CN102166246A - 一种水包油型苍术油纳米乳口服液 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种水包油型苍术油纳米乳口服液，该纳米乳口服液液滴的直径在10～100nm之间，由下述重量百分比的原料制成：表面活性剂20％～37％、助表面活性剂2％～15％、油相0.2％～5％、苍术油0.1％～14％，余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％。本发明增强了苍术油的溶解度，提高了药物稳定性，提高了苍术油生物利用度，延缓其在体内的药物代谢时间，减少辅佐用量，降低生产成本，在医药领域有广阔的市场前景。

Description

一种水包油型苍术油纳米乳口服液

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种苍术油药物的新剂型，具体涉及一种透明稳定的水包油型苍术油纳米乳口服液。

背景技术

苍术(学名：Atractylodes lancea)为菊科苍术属的植物，多年生直立草本。苍术油是存在于苍术的根茎当中的挥发油，是苍术的有效成分，苍术油中含有多种成分，如苍术醇、苍术酮、苍术烯等等。苍术油具有广泛的药理活性，包括调节胃肠运动功能、抗溃疡、保肝、抑菌，治疗风寒湿痹，脚膝肿痛，痿软无力，雀目夜盲。另外还具有抗缺氧、中枢抑制、抗肿瘤、促进骨骼钙化及对心血管系统的影响等作用。苍术油是脂溶性药物，气香特异，味微甘、辛、苦，溶于浓酒精和有机溶媒中，不溶于水，不稳定易挥发。目前市售的主要有苍术油的胶囊、丸剂，而这些传统的剂型具有服用不方便，药物稳定性差，生物利用度低等缺陷，从而影响了苍术油疗效的发挥。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的问题与缺陷，提供一种溶解性好、载药量高、物理性质稳定、生物利用度高的水包油型苍术油纳米乳口服液。

实现上述发明目的的技术方案是水包油型苍术油纳米乳口服液，该纳米乳口服液液滴的直径在10～100nm之间，各组分用量为在下述重量百分比范围都具有较好的效果：

余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％。

制备本发明药物的配方优选重量百分比范围是：

余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％。

制备本发明药物的配方最佳重量百分是：

表面活性剂30％、助表面活性剂10％、油2％、苍术油8％、蒸馏水50％。

所述的表面活性剂为聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油、吐温-80和司盘-80中的任一种或几种的混合物。

所述的助表面活性剂为乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、1，3-丁二醇中的任一种或几种混合物。

所述油为肉豆蔻酸异丙酯、乙酸乙酯、液体石蜡、维生素E油、橄榄油中的任一种或几种的混合物。

在表面活性剂的选择上，本发明选用无毒性和生物相容性好的非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂在溶液中比较稳定，不易受强电解质、无机盐类的影响，也不易受酸碱的影响，并且与其他表面活性剂的相容性好，溶血作用较小。考虑到制备工艺的简单性，即纳米乳的易形成性和制备出来的纳米乳的稳定性，本发明选用HLB介于10～15之间的液态非离子型表面活性剂，或者与一种HLB＜10的非离子型表面活性剂复配。可选用的表面活性剂有聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油、吐温-80和司盘-80中的任一种或几种的混合物。

在助表面活性剂的选择上，助表面活性剂能调节表面活性剂的HLB，并且能够降低油水界面张力，纳米乳多选短链醇和中链醇为助表面活性剂，本发明选用的助表面活性剂为乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、1，3-丁二醇中的任一种或几种混合物。

本发明根据当乳化油相所需的表面活性剂的HLB与表面活性剂相近时，所形成的乳状液稳定的原则，选用的油脂有肉豆蔻酸异丙酯、乙酸乙酯、液体石蜡、维生素E油、橄榄油中的任一种或几种的混合物。这些油在常温下呈液态、无不良气味。

本发明的水包油型苍术油纳米乳口服液的配方是通过以下方法确定的：

1)表面活性剂相的配制按配方比例称取表面活性剂和助表面活性剂进行复配，计算该体系的HLB值，充分搅拌均匀，常见的乳化剂的HLB值可以在一些化工手册中查到，如化工出版的《化学产品手册》。由于表面活性剂的亲水亲油平衡(HLB)值具有加合性，可用质量平均法求出表面活性剂的HLB值。例如，两种表面活性剂A、B混合后，其混合表面活性剂的亲水亲油平衡值HLB_ab值为：

HLB_ab＝(W_a×HLB_a+W_b×HLB_b)/(W_a+W_b)

