CN101190182A - 自微乳化组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种自微乳化组合物，其包含本身可作为油相的活性组分挥发油、作为乳化剂的表面活性剂和作为助乳化剂的醇类，任选的除活性组分以外的其它油和/或其他可药用辅料。本发明组合物制备方法简单，并可提高挥发油的稳定性和安全性。

Description

自微乳化组合物

技术领域

本发明涉及一种自微乳化组合物，尤其是大蒜素自微乳化组合物及其用途。

背景技术

中药中存在的挥发油是一类具有生物活性的成分，亦称为精油。它是从中药中用水蒸气蒸馏所得到的与水不相混溶的挥发性油状成分的总称。挥发油大多在常温下为流动性液体，比水轻，在常温下较易挥发。在临床上挥发油具有止咳、平喘、祛痰、发汗、解表、祛风、镇痛、解热、利尿、健胃、抗菌、消毒和杀虫等的功效。中药挥发油制剂在临床中得到越来越广泛的应用，然而由于挥发油具有挥发性和不稳定性，因此在制剂中有不同的处理方法。传统方法是将挥发油首先提取，然后再将药材煎煮或粉碎，得到浸膏粉或药粉后，再将挥发油直接喷洒在药粉上或吸附在淀粉等辅料中然后制成各种剂型。这种法简便易行，不需要过高的成本及设备，但药物的稳定性差，不能长时间储存，挥发油会逐渐逸散，同时也易产生霉变。另一种方法是制备β-环糊精包合物。将挥发油用β-环糊精包合可以增加挥发油的溶解度及溶出速度，可以提高挥发油的稳定性；使挥发油粉末化，降低其挥发性，提高挥发油的利用率；改善挥发油的不良臭味，减少挥发油的刺激性，降低其毒副反应。但存在包合率低，成本高的情况。另一种方法是制备软胶囊剂。以明胶甘油为囊材，将挥发油包裹在其中，可以掩盖挥发油的异臭且外形美观，服用方便，分散均匀，稳定性及生物利用度也有较大提高。将挥发油制成软胶囊的方法具有工艺较为简单，成本较低等优点，将会越来越多地应用于中药挥发油制剂上。但该方法只限于口服给药。另一种方法是制备微囊与微球。微囊及微球技术是将固、液、气体物质包裹在微小封闭的胶囊及胶球内的技术过程。微囊及微球具有诸多优点，但是成本较高，目前还未能在中药制剂方面得到广泛应用。再一种方法是制备乳剂。利用挥发油与水不相混溶的性质，制成普通乳剂与复乳，可以掩盖挥发油的不良气味，分剂量准确，改善其对粘膜、皮肤的刺激性；可增加挥发油的吸收，提高其生物利用度，减少剂量，降低毒副反应；可以达到缓释、控释的效果，延长疗效；此外可使药物具有靶向性，提高靶部位浓度并具有淋巴亲和性。但乳剂与复乳本身就存在稳定性差的问题。

例如，大蒜素是由百合科葱属植物生蒜的鳞茎经水蒸汽蒸馏或有机溶剂萃取后而得到的挥发油，现在该原料在我国已可通过有化学合成得到。我国从50年代开始对大蒜素的药理、临床等方面进行研究。大蒜素具有多种生物活性，例如：抗肿瘤、降低胆固醇、抗血小板聚集、保肝、预防心血管疾病、降血压和血脂、抗衰老及记忆力下降、抗微生物活性(如抗革兰氏阴性和阳性细菌及真菌)等。大蒜素的药用和保健作用已被广泛认可，在临床上主要用于治疗深部真菌感染，疗效确切，不良反应较低，抗菌谱广，无耐药性产生。已上市的制剂包括大蒜素滴鼻剂、大蒜素肠溶胶囊、大蒜素肠溶胶丸和大蒜素注射液。各种制剂的共同缺点是都有蒜臭；口服制剂起效慢；对于注射液而言，虽然起效快，但具有较严重的刺激性，静脉滴注大蒜素给患者带来剧烈的疼痛；此外，有文献报道静滴大蒜素导致局部组织坏死、引起刺激性呛咳、皮疹等过敏症状；大蒜素注射液引起静脉炎等。另外，大蒜素化学性质不稳定，遇热遇碱易分解。这些因素影响了患者用药的依从性和大蒜素的疗效，大大限制了大蒜素在临床的应用。

