KR101631056B1 - 오미자 추출물의 리그난의 용해도 향상을 위한 고체 분산체 제형 - Google Patents

오미자 추출물의 리그난의 용해도 향상을 위한 고체 분산체 제형 Download PDF

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최영희
진영원
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Abstract

본 발명은 고체 분산체 제형에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 리그난; 및 친수성 담체;를 포함함으로써 오미자 추출물로부터 얻은 리그난의 물에서의 용해도및 용출률을 효과적으로 개선시킬 수 있는 고체 분산체 제형에 관한 것이다.

Description

오미자 추출물의 리그난의 용해도 향상을 위한 고체 분산체 제형{SOLID DISPERSION FORMULATION FOR IMPROVING THE DISSOLUTION OF LIGNAN FROM SCHISANDRA CHINENSIS EXTRACT}
본 발명은 고체 분산체 제형에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 오미자 추출물 중의 물에 난용성인 주요 리그난의 용해도 향상을 위한 고체 분산체 제형에 관한 것이다.
오미자의 열매는 전통적으로 폐와 신장의 지혈 강장제로 사용되었다. 또한, 식물화학 연구는 오미자 열매의 리그난이 주요한 이차대사산물임을 밝혔고, 그것의 개별적인 구성성분 또는 추출물에 대한 약학 연구는 항당뇨병, 항간독성, 항고지혈 및 항산화제활성을 포함하는 생물학적 활성의 광대한 다양성을 발표하였다.
하지만, 오미자 추출물의 리그난은 물에 난용성이어서 리그난의 물에 대한 용해도를 향상시켜 건강기능성 음료를 개발하거나 체내 흡수를 높이기 위한 시도가 진행되고 있다.
한국공개특허 제2009-0064556호에는 리그난류 화합물의 용해도를 향상시키기 위한 기술이 제시되어 있다.
한국공개특허 제2009-0064556호
본 발명은 오미자 추출물의 주요 성분인 리그난의 용해도 향상을 위한 고체 분산체 제형을 제공하는 것을 목적으로 한다.
1. 리그난; 및 친수성 담체;를 포함하는 고체 분산체 제형.
2. 위 1에 있어서, 상기 리그난은 오미자 열매로부터 추출된 것인, 고체 분산체 제형.
3. 위 1에 있어서, 상기 상기 리그난은 하기 화학식 1 내지 9 중 적어도 하나인, 고체 분산체 제형:
[화학식 1]
Figure 112015052747926-pat00001
[화학식 2]
Figure 112015052747926-pat00002
[화학식 3]
Figure 112015052747926-pat00003
[화학식 4]
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[화학식 5]
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[화학식 6]
Figure 112015052747926-pat00006
[화학식 7]
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[화학식 8]
Figure 112015052747926-pat00008
[화학식 9]
Figure 112015052747926-pat00009
.
4. 위 1에 있어서, 상기 친수성 담체는 폴록사머 407 또는 폴리에틸렌 글리콜 660 하이드록시스테아레이트 중 적어도 하나인, 고체 분산체 제형.
5. 위 1에 있어서, 상기 친수성 담체는 폴록사머 407인, 고체 분산체 제형.
6. 위 1에 있어서, 상기 리그난과 친수성 담체의 혼합 중량비는 1:3 내지 1:10인, 고체 분산체 제형.
7. 위 2에 있어서, 상기 오미자 열매로부터 추출된 리그난은 헥산 분획물인, 고체 분산체 제형.
8. 위 1 내지 7 중 어느 한 항의 고체 분산체 제형을 포함하는 약학 조성물.
본 발명의 고체 분산체 제형은 오미자 추출물 중의 난용성 리그난의 물에 대한 용해도를 향상시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 고체 분산체 제형은 리그난의 물에 대한 용해도 및 용출률을 향상시킴으로써 체내 흡수율을 높일 수 있으므로 이를 이용한 약학적 조성물에 응용하는데 적합하다.
도 1은 본래의 혼합물(A), 헥산 추출물(B) 및 물 추출물(C) 1?/mL 각각에서의 9개의 리그난의 크로마토그램을 나타낸 그래프이다.
도 2는 고체 분산체 제형에서 시잔드롤 A 및 시잔드롤 B의 용해도에 대한 담체의 영향을 나타낸 그래프이다.
도 3은 고체 분산체 제형으로부터 시잔드롤 A(A) 및 시잔드롤 B(B)의 물에서의 방출 특성을 나타낸 그래프이다.
도 4는 미가공 순수 추출물(닫힌 원) 및 고체 분산체 정제(열린 원)로부터 9개 리그난의 물에서의 용출 특성을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 고체 분산체 제형에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 오미자 추출물 중의 난용성 리그난의 용해도 및 용출률 향상을 위한 고체 분산체 제형에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명하도록 한다.
오미자 추출물의 부가적인 생물학적 기능을 밝혀내려는 발명자의 연구를 통해 헥산 가용성 오미자 추출물이 JAK2 키나아제를 억제하는 것을 발견하였고, 헥산 가용성 추출물에 존재하는 주요 리그난에 대한 약동학적 연구는 이러한 리그난의 생체이용률이 낮음을 제시하였다.
