CN105708911A - 牡丹籽油自乳化体系组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种牡丹籽油自乳化体系组合物及其制备方法。所述自乳化体系组合物包括牡丹籽油、乳化剂、助乳化剂，还可以含有分散剂和/或固体吸附剂，可制成软胶囊、液体胶囊、硬胶囊、颗粒剂等口服剂型，所述自乳化体系组合物进入体内后在胃肠液的作用下可自微乳化形成乳状液，能够促进其在胃肠道的吸收，从而提高了牡丹籽油自乳化体系组合物的生物利用度和功效，副作用小，能提高患者对基于牡丹籽油自乳化体系组合物的口服剂型药物的治疗依从性。

Description

牡丹籽油自乳化体系组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种牡丹籽油自乳化体系组合物。

背景技术

牡丹籽油是从牡丹籽中提炼出来的一种疏水性金黄色透明油类物质。牡丹籽油目前在我国产量较大，是一种近来倍受关注的天然植物油资源。牡丹籽油的化学成分主要是脂肪酸，含有大量的不饱和脂肪酸（UFA）,其总量约80%～92%，明显高于有“液体黄金”之称的橄榄油、大豆油和花生油等常见植物油。特别值得关注的是，牡丹籽油中的UFA组成以α-亚麻酸为主，含量普遍在32%～67%，远远高于其他常见植物油，与亚麻籽油相近。除了具有十分明显的不饱和脂肪酸和α-亚麻酸构成优势外，牡丹籽油还含有人体较易吸收的单不饱和脂肪酸油酸以及大量人体必需的多不饱和脂肪酸亚油酸。此外，牡丹籽油含有一些甾醇类化合物(谷甾醇、岩藻甾醇等)、脂溶性维生素E和角鲨烯等，其中，植物甾醇是合成维生素D3等甾类药物的重要中间体，并具有预防冠心动脉粥样硬化、促进胆固醇降解代谢等药用和保健价值；维生素E和角鲨烯则是重要的天然抗氧化剂，具有提高体内超氧化物歧化酶(SOD)活性、增强机体免疫能力、抗衰老等多种生理功能。牡丹籽油中还含有微量元素Ca、Na、Fe、K、Zn、Mg、Cu等，对于维持正常的新陈代谢和人体健康至关重要。

现代研究表明牡丹籽油有较高的营养与保健功能：降血脂作用、抗氧化作用、保肝作用、降血糖、提高机体免疫力、防晒美白等功效。2011年3月，卫生部下达《卫生部关于批准牡丹籽油作为新资源食品的公告》(2011年第9号)，批准了牡丹籽油为新资源食品。

近年来，牡丹籽油的研究与开发均较热门，申请的专利较多。如公开专利CN104106806A公开了“一种稳压降脂保健品”，又如中国专利CN103494199A公开了“一种具有降脂作用的牡丹籽油软胶囊及其制备”。然而，在现有文献中，未发现关于牡丹籽油自乳化体系组合物及其制备方法的报道。目前市场应用的牡丹籽油主要以液体形式的食用调和油提供，如中国专利CN103815059A公开了“一种含牡丹籽油的调和油及其制备方法”。作为保健品应用的有以牡丹籽油配以药物直接压制的含牡丹籽油的软胶囊，如公开专利CN104666458A公开了“一种含有牡丹籽油的西洋参软胶囊及其制备方法”。

然而，已有的含牡丹籽油的软胶囊存在生物利用度低的缺陷。此外，将牡丹籽油制成软胶囊剂，需要克服一些困难，例如贮存期内崩解变得不合格、胶囊内发生物质迁移和油性成分渗漏、酸值和氧化值升高等稳定性问题。因此需要开发出新的牡丹籽油口服药物剂型。

发明内容

本发明旨在克服上述现有技术的缺陷，提供一种牡丹籽油自乳化体系组合物，其在胃的蠕动下可自动形成乳状液，易被吸收，生物利用度高，且所述牡丹籽油自乳化体系组合物产品稳定性好、安全度高。

