CN1748777A - 一种中药挥发油自微乳化纳米组合物及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种中药挥发油自微乳化纳米组合物及制备方法。本发明的中药挥发油自微乳化纳米组合物的组分和重量百分比含量为：中药挥发油0.2－40％，表面活性剂0.4－80％，助表面活性剂0－40％，水0－99.40％。本发明将自微乳化纳米技术与中药挥发油结合起来，药物可在体内自乳化成纳米大小，如口服软胶囊、口服液等；或在体外以纳米制剂的形式存在如以无菌溶液形式存在，制备成注射剂、吸入溶液等。所制备的自微乳化纳米组合物在降低药物刺激性和毒性的同时提高药物吸收速率和透粘膜能力，进而提高药物的生物利用度，增强药物的疗效，改善患者用约的顺应性。

Description

一种中药挥发油自微乳化纳米组合物及制备方法

技术领域

本发明涉及一种中药挥发油自微乳化纳米组合物及制备方法。

背景技术

中药中存在的挥发油是一类具有生物活性的成分，亦称为精油。通常它是从中药中用水蒸气蒸馏所得的与水不相溶的挥发油状成分的总称。挥发油在通常情况下是具有特殊浓烈气味的油状液体，在常温下可以挥散，可以溶于浓乙醇和大多数有机溶剂，几乎不溶于水；对空气、日光及温度的影响较敏感，易于分解变质。且挥发油与生物膜的亲和性差，从而影响疗效，其异臭导致患者不易接受。研究及临床应用中以口服制剂最多，主要采用将其制成胶丸剂(艾叶油胶丸)、微囊片(荆条叶挥发油微囊片)、β环糊精包合物、微粉硅胶干乳等进行给药。

从1976年Birrenbach等人提出纳米粒和纳米囊的概念到现在，纳米技术的研究已成为药学领域的研究热点之一，产生了纳米囊给药系统，包括纳米粒(Nanoparticles，NP)，纳米球(Nanoshere，NS)，纳米囊(Nanocapsules，NC)，纳米胶束(Nano-liposomes，NL)和纳米乳剂(Nano-emulsion，NE)等。纳米作为载体分别应用于抗肿瘤药、抗感染药、多肽和蛋白类药物的给药中，具有增加药物的吸收、控制药物的释放、改变药物的体内分布特征、改变药物的膜转运机制等特点。

在药学领域众多纳米技术研究中，除中药单体有所涉及外，中药复方纳米制剂的研究则寥寥无几，而挥发油的研究远落后于其他类型的药物。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是公开一种中药挥发油自微乳化纳米组合物及制备方法，以满足临床应用的需要。

本发明的技术构思是这样的：

本发明从挥发油特点和药理作用出发，采用自微乳化纳米技术，将油性药物制成可自微乳化的纳米组合物。该组合物口服后，可在消化液中自微乳化成粒径在纳米尺度内的乳粒；或直接与水相混合，使得挥发油包裹在纳米囊内，制得可加水性介质稀释的、低粘度和低表面张力的微乳，避免了常规乳剂稀释时的破乳，并使得分散度增加了10倍以上，在降低药物刺激性的同时提高药物吸收速率和透粘膜能力，进而提高药物的生物利用度。

纳米乳剂(Nanoemulsion)是指乳滴的直径大小处在纳米尺度的一种特殊的乳剂。1985年，Shah提出的微乳定义为：微乳液为两种互不相容的液体，在表面活性剂分子界面膜的作用下生成的热力学稳定的、各向同性的、透明的分散体系。

本发明的中药挥发油自微乳化纳米组合物的组分和重量百分比含量为：

中药挥发油    0.2-40％

表面活性剂    0.4-80％

助表面活性剂  0-40％

水            0-99.40％。

所述中药挥发油包括柴胡油、肉桂油、牡荆油、菖蒲油、松节油、桉油、细辛挥发油、莪术挥发油、鱼腥草挥发油、姜黄挥发油、泽南挥发油、霍香挥发油、紫苏叶挥发油、厚朴挥发油、丁香油、鸦胆子油、大蒜精油、八角茴香油、艾叶挥发油和椒目挥发油中的一种或一种以上；

上述中药挥发油可以采用常规的水蒸气蒸馏提取，也可以采用超临界提取的方法提取(同《中药材》1995，18(1)：569-572，葛发欢等.超临界提取CO₂萃取黄花蒿中挥发性成份的研究；《中药材》1996，27(1)：15-17，崔刚等.月见草的超临界流体萃取及质量研究)。