式中W_a，W_b-混合表面活性剂A、B的质量；

HLB_a，HLB_b-表面活性剂A、B的HLB值。

2)油相的配制根据表面活性剂相的HLB值，选择一种或几种油，调节其比例，使其乳化所需的HLB值与表面活性剂相的HLB相近。

3)按9∶1～1∶9的规律改变表面活性剂相和油相的比例，向其中加入配方比例的苍术油，搅拌使之全部溶解，在20℃～25℃缓慢加蒸馏水充分搅拌，直至形成澄清透明、粘度小且具有流动性的黄色或无色透明的O/W型纳米乳状液。

本发明经透射电子显微镜检测，液滴直径分布在10nm～100nm，外观为黄色或无色透明液体，具有很好的稳定性：

1、经时稳定性

经时稳定性是指纳米乳口服液在室温自然变化条件下贮藏时，外观随时间延长而发生变化的程度。该苍术油纳米乳口服液持久透明，未发现浑浊或沉淀，则说明经时稳定性好。这是评价纳米乳口服液的一个重要指标。

2、热贮稳定性

将该苍术油纳米乳口服液置于试管，密封，置于37℃恒温水浴箱中贮存14天，该液热贮后外观透明。

3、抗冷冻稳定性

将该苍术油纳米乳口服液在冰箱中-4℃保存一周后。恢复至室温。如果纳米乳口服液在-4℃成固体，恢复至室温，恢复至透明，且放置一周后继续透明，则认为抗冷冻性好。

4、加速稳定性

将该苍术油纳米乳口服液置于试管，密封，在15000r/min的转速下离心2分钟，没有分层，仍澄清透明。

本发明的水包油型苍术油纳米乳口服液具有调节胃肠运动功能、抗溃疡、保肝、抑菌，治疗风寒湿痹，脚膝肿痛，痿软无力，雀目夜盲。另外还具有抗缺氧、中枢抑制、抗肿瘤、促进骨骼钙化及对心血管系统的影响等作用。用于治疗慢性胃炎、溃疡病、胃肠功能紊乱、消化不良、口淡乏味、上腹闷塞、苔腻，关节炎、痛风的关节肿胀疼痛，雀盲、视物昏涩。用法：口服，一次3g，一日两次。

以下通过药效学试验和对比试验来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。

试验例1苍术油纳米乳口服液抗胃溃疡药效与其他制剂的对比试验

选取年龄、体重基本相同的昆明种雄性小鼠12只，单笼禁食24h后，灌胃无水乙醇0.08ml/10g体重，建立胃溃疡模型。平均分为4组，第一组不给与任何治疗措施。第二组用苍术油软胶囊(每粒含8mg苍术油)治疗，小鼠每天服用2次，每次一粒，用开口器辅助，将胶囊给小鼠灌服。第三组用云南白药集团天紫红药业有限公司生产的国药准字Z20025063香砂平胃散治疗，一次8mg，一日两次。第三组用本发明的苍术油纳米乳口服液治疗，小鼠每只每天服用0.2g(含苍术油15mg)，2d后，将动物处死，取出胃，放入甲醛溶液中固定，2h后沿胃大弯剪开胃，以卡尺测量溃疡面积，计算出给药各组的溃疡抑制百分率。

表1苍术油纳米乳口服液的药效与其他制剂的对比试验结果

表1说明了苍术油纳米乳口服液治疗胃溃疡的疗效优于苍术油软胶囊和香砂平胃散。

试验例2苍术油纳米乳抗风湿性关节炎药效与其他制剂的对比试验

选临床上确诊风湿性关节炎患者48例，分为两个治疗组，第一组为苍术油软胶囊(每粒含8mg苍术油)治疗组，共24例，男10例，女14例，年龄45～73岁，平均年龄55.6岁，每人每天口服4粒胶囊治疗。第二组为苍术油纳米乳口服液(苍术油含量为80mg/g)治疗组，共24例，男15例，女9例，年龄48～68岁，平均年龄60.5岁，每人每天口服0.1g苍术油纳米乳口服液2次治疗。以上2组均配合常规使用的抗生素。结果第一组24例中，使用2天后显效10例，有效9例，无效5例，显效率41.67％，总有效率79.17％，使用7天后显效14例，有效7例，无效3例，显效率58.33％，总有效率87.5％。第二组24例中，使用2天后，显效14例，有效8例，无效2例，显效率58.33％，总有效率91.66％。使用7天后显效18例，有效5例，无效1例，显效率75％，总有效率95.8％。可以明显看出苍术油纳米乳口服液的抗风湿性关节炎效果优于苍术油软胶囊，而且用量少。