本发明的另一目的在于提供所述牡丹籽油自乳化体系组合物的制备方法。

本发明的另一目的在于提供所述牡丹籽油自乳化体系组合物的应用。

本发明通过以下技术方案实现上述发明目的。

一种牡丹籽油自乳化体系组合物，包括以下按重量份计算的组分：

牡丹籽油15～70份；

乳化剂5～55份；

助乳化剂5～20份。

本发明所选牡丹籽油本身是油类物质，既是原料药有效成分，又是油相辅料，还可作为分散剂或载体，分散或溶解其它有效成分或药物以形成自乳化系统，所以制备自乳化体系组合物时相对增加了自乳化系统药物的比例，减少了乳化剂的用量，突出了自乳化作用的效果。所选择的乳化剂、助乳化剂为药剂学上广泛应用的药用辅料，具有无毒、无刺激性的特性。

优选地，所述牡丹籽油自乳化体系组合物包括按重量份计0~75份的分散剂和/或固体吸附剂。所述牡丹籽油自乳化体系组合物可被制备成不同的剂型，如软胶囊、液体胶囊、硬胶囊或其他口服剂型。所述牡丹籽油自乳化体系组合物中还可以包括一些易被牡丹籽油溶解的药物。

优选地，所述牡丹籽油自乳化体系组合物，包括以下按质量百分数计算的组分：

牡丹籽油40％～65％；

乳化剂15％～30％；

助乳化剂10％～20％；

分散剂和/或固体吸附剂5％～35％。

优选地，所述乳化剂选自下列物质的一种或多种：豆磷脂、卵磷脂、脑磷脂、泊洛沙姆、月桂酸蔗糖酯、司盘-60、吐温-85、聚氧乙烯壬烷基酚醚、棕榈酸蔗糖酯、硬脂酸蔗糖酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、苄泽30、苄泽35、聚氧乙烯蓖麻油甘油醚(氧乙烯单位为35～40)、失山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、聚氧丙烯共聚物、氢化蓖麻油、十二烷基硫酸钠，十八烷基硫酸钠，十二烷基苯磺酸钠。

更优选地，所述乳化剂选自下列物质的一种或多种：豆磷脂、卵磷脂、吐温-85、月桂酸蔗糖酯、聚氧乙烯壬烷基酚醚。

优选地，所述助乳化剂选自下列物质的一种或多种：甘油、异丙醇、l，2-丙二醇、二乙二醇单乙醚、正丁醇、正辛醇、正庚醇、乙醇、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇400。

更优选地，所述助乳化剂选自下列组合物的一种或多种：甘油、二乙二醇单乙醚、正辛醇、聚乙二醇400。

优选地，所述分散剂选自下列物质的一种或多种：豆油、花生油、蓖麻油、橄榄油、亚油酸乙酯、油酸乙酯、中等链长的甘油三酯、月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙烯乙二醇单/双辛酸酯、甘油单辛酸酯。

优选地，所述固体吸附材料选自下列物质的一种或多种：聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚维酮、羟丙基-β-环糊精、草酸、乳糖、甘露醇、山梨醇、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、聚丙烯酸树脂、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲壳素、微粉硅胶或羧甲基纤维素。

