CN1891287A - 一种纳米复方麝香注射制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种纳米复方麝香注射制剂及其制备方法；药理实验表明，本发明纳米复方麝香注射制剂能很好地透过血脑屏障，具有缓释作用，且疗效比现有注射制剂有显著提高；质量标准考察实验表明，本发明制剂分散性好、包封率高、载药量大；安全性评价实验表明，本发明制剂具有很好的注射给药安全性。

Description

一种纳米复方麝香注射制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于中药制药技术领域，具体涉及一种纳米复方麝香注射制剂及其制备方法。

背景技术

纳米中药主要是指运用纳米技术制造的，粒径小于100纳米的中药有效成分、有效部位、原药及复方制剂。纳米中药的制备是研究纳米中药最基础的，也是最重要的问题。将纳米技术引入中药的研究时，必须考虑中药组方的多样性、中药成分的复杂性，例如：中药单味药可分为矿物药、植物药、动物药和菌物药等，中药的有效部位和有效成分又包括无机化合物和有机化合物、水溶性成分和脂溶性成分等。因此，针对不同的药物，在进行纳米化时必须采用不同的技术路线。纳米中药与中药新制剂关系十分密切，如何在中药理论的指导下进行纳米中药新制剂的研究，将中药制成高效、速效、长效、计量小、低毒、服用方便的现代制剂，也是进行中药纳米化时必须考虑的问题。

目前，纳米技术在中药研究中存在的问题也不能忽视的。第一，纳米中药的制备困难：我国虽已制备一些纳米级的中药，可是由于中药品种繁多，成分复杂，不同的成分由于其作用部位、作用机制及作用缓急的不同而要求其粒径大小、载体成分及给药剂量均有可能不同。同时纳米中药应该有它自己的一套质量标准，使其生产规范化。第二，中药在纳米级粉碎后，纳米微粒表面积变大，由于纳米微粒表面的活性使他们很容易团聚在一起，这给纳米微粒的收集及其药效的稳定性带来很大的困难。

现代中药的研究就是要在继承中药传统的基础上，充分利用现代科技手段，使中药具有先进的生产工艺和现代剂型，做到“有效、安全、可控”，将纳米技术应用于中药领域是现代中药发展的重要方向之一。纳米中药一般不是简单地将中药材进行粉碎至纳米量级，而是针对组成中药方剂的某味药的有效部位甚至是有效成分进行纳米技术加工处理，赋予传统中药以新的功能，如：提高生物利用度，增强靶向性；降低毒副作用；呈现新的药效，拓宽原药的适应证；丰富中药的剂型选择；减少用药量，节省中药资源等。

同传统中药相比，纳米中药具有以下特点：①提高了药物的利用度，减少用药量。②增强药物的靶向性。③具有缓释功能，将中药纳米粒进行一定的表面修饰后，可能使中药具有缓释作用。④呈现新的药效，拓宽原药适应症，中药加工至纳米尺寸时，由于其量子尺寸等效应导致其物理、化学特性的改变，从而可使中药呈现出新功能。⑤丰富中药的剂型选择，提升传统给药途径。

徐辉碧等检索了1998年～2000年美国专利中涉及纳米科技的专利，发现该类专利与生物医学相关的专利占总数的80％以上，杨孟君在2001年一年内申请了940多件纳米中药的专利，但其申请的大部分都是中药原料药进行纳米粉碎，其专利实用性不强。

目前纳米中药的研究主要集中于利用纳米技术对少数成分比较明确的单体有效成分进行纳米处理制成纳米制剂，或将原料药直接粉碎成纳米级，对大部分中药的纳米制剂研究还很少，主要是因为中药有效成分和有效部位特别是中药复方中有效部位本身就是一个“黑匣子”，中药中真正起药理作用的有效成分或有效部位研究本身就是一个难题，而且由于中药成分比较复杂，所以将其制备成纳米制剂需要克服的困难较多，因此，中药纳米制剂及技术是医药科研工作者的重要研究课题。