本发明的水包油型苍术油纳米乳口服液，与现有技术相比，具有以下

优点：

1)热力学稳定性高。制备时操作比较简单，不分相、不沉淀，贮存稳定性提高；

2)透光性好，任何不均匀性或沉淀物的存在易被发现，感观品质提高；

3)防腐性能提高，因为分散相液体比较小，能防止细菌的侵入，同时增加一些有效成分的溶解度；

4)具有良好的增溶作用，可以有效的提高难溶性药物的溶解度；

5)能提高苍术油的溶解性，延缓苍术油的消退时间，从而提高了苍术油的生物利用度；

6)方法工艺简单，适合规模化生产。

具体实施方式

以下通过发明人给出的实施例来进一步阐述本发明苍术油纳米乳口服液的制备方法。

实施例1

精确称取吐温-80 2.5g，乙醇0.2g，橄榄油0.02g，苍术油0.3g，在25℃室温条件下，手动搅拌将其充分混合均匀，然后向其中缓慢加入蒸馏水，边加蒸馏水边手动搅拌，开始时体系黏度较小，随着蒸馏水量的增加，体系会变黏稠，此时体系可能会出现液晶态或油包水型纳米乳，继续滴加并不断搅拌，当体系突然变稀时，此时产生的即是稳定的黄色透明水包油型苍术油纳米乳口服液，其各组分总重为10g。

实施例2配方如下

RH-40 3.0g、乙醇1.0g、液体石蜡0.3g、苍术油0.4g、蒸馏水5.3g。

实施例3配方如下

吐温-80 3.0g、乙醇0.8g、乙酸乙酯0.1g、苍术油1.4g、蒸馏水4.7g。

实施例4配方如下

吐温-80 2.25g、司盘-80 0.75g、乙醇1.5g、液体石蜡0.15g、苍术油0.35g、蒸馏水5.0g。

实施例5配方如下

吐温-80 3.0g、乙醇0.4g、丙三醇0.2g、肉豆蔻酸异丙酯0.1g、苍术油0.3g、蒸馏水6.0g。

实施例6配方如下

吐温-80 3.0g、乙醇0.8g、1，2-丙二醇0.2g、维生素E油0.2g、苍术油0.8g、蒸馏水5.0g。

实施例7配方如下

RH-40 3.5g、乙醇0.4g、肉豆蔻酸异丙酯0.1g、乙酸乙酯0.2g、苍术油1.0g、蒸馏水4.8g。

实施例8配方如下

吐温-80 3.4g、乙醇0.5g、乙酸乙酯0.1g、苍术油1.2g、蒸馏水4.8g。

实施例9配方如下

吐温-80 2.0g、RH-40 0.9g、乙醇0.65g、1，3-丁二醇0.5g、乙酸乙酯0.2g、苍术油0.25g、蒸馏水5.5g。

实施例10配方如下

吐温-80 2.5g、乙醇0.4g、乙酸乙酯0.4g、苍术油0.1g、蒸馏水6.6g。

实施例11配方如下

RH-40 2.0g、乙醇0.7g、维生素E油0.1g、苍术油0.2g、蒸馏水7.0g。

实施例12配方如下

RH-40 3.7g、乙醇0.8g、乙酸乙酯0.2g、苍术油0.2g、蒸馏水5.1g。

Claims (3)

1.一种水包油型苍术油纳米乳口服液，其特征在于，该纳米乳口服液液滴的直径在10～100nm之间，由下述重量百分比的原料制成：

表面活性剂20％～37％、助表面活性剂2％～15％、油相0.2％～5％、苍术油0.1％～14％，余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％；

所述的表面活性剂是RH-40、吐温-80和司盘-80中的任一种或几种的混合物；

所述的助表面活性剂是乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、1，3-丁二醇中的任一种或几种混合物；

所述油是肉豆蔻酸异丙酯、乙酸乙酯、液体石蜡、维生素E油、橄榄油中的任一种或几种的混合物。

2.根据权利要求1所述的水包油型苍术油纳米乳口服液，其特征在于，由下述重量百分比的原料制成：

表面活性剂20％～35％、助表面活性剂4％～10％、油相0.2％～4％、苍术油0.1％～10％，余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％。

3.一种水包油型苍术油纳米乳口服液，其特征在于，由下述重量百分比的原料制成：

表面活性剂30％、助表面活性剂10％、油2％、苍术油8％、蒸馏水50％。