CN1456150、CN1448129、CN1565430公开了将大蒜素制成环糊精包合物，使注射剂更安全、更稳定、刺激性小，但是由于包合比太大，生产成本高，不适合生产，而且达不到临床使用的剂量。

CN1561976、CN1579375、CN1615828、CN1686090公开了大蒜素注射用乳剂的制备方法，所得乳剂为微白色乳状液滴，乳粒粒径较大，为0.01～1μm，动力学不稳定，而且处方及制备工艺复杂，需要特殊的设备。

郭涛等报导(中国药学杂志，2005，40(8)：602-605；解放军药学学报，2005，21(2)：81-84)了大蒜油亚微乳的制备及稳定性，其处方复杂，工艺烦琐，需要特殊的设备，外观呈白色，粒径约为150nm，对光、热不稳定。

因此，仍需要研制出一种制备方法简单、稳定性好、适于工业化生产、方便临床使用的组合物。

发明内容

本发明涉及一种自微乳化组合物，其包含本身可作为油相的活性组分、作为乳化剂的表面活性剂和作为助乳化剂的醇类，任选的除活性组分外的其它油和/或其他可药用辅料，其中的活性组分、乳化剂、助乳化剂、其它油和/或其他可药用辅料的重量比为1∶1～30∶1～30∶0～30，优选为1∶1～20∶1～20∶0～20，更优选为1∶1～15∶1～15∶0～10。

本发明自微乳化组合物可用于所有油状活性组分，优选选自大蒜素、薄荷油、川芎挥发油、肉桂油、红花油、桔油、苍术油、莪术油、山苍子油、当归精油、片姜黄挥发油等。

本发明的自微乳化组合物可用于制备多种药物制剂。所述药物制剂可经口服、透皮、黏膜或注射给药。

一方面，本发明提供一种改进的挥发油组合物。

本发明的组合物为稳定的微乳剂浓缩液形式，其包括作为活性成分的挥发油。本发明的组合物不仅解决了挥发油水溶性差、稳定性差的问题，足以满足临床使用的剂量要求，而且还显著降低了挥发油静脉注射时的血管刺激性，很大程度上掩盖了挥发油的特殊气味，产品稳定性好。

本发明的组合物还包括作为乳化剂的表面活性剂，该表面活性剂可使油水界面的界面张力降低，促使活性成分易被水性介质润湿。典型的表面活性剂包括：

(1)聚氧乙烯化的天然或氢化植物油，如聚氧乙烯化的天然或氢化蓖麻油；

(2)聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯；

(3)聚氧乙烯脂肪酸酯，如聚氧乙烯硬脂酸酯；

(4)聚氧乙烯脂肪醇醚，如聚氧乙烯月桂醇醚；

(5)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，如Pluronic系列产品；

(6)聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，如Poloxamer系列产品；

(7)失水山梨醇脂肪酸酯，如失水山梨醇单油酸酯；

(8)磷脂，如卵磷脂、大豆磷脂，以及

它们的混合物。

在上述表面活性剂中，本发明优选应用聚氧乙烯化的天然或氢化植物油、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物与磷脂的混合物。

包含挥发油的本发明组合物还包括作为助乳化剂的醇类，它有助于将组合物的各组分混合而配制成均匀、稳定、透明的微乳剂。可用于本发明的作为助乳化剂的醇包括乙醇、丙二醇、甘油、低分子量的聚乙二醇、二乙二醇单乙醚、四氢糠醇聚乙二醇醚、二甲基异山梨醇或它们的混合物。优选乙醇、丙二醇或它们的混合物。

