所述载体材料是聚维酮和泊洛沙姆中的至少一种。制备方法依次按如下步骤进行:制备鼠尾草酸原料和载体材料的有机溶剂溶液,混匀,所述有机溶剂为无水乙醇、95%的乙醇、丙酮或乙酸乙酯中的一种;减压干燥或喷雾干燥除去有机溶剂,即得鼠尾草酸固体分散体。
Description
技术领域
本发明涉及药物组合物领域,具体涉及一种可明显改善鼠尾草酸溶出性能,提高口服生物利用度的鼠尾草酸固体分散体及其制备方法。
背景技术
鼠尾草酸(Carnosic acid,CA)是一种双萜酚类化合物,具有非常强的抗氧化作用,其分子式:C20H28O4;分子量:332.43,具有下述化学结构:
可从唇形科迷迭香属植物迷迭香(Rosmarinus officinalisL)或鼠尾草属植物鼠尾草(Salvia officinallis L.)中提取,亦可用化学合成的方法制备。
目前,鼠尾草酸作为一种天然脂溶性抗氧化剂,已被广泛应用于食物的香料、饮料和化妆品领域。研究发现鼠尾草酸还具有抗科萨病毒、抗癌、抗菌、神经保护等多种药理活性,具有良好的开发应用前景。但是,由于鼠尾草酸水中极难溶解,以蒸馏水为溶出介质时,1小时内溶出不到50%,大大限制了其口服吸收过程,表现为口服后生物利用度低(大鼠口服绝对生物利用度为30.2%±10.8%),个体差异显著,不利于疗效的发挥,阻碍了其进一步开发应用。
固体分散体是指药物以分子、胶态、微晶或无定形等状态高度分散在适宜的载体材料中制成的一种固体分散制剂,采用不同的载体材料或制备方法对药物溶出速度影响巨大。虽然有关于个别药物固体分散体的相关报道,但迄今为止,尚未见有关鼠尾草酸固体分散体及其制备方法的研究报道。
发明内容
本发明是针对鼠尾草酸水溶性差、口服生物利用度低、个体差异大、稳定性差等缺陷,提供一种明显改善鼠尾草酸溶出性能,提高口服生物利用度的鼠尾草酸固体分散体及其制备方法。
本发明的技术解决方案是:一种鼠尾草酸固体分散体,其特征在于:含有鼠尾草酸原料和载体材料,所述鼠尾草酸原料和载体材料的质量比为1:2~10,所述鼠尾草酸原料中鼠尾草酸的质量比为20%~100%,所述载体材料是聚维酮和泊洛沙姆中的至少一种。
所述聚维酮为聚维酮K25、聚维酮k30、聚维酮k29/32、聚维酮S630、聚维酮K90中的至少一种,所述泊洛沙姆为泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338中的至少一种。
所述鼠尾草酸原料和载体材料的质量比为1:8。
一种上述鼠尾草酸固体分散体的制备方法,其特征在于依次按如下步骤进行:
a. 制备鼠尾草酸原料和载体材料的有机溶剂溶液,混匀,所述有机溶剂为无水乙醇、95%的乙醇、丙酮或乙酸乙酯中的一种;
b. 减压干燥或喷雾干燥除去有机溶剂。
所述a步骤是分别将鼠尾草酸原料和载体材料溶于有机溶剂,之后将先后所得两液体混匀。
所述a步骤是将鼠尾草酸原料与载体材料混合后溶于有机溶剂,混匀。
所述b步骤减压干燥或喷雾干燥的温度为20~60℃,优选为40~60℃。
本发明通过将鼠尾草酸制备成固体分散体,改善了鼠尾草酸亲水性,增大了鼠尾草酸的溶解度,提高了鼠尾草酸的溶出速度(40分钟时溶出度接近100%),而且本发明所述的鼠尾草酸固体分散体制备方法简单,成本低。
附图说明
图1是鼠尾草酸及本发明实施例1、2、3在pH6.8的磷酸缓冲液中的溶出曲线。
图2是鼠尾草酸及本发明实施例2、4、5、6在pH6.8的磷酸缓冲液中的溶出曲线。
图3是鼠尾草酸及其本发明实施例2的差示热扫描图谱。
图4是鼠尾草酸及其本发明实施例2的X射线衍射图谱。
图5是大鼠口服鼠尾草酸及本发明实施例2的药时曲线。
图6是大鼠口服鼠尾草酸及本发明实施例4的药时曲线。
具体实施方式