所述自乳化体系组合物中，还可以加入少量的抗氧化剂，例如维生素E。

所述牡丹籽油自乳化体系组合物的制备方法，包括以下步骤：

S1.将乳化剂与助乳化剂混合均匀；

S2.加入牡丹籽油，混和均匀，形成牡丹籽油乳浓缩液；

或直接将牡丹籽油、乳化剂、助乳化剂混和均匀，形成牡丹籽油乳浓缩液。

混合均匀的方式可以是搅拌、振荡、超声或涡旋。

优选地，所述牡丹籽油自乳化体系组合物的制备方法的后处理步骤为：

S3-1.将制成的乳浓缩液与软胶囊囊材用压制法或滴制法得软胶囊剂；或

S3-2.将制成的乳浓缩液直接填充于液体胶囊囊壳中制得液体胶囊剂；或

S3-3.加入固体吸附剂做载体，制成颗粒，分装入胶囊壳中得硬胶囊剂；或

S3-4.加入固体吸附剂做载体，制成颗粒，分装入铝塑袋中得颗粒剂。

本发明所述牡丹籽油自乳化体系组合物适合应用于口服药物，如胶囊、冲剂等。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明所选牡丹籽油本身是油类物质，既是原料药有效成分，又是油相辅料，且还可作为分散剂或载体，分散或溶解其它有效成分或药物形成自乳化系统，相对增加了自乳化系统药物的比例，减少了自乳化剂的用量，突出了自乳化作用的效果；所得牡丹籽油自乳化体系组合物具有高度的分散性，优良的贮存稳定性，体系组合物的变色及劣化被抑制，活性成分从体系组合物中溶出的速度不发生变化，且生物利用度被大大提高，提高了牡丹籽油及药物的药用效果；所选择的乳化剂、助乳化剂、分散剂和固体吸附剂为药剂学上广泛应用的药用辅料，具有无毒、无刺激性的特性，既解决了油类成分的生物利用度的问题，又不增加产品的毒副作用，可提高患者对基于所述自乳化系统药物组合物的口服剂型药物的治疗依从性；制备工艺流程简单，操作方便，产品质量控制方便，有可操作性，是适合于工业生产的安全可靠的制备方法。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明进行阐述，然而本发明的保护范围并非仅仅局限于以下实施例，实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。凡在本专利的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明要求的保护范围之内。

实施例1

牡丹籽油自乳化体系软胶囊制备一

牡丹籽油自乳化体系软胶囊成分组成如表1所示。

表1牡丹籽油自乳化体系软胶囊成分组成

S1.按表1所示将豆磷脂、甘油、山梨醇，维生素E和聚乙二醇-400混合，用剪切机(8000转/分)搅拌二次，第一次5分钟，第二次2分钟，使其分散均匀；

S2.加入温热的牡丹籽油，搅拌3次，每次2分钟，使成初乳，再转入到高压均质机匀化3次，滤过，形成均一的牡丹籽油乳浓缩液，即牡丹籽油的自乳化体系组合物A；

S3.将明胶加入溶胶罐中，加入配比的80℃水，加入防腐剂尼泊金乙酯，必要时加入遮光剂和着色剂，密闭同时加热，搅拌至融化溶胀完全，加入甘油，密闭配胶罐，关闭搅拌，开启真空泵，抽真空，待气泡抽净，即得软胶囊囊材液。50～70℃保温，备用，取软胶囊囊材液、牡丹籽油的自乳化释药药液上软胶囊机，采用压制法制备软胶囊，经干燥，洗涤，再干燥，分检，包装，得成品。

实施例2

牡丹籽油自乳化体系软胶囊制备二

牡丹籽油自乳化体系软胶囊成分组成如表2所示。

表2牡丹籽油自乳化体系软胶囊成分组成

S1.按表2所示将豆磷脂、甘油、山梨醇，维生素E和聚乙二醇-400混合，用剪切机(8000转/分)搅拌二次，第一次5分钟，第二次2分钟，使其分散均匀；

S2.加入温热的牡丹籽油，搅拌3次，每次2分钟，使成初乳，再转入到高压均质机匀化3次，滤过，形成均一的牡丹籽油乳浓缩液，即牡丹籽油的自乳化体系组合物B；

S3.将明胶加入溶胶罐中，加入配比的80℃水，加入防腐剂尼泊金乙酯，必要时加入遮光剂和着色剂，密闭同时加热，搅拌至融化溶胀完全，加入甘油，密闭配胶罐，关闭搅拌，开启真空泵，抽真空，待气泡抽净，即得软胶囊囊材液。50～70℃保温，备用，取软胶囊囊材液、牡丹籽油的自乳化释药药液上软胶囊机，采用压制法制备软胶囊，经干燥，洗涤，再干燥，分检，包装，得成品。