또한, 상기 헥산 추출물의 낮은 수용성 때문에, 상기 리그난이 풍부한 분획을 이용하여 음료를 개발하는 것에도 많은 제약이 있다.
친수성 담체를 가진 고체 분산체 제형은 물에 난용성인 약물 및 천연 활성 물질의 용해도 향상을 위해 널리 사용되는 접근 방법 중의 하나이다.
예를 들면, 폴록사머 407을 이용한 발사르탄 고체 분산체는 발사르탄의 용해도 및 물에서의 용출률을 현저하게 증가시키고, 실험용 흰쥐에 경구투여시 발사르탄의 혈중농도를 약 7배 정도 향상시켰다. 또한, 본 발명진의 선행연구를 통해서도 솔루톨®HS15와 같은 친수성 담체를 이용한 고체 분산체의 제조가 천연 활성 성분인 커큐민(curcumin)과 바이오카닌 A(biochanin A)의 가용화에 매우 효과적임이 입증되었다.
고체 분산체 제조를 통한 난용성 약물의 가용화는 결정형의 변화, 입자크기 감소, 친수성 담체에 의한 습윤성의 증가 등을 포함하는 여러가지 복합적인 요인에 기인한다.
이에, 본 발명자들은 오미자로부터 리그난이 풍부한 분획을 분리하고, 상기 추출물로부터 활성 성분인 주요 리그난의 용해도를 향상시키기 위한 고체 분산체 제형을 개발하였다.
본 발명의 고체 분산체 제형은 리그난; 및 친수성 담체;를 포함함으로써, 리그난의 용해도를 향상시킨다.
본 발명에 따른 리그난은 오미자 열매로부터 추출된 것이며, 전술한 바와 같이 리그난은 오미자 열매 추출물의 활성 성분으로서 여러가지 약리 효과를 나타내는 화합물이다.
리그난의 구체적인 예를 들면 하기 화학식 1 내지 9로 표시되는 화합물을 들 수 있으며, 순서대로 각각 시잔드롤 A(Schisandrol A), 고미신 J(Gomisin J), 시잔드롤 B(Schisandrol B), 티그로일고미신 H(Tigloylgomisin H), 엔젤로일고미신 H(Angeloylgomisin H), 시잔드린 A(Schisandrin A), 시잔드린 B(Schisandrin B), 고미신 N(Gomisin N) 및 시잔드린 C(Schisandrin C)를 나타낸다.
[화학식 1]
Figure 112015052747926-pat00010
[화학식 2]
Figure 112015052747926-pat00011
[화학식 3]
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[화학식 4]
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[화학식 5]
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[화학식 6]
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[화학식 7]
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[화학식 8]
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[화학식 9]
Figure 112015052747926-pat00018
리그난은 물에 난용성인 화합물이지만, 본 발명에 따른 친수성 담체를 포함하는 고체 분산체 제형을 통해 물에 대한 용해도를 향상시킬 수 있다.
친수성 담체는 리그난의 용해도를 향상시킬 수 있는 것이라면 특별한 제한 없이 사용할 수 있으나, 예를 들면 폴록사머 407, 폴리에틸렌 글리콜 660 하이드록시스테아레이트를 들 수 있으며, 고형화가 용이하다는 측면에서 폴록사머 407이 더욱 바람직하다.
본 발명의 고체 분산체 제형에서, 리그난과 친수성 담체의 혼합 중량비는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면 1:3 내지 1:10일 수 있고, 바람직하게는 1:4 내지 1:6일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 1:5일 수 있다. 상기 범위에서 리그난의 용해도 증대 효과를 극대화할 수 있다는 점에서 바람직하다.
본 발명의 고체 분산체 제형에서 리그난은 오미자 열매로부터 메탄올로 추출된 추출물의 헥산 분획물일 수 있다.
이와 같이 본 발명의 고체 분산체 제형을 통해 리그난의 물에 대한 용해도를 상당히 향상시킬 수 있으므로, 체내 흡수율을 높여 이를 이용한 약학적 조성물에 응용되기 적합하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 첨부된 특허청구범위를 제한하는 것이 아니며, 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 실시예에 대한 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
제조예 1- 오미자로부터 헥산에 가용성인 추출물의 제조
1000g의 오미자 건조 열매는 메탄올로 세 번 추출되었고, 상기 추출 용액은 진공 상태에서 증발되었고 300g의 미가공의 추출물을 얻었다.
상기 추출물은 다음으로 물에 용해되고 그런 다음 헥산, 클로로포름, 에틸 아세테이트 및 부탄올로 순차 분획되었다.
헥산 가용성 추출물(32g), 클로로포름 가용성 추출물(4g), 에틸 아세테이트 가용성 추출물(17g) 및 부탄올 가용성 추출물(90g) 뿐만 아니라 수용성의 추출물(149g)을 얻었다.
