CN108125906B - 一种伊曲康唑滴剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种伊曲康唑滴剂及其制备方法，其包含以下成分：伊曲康唑1～3重量份、维生素E醋酸酯80～120重量份、维生素A1 5～15重量份、PEG400 10～30重量份。本发明所公开的伊曲康唑滴剂，其中伊曲康唑呈溶解状态，并具有良好的稳定性，无胃肠道内溶出步骤即可直接吸收，有利于提升生物利用度。并且制备工艺简单，辅料安全性高，可以用牛奶送服或加入牛奶中给药，尤其适用于婴幼儿血管瘤的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及一种伊曲康唑滴剂及其制备方法。
背景技术
伊曲康唑为三唑类广谱抗真菌药物，伊曲康唑可抑制真菌细胞色素p450。细胞色素 p450能催化羊毛甾醇14位脱α-甲基而成为麦角甾醇，伊曲康唑抑制甾醇14α-脱甲基酶，导致14α-甲基化甾醇的积累，诱导细胞膜通透性发生变化，使真菌细胞内容物外渗及结构破坏，继而造成真菌细胞死亡，伊曲康唑已上市二十多年，广泛用于治疗婴幼儿真菌病包括头癣、孢子丝菌病、念珠菌病、曲菌病、组织胞浆菌病、接合菌病和其他机会性真菌感染等，并有文献公开伊曲康唑能有效抑制血管瘤内皮细胞增殖及迁移能力，有应用于治疗婴幼儿血管瘤的良好药用价值。
但伊曲康唑为强亲脂性，极难溶于水的弱碱性难溶性药物，由于伊曲康唑在水中的溶解度极低，其在胃肠道中的溶解速率很小，口服生物利用度低。售产品斯皮仁诺(胶囊，口服液)是采用固体分散体技术(美国专利：US5633015)，通过将伊曲康唑与2-羟丙基-β-环糊精络合增加其溶解性，但是2-羟丙基-β-环糊精主要经过肾脏消除，婴幼儿肾脏的生理功能尚未完全成熟，其消除时间会大幅延长，可能导致蓄积中毒。现有技术运用多种方式提高伊曲康唑溶解度或溶出速率，如纳米混悬剂(CN201310208879.4)，复合粉体(CN200910076988.9)，分散片(CN201110443219.5)，纳米结晶(CN200910063819.1)等。但是以上制剂都是通过人体胃- 肠的pH转变形成伊曲康唑的过饱和溶液，以提高其生物利用度，伊曲康唑的口服吸收受胃内环境影响较大，婴幼儿胃肠道的生理功能尚未完全成熟，生物利用度个体差异显著。
发明内容
本发明要解决的技术问题为提供一种口服吸收好，生物利用度高，适合婴幼儿服用的伊曲康唑制剂。
本发明所公开的伊曲康唑滴剂，包含以下成分：伊曲康唑1～3重量份、维生素E醋酸酯 80～120重量份、维生素A1 5～15重量份、PEG400 10～30重量份。
进一步，包含以下成分：伊曲康唑2重量份、维生素E醋酸酯98重量份、维生素A1 12重量份、PEG400 25重量份.
通过如下步骤制备：1)伊曲康唑粉碎过筛，与PEG400充分混合均匀；2)维生素E 醋酸酯与维生素A1充分混合均匀；3)步骤1)的混合物缓慢加入步骤2)的混合物中，加入同时高速搅拌，直至完全混合溶解。
本发明所公开的伊曲康唑滴剂，还可添加羟基茴香醚、对羟基苯甲酸丙酯、2，6-二叔丁基对甲酚和特丁基对苯二酚中的一种或两种防腐剂。
通过如下步骤制备：1)伊曲康唑粉碎过筛，与PEG400充分混合均匀；2)维生素E 醋酸酯、维生素A1及防腐剂充分混合均匀；3)步骤1)的混合物缓慢加入步骤2)的混合物中，加入同时高速搅拌，直至完全混合溶解。
在充氮环境下制备的伊曲康唑滴剂，具有更好的稳定性。本发明所公开的伊曲康唑滴剂，可与牛奶同时服用，应用于治疗婴幼儿血管瘤。
由于伊曲康唑在水中的溶解度极低，伊曲康唑的固体制剂或混悬型的液体制剂，其在胃肠道中的溶解速率很小，口服生物利用度低。本发明研发人员，通过大量的试验，意外的发现，当采用适合比例的维生素E醋酸酯、维生素A1、PEG400混合作为溶剂时，伊曲康唑溶解度大幅提高，所制备的伊曲康唑滴剂，其中伊曲康唑呈溶解状态，并具有良好的稳定性。本发明所公开的伊曲康唑滴剂，无胃肠道内溶出过程，进入胃肠道即可直接吸收，有利于提升生物利用度。并且制备工艺简单，辅料安全性高，可以用牛奶送服或加入牛奶中给药，尤其适用于婴幼儿血管瘤的治疗。
具体实施方式
以下通过具体实施例再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅局限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
实施例1
处方：
| 物料组成 | 处方配比(g) |
| 伊曲康唑 | 3 |
| 维生素E醋酸酯 | 80 |
| 维生素A1 | 5 |
| PEG400 | 10 |
制备方法：1)伊曲康唑粉碎过150目筛，与PEG400充分混合均匀；2)维生素E醋酸酯与维生素A1充分混合均匀；3)步骤1)的混合物缓慢加入步骤2)的混合物中，加入同时高速搅拌，直至完全混合溶解。4)以伊曲康唑计100mg/支分装。
实施例2
处方：