实施例3

牡丹籽油自乳化体系软胶囊制备三

牡丹籽油自乳化体系软胶囊成分组成如表3所示。

表3牡丹籽油自乳化体系软胶囊成分组成

S1.按表3所示将苄泽30、l，2-丙二醇、山梨醇，维生素E和聚氧乙烯脂肪酸酯混合，用剪切机(8000转/分)搅拌二次，第一次5分钟，第二次2分钟，使其分散均匀；

S2.加入温热的牡丹籽油，搅拌3次，每次2分钟，使成初乳，再转入到高压均质机匀化3次，滤过，形成均一的牡丹籽油乳浓缩液，即牡丹籽油的自乳化体系组合物C；

S3.将明胶加入溶胶罐中，加入配比的80℃水，加入防腐剂尼泊金乙酯，必要时加入遮光剂和着色剂，密闭同时加热，搅拌至融化溶胀完全，加入甘油，密闭配胶罐，关闭搅拌，开启真空泵，抽真空，待气泡抽净，即得软胶囊囊材液。50～70℃保温，备用，取软胶囊囊材液、牡丹籽油的自乳化释药药液上软胶囊机，采用压制法制备软胶囊，经干燥，洗涤，再干燥，分检，包装，得成品。

实施例4

牡丹籽油自乳化体系软胶囊制备四

牡丹籽油自乳化体系软胶囊成分组成如表4所示。

表4牡丹籽油自乳化体系软胶囊成分组成

S1.按表4所示将牡丹籽油、吐温-85、二乙二醇单乙醚混合，用剪切机(8000转/分)搅拌三次，每次5分钟；

S2.转入到高压均质机匀化3次，滤过，形成均一的牡丹籽油乳浓缩液，即牡丹籽油的自乳化体系组合物D；

S3.将明胶加入溶胶罐中，加入配比的60℃水，加入防腐剂尼泊金乙酯，必要时加入遮光剂和着色剂，密闭同时加热，搅拌至融化溶胀完全，加入甘油，密闭配胶罐，关闭搅拌，开启真空泵，抽真空，待气泡抽净，即得软胶囊囊材液。50～70℃保温，备用，取软胶囊囊材液、牡丹籽油的自乳化释药药液上软胶囊机，采用压制法制备软胶囊，经干燥，洗涤，再干燥，分检，包装，得成品。

实施例5

牡丹籽油自乳化体系液体胶囊制备一

牡丹籽油自乳化体系成分组成如表5所示。

表5牡丹籽油自乳化体系液体胶囊内容物成分组成

S1.按表5所示将卵磷脂、聚氧乙烯壬烷基酚醚、甘油混合，用25KHz的超声波处理5分钟,使其分散均匀；

S2.加入温热的牡丹籽油，用25KHz的超声波处理10分，滤过，形成均一的牡丹籽油乳浓缩液，即牡丹籽油的自乳化体系组合物E；

S3.将制成的乳浓缩液直接填充于液体胶囊囊壳中，分检，包装，得成品。

实施例6

牡丹籽油自乳化体系液体胶囊制备二

牡丹籽油自乳化体系成分组成如表6所示。

表6牡丹籽油自乳化体系液体胶囊内容物成分组成

S1.按表4所示将月桂酸蔗糖酯和甘油搅拌混合均匀；

S2.将牡丹籽油与花生油混合均匀，加入到月桂酸蔗糖酯和甘油的混合液中，用搅拌速度为8000转/分的高速搅拌器搅拌30分钟，混和均匀，形成牡丹籽油乳浓缩液，即牡丹籽油的自乳化体系组合物F；