도 1에서 알 수 있듯이, 추출물에서의 9개 리그난의 LC-MS/MS을 사용한 정량 분석은 보고된 방법(Kim, Y.-J., Lee, H.J., Kim, C.Y., Han, S-Y., Chin, Y-W., & Choi Y.H. (2014). Simultaneous determination of nine lignans from Schisandra chinensis extract using UPLC-MS/MS in rat plasma, urine and gastrointestinal tract samples: application to the pharmacokinetic study of Schisandra chinensis. Journal of Separation Science, 37, 2851-2863)을 통해 완료되었고, 헥산 가용성 추출물은 6.7%의 시잔드롤 A(Schisandrol A, SL-A), 0.3%의 고미신 J(Gomisin J, GM-J), 1.6%의 시잔드롤 B(Schisandrol B, SL-B), 0.4%의 티그로일고미신 H(Tigloylgomisin H, TM-H), 1.5%의 엔젤로일고미신 H(Angeloylgomisin H, AM-H), 1.5% 의 시잔드린 A(Schisandrin A, SN-A), 1.1%의 시잔드린 B(Schisandrin B, SN-B), 5.6%의 고미신 N(Gomisin N, GM-N) 및 1.3% 의 시잔드린 C(Schisandrin C, SN-C)를 포함하는 것을 알 수 있다.
상기 헥산 가용성 추출물을 본 발명에 사용하였다.
제조예 2 -고체 분산체의 제조
고체 분산체는 용매법에 의해 제조되었다. 서로 상이한 담체를 가지는 오미자 추출물의 고체 분산체는 상기 제조예 1의 헥산 가용성 추출물과 담체의 혼합중량비 1:5 비율로 제조되었다.
담체로는 폴록사머 407(루트롤®F 127), 폴리에틸렌 글리콜 660 하이드록시스테아레이트(솔루톨®HS15), 포비돈 K-30(콜리돈®30), 하이드록시 프로필 메틸셀룰로오스(Hydroxypropylmethylcellulose, HPMC 2910)를 사용하였다.
각각의 담체 및 추출물은 에탄올에 용해되었다. 격렬한 혼합 후에, 모든 용매들은 상온의 진공 상태에서 제거되었다. 얻어진 고체 분산체들은 분쇄된 후 40호 체에 통과되었다.
실시예 및 비교예
각각의 제형(10mg의 미가공의 추출물에 상응하는 양인)이 물(2ml)에 첨가되었고, 37℃에서 24시간 동안 교반하였다.
정해진 시간에 시료를 채취하여, 멤브레인 필터(0.45㎛)를 통해 여과시켰다. 각각의 샘플에서 리그난 농도는 LC/MS/MS 분석에 의해 측정되었다.
실험예
(1) 9개 리그난의 용출 특성 측정
용출 시험은 용출기 DT 1420 (ERWEKA, Heusenstamm, Germany)를 37℃ 50rpm에서 USP 패들 방법을 사용하여 수행하였다.
폴록사머 407에 기초한 고체 분산체 제형을 통한 9개 리그난의 물에서의 용출 특성이 미가공 추출물의 용출 특성과 비교 평가되었다.
고체 분산체 분말(300mg), 파마셀®102(170mg), 콜리돈®VA 64(20mg) 및 마그네슘 스테아레이트(10mg)를 혼합한 후, 직접 압축법을 이용하여 고체 분산체 정제(500mg)를 제조하였다. 미가공 추출물의 50mg에 상응하는 양인 각각의 제형에 대하여 물에서 8시간 동안 용출 시험을 수행하였다.
정해진 시간에 시료를 채취한 후, 각 시료 중의 9개 리그난의 농도를 LC/MS/MS를 이용하여 측정하였다.
도 2에 도시되어 있는 바와 같이, 시험된 담체 중에서 폴록사머 407 및 솔루톨®HS15이 시잔드롤 A 및 시잔드롤 B의 물에서의 용해도를 향상시키는 데 가장 효과적이었다.
또한, 도 3에 도시되어 있는 바와 같이, 폴록사머 407 및 솔루톨®HS15을 사용한 고체 분산체는 물에서 시잔드롤 A 및 시잔드롤 B의 방출을 약 3 내지 5배 향상시켰다.
이와 같이, 솔루톨®HS15이 폴록사머 407과 비슷한 효과를 나타내지만, 솔루톨®HS15을 사용한 고체 분산체는 반고형 상태로 얻어지는 반면에, 폴록사머 407을 이용한 고체 분산체는 고형의 분말로 얻어지는 장점이 있다.
점조성의 미가공 추출물과 비교하여, 상기 고체 분말의 형성은 취급 및 가공을 용이하게 하며, 정제, 캡슐 및 용액을 포함하는 다양한 복용 형태를 개발하는 데 활용가능하여 환자의 복약순응도와 보관시의 안정성을 높일 수 있다.
따라서, 폴록사머 407이 오미자 추출물의 고체 분산체 제조에 선택되었고, 제조된 고체 분산체로부터 9개의 주요 리그난의 물에서의 용출 특성이 비교 평가되었다.
도 5에 도시되어 있는 바와 같이, 미가공 추출물로부터 리그난의 용출은 매우 미미한 반면에, 폴록사머 407에 기초한 고체 분산체로부터의 리그난의 용출은 9개 리그난 모두에서 현저하게 개선됨을 확인할 수 있었다. 고체 분산체 제형에서 시잔드롤 A(Schisandrol A), 고미신 J(Gomisin J), 시잔드롤 B(Schisandrol B), 티그로일고미신 H(Tigloylgomisin H), 엔젤로일고미신 H(Angeloylgomisin H), 시잔드린 A(Schisandrin A), 시잔드린 B(Schisandrin B), 고미신 N(Gomisin N) 및 시잔드린 C(Schisandrin C)의 용출률은 미가공의 순수한 추출물에서의 용출률보다 각각 55 배, 2.96 배, 2.20 배, 2.03 배, 2.19 배, 8.34 배, 29.4 배, 29.7 배 및 288 배 높았다.
따라서, 리그난 용출 속도 및 용출률은 고체 분산체 형성을 통해 현저하게(p<0.05) 증가된 것을 확인할 수 있었다.
이와 같이, 본 발명은 오미자로부터 리그난이 풍부한 분획을 성공적으로 분리하였고, 폴록사머 407과의 고체 분산체의 형성은 난용성인 리그난의 물에서의 용출률 개선에 매우 효과적임을 나타낸다.
1: SL-A, 2: GM-J, 3: SL-B, 4: TG-H, 5: AG-H
6: SN-A, 7: SN-B, 8: GM-N, 9: SN-C
IS: 내부표준물질

