CN103239400B - 一种伊曲康唑纳米混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了伊曲康唑纳米混悬剂及其制备方法。由于伊曲康唑水溶性小、口服生物利用度较低，限制了伊曲康唑的推广使用。本发明的伊曲康唑纳米混悬剂，其特征在于：含有伊曲康唑、共聚维酮PVP S 630和聚维酮PVP K‑90，伊曲康唑、共聚维酮PVP S 630和聚维酮PVP K‑90的质量比为4～10:1～2:1～2。本发明的纳米混悬剂制备方法条件温和，简单可控，伊曲康唑达到了较高的口服生物利用度。

Description

一种伊曲康唑纳米混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种伊曲康唑纳米混悬剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

伊曲康唑是一种高效的抗真菌药物。伊曲康唑在水中的溶解度非常小，口服生物利用度较低，限制了伊曲康唑药效的发挥。因此研究有效的剂型和技术提高伊曲康唑的口服吸收是非常必要的。

纳米混悬剂是指药物粒子以纳米级粒径分散在含有稳定剂的水溶液中的剂型。并可通过喷雾干燥、冷冻干燥等后处理工艺进行固化，根据不同给药途径进一步制备成多种剂型,如片剂、丸剂、胶囊等。由于纳米混悬剂中药物处于固体状态，可制成高剂量的难溶性药物制剂，载药量可高达300 mg/g。因此该剂型特别适合水中溶解度极低或在水和油中都不溶解的药物。在纳米混悬剂给药系统中，由于药物粒子的粒径大大降低，因此粒子总表面积大大增加，从而能加快药物溶出速率和增加溶解度，显著提高药物的生物利用度。目前已有多个纳米混悬剂上市。

发明内容

本发明的目的是提供一种促进伊曲康唑口服吸收的组合物及其制备方法。

针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明的伊曲康唑纳米混悬剂，其特征在于：含有伊曲康唑、共聚维酮PVP S 630和聚维酮PVP K-90，伊曲康唑、共聚维酮PVP S 630和聚维酮PVP K-90的质量比为4～10:1～2:1～2；纳米混悬剂中伊曲康唑的浓度为0.1～0.5 mg/ml。

本发明的伊曲康唑纳米混悬剂中粒子的平均粒径为100～500 nm。

本发明的伊曲康唑纳米混悬剂的制备方法，其制备步骤如下：

将伊曲康唑和共聚维酮PVP S 630用乙醇溶解，缓缓加入聚维酮PVP K-90的水溶液中，挥去乙醇，即得伊曲康唑纳米混悬剂。

本发明的伊曲康唑纳米混悬剂可以通过冷冻干燥或喷雾干燥进一步固化。

本发明的有益效果主要是：

（1）伊曲康唑难溶于水，口服生物利用度很低，制成纳米混悬剂后，伊曲康唑体内能够迅速溶出和吸收，从而达到较高的生物利用度。

（2）本发明的纳米混悬剂制备方法条件温和，简单可控，不需要使用高压匀质或研磨等方法，适宜于规模化生产，制备成本低。

（3）本发明的纳米混悬剂处方中，共聚维酮PVP S 630和聚维酮PVP K-90都是纳米混悬剂的稳定剂，经过大量的处方筛选，我们意外地发现，按本发明的配比，将伊曲康唑和共聚维酮PVP S 630用乙醇溶解，缓缓加入聚维酮PVP K-90的水溶液中，挥去乙醇，即得伊曲康唑纳米混悬剂，其可以稳定地存在48h以上，有利于进一步加工。处方中若不含有聚维酮PVP K-90，无论如何调节伊曲康唑和共聚维酮PVP S 630的比例，纳米混悬剂都不能稳定存在；处方中若无共聚维酮PVP S 630，无论如何调节伊曲康唑和聚维酮PVP K-90的比例，纳米混悬剂都不能稳定存在；处方中的共聚维酮PVP S 630和聚维酮PVP K-90的加入顺序也不能改变，否则无法形成稳定的纳米混悬剂；处方中的聚维酮PVP K-90，也不能用聚维酮PVP K-15、聚维酮PVP K-30、聚维酮PVP K-60等代替，代替后纳米混悬剂都不能稳定存在。因此本发明采用的成分、比例和添加顺序，是本发明的创新点。

附图说明

图1：伊曲康唑纳米混悬剂的透射电镜图。

具体实施方式

下面实施例仅对本发明作进一步的详细说明，但应注意本发明的保护范围不应受这些实例的任何限制。

实施例1

将伊曲康唑0.1 g和共聚维酮PVP S 630 0.01 g溶于60 mL的无水乙醇中，缓缓加入溶有0.01 g PVP K-90的1000 mL水中，40℃旋转蒸发，挥去乙醇，即得伊曲康唑纳米混悬剂，伊曲康唑的浓度为0.1 mg/ml。测定伊曲康唑纳米混悬剂的平均粒径，结果为518 nm，混悬剂在48 h内保持稳定。

实施例2

将伊曲康唑0.1 g和共聚维酮PVP S 630 0.05 g溶于60 mL的95%乙醇中，缓缓加入溶有0.05 g PVP K-90的400 mL水中，40℃旋转蒸发，挥去乙醇，即得伊曲康唑纳米混悬剂，伊曲康唑的浓度为0.3 mg/ml。测定伊曲康唑纳米混悬剂的平均粒径，结果为165 nm（伊曲康唑纳米混悬剂的透射电镜图见图1），混悬剂在48 h内保持稳定。