本发明的组合物还任选包括与所述表面活性剂和助表面活性剂相容的油，除了本发明的活性组分挥发油本身可作为油相外，可用于本发明的典型的油还包括：

(1)天然的植物油或动物油，如玉米油、豆油、鱼油；

(2)液体脂肪酸，如油酸、亚油酸；

(3)脂肪酸酯，如肉豆蔻酸异丙酯、亚油酸乙酯；

(4)甘油脂肪酸酯，如甘油单、二、三油酸酯，以及它们的混合物。

按照本发明，在应用大蒜素作为活性组分的情况下，大蒜素、乳化剂、助乳化剂、其它油和/或其他可药用辅料的重量比为1∶1～30∶1～30∶0～30，优选1∶1～20∶1～20∶0～20，更优选1∶1～15∶1～15∶0～10。

本发明组合物任选包含的其他可药用辅料可以是本领域任何的常规辅料，例如药学上可接受的抗氧剂、矫味剂、防腐剂、黏度调节剂等。

可通过简单混合所述组分来制备本发明组合物。本发明组合物在接触水性介质时可自动形成外观透明、稳定、平均粒径为10～100nm的微乳液。

可按照药学中任何常规方法，用可药用的添加剂和辅料将本发明组合物制备成注射剂、口服液、硬胶囊、软胶囊、微丸、滴眼液、喷雾剂等多种剂型。例如，将抗氧剂等其他药物添加剂加在本发明组合物中，可作为软胶囊的内容物，制得软胶囊剂。将适量的注射用水加到本发明组合物中，可制得静脉注射剂。

为了证实可以达到本发明的目的，本发明以大蒜素为例进行了溶血性试验、血管刺激性试验、过敏性试验、急性毒性试验和稳定性试验。

如上所述，本发明的组合物不仅解决了挥发油水溶性差的问题，足以满足临床使用的剂量要求，而且还显著提高了挥发油静脉注射时的安全性，大大掩盖了挥发油的特殊气味，提高了产品的稳定性。

附图说明

图1是本发明制剂和市售注射剂大鼠静脉给药的药时曲线。参考附图1，通过本发明的以下描述，本发明的上述及其它目的和特征将是显而易见的。附图1显示了本发明实施例3与市售注射剂大鼠静脉给药后的血中药时曲线。

以下实施例用于进一步详细说明本发明，但绝对不是对本发明范围的限制。

具体实施方式

实施例1：软胶囊的制备

将大蒜素8mg、Tween80 40mg、聚乙二醇400 55mg、大豆油7mg等组分均匀混合溶解，加入适量的维生素E、苯扎氯铵，混合均匀，然后将混合物填充在软胶囊中，得到一粒软胶囊。

实施例2：口服液的制备

将大蒜素8mg、Tween80 10mg、聚氧乙烯氢化蓖麻油12.5mg、乙醇66.5mg等组分混合均匀，加入适量的维生素E、巴斯甜、苯扎氯铵和水，混合均匀，得到5ml澄明的混合液，然后将其灌装在西林瓶中，加盖密封，辐射灭菌即得。

实施例3：注射液的制备

将大蒜素30mg、聚氧乙烯蓖麻油20mg、乙醇33mg、丙二醇33mg等组分混合均匀，加入适量的维生素E，得到2ml澄明的混合液，然后将其灌装在西林瓶中，加盖，密封，辐射灭菌即得。

实施例4：注射液的制备

将红花油40mg、Pluronic F68 14mg、大豆磷脂9mg、乙醇63mg等组分混合均匀，加入适量的维生素E，得到2ml澄明的混合液，然后将其灌装在西林瓶中，加盖，密封，辐射灭菌即得。