Claims (8)

  1. 리그난; 및 친수성 담체;를 포함하며,
    상기 친수성 담체는 폴록사머 407 또는 폴리에틸렌 글리콜 660 하이드록시스테아레이트 중 적어도 하나인, 고체 분산체 제형.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 리그난은 오미자 열매로부터 추출된 것인, 고체 분산체 제형.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 리그난은 하기 화학식 1 내지 9 중 적어도 하나인, 고체 분산체 제형:
    [화학식 1]
    Figure 112015052747926-pat00019

    [화학식 2]
    Figure 112015052747926-pat00020

    [화학식 3]
    Figure 112015052747926-pat00021

    [화학식 4]
    Figure 112015052747926-pat00022

    [화학식 5]
    Figure 112015052747926-pat00023

    [화학식 6]
    Figure 112015052747926-pat00024

    [화학식 7]
    Figure 112015052747926-pat00025

    [화학식 8]
    Figure 112015052747926-pat00026

    [화학식 9]
    Figure 112015052747926-pat00027
    .
  4. 삭제
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 친수성 담체는 폴록사머 407인, 고체 분산체 제형.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 리그난과 친수성 담체의 혼합 중량비는 1:3 내지 1:10인, 고체 분산체 제형.
  7. 청구항 2에 있어서, 상기 오미자 열매로부터 추출된 리그난은 헥산 분획물인, 고체 분산체 제형.
  8. 삭제
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