S3.将牡丹籽油自乳化浓缩液直接填充于液体胶囊囊壳中，分检，包装，得成品。

实施例7

牡丹籽油自乳化体系硬胶囊制备一

牡丹籽油自乳化体系成分组成如表7所示。

表7牡丹籽油自乳化（硬胶囊内容物）成分组成

S1.按表7所示将豆磷脂、正辛醇搅拌混合均匀；

S2.加入牡丹籽油，用搅拌速度为10000转/分的高速搅拌器高速搅拌30分钟混和均匀，形成牡丹籽油乳浓缩液；

S3.取聚乙二醇6000，乙基纤维素，与上述浓缩液混合均匀后，过18目筛，制得颗粒，装入胶囊壳中得硬胶囊剂，即牡丹籽油的自乳化体系组合物G，分检，包装，得成品。

实施例8

牡丹籽油自乳化体系硬胶囊制备二

牡丹籽油自乳化体系成分组成如表8所示。

表8牡丹籽油自乳化体系（硬胶囊内容物）成分组成

S1.按表8所示将聚氧乙烯壬烷基酚醚和甘油搅拌混合均匀；

S2.加入牡丹籽油，用搅拌速度为10000转/分的高速搅拌器高速搅拌30分钟混和均匀，形成牡丹籽油乳浓缩液；

S3.取聚乙二醇6000、聚维酮，与上述浓缩液混合均匀后，过18目筛，制得颗粒，即牡丹籽油的自乳化体系组合物H，装入胶囊壳中得硬胶囊剂，分检，包装，得成品。

实施例9

牡丹籽油自乳化体系颗粒剂制备一

牡丹籽油自乳化体系成分组成如表9所示。

表9牡丹籽油自乳化体系（颗粒物）成分组成

S1.按表9所示将吐温-85与甘油混合均匀；

S2.加入牡丹籽油，用搅拌速度为10000转/分的高速搅拌器高速搅拌30分钟混和均匀，形成牡丹籽油乳浓缩液；

S3.将聚乙二醇6000、微粉硅胶、聚乙二醇4000过100目筛，与上述浓缩液混合均匀后，过18目筛，制得颗粒，即牡丹籽油的自乳化体系组合物I，检验后，颗粒分装入铝塑袋中得成品。

实施例10

牡丹籽油自乳化体系颗粒剂制备二

牡丹籽油自乳化体系颗粒物成分组成如表10所示。

表10牡丹籽油自乳化体系成分组成

S1.按表7所示将吐温-80与甘油混合均匀，

S2.加入牡丹籽油，用搅拌速度为10000转/分的高速搅拌器高速搅拌30分钟混和均匀，形成牡丹籽油乳浓缩液；

S3.将聚乙二醇6000、微粉硅胶、聚乙二醇4000过100目筛，与上述浓缩液混合均匀后，过18目筛，制得颗粒，即牡丹籽油的自乳化体系组合物J，检验后，颗粒分装入铝塑袋中得成品。

实施例11

牡丹籽油自乳化体系颗粒剂制备三

牡丹籽油自乳化体系颗粒物成分组成如表11所示。

表11牡丹籽油自乳化体系成分组成

S1.按表11所示将十二烷基硫酸钠与甘油混合均匀，

S2.加入牡丹籽油，用搅拌速度为10000转/分的高速搅拌器高速搅拌30分钟混和均匀，形成牡丹籽油乳浓缩液；

S3.将聚乙二醇6000、微粉硅胶、聚乙二醇4000过100目筛，与上述浓缩液混合均匀后，过18目筛，制得颗粒，即牡丹籽油的自乳化体系组合物K，检验后，颗粒分装入铝塑袋中得成品。

实施例12

牡丹籽油自乳化体系颗粒剂制备四

牡丹籽油自乳化体系成分组成如表12所示。

表12牡丹籽油自乳化体系颗粒物成分组成

S1.按表12所示将豆磷酯与甘油混合均匀，

S2.加入牡丹籽油，用搅拌速度为12000转/分的高速搅拌器高速搅拌20分钟混和均匀，形成牡丹籽油乳浓缩液；

S3.将聚乙二醇6000、羟丙基-β-环糊精、乳糖过100目筛，与上述浓缩液混合均匀后，过18目筛，制得颗粒，即牡丹籽油的自乳化体系组合物L，检验后，颗粒分装入铝塑袋中得成品。

