CN102188369A - 一种易升华类药物注射溶液及其静脉注射剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，是一种易升华类药物注射溶液及其静脉注射剂，易升华类药物包括：冰片、樟脑、薄荷脑等。易升华类药物注射溶液主要由易升华类药物、注射用溶剂和少量的pH调节剂组成。本发明的易升华类药物静脉注射剂为使用时将易升华类药物注射溶液与乳剂或5％的葡萄糖注射液按体积比1∶5～1∶250混匀即可。易升华类药物注射溶液与乳剂或5％的葡萄糖注射液混合后，易升华类药物在静脉注射剂中载药量可高达1.5mg/ml，且在18小时内不会结晶析出。本发明易升华类药物注射溶液制备方法简单安全，溶液稳定性好，便于储存和运输，且无毒副作用。本发明解决了易升华类药物制备成注射剂型应用于临床的难题。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，是一种易升华类药物注射溶液及其静脉注射剂。
背景技术
冰片、樟脑、薄荷脑是常用的中药活性成分，冰片具有抗炎、抗心肌缺血、抗菌、止痛、防腐作用；樟脑具有通关窍、利滞气、辟秽浊、杀虫止痒、消肿止痛等功效；薄荷脑具有清凉、芳香、调味、以及祛风止痛等功效。它们的共同特性是易升华、水难溶，所以难以制成注射剂型，故以口服和外用的剂型居多，而口服吸收差、生物利用度低。以冰片为例，其为无色透明或白色半透明的片状松脆结晶；气清香，味辛、凉；具挥发性，易升华，在乙醇、氯仿、苯、汽油或乙醚中易溶，在水中几乎不溶。2000药典收录冰片中成药有二十多种，冰片常配伍用于中药制剂，发挥开窍和佐使引经作用，对疗效发挥有重要作用。多数为口服或外用制剂，而冰片因其味苦辛，性微寒，当制成口服制剂时难以避免被胃肠道分解。另外由于冰片水溶性差，在水中几乎不溶，因而吸收差、生物利用度低，限制了胃肠道给药制剂的应用。为了解决上述问题，有人将冰片制成注射剂，以提高冰片的药物稳定性和生物利用度。但是，这些注射剂仍然存在以下不足：
1.β-环糊精包合物，王翊臻等(冰片β-环糊精包合物制备工艺[J].广西医学，2004，26(6)：820-821)，所制备的冰片β-环糊精包合物包封率比较低，若用水为溶剂，包封率仅为47.3％；若用20％的乙醇为溶剂，包封率虽可达到56.9％，但制备过程存在安全隐患，另外，β-环糊精具有较强的溶血性和肾毒性，所以冰片β-环糊精包合物很难应用到临床。
2.脂质体，任卫琼等(正交试验优选冰片脂质体制备工艺的研究[J].湖南中医药导报，2005，11(1)：67-68)，所制备的冰片脂质体的包封率在20％左右，最高仅能达到26.3％，成药性差；而且需要旋蒸复杂工序，操作复杂，难以实现工业化生产；最重要的是冰片具有挥发性，需要用吐温-80进行乳化，而吐温-80有很强的溶血性，毒副作用大。
3.吐温-80增溶，目前很多中药难溶性成分制成注射剂需要吐温-80增溶，如为了增加冰片的水溶性，郭丽蓉等(聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯增溶冰片的研究[J]，中国实验方剂学杂志，2010，16(12)：10-13)研究结果表明，吐温-80∶冰片质量比＝15∶1时，冰片水溶液稳定，即为了将冰片溶解在水中，需加入大量的吐温-80，而吐温-80的溶血性及过敏性(特别是吐温-80的类过敏反应导致中药注射剂时常发生临床死亡病例的直接原因)严重影响冰片注射剂的临床应用。
樟脑和薄荷脑同样也因为易升华、水难溶等特性，因此，也常采用上述方法研制其注射剂，同样存在安全性、稳定性、产业化等问题，所以至今未见很安全、很稳定、疗效很显著的易升华药物注射剂的临床应用。
发明内容
本发明提供一种制备方法简单、稳定性好、载药量大、毒副作用小的易升华类药物注射溶液，以及由其制备成易升华类药物静脉注射剂，本发明所说的易升华类药物静脉注射剂由易升华类药物注射溶液与乳剂或5％葡萄糖注射液组成。
本发明易升华类药物注射溶液组分和配比如