复方麝香注射液《国家中成药标准汇编》(经络肢体脑系分册)是以麝香、郁金、广藿香、石菖蒲、冰片、薄荷脑为原料制成的注射液，具有豁痰开窍、醒脑安神功效，用于痰热内闭所致的中风昏迷；其主药有效成分为药材中的挥发性成分。自上市以来，在临床上虽然取得了一定的治疗效果，但是存在一个很大的问题，即药物透过血脑屏障的量很小，很难达到有效的血药浓度，所以治疗效果并不是很理想。制剂中的有效成分在水中的溶解性很差，因而加入了大量的聚山梨酯80作为增溶剂，但是聚山梨酯80的增溶效果很有限，所以有效期内制剂很容易产生浑浊和沉淀而变质；增溶剂的大量使用使得制剂在治疗过程中伴有严重的不良反应。所以，提高复方麝香注射液的疗效的同时，增强其稳定性，降低其不良反应的发生，是急待解决的问题。

在专利检索中未发现有关纳米复方麝香注射制剂的任何报道。

发明内容

为了提高现有复方麝香注射液的疗效，本发明研究人员经过大量的实验，研制出一种纳米复方麝香注射制剂。药理实验表明，本发明纳米复方麝香注射制剂能很好的透过血脑屏障，具有缓释作用，疗效比现有复方麝香注射液有显著提高(对比实验见药理实施例1)；质量标准考察实验结果表明，本发明纳米注射制剂分散性好、包封率高、载药量大；安全性评价实验结果表明，本发明具有很好的注射给药安全性。

本发明的一个目的是公开一种纳米复方麝香注射制剂。

本发明的另一个目的是公开上述纳米复方麝香注射制剂的制备方法。

本发明通过以下技术方案实现：

一、制备方法

(一)主药的制备

按照《国家中成药标准汇编》(经络肢体脑系分册)中复方麝香注射液项下制法中的方法收集的麝香、广藿香、郁金、石菖蒲的重蒸馏液，用醋酸乙酯萃取，醋酸乙酯萃取液回收醋酸乙酯后与冰片、薄荷脑混合得主药。

(二)主药混悬液的制备

将主药1重量份、脂质5-7重量份和乳化剂1-2重量份，在通氮气条件下加热至60-90℃，得到组分A；将吐温-80 0.5重量份和泊洛沙姆0.5重量份的水溶液，加热至与组分A相同的温度，得到组分B；在搅拌条件下将组分A加入到组分B中，制成粗乳，在60-90℃通氮气条件下用高压乳匀机在41.4MPa压力下乳匀5次，充氮气分装后，迅速冷却，即得。

(三)制剂的制备

水针制剂的制备：将上述主药混悬液加入适量注射用水和稳定剂，调pH值为5.0-7.0，用0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，制备成每支2ml的水针制剂。

输液制剂的制备：将上述主药混悬液加入适量注射用水和稳定剂，加入氯化钠或葡萄糖调等渗，调pH值为5.0-7.0，用0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，制备成每瓶100ml的输液制剂。

粉针制剂的制备：将上述主药混悬液加入适量注射用水，再加入水溶性注射用药用辅料，调pH值为5.0-7.0，用0.22μm微孔滤膜过滤，干燥，制备成粉针制剂。

上述制备方法中，脂质、乳化剂、助乳化剂统称为载体。

上述制备方法中，脂质为三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三窬酸甘油酯、Witepsol W35、Witepsol H35、Witepsol H42、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、棕榈酸中的一种或几种；优选为三棕榈酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯。

上述制备方法中，乳化剂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂及磷脂酰胆碱的一种；优选为蛋黄卵磷脂。

上述制备方法中，泊洛沙姆、吐温-80为助乳化剂。

上述制备方法中，温度优选为70-80℃。

上述制备方法中，所述的稳定剂为聚乙烯吡咯烷酮。

上述制备方法中，所述的水溶性注射用药用辅料选自甘露醇、右旋糖苷、果糖、葡聚糖、乳糖中的一种或几种。

虽然将主药制备成纳米药物均可以增加透过血脑屏障的药物的量，但是透过血脑屏障的药物量要达到具有治疗作用的血药浓度，并不是将主药简单的制备成纳米药物就可以达到的，因为载体在其中起着至关重要的作用。为了使得本发明纳米复方麝香注射制剂中的主药通过血脑屏障后达到有效血药浓度并具有缓释的作用，同时分散性好、包封率高、载药量大，本发明研究人员对制备纳米药物中常用的脂质、乳化剂、助乳化剂进行了优选。上述每种制备方法中所用的脂质、乳化剂、助乳化剂的用量和种类就是本发明研究人员优选得到的，最终使得本发明纳米复方麝香注射制剂具有很好的治疗作用。