本发明实施例所用鼠尾草酸原料中的鼠尾草酸购自Sigma公司,迷迭香提取物购自海南省海口舒普生物科技有限公司。
实施例1:
称取迷迭香提取物(含鼠尾草酸质量百分比65%)1.0g,称取聚维酮K30(PVP k30) 2.0g,加入无水乙醇100ml使之完全溶解,40℃加热,减压干燥,直至除去乙醇,继续真空干燥,即得鼠尾草酸固体分散体。
实施例2 :
称取迷迭香提取物(含鼠尾草酸质量百分比65%)1.0g,称取聚维酮K30(PVP k30) 8.0g,加入95%乙醇100ml使之完全溶解,60℃加热,减压干燥,直至除去乙醇,即得鼠尾草酸固体分散体。
实施例3:
称取迷迭香提取物(含鼠尾草酸质量百分比65%)1.0g,加入无水乙醇20ml使之完全溶解,得液体A;称取聚维酮K30(PVP k30) 10.0g,加入95%乙醇80ml使之完全溶解,得液体B;将所得液体A和液体B混匀后60℃加热,减压干燥,直至除去乙醇,继续真空干燥,即得鼠尾草酸固体分散体。
实施例4:
称取迷迭香提取物(含鼠尾草酸质量百分比65%)1.0g,称取8.0g泊洛沙姆188,加入无水乙醇100ml使之完全溶解,40℃加热,减压干燥,直至除去乙醇,即得鼠尾草酸固体分散体。
实施例5:
称取迷迭香提取物(含鼠尾草酸质量百分比65%)1.0g,称取聚维酮K25(PVP k25) 8.0g,加入无水乙醇100ml使之完全溶解,混匀,60℃加热,喷雾干燥,除去乙醇,即得鼠尾草酸固体分散体。
实施例6 :
称取迷迭香提取物(含鼠尾草酸质量百分比65%)1.0g,称取聚维酮S630 (PVP S630)8.0g,加入无水乙醇100ml使之完全溶解,混匀,60℃加热,减压干燥,直至除去乙醇,即得鼠尾草酸固体分散体。
实施例7:
称取迷迭香提取物(含鼠尾草酸质量百分比65%)1.0g,称取聚维酮K29/32(PVP k29/32) 6.0g,加入无水乙醇100ml使之完全溶解,混匀,40℃加热,减压干燥,直至除去乙醇,即得鼠尾草酸固体分散体。
实施例8:
称取迷迭香提取物(含鼠尾草酸质量百分比65%)1.0g,加入无水乙醇20ml使之完全溶解,得液体A;称取聚维酮K90(PVP k90) 2.0g和聚维酮K25(PVP k25) 4.0g加入无水乙醇80ml使之完全溶解,得液体B;将所得液体A和液体B混匀后,60℃加热,减压干燥,直至除去乙醇,即得鼠尾草酸固体分散体。
实施例9 :
称取鼠尾草酸1.0g,加入丙酮20ml使之完全溶解,得液体A;称取聚维酮k25(PVP k25)4.0 g和泊洛沙姆407 4.0g,加入丙酮80ml使之完全溶解,得液体B;将所得液体A和液体B混合后40℃加热,减压干燥,直至除去丙酮,即得鼠尾草酸固体分散体。
实施例10 :
称取鼠尾草酸1.0g,加入乙酸乙酯20ml使之完全溶解,得液体A;称取4.0g泊洛沙姆237,4.0g泊洛沙姆338加入乙酸乙酯80ml使之完全溶解,得液体B;将所得液体A和液体B混合后20℃减压干燥,直至除去乙酸乙酯,即得鼠尾草酸固体分散体。
本发明制备的鼠尾草酸固体分散体可以采用现有技术,加入药用辅料制成各种制剂,如胶囊、片剂、颗粒剂、混悬剂、栓剂、凝胶剂等剂型,可通过胃肠道、口腔、直肠等给药途径应用。
本发明制备的鼠尾草酸固体分散体可以同现有技术用于保健食品添加剂。
本发明制备鼠尾草酸固体分散体可以同现有技术用于美容、护肤、洗发等化妆品领域。
下面通过溶解度、溶出曲线、差示热扫描分析、X-射线衍射及大鼠口服生物利用度试验结果的比较,来进一步说明本发明所述鼠尾草酸固体分散体的有益效果和实用性。
一.鼠尾草酸固体分散体提高鼠尾草酸在不同溶剂中的溶解度