自乳化效果监测：取牡丹籽油的自乳化体系组合物A~L（如为浓缩液取0.5mL，若为颗粒，取0.5g），加至lOml人工胃液中，用玻璃棒缓和搅拌，即可迅速形成带有蓝色乳光的乳剂。对乳剂的粒径用TSM超细颗粒粒径分析仪进行测定，测得乳滴的平均粒径的结果见表13。

表13各实施例自乳化体系组合物分解后粒径

Claims (10)

1.一种牡丹籽油自乳化体系组合物，其特征在于，包括以下按重量份计算的组分：

牡丹籽油15～70份；

乳化剂5～55份；

助乳化剂5～20份。

2.根据权利要求1所述牡丹籽油自乳化体系组合物，其特征在于，还包括0～75份的分散剂和/或固体吸附剂。

3.根据权利要求1或2所述牡丹籽油自乳化体系组合物，其特征在于，包括以下按质量百分数计算的组分：

牡丹籽油40%～65%；

乳化剂15%～30%；

助乳化剂10%～15%；

分散剂和/或固体吸附剂5%～35%。

4.根据权利要求1至3任意一项权利要求所述牡丹籽油自乳化体系组合物，其特征在于，所述乳化剂选自下列物质的一种或多种：豆磷脂、卵磷脂、脑磷脂、泊洛沙姆、月桂酸蔗糖酯、司盘-60、吐温-85、聚氧乙烯壬烷基酚醚、棕榈酸蔗糖酯、硬脂酸蔗糖酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、苄泽30、苄泽35、聚氧乙烯蓖麻油甘油醚、失山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、聚氧丙烯共聚物、氢化蓖麻油、十二烷基硫酸钠，十八烷基硫酸钠，十二烷基苯磺酸钠。

5.根据权利要求4所述牡丹籽油自乳化体系组合物，其特征在于，所述乳化剂选自下列物质的一种或多种：豆磷脂、卵磷脂、吐温-85、月桂酸蔗糖酯、聚氧乙烯壬烷基酚醚。

6.根据权利要求1至3任意一项权利要求所述牡丹籽油自乳化体系组合物，其特征在于，所述助乳化剂选自下列物质的一种或多种：甘油、异丙醇、l，2-丙二醇、二乙二醇单乙醚、正丁醇、正辛醇、正庚醇、乙醇、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇400。

7.根据权利要求6所述牡丹籽油自乳化体系组合物，其特征在于，所述助乳化剂选自下列组合物的一种或多种：甘油、二乙二醇单乙醚、正辛醇、聚乙二醇400。

8.如权利要求l至7任意一项权利要求所述牡丹籽油自乳化体系组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1.将乳化剂与助乳化剂混合均匀；

S2.加入牡丹籽油，混和均匀，形成牡丹籽油乳浓缩液；

或直接将牡丹籽油、乳化剂、助乳化剂混和均匀，形成牡丹籽油乳浓缩液。

9.根据权利要求8所述牡丹籽油自乳化体系组合物的制备方法，其特征在于，还包括对牡丹籽油乳浓缩液进行后处理的步骤，所述后处理包括：

S3-1.将制成的乳浓缩液与软胶囊囊材用压制法或滴制法得软胶囊剂；或

S3-2.将制成的乳浓缩液直接填充于液体胶囊囊壳中制得液体胶囊剂；或

S3-3.加入固体吸附剂做载体，制成颗粒，分装入胶囊壳中得硬胶囊剂；或

S3-4.加入固体吸附剂做载体，制成颗粒，分装入铝塑袋中得颗粒剂。

10.如权利要求l至7任意一项权利要求所述牡丹籽油自乳化体系组合物在口服药物中的应用。