二、载体的优选

本发明优选实验以药物在脑脊液中的浓度为指标。具体实验方法为：取新西兰家兔，体重约2.5kg，雌雄不限。静脉注射给药，于给药后20分钟抽取0.5ml脑脊液进行实验。取脑脊液0.25ml加溶剂混悬15min后，静置15min，以10000r/min离心1min，取上清液20μl进样，以麝香酮为指标，用气相色谱法测定。

1、不同脂质对主药透过血脑屏障的影响

制备一系列药物，其中主药、乳化剂、助乳化剂的种类和用量相同，脂质按下表的设计进行安排。测定脑脊液中的药物浓度。实验结果见表1。

为了比较方便，将测定的兔脑脊液中的最大浓度计为100％。

       表1不同脂质对主药透过血脑屏障的影响

脂质	脑脊液中药物浓度(％)
		三硬脂酸甘油酯三棕榈酸甘油酯三肉豆蔻酸甘油酯三月桂酸甘油酯三窬酸甘油酯Witepsol W35Witepsol H35Witepsol H42单硬脂酸甘油酯硬脂酸棕榈酸无	87.6100.092.294.588.484.585.787.298.690.491.537.4

由上述实验结果可以看出，不同脂质对主药通过血脑屏障有影响，均可以增加主药对于血脑屏障的通透性，其中三棕榈酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯的作用效果最好。

2、不同乳化剂对主药透过血脑屏障的影响

制备一系列药物，其中主药、脂质、助乳化剂的种类和用量相同，乳化剂按下表的设计进行安排。测定脑脊液中的药物浓度。实验结果见表2。

为了比较方便，将测定的兔脑脊液中的最大浓度计为100％。

表2不同乳化剂对主药透过血脑屏障的影响

脂质	脑脊液中药物浓度(％)
		大豆卵磷脂蛋黄卵磷脂磷脂酰胆碱无	86.4100.080.642.4

由上述实验结果可以看出，不同乳化剂对主药通过血脑屏障有影响，均可以增加主药对于血脑屏障的通透性，其中蛋黄卵磷脂的作用效果最好。

3、不同助乳化剂对主药透过血脑屏障的影响

制备一系列药物，其中主药、脂质、乳化剂的种类和用量相同，助乳化剂按下表的设计进行安排。测定脑脊液中的药物浓度。实验结果见表3。

为了比较方便，将测定的兔脑脊液中的最大浓度计为100％。

   表3不同助乳化剂对主药透过血脑屏障的影响

脂质	脑脊液中药物浓度(％)
		泊洛沙姆吐温-80甘油泊洛沙姆∶吐温-80(1∶0.6)泊洛沙姆∶吐温-80(1∶0.8)泊洛沙姆∶吐温-80(1∶1.0)泊洛沙姆∶吐温-80(1∶1.2)泊洛沙姆∶吐温-80(1∶1.4)泊洛沙姆∶吐温-80(1∶1.6)无	90.890.278.493.695.410096.094.892.644.2

由上述实验结果可以看出，不同助乳化剂对主药通过血脑屏障有影响，均可以增加主药对于血脑屏障的通透性，其中泊洛沙姆和吐温-80的作用效果较好，当泊洛沙姆∶吐温-80为1∶1.0时作用效果最好。