实施例3

将伊曲康唑0.1 g和共聚维酮PVP S 630 0.02 g溶于20 mL的无水乙醇中，缓缓加入溶有0.02 g PVP K-90的200 mL水中，40℃旋转蒸发，挥去乙醇，即得伊曲康唑纳米混悬剂，伊曲康唑的浓度为0.5 mg/ml。测定伊曲康唑纳米混悬剂的平均粒径，结果为282 nm，混悬剂在48 h内保持稳定。

实施例4

将伊曲康唑0.1 g和共聚维酮PVP S 630 0.03g溶于20 mL的无水乙醇中，缓缓加入溶有0.05 g PVP K-90的200 mL水中，40℃旋转蒸发，挥去乙醇，即得伊曲康唑纳米混悬剂，伊曲康唑的浓度为0.5 mg/ml。测定伊曲康唑纳米混悬剂的平均粒径，结果为255 nm，混悬剂在48 h内保持稳定。

在上述制备的伊曲康唑纳米混悬剂中加入伊曲康唑5倍量的甘露醇，喷雾干燥，即得固化的伊曲康唑纳米混悬剂。取1 g固化后的伊曲康唑纳米混悬剂溶于1000 mL水中，测定平均粒径，结果为272 nm，混悬剂在48 h内保持稳定。

在上述制备的伊曲康唑纳米混悬剂中加入伊曲康唑5倍量的甘露醇，冷冻干燥，即得固化的伊曲康唑纳米混悬剂。取1 g固化后的伊曲康唑纳米混悬剂溶于1000 mL水中，测定平均粒径，结果为290 nm，混悬剂在48 h内保持稳定。

实施例5

伊曲康唑纳米混悬剂的口服生物利用度研究

实验动物：雄性SD大鼠24只，体重200—300 g。

给药方案：实验鼠被随机分为3组，禁食12小时后，第1、2组分别灌胃给予伊曲康唑原料药和伊曲康唑纳米混悬剂（按实施例2制备），给药剂量分别相当于伊曲康唑2 mg/kg；第3组静脉给予伊曲康唑0.2 mg/kg。

样品采集：于给药后0、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、24 h 由眼眶取血，处理，测定伊曲康唑含量。

结果：平均血药浓度数据用3P97程序拟合, 口服AUC数据与静脉注射AUC数据相比，计算伊曲康唑生物利用度，数据见表1。

表1 伊曲康唑纳米混悬剂口服给药后的生物利用度

样品	生物利用度（%）
		口服伊曲康唑	23.5
口服伊曲康唑纳米混悬剂	89.2

对比例1

将伊曲康唑0.1 g和共聚维酮PVP S 630 0.02 g溶于20 mL的无水乙醇中，缓缓加入200 mL水中，40 ℃旋转蒸发，挥去乙醇，测定平均粒径，结果为25.3 μm。

对比例2

将伊曲康唑0.1 g溶于20 mL的无水乙醇中，缓缓加入溶有0.02 g PVP K-90的200mL水中，40 ℃旋转蒸发，挥去乙醇，测定平均粒径，结果为33.7 μm。

对比例3

将伊曲康唑0.1 g、共聚维酮PVP S 630 0.02 g和PVP K-900.02 g溶于20 mL的无水乙醇中，缓缓加入200 mL水中，40 ℃旋转蒸发，挥去乙醇，测定平均粒径，结果为16.5 μm。

对比例4

将伊曲康唑0.1 g和PVP K-90 0.02 g溶于20 mL的无水乙醇中，缓缓加入溶有共聚维酮PVP S 630 0.02 g的200 mL水中40 ℃旋转蒸发，挥去乙醇，测定平均粒径，结果为25.1μm。

对比例5

将伊曲康唑0.1 g和共聚维酮PVP S 630 0.02 g溶于20 mL的无水乙醇中，缓缓加入溶有0.02 g PVP K-60的200 mL水中，40 ℃旋转蒸发，挥去乙醇，测定平均粒径，结果为5.8 μm。

对比例6

将伊曲康唑0.1 g和共聚维酮PVP S 630 0.02 g溶于20 mL的无水乙醇中，缓缓加入溶有0.02 g PVP K-30的200 mL水中，40 ℃旋转蒸发，挥去乙醇，测定平均粒径，结果为7.7 μm。

Claims (1)

1.一种伊曲康唑纳米混悬剂，其特征在于：由伊曲康唑、共聚维酮PVP S 630和聚维酮PVP K-90构成；伊曲康唑、共聚维酮PVP S 630和聚维酮PVP K-90的质量比为4～10:1～2:1～2；所述的纳米混悬剂中伊曲康唑的浓度为0.1～0.5 mg/ml；所述的纳米混悬剂中粒子的平均粒径为100～500 nm；所述伊曲康唑纳米混悬剂的制备步骤如下：

将伊曲康唑和共聚维酮PVP S 630用乙醇溶解，缓缓加入聚维酮PVP K-90的水溶液中，挥去乙醇，即得伊曲康唑纳米混悬剂。