制备方法：1)伊曲康唑粉碎过100目筛，与PEG400充分混合均匀；2)维生素E醋酸酯与维生素A1及丁羟基茴香醚充分混合均匀；3)步骤1)的混合物缓慢加入步骤2)的混合物中，加入同时高速搅拌，直至完全混合溶解。4)以伊曲康唑计100mg/支分装。
实施例3
处方：
| 物料组成 | 处方配比(g) |
| 伊曲康唑 | 1 |
| 维生素E醋酸酯 | 90 |
| 维生素A1 | 9 |
| PEG400 | 20 |
| 对羟基苯甲酸丙酯 | 1 |
| 2，6-二叔丁基对甲酚 | 1 |
制备方法：1)充氮环境下，伊曲康唑粉碎过100目筛，与PEG400充分混合均匀；2)充氮环境下，维生素E醋酸酯与维生素A1及防腐剂充分混合均匀；3)充氮环境下，步骤1) 的混合物缓慢加入步骤2)的混合物中，加入同时高速搅拌，直至完全混合溶解。4)以伊曲康唑计100mg/支分装。
实施例4
处方：
| 物料组成 | 处方配比(g) |
| 伊曲康唑 | 2 |
| 维生素E醋酸酯 | 98 |
| 维生素A1 | 12 |
| PEG400 | 25 |
制备方法：1)充氮环境下，伊曲康唑粉碎过200目筛，与PEG400充分混合均匀；2)充氮环境下，维生素E醋酸酯与维生素A1充分混合均匀；3)充氮环境下，步骤1)的混合物缓慢加入步骤2)的混合物中，加入同时高速搅拌，直至完全混合溶解。4)以伊曲康唑计100mg/支分装。
实施例5
处方：
| 物料组成 | 处方配比(g) |
| 伊曲康唑 | 2 |
| 维生素E醋酸酯 | 98 |
| 维生素A1 | 12 |
| PEG400 | 25 |
| 特丁基对苯二酚 | 1 |
制备方法：1)充氮环境下，伊曲康唑粉碎过200目筛，与PEG400充分混合均匀；2)充氮环境下，维生素E醋酸酯与维生素A1及特丁基对苯二酚充分混合均匀；3)充氮环境下，步骤1)的混合物缓慢加入步骤2)的混合物中，加入同时高速搅拌，直至完全混合溶解。4)以伊曲康唑计100mg/支分装。
本发明以上实施例所制备的伊曲康唑滴剂的分析测试结果：
(1)以上实施例所制备的伊曲康唑滴剂均为淡黄色至黄色的澄清油状液体，无腐败油臭或苦味。
(2)以上实施例所制备的伊曲康唑滴剂进行不溶性微粒检查(参照《中国药典》2015年版二部附录IX C第二法显微计数法)，每1ml中含10um以上的微粒数均小于30粒。
(3)稳定性结果显示：实施例样品置于高温40℃，湿度75％条件放置，0、6月进行有关物质和含量(参照中国药典2015版伊曲康唑标准中有关物质和含量检测方法)检测，评价其稳定性。实施例1～5的稳定性皆较好。具体结果见下表1。
表1
Claims (10)
1.一种伊曲康唑滴剂，其包含以下成分：伊曲康唑1～3重量份、维生素E醋酸酯80～120重量份、维生素A1 5～15重量份、PEG400 10～30重量份。
2.如权利要求1所述的伊曲康唑滴剂，其特征在于，其包含以下成分：伊曲康唑1～3重量份、维生素E醋酸酯90～110重量份、维生素A1 9～12重量份、PEG400 20～30重量份。
3.如权利要求1所述的伊曲康唑滴剂，其特征在于，其包含以下成分：伊曲康唑2重量份、维生素E醋酸酯98重量份、维生素A1 12重量份、PEG400 25重量份。
4.如权利要求1所述的伊曲康唑滴剂，其特征在于，其包含防腐剂，所述防腐剂为丁羟基茴香醚、对羟基苯甲酸丙酯、2，6-二叔丁基对甲酚和特丁基对苯二酚中的一种或两种。
5.如权利要求4所述的伊曲康唑滴剂，其特征在于，含所述防腐剂1-5重量份。
6.如权利要求1所述的伊曲康唑滴剂的制备方法，其特征在于包含如下步骤：1)伊曲康唑粉碎过筛，与PEG400充分混合均匀；2)维生素E醋酸酯与维生素A1充分混合均匀；3)步骤1)的混合物缓慢加入步骤2)的混合物中，加入同时高速搅拌，直至完全混合溶解。
7.如权利要求4所述的伊曲康唑滴剂的制备方法，其特征在于其特征在于包含如下步骤：1)伊曲康唑粉碎过筛，与PEG400充分混合均匀；2)维生素E醋酸酯、维生素A1及防腐剂充分混合均匀；3)步骤1)的混合物缓慢加入步骤2)的混合物中，加入同时高速搅拌，直至完全混合溶解。
8.如权利要求6或7所述的伊曲康唑滴剂的制备方法，其特征在于所述步骤均在充氮环境下进行。
9.如权利要求1所述的伊曲康唑滴剂，其特征在于，给药方式为与牛奶同时服用。
10.如权利要求1所述的伊曲康唑滴剂，其特征在于，应用于治疗婴幼儿血管瘤，剂量为5～15mg/天。
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| CN1857222A (zh) * | 2006-06-05 | 2006-11-08 | 中国医药研究开发中心有限公司 | 多西紫杉醇静脉注射亚微乳剂及其制备方法 |
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|---|
| 难溶性药物的制剂增溶技术及应用;李华龙等;《天津药学》;20101231;第22卷(第1期);第60-67页 * |
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