4、乳化剂和助乳化剂用量比例的选择

本发明研究人员发现，脂质、乳化剂和助乳化剂的用量比例对于粒径有很大影响，因而对其进行了优选。

4.1乳化剂和助乳化剂用量比例的选择

制备一系列药物，其中主药、脂质的种类和用量相同，乳化剂和助乳化剂按下表的设计进行安排。测定了500个粒径，计算平均粒径。结果见表4。

表4乳化剂和助乳化剂用量比例的选择

乳化剂∶助乳化剂	平均粒径
		1∶0.31∶0.51∶1.01∶1.51.2.0	94493786102

由上述实验结果可以看出，当乳化剂和助乳化剂的用量比例为1∶0.5-1.0时，粒径较小，当乳化剂和助乳化剂的用量为1∶1.0时，粒径最小。

4.2脂质和乳化剂、助乳化剂用量比例的选择

制备一系列药物，脂质和乳化剂、助乳化剂的用量按下表的设计进行安排。测定了500个粒径，计算平均粒径。结果见表5。

表5脂质和乳化剂、助乳化剂用量比例的选择

脂质∶乳化剂+助乳化剂	平均粒径
		3∶24∶25∶26∶27∶28∶29∶210∶2	8468453448648298

由上述实验结果可以看出，当脂质和乳化剂、助乳化剂用量为5-7∶2时，粒径较小。

5、温度的选择

制备一系列药物，主药、脂质、乳化剂、助乳化剂的种类和用量相同，在不同温度下制备药物，以包封率为指标。结果见表6。

      表6温度的选择

温度(℃)	包封率(％)
		405060708090100	66.278.490.595.594.489.877.6

由上述实验结果可以看出，当温度在60-90℃时，包封率较好；当温度为70-80℃时，包封率最好。

三、质量标准考察

标准依据：《中国药典》2005年版附录XIX E“微囊、微球与脂质体制剂指导原则”中的方法。H-7000型透射电镜仪(日本Hitachi公司)；Zetamaster光子相关光谱仪(英国Malvern公司)；LC-10A高效液相色谱仪(日本岛津)；TGL-18G型台式高速离心机；5批本发明纳米复方麝香注射制剂由广东天之骄药物开发有限公司提供。

1、形态观察及粒径

将5批本发明纳米复方麝香注射制剂在透射电镜下进行形态观察，可见呈圆球体，大小较均匀，表面光滑，无粘连。根据光学显微照片测定了500个，平均粒径为36±14nm，最大粒径为90nm，最小粒径为10nm，且粒径分布符合正态分布规律。

2、包封率和载药量测定

采用气相色谱法，以麝香酮为指标进行含量测定。

用下述公式计算包封率和载药量：

包封率(％)＝(投药量-游离药物量)/投药量×100％；

载药量(％)＝(投药量-游离药物量)/纳米药物的重量×100％。

结果：5批本发明纳米复方麝香注射制剂的包封率为89.5-96.0％，载药量为7-12％。

3、稳定性考察

将本发明纳米复方麝香注射制剂分别置于小瓶内，密封。于冰箱(3-5℃)、室温(20-25℃)和37℃(RH75％)的环境中放置，于0、1、2和3月观测纳米药物的外观、大小、再分散性等。

结果：平均粒径和颜色均未见明显变化，不同条件下的药物再分散性保持良好，无聚合现象的发生。结果见表7。

                         表7稳定性实验结果

放置条件	观测指标	时间(月)
						0	1	2	3
		3-5℃	平均粒径(nm)颜色	36白色	36白色					35白色	34白色
20-25℃	平均粒径(nm)颜色					36白色	38白色	35白色	37白色
		37℃(RH75％)	平均粒径(nm)颜色	36白色	35白色					37白色	38白色

四、药理实施例

为了证实本发明纳米复方麝香注射制剂的治疗效果，本发明研究人员对本发明纳米复方麝香注射制剂进行了如下的药效学试验。

麝香、郁金、广藿香、石菖蒲、冰片、薄荷脑均为市售的同一批。阳性对照药复方麝香注射液按照《国家中成药标准汇编》(经络肢体脑系分册)中复方麝香注射液项下的制法制备而成；本发明纳米复方麝香注射制剂按上述方法制备而成；规格相同，样品均由广东天之骄药物开发有限公司提供。