试验例1：溶血性试验

按照《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》进行实施例3和市售注射剂的溶血性试验。

方法：取洁净试管7只，进行编号，按表1所示依次加入2％红细胞混悬液、生理盐水、药液或注射用水，混匀后，立即置于37℃的恒温水浴中进行温育，每隔1小时观察1次。将各管的溶液置于干燥离心管中离心，取上清在分光光度计上540nm处，以蒸馏水为空白读取各管OD值。上述试验平行操作三次。

结果：经测定药液各管的溶血率均小于5％，实施例3和市售注射剂都不会导致溶血。

表1溶血性试验

试管编号	1	2	3	4	5	6＊	7＊
								2％红细胞混悬液(ml)	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5
生理盐水(ml)	2.0	2.1	2.2	2.3	2.4	2.5	-
								实施例3(ml)	0.5	0.4	0.3	0.2	0.1	-	-
市售注射剂	0.5	0.4	0.3	0.2	0.1	-	-
								注射用水(ml)	-	-	-	-	-	-	2.5

6^＊：阴性对照组；7^＊：阳性对照组

试验例2：刺激性试验

按照《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》进行实施例3和市售注射剂的刺激性试验。

以体重约2kg的新西兰大耳白兔为试验动物，每组3只。

方法：兔耳缘静脉滴注，隔天给药，共给药三次；各兔左耳给与实施例3的生理盐水稀释液或市售大蒜素注射液，右耳给与同体积的生理盐水。第三次给药后24小时将兔处死，取各兔耳距进针部位2cm的近心端处带有静脉的耳片，作病理切片进行组织学观察。

结果：观察兔耳病理切片，生理盐水对照组、市售大蒜素注射液组与实施例3给药组均发现有静脉水肿现象，均偶见嗜酸性粒细胞浸润，无明显的炎症反应，说明实施例3和市售大蒜素注射液给药组均无刺激性。

试验例3：过敏性试验

按照《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》进行实施例3和市售注射剂的过敏性试验。

以体重300～400克的雄性豚鼠为试验动物，每组4只。

方法：致敏：给药途径为腹腔给药。药液浓度：临床用药浓度。致敏次数：隔日一次，共5次。致敏剂量：生理盐水对照组：每只注射生理盐水0.5ml；阳性对照组：每只注射10％牛血清白蛋白0.5ml；实施例3：每只注射大蒜素微乳0.5ml；市售大蒜素注射液对照组：每只注射市售大蒜素注射液0.5ml。

激发：激发途径为静脉给药。激发次数：末次注射后第12日一次激发。激发剂量：生理盐水对照组：每只注射生理盐水1.0ml；阳性对照组：每只注射10％牛血清白蛋白1.0ml；实施例3：每只注射大蒜素微乳1.0ml；市售大蒜素注射液对照组：每只注射市售大蒜素注射液1.0ml。

结论：阳性对照组：过敏反应强阳性。生理盐水对照组：过敏反应阴性。实施例3：过敏反应极弱阳性。市售大蒜素注射液对照组：过敏反应弱阳性。

试验例4：稳定性试验

按照《化学药物稳定性研究技术指导原则》进行实施例3和市售大蒜素注射液的稳定性试验。

将实施例3和市售大蒜素注射液在25±2℃下避光放置6个月，于第1、2、3、6月分别取样，按考察项目下要求进行检查，与0天的结果比较，结果见表2。

表2稳定性试验结果

结果表明，本发明制剂在加速试验6个月后，各项检查指标基本无变化，稳定性良好，而市售品的含量明显下降。

试验例5：急性毒性试验

按照《化学药物急性毒性试验技术指导原则》进行实施例3和市售注射剂的急性毒性试验。

方法：选取健康小鼠100只，体重18～22g，随机分为10组，雌雄各半，每组10只。用葡萄糖注射液将供试药物稀释成不同浓度，禁食不禁水16h后按照20mL·kg^-1尾静脉注射供试药液。给药后观察1周，记录动物的中毒症状及死亡情况，根据动物死亡情况计算半数致死量(LD₅₀)。