取鼠尾草酸、鼠尾草酸与载体聚维酮k30(PVP k30)直接混合得到的物理混合物及根据实施例2制备得到的鼠尾草酸固体分散体粉末适量,分别加入适量溶剂,超声30min,然后放入37°C水浴振摇,直至达到溶解平衡(以上清液中鼠尾草酸浓度变化小于0.5%,为溶解平衡)。分别取样5ml,用0.8μm滤膜过滤,以溶剂为空白对照,在284nm处测量吸光度值,采用外标一点法计算鼠尾草酸的含量。计算鼠尾草酸在各种溶剂中的溶解度。结果表明,鼠尾草酸固体分散体能显著增大鼠尾草酸在水、0.1MHCl、磷酸缓冲液(pH6.8)中的溶解度,增溶效果远远强于鼠尾草酸与载体材料直接混合得到的物理混合物(结果见表1)。
表1 鼠尾草酸及其固体分散体在不同溶剂中的溶解度(mg/100ml,37℃,n=3)
溶解度 | 水 | 0.1MHCl | 磷酸缓冲液(pH6.8) |
鼠尾草酸 | 4.65±0.90 | 2.56±0.43 | 17.5±3.5 |
本发明实施例2 | 28.7±4.85 | 39.2±6.4 | 1445±79 |
鼠尾草酸与聚维酮k30物理混合物 | 4.58±0.53 | 4.93±0.98 | 33.4±0.36 |
二、鼠尾草酸固体分散体提高鼠尾草酸的溶出度
按中国药典2010年版溶出度实验方法,采用桨法测定鼠尾草酸溶出曲线。其中转速50rpm,温度37℃±0.5℃,溶出介质为pH6.8磷酸缓冲液。以鼠尾草酸为对照,测定本发明具体实施例中制备的鼠尾草酸固体分散体在体外的溶出曲线。结果表明,鼠尾草酸与聚维酮k30按照不同比例制成固体分散体(根据实施例1、实施例2、和实施例3制备待测样品)后,其溶出速度和程度均显著提高(结果见附图1),而鼠尾草酸与载体材料直接混合得到的物理混合物对鼠尾草酸溶出无明显促进作用。
是鼠尾草酸与载体材料直接混合得到的物理混合物。
是本发明实施例2。
选择按照具体实施例2、实施例4、实施例5和实施例6制备的鼠尾草酸固体分散体样品,按照上述条件,测定溶出曲线。研究结果显示,本发明所述载体材料与鼠尾草酸制备成固体分散体,均能够显著改善鼠尾草酸的溶出性能,40分钟时溶出度接近100%(结果见图2)。
图中: 是鼠尾草酸。
实验表明:当鼠尾草酸与优选载体制备成固体分散体后,40分钟时溶出度接近100%,显著提高了鼠尾草酸体外溶出性能。
三、鼠尾草酸固体分散体的差示热扫描分析
采用动态热流式扫描(NETZSCH-Geratebau GmbH, 德国,DSC/1/G Phoenix,以金属铝作为参照试剂,测定鼠尾草酸、鼠尾草酸与载体材料直接混合得到的的物理混合物、固体分散体(根据实施例2制备)差示热扫描曲线。结果显示,鼠尾草酸形成固体分散体后,鼠尾草酸吸热峰消失,载体材料聚维酮K30的吸热峰前移;而鼠尾草酸与载体材料聚维酮K30直接物理混合后,鼠尾草酸吸热峰前移,聚维酮K30吸热峰后移,合并成为一个较为宽的吸热峰。试验结果表明鼠尾草酸与聚维酮K30不是简单的物理混合物,而是形成了无定型态固体分散体(结果见附图3)。
图中:
“CA”是鼠尾草酸;
“PVP K30”是聚维酮k30;
“MIX”是鼠尾草酸与聚维酮k30物理混合物(质量比是1:8);
“CA-SD”是本发明实施例2制备的鼠尾草酸固体分散体。
四、鼠尾草酸固体分散体的X-射线衍射分析
X射线衍射仪测定条件:采用Bruker D8仪器,Cu靶-Kα辐射,l = 0.15406 nm,电压50kV,电流200mA,扫描速度4°/min,扫描范围8~50°。测定鼠尾草酸、鼠尾草酸与载体材料的物理混合物、固体分散体(根据具体实施例2制备的样品)X-射线衍射分析。结果显示,鼠尾草酸有数个强衍射峰,表明鼠尾草酸为晶体;载体PVP k30为无定形物,未检测到特征衍射峰。物理混合物中清晰可见鼠尾草酸的晶体衍射峰,而形成固体分散体后,鼠尾草酸特征性衍射峰消失。试验结果提示鼠尾草酸与载体材料不是简单的物理混合物,而是形成了无定型态固体分散体(结果见附图4)。