1、脑脊液中药物浓度的测定

取新西兰家兔6只，体重约2.5kg，雌雄不限，分为2组，即复方麝香注射液组和本发明纳米复方麝香注射制剂组。静脉注射给药，于给药后不同时间抽取0.5ml脑脊液进行实验，取样时间分别为注射药物后的5min、10min、20min、30min、60min，120min。取脑脊液0.25ml加适量溶剂混悬15min后，静置15min，以10000r/min离心1min，取上清液20μl进样，以麝香酮为指标，用气相色谱法测定。结果见表8。

                      表8脑脊液中药物浓度的测定

组别	浓度(μg/g)
								5min	10min	20min	30min	60min	90min	120min

12

0.0160.040

0.0280.114

0.0220.098

0.0150.084

0.0060.072

-0.048

-0.036

注：1为复方麝香注射液，2为本发明纳米复方麝香注射制剂。“-”表示检测不出。

由以上实验可以看出，本发明纳米复方麝香注射制剂通过血脑屏障的药物量比现有复方麝香注射液有显著提高，说明本发明纳米复方麝香注射制剂透过血脑屏障的药物量明显增加，提高了脑组织中的血药浓度，因而会提高治疗效果；实验数据同时表明，本发明纳米复方麝香注射制剂在组织中具有很好的缓释作用，因而本发明纳米复方麝香注射制剂可以减少给药次数。

2、对小鼠自由活动的影响

取小鼠30只，体重18-22g，雌雄各半，随机分成对照组、复方麝香注射液和本发明纳米复方麝香注射制剂组。给药剂量为5g生药/kg，腹腔注射给药。给药前分别测定各鼠5min内活动次数。给药30min后测定各鼠5min内的自由活动次数，结果见表9。

           表9对小鼠的自由活动的影响(X±S)

组别	5min内小鼠活动数(次)	提高率(％)
			对照组复方麝香注射液组纳米复方麝香注射制剂组	155.7±9.6220.4±8.3**245.6±7.2**#	-41.657.7

注：与对照组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01，与复方麝香注射液组比较#P＜0.05。

由上表实验结果可以看出，本发明纳米复方麝香注射制剂比复方麝香注射液有更好的药理作用。

2、对小鼠惊厥作用的影响

取小鼠30只，体重18-22g，雌雄各半，随机分成对照组、复方麝香注射液和本发明纳米复方麝香注射制剂组。给药剂量为5g生药/kg，腹腔注射给药。用小鼠发生惊厥的只数的百分率作为观察指标，结果见表10。

       表10对小鼠惊厥的影响

组别	发生惊厥只数(只)	惊厥(％)
			对照组复方麝香注射液纳米复方麝香注射制剂组	368	3060**80**#

注：与对照组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01，与复方麝香注射液组比较#P＜0.05。

由上表实验结果可以看出，本发明纳米复方麝香注射制剂比复方麝香注射液有更好的药理作用。

五、安全性评价

1、血管刺激性考察

取健康大耳家兔5只，将动物固定于兔箱内，用酒精将皮肤消毒后，于右侧耳缘静脉处注射本发明纳米复方麝香注射制剂，于另一侧对应部位注射同一体积的等渗葡萄糖水作为对照。每日注射1次，连续3次，观察兔耳缘静脉反应。于末次给药24h后将兔放血处死，取下两耳，用10％甲醛溶液浸泡，距注射部位1-4cm处，解剖取出静脉，做组织切片检查，观察注射部位的反应。

结果：试验过程中，肉眼观察两耳静脉注射部位处，未见红肿、热等刺激表现。表明：给药组切片部位组织形态无明显差异，未见本品毒性所致的病理形态学改变(血管结构正常，无内皮细胞损伤，无血栓形成及其他病理性变化)。

2、溶血毒性考察

2％红细胞混悬液的制备：取兔耳缘静脉取血10-20ml，放入盛有玻璃珠的锥形瓶中，振摇10分钟，除去纤维蛋白原，使成脱纤血。加10倍量的生理盐水溶液，摇匀，离心，除去上清液，沉淀的红细胞再用生理盐水溶液洗涤2-3次，至上清液不呈红色时为止。将所得的红细胞用用生理盐水配成浓度为2％的混悬液，即得。