所述及的表面活性剂选用聚山梨酯、泊洛沙姆、卖泽(Mjri)、苄泽(Brij)、卵磷脂、大豆磷脂、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、蔗糖酯、聚氧乙烯蓖麻油缩合物中的一种或数种；

所述及的助表面活性剂为天然提取的胶类物质、人工合成的高分子材料、乙醇、丙二醇中的一种或数种，所述天然提取的胶类物质选用海藻酸盐、阿拉伯胶、虫胶、壳聚糖、西黄蓍胶、果胶、琼脂等，所述人工合成的高分材料选用羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素等。

发明人发现，为了获得自微乳化的效果，表面活性剂和助表面活性剂与中药挥发油的比例是十分关键的。虽然大量的表面活性剂和助表面活性剂有助于自微乳化效果，但是它们本身具有一定毒性，过多加入会产生副作用。在不影响自微乳化效果的前提下，优选表面活性剂的加入量是挥发油的1～2倍，同时按照处方需要和挥发油以及各个表面活性剂的特点，加入适量的助表面活性剂。

本发明中药挥发油自微乳化纳米组合物的制备方法包括如下：

将中药挥发油、表面活性剂和助表面活性剂按处方比例混合后搅拌，在搅拌过程中可以使用超声或者高速匀浆机加快中药挥发油、表面活性剂和助表面活性剂的混合，待这三个组分混合均匀后按处方要求加入所需的水混合均匀。

本发明的技术特点在于：首次将自微乳化纳米技术与中药挥发油结合起来，药物可在体内自乳化成纳米大小，如口服软胶囊、口服液等；或在体外以纳米制剂的形式存在如以无菌溶液形式存在，制备成注射剂、吸入溶液等。所制备的自微乳化纳米组合物在降低药物刺激性和毒性的同时提高药物吸收速率和透粘膜能力，进而提高药物的生物利用度，增强药物的疗效，改善患者用药的顺应性。

附图说明

图1是实施例1的油相、水相、表面活性剂相的三相图。

具体实施方式

实施例中的中药挥发油均采用文献公开的方法进行制备。可以采用常规的水蒸气蒸馏提取，也可以采用超临界提取的方法提取(同《中药材》1995，18(1)：569-572，葛发欢等.超临界提取CO₂萃取黄花蒿中挥发性成份的研究；《中药材》1996，27(1)：15-17，崔刚等.月见草的超临界流体萃取及质量研究)。

                       实施例1

取艾叶油2g、细辛油1g混合均匀待用。加入聚氧乙烯氢化蓖麻油3g、聚山梨酯1g，混均后，加水200g，边加边搅拌，待澄清后用0.2um微孔滤膜过滤，按所需剂量分装入棕色玻璃瓶即获得本发明所述吸入溶液。

图1是油相、水相、表面活性剂相的三相图。1为微乳区，2为凝胶区。

由图1可见，在凝胶区2中，三相混合物为不能自由流动的几乎透明的半固体，该半固体放入水中，可自乳化成粘度与水近似的、可自由流动的、略带或不带蓝色荧光的液体，挥发油在该液体中以纳米尺寸分散(＜200nm)；在微乳区1内，含药液滴以纳米大小(200nm以内，更优选为100nm以内)，为粘度与水近似的、可自由流动的、略带或不带蓝色荧光的液体。

                           实施例2

取艾叶油2g、椒目油10g混合均匀待用。加入聚氧乙烯氢化蓖麻油15g、聚山梨酯5g，混均后，加水200g，边加边搅拌，待澄清后用0.2um微孔滤膜过滤，按所需剂量分装入棕色玻璃瓶即获得本发明所述吸入溶液，具有迅速缓解哮喘的作用。

                           实施例3

取广霍香油5.4g、紫苏叶油2.6g，混合均匀。加入聚山梨酯4g、聚氧乙烯氢化蓖麻油6g用高速匀浆机匀化10分钟。加入水300g、倒入前配的挥发油混合液，继续匀浆20分钟。用0.45um微孔滤膜过滤后按所需剂量装入棕色玻璃瓶即获得本发明中药挥发油自微乳化纳米组合物的口服液。本处方在制剂工艺中避免了使用有机溶剂，从而减少了对环境的污染，降低了生产成本。