图中:
“CA”是鼠尾草酸;
“PVP K30”是聚维酮k30;
“MIX”是鼠尾草酸与聚维酮k30物理混合物(质量比是1:8);
“CA-SD”是本发明实施例2的鼠尾草酸固体分散体。
实验三和实验四结果都表明,本发明所述鼠尾草酸固体分散体不是简单的药物与载体材料的物理混合物,而是本发明使药物与载体形成了无定型态,从而达到增大鼠尾草酸溶解度,提高鼠尾草酸溶出度的目的。
五、大鼠口服鼠尾草酸固体分散体的生物利用度
取健康雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠,禁食不禁水12小时后,分为鼠尾草酸混悬液组和鼠尾草酸固体分散体组,每组6只。灌胃给药后,于一定时间点从眶后静脉丛取血,肝素抗凝,3000转每分钟离心10分钟得到血浆。鼠尾草酸来源于迷迭香脂溶性提取物(购自海南省海口舒普生物科技有限公司)。鼠尾草酸固体分散体是根据实施例2和实施例4制备得到固体分散体1和固体分散体2。鼠尾草酸标准品购自Sigma公司。采用高效液相测定血浆中鼠尾草酸含量。参照相对生物利用度测定方法,数据采用3p97软件计算AUC值,计算相对生物利用度。各组给药剂量均相当于鼠尾草酸40mg/kg。平均药时曲线见附图5和图6。结果SD大鼠口服鼠尾草酸组 8086 μg/ml.min±3175 μg/ml.min,固体分散体1和2组 分别为10797 μg/ml.min±2332 μg/ml.min和12514μg/ml.min±886 μg/ml.min,相对生物利用度分别为为133.5%±14.4%和154.8%±11.0%;口服鼠尾草酸组峰浓度Cmax为29.47μg/ml±13.03μg/ml,固体分散体1组和2组分别达到39.0μg/ml±2.74μg/ml和53.14μg/ml±14.54μg/ml,Cmax分别提高了1.3倍和1.8倍。可见,本发明所述鼠尾草酸固体分散体能够显著提高鼠尾草酸的血药浓度和口服生物利用度,从而增强鼠尾草酸在体内的药理活性。
Claims (7)
1.一种鼠尾草酸固体分散体,其特征在于:由鼠尾草酸原料和载体材料构成,所述鼠尾草酸原料和载体材料的质量比为1:2~10,所述鼠尾草酸原料中鼠尾草酸的质量比为20%~100%,所述载体材料是聚维酮和泊洛沙姆中的至少一种。
2.根据权利要求1所述鼠尾草酸固体分散体,其特征在于:所述聚维酮为聚维酮K25、聚维酮k30、聚维酮k29/32、聚维酮S630、聚维酮K90中的至少一种,所述泊洛沙姆为泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述鼠尾草酸固体分散体,其特征在于:所述鼠尾草酸原料和载体材料的质量比为1:8。
4.一种如权利要求1所述鼠尾草酸固体分散体的制备方法,其特征在于依次按如下步骤进行:
a. 制备鼠尾草酸原料和载体材料的有机溶剂溶液,所述有机溶剂为无水乙醇、95%的乙醇、丙酮或乙酸乙酯中的一种;
b. 减压干燥或喷雾干燥除去有机溶剂。
5.根据权利要求4所述鼠尾草酸固体分散体的制备方法,其特征在于所述a步骤是分别将鼠尾草酸原料和载体材料溶于有机溶剂,之后将所得两液体混匀。
6.根据权利要求4所述鼠尾草酸固体分散体的制备方法,其特征在于所述a步骤是将鼠尾草酸原料与载体材料混合后溶于有机溶剂。
7.根据权利要求4、5或6所述鼠尾草酸固体分散体的制备方法,其特征在于所述b步骤减压干燥或喷雾干燥的温度为40~60℃。
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