试验方法：取试管6支，按下表中的配比量依次加入2％红细胞混悬液和生理盐水溶液，混匀，于37℃恒温箱中放置30分钟，分别加入不同量的药液(以第6管为空白对照)，摇匀后，置37℃恒温箱中，开始每隔15分钟观察1次，1小时后，每隔1小时观察1次，共观察2小时。

                表11溶血试验设计

试管编号	2％红细胞混悬液(ml)	生理盐水溶液(ml)	药液(ml)
				123456	2.52.52.52.52.52.5	2.02.12.22.32.42.5	0.50.40.30.20.10

结果：以第3试管为准，各管均未染有红色，显微镜下观察未见有红细胞破裂，说明本品不溶血，安全性好。

3、急性毒性实验

取健康小鼠40只，体重18-22g，，雌雄各半。分为复方麝香注射液组、本发明纳米复方麝香注射制剂组，尾静脉给药，给药剂量按照人给药剂量的50倍，按照体表面积换算成小鼠给药剂量，每天给药1次，连续7天，观察小鼠死亡情况，记录数据，实验结果见表12。

                 表12小鼠急性毒性实验

组别	动物数(只)	死亡数(只)	死亡率(％)
				复方麝香注射液组纳米复方麝香注射制剂组	2020	32	1510

通过上述实验表明，本发明纳米复方麝香注射制剂具有很好的安全性。

六、制备实施例

实施例1

将麝香75g、广藿香1kg、郁金1kg、石菖蒲1kg水蒸气蒸馏得初馏液，再进行重蒸馏，收集重蒸馏液，用等体积醋酸乙酯萃取5次，醋酸乙酯萃取液减压同收醋酸乙酯后与冰片10g、薄荷脑7.5g混合，得到主药。

实施例2

将上述主药、5倍量三硬脂酸甘油酯和1倍量大豆卵磷脂，在通氮气条件下加热至60℃，得到组分A；将0.5倍量甘油和0.5倍量poloxamer188的水溶液，加热至与组分A相同的温度，得到组分B；在搅拌条件下将组分A加入到组分B中，制成粗乳，在60℃通氮气条件下用高压乳匀机载在41.4MPa压力下乳匀5次，充氮气分装后，迅速冷却，即得主药混悬液。

实施例3

将上述主药、7倍量硬脂酸和2倍量蛋黄卵磷脂，在通氮气条件下加热至90℃，得到组分A；将倍量0.5倍量甘油和0.5倍量poloxamer188的水溶液，加热至与组分A相同的温度，得到组分B；在搅拌条件下将组分A加入到组分B中，制成粗乳，在90℃通氮气条件下用高压乳匀机载在41.4MPa压力下乳匀5次，充氮气分装后，迅速冷却，即得主药混悬液。

实施例4

将上述主药、6倍量三肉豆蔻酸甘油酯和1.5倍量磷脂酰胆碱，在通氮气条件下加热至80℃，得到组分A；将0.5倍量甘油和0.5倍量poloxamer188的水溶液，加热至与组分A相同的温度，得到组分B；在搅拌条件下将组分A加入到组分B中，制成粗乳，在80℃通氮气条件下用高压乳匀机载在41.4MPa压力下乳匀5次，充氮气分装后，迅速冷却，即得主药混悬液。

实施例5

将上述主药、5倍量三棕榈酸甘油酯和1倍量蛋黄卵磷脂，在通氮气条件下加热至70℃，得到组分A；将0.5倍量甘油和0.5倍量poloxamer188的水溶液，加热至与组分A相同的温度，得到组分B；在搅拌条件下将组分A加入到组分B中，制成粗乳，在70℃通氮气条件下用高压乳匀机载在41.4MPa压力下乳匀5次，充氮气分装后，迅速冷却，即得主药混悬液。

实施例6

将上述主药、6倍量单硬脂酸甘油酯和1.5倍量蛋黄卵磷脂，在通氮气条件下加热至75℃，得到组分A；将0.5倍量甘油和0.5倍量poloxamer188的水溶液，加热至与组分A相同的温度，得到组分B；在搅拌条件下将组分A加入到组分B中，制成粗乳，在75℃通氮气条件下用高压乳匀机载在41.4MPa压力下乳匀5次，充氮气分装后，迅速冷却，即得主药混悬液。