                       实施例4

取大蒜精油30g、聚山梨酯37.5g、苄泽7.5g将三个组分充分混合，超声30分钟待混合均匀，按所需要剂量使用自动旋转轧囊机压制软胶囊，即获得本发明的大蒜精油软胶囊。

                       实施例5

将松节油20g、表面活性剂卵磷脂55g和聚氧乙烯氢化蓖麻油65g混合，超声10分钟，加入水10g混合均匀后按所需剂量装入棕色玻璃瓶，用轧口机轧上手动喷雾阀即得外用的松节油喷雾剂。

                       实施例6

取表面活性剂聚氧乙烯氢化蓖麻油25g、聚山梨酯25g、助表面活性剂甘油40g，混合均匀，搅拌，加入牡荆油10g高速匀浆机匀化10分钟，待混匀后按所需要剂量使用自动旋转轧囊机压制软胶囊，即获得本发明的牡荆油软胶囊。

                       实施例7

取鸦胆子油12g、表面活性剂聚山梨酯10g、聚氧乙烯氢化蓖麻油12g、助表面活性剂乙醇0.05g、水500g，制剂工艺同实施例二，即获得本发明的鸦胆子油口服微乳。

                       实施例8

本实施例中各原料的用量如下：

挥发油：柴胡油30g、

表面活性剂：大豆磷脂20g、甘油10g、泊罗沙姆12g

助表面活性剂：乙醇1g、丙二醇1g、

生理盐水30g

制备方法将大豆磷脂20g、甘油10g、泊罗沙姆12g、乙醇1g、和丙二醇1g，搅拌均匀后加入柴胡油油30g，高速匀浆机匀化15分钟，加生理盐水水300g，混合均匀后用0.2um微孔滤膜过滤，按所需剂量装入安瓿中高温灭菌后，即获得本发明中药挥发油自乳化纳米组合物的注射剂。

                         实施例9

本实施例中各原料的用量如下：

挥发油：姜黄油25g、

表面活性剂：十二烷基硫酸钠20g、单硬脂酸甘油酯20g、蔗糖酯10g、

水500g

制备方法同实施例2，制备姜黄油口服液。

                         实施例10

本实施例中各原料的用量如下：

挥发油：鱼腥草挥发油12g、

表面活性剂：大豆磷脂24g、

生理盐水6000g

制备方法同实施例7，制备鱼腥草注射液

                         实施例11

本实施例中各原料的用量如下：

挥发油：厚朴挥发油18g、

表面活性剂：卖泽36g、

助表面活性剂：乙醇25g、丙二醇25g、

水750g

制备方法同实施例2，可得厚朴油口服液。各实施例中水相、油相、表面活性剂及助表面活性剂比例。

        挥发油        表活剂          助          水

        1.45％        1.93％        0.00％      96.62％

        5.17％        8.62％        0.00％      86.21％

        2.52％        3.14％        0.00％      94.34％

        40.00％       60.00％       0.00％      0.00％

        13.33％       80.00％       0.00％      6.67％

        10.00％       50.00％       40.00％     0.00％

        2.25％        4.12％        0.01％      93.62％

        28.85％       40.38％       1.92％      28.85％

        4.35％        8.70％        0.00％      86.96％

        0.20％        0.40％        0.00％      99.40％

        2.11％        4.22％        5.85％      87.82％

实施例1在样品制备完成后，按照呼吸系统用药新药报批关于药效学的试验指导原则进行药效学试验。

(一).镇咳作用

[操作步骤]

将小白鼠置于500ml玻璃钟罩内，通过空气压缩机连接玻璃喷雾头，以400mmHg恒压将氨水(25～28％氢氧化铵)均匀地喷入钟罩内，喷雾5秒钟，然后观察和记录小白鼠的咳嗽潜伏期和2分钟内咳嗽次数。

[实验分组]

小鼠随机分组，每组15只，每次实验均设对照组及阳性药物对照组，选用咳必清(15～25mg/kg)作为阳性药物。

[实验结果]

组别	动物数	剂量(g/kg)	咳嗽潜伏期(min)	2min咳嗽次数
					生理盐水咳必清吸入溶液吸入溶液	15151515	4.0838.5154	2.69±0.544.34±0.504.23±1.367.75±1.69	15.6±2.269.12±1.3910.28±2.356.25±4.10

由表可知，本品能明显延长小鼠的咳嗽潜伏期，并显著减少一定时间内的咳嗽次数，与阴性对照组比较差异非常显著(P＜0.01)。

(二).平喘作用

[基本原理]