结果表明，市售注射剂的LD₅₀为161.5mg·kg^-1，实施例3的LD₅₀为272.4mg·kg^-1，说明将大蒜素制成微乳能显著降低大蒜素的毒性。

试验例6：药物动力学试验

为了考察包含在本发明组合物中的大蒜素的药物动力学特征，如下对实施例3中的本发明制剂、市售注射剂分别进行药物动力学研究。用高效液相色谱法分析血中大蒜素的含量。

取体重约为250g的雄性SD大鼠，随机分为2组，每组5只。试验前12小时禁食，可自由饮水。一组尾静脉给予市售大蒜素注射剂，另一组尾静脉给予实施例3的本发明制剂，剂量为2mg/kg。从给药后0.17h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h定时从大鼠尾静脉取血，680g离心10min，取血清0.5ml，加入10％的三氯乙酸150μl，涡旋振荡1min，加正己烷1ml，混匀、离心，取上清液10μl进样。

色谱条件如下：Diamonsil^TM C18色谱柱，250×4.6mm，5μm；流动相：乙腈-1％冰醋酸(62∶38，V/V，pH＝3.5)；流速：1ml/min；柱温：室温；检测波长：240nm；进样量：20μl。试验结果见表3和图1。

表3不同时间血中大蒜素的浓度(ng/ml)

t(h)	0.17	0.5	1	1.5	2	3	4	6	8	10
											市售品	2108	1530	1113	737.4	418.5	195.6	83.63	41.31	17.98	7.12
实施例3	2009	1396	950.6	653.7	390.8	163.8	78.69	37.54	13.92	5.13

根据表3和图1的结果，两者t检验在0.05水平上无显著性差异，说明本发明制剂与市售注射剂生物等效。

虽然已利用上述具体的实施方案对本发明进行了描述，但应认识到，本领域的技术人员还可进行各种的改进或改变，而且它们也应在如权利要求书限定的本发明的范围之内。

Claims (10)

1.一种自微乳化组合物，其包含本身为油相的活性组分、作为乳化剂的表面活性剂和作为助乳化剂的醇类，任选的除活性组分外的其它油和/或其他可药用辅料。

2.权利要求1的自微乳化组合物，其中的活性组分、乳化剂、助乳化剂、其它油和/或其他可药用辅料的重量比为1∶1～30∶1～30∶0～30。

3.权利要求2的自微乳化组合物，其中的活性组分、乳化剂、助乳化剂、其它油和/或其他可药用辅料的重量比为1∶1～20∶1～20∶0～20。

4.权利要求3的自微乳化组合物，其中的活性组分、乳化剂、助乳化剂、其它油和/或其他可药用辅料的重量比为1∶1～15∶1～15∶0～10。

5.权利要求1-4任一项的自微乳化组合物，其中活性组分选自大蒜素、薄荷油、川芎挥发油、肉桂油、红花油、桔油、苍术油、莪术油、山苍子油、当归精油、片姜黄挥发油以及它们的混合物。

6.权利要求1-4任一项的自微乳化组合物，其中的乳化剂选自：聚氧乙烯化的天然或氢化植物油、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、失水山梨醇脂肪酸酯、磷脂，以及它们的混合物。

7.权利要求1-4任一项的自微乳化组合物，其中的助乳化剂选自：乙醇、丙二醇、甘油、低分子量的聚乙二醇、二乙二醇单乙醚、四氢糠醇聚乙二醇醚、二甲基异山梨醇，以及它们的混合物。

8.权利要求1-4任一项的自微乳化组合物，其中的其它油选自：天然的植物油或动物油、液体脂肪酸、脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯，以及它们的混合物。

9.权利要求1-8任一项的自微乳化组合物用于制备药物的用途。

10.权利要求9的用途，其中所述药物可经胃肠道、皮肤、粘膜或注射给药。

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