实施例7

将上述主药、7倍量Witepsol H35和1倍量磷脂酰胆碱，在通氮气条件下加热至70℃，得到组分A；将0.5倍量甘油和0.5倍量poloxamer188的水溶液，加热至与组分A相同的温度，得到组分B；在搅拌条件下将组分A加入到组分B中，制成粗乳，在70℃通氮气条件下用高压乳匀机载在41.4MPa压力下乳匀5次，充氮气分装后，迅速冷却，即得主药混悬液。

实施例8

将上述主药混悬液加入适量注射用水和稳定剂聚乙烯吡咯烷酮，调pH值为5.0，用0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，制备成每支5ml的水针制剂5000支。

实施例9

将上述主药混悬液加入适量注射用水和稳定剂聚乙烯吡咯烷酮，加入氯化钠或葡萄糖调等渗，调pH值为7.0，用0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，制备成每瓶100ml的输液制剂5000瓶。

实施例10

将上述主药混悬液加入适量注射用水，再加入甘露醇和右旋糖苷，调pH值为6.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，干燥，制备成粉针制剂5000支。

实施例11

将上述主药混悬液加入适量注射用水，再加入果糖、葡聚糖，调pH值为6.0，用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥，制备成冻干粉针制剂5000支。

Claims (8)

1、一种纳米复方麝香注射制剂，其特征在于它是将麝香、郁金、广藿香、石菖蒲提取的挥发油与冰片、薄荷脑作为主药配以载体制成纳米级的主药混悬液得到的注射制剂，其中主药1重量份，载体为7-10重量份；其特征还在于，所述的纳米级为10nm-90nm。

2、一种纳米复方麝香注射制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)主药的制备

按照《国家中成药标准汇编》(经络肢体脑系分册)中复方麝香注射液项下制法中的方法收集的麝香、广藿香、郁金、石菖蒲的重蒸馏液，用醋酸乙酯萃取，醋酸乙酯萃取液回收醋酸乙酯后与冰片、薄荷脑混合得主药。

(2)主药混悬液的制备

将主药、脂质和乳化剂，在通氮气条件下加热至60-90℃，得到组分A；将吐温-80和泊洛沙姆的水溶液，加热至与组分A相同的温度，得到组分B；在搅拌条件下将组分A加入到组分B中，制成粗乳，在60-90℃通氮气条件下用高压乳匀机在41.4MPa压力下乳匀5次，充氮气分装后，迅速冷却，即得。

(3)制剂的制备

水针制剂的制备：将上述主药混悬液加入适量注射用水和稳定剂，调pH值为5.0-7.0，用0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，制备成每支2ml的水针制剂。

输液制剂的制备：将上述主药混悬液加入适量注射用水和稳定剂，加入氯化钠或葡萄糖调等渗，调pH值为5.0-7.0，用0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，制备成每瓶100ml的输液制剂。

粉针制剂的制备：将上述主药混悬液加入适量注射用水，再加入水溶性注射用药用辅料，调pH值为5.0-7.0，用0.22μm微孔滤膜过滤，干燥，制备成粉针制剂。

3、根据权利要求2的一种纳米复方麝香注射制剂的制备方法，其特征在于所述的脂质为三棕榈酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯。

4、根据权利要求2的一种纳米复方麝香注射制剂的制备方法，其特征在于所述的乳化剂为蛋黄卵磷脂。

5、根据权利要求2的一种纳米复方麝香注射制剂的制备方法，其特征在于所述的脂质和乳化剂、助乳化剂之和的用量为5-7∶2。

6、根据权利要求2的一种纳米复方麝香注射制剂的制备方法，其特征在于所述的乳化剂和助乳化剂的用量为1∶0.5-1.0。

7、根据权利要求2的一种纳米复方麝香注射制剂的制备方法，其特征在于所述的助乳化剂为泊洛沙姆∶吐温-80为1∶1。

8、根据权利要求2的一种纳米复方麝香注射制剂的制备方法，其特征在于所述的温度为70-80℃。