具有支气管收缩作用的药物如组胺、乙酰胆碱等，以气雾法给予豚鼠吸入，可引起豚鼠气道痉挛，造成喘息、窒息、从而导致动物抽搐而跌倒。这种药物性哮喘豚鼠模型可用于观察药物的平喘作用(主要是支气管扩张作用)。本法具有简便，结果可靠的特点。

[操作步骤]

引喘装置：由空气压缩机、超声雾化器、水银检压计、底座和4L的玻璃钟罩构成雾室。

幼年豚鼠(体重＜200g)，雌雄均可，分别仿佛玻璃钟罩中，以400mmHg的压力喷入2％氯化乙酰胆碱和0.1％磷酸组织胺等容积混合液15秒钟。喷雾停止后，观察豚鼠引喘潜伏期(即从喷雾开始到哮喘发作、呼吸极度困难、直至抽搐跌倒的时间)，与发生抽搐的动物数。豚鼠应预先挑选，引喘潜伏期＞120秒者不选。取经测定引喘潜伏期合格的豚鼠，次日在引喘前先吸入受试药物，用药后观察引喘潜伏期与发生抽搐的动物数。比较用药前后的变化。

[实验分组]

豚鼠随机分对照组与用药组，每组8只。用药组3组，对照组1组，阴性对照组1组。采用吸入法给药。

[实验结果]

组别	动物数	剂量(g/kg)	抽出症状产生时间(s)
				生理盐水氯化铵吸入溶液吸入溶液	8888	0.8515.463.8	56.5±3.460.9±3.968.2±5.276.9±5.4

由表可知，中药超声雾化剂大剂量给药组能显著地延长豚鼠的致喘时间，说明具有显著的平喘作用。

实施例8在样品制备完成后，按照神经系统用药新药报批关于药效学的试验指导原则进行药效学试验。

[操作步骤]

大鼠18只随机分3组，静脉注射药物或水，药后1小时皮下注射10％酵母悬液10ml/kg，在第3、4、5、10、24小时各测一次，以不同时间的体温与基础体温的温度差表示药物作用强度，结果见下表。

[实验结果]

组别	剂量(ml/kg)	动物数	体温差值(℃)
								3h	4h	5h	10h	24h
			生理盐水注射剂注射剂	12	666	0.83±0.76-1.85±0.88-0.92±0.86	1.02±0.64-1.85±0.90-0.03±0.54						1.25±0.52-0.37±1.390.38±0.40	1.12±0.22-0.32±0.71-0.07±0.36	1.10±0.270.38±0.390.78±0.26

结果表明，本发明制剂对大鼠由于酵母菌所引起的体温升高有明显的解热作用，起效快，至24小时仍有疗效。

Claims (5)

1.一种中药挥发油自微乳化纳米组合物，其特征在于，组分和重量百分比含量为：

中药挥发油    0.2-40％

表面活性剂    0.4-80％

助表面活性剂  0-40％

水            0-99.40％。

2.根据权利要求1所述的中药挥发油自微乳化纳米组合物，其特征在于，所述中药挥发油包括柴胡油、肉桂油、牡荆油、菖蒲油、松节油、桉油、细辛挥发油、莪术挥发油、鱼腥草挥发油、姜黄挥发油、泽南挥发油、霍香挥发油、紫苏叶挥发油、厚朴挥发油、丁香油、鸦胆子油、大蒜精油、八角茴香油、艾叶挥发油和椒目挥发油中的一种或一种以上。

3.根据权利要求1所述的中药挥发油自微乳化纳米组合物，其特征在于，所述及的表面活性剂选用聚山梨酯、泊洛沙姆、卖泽(Mjri)、苄泽(Brij)、卵磷脂、大豆磷脂、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、蔗糖酯、聚氧乙烯蓖麻油缩合物中的一种或数种。

4.根据权利要求1所述的中药挥发油自微乳化纳米组合物，其特征在于，所述及的助表面活性剂选自乙醇、丙二醇、海藻酸盐、阿拉伯胶、虫胶、壳聚糖、西黄蓍胶、果胶、琼脂、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素中的一种或其混合物。

5.制备权利要求1～4任一项所述的中药挥发油自微乳化纳米组合物的方法包括如下步骤：将中药挥发油、表面活性剂和助表面活性剂按处方比例混合后搅拌，然后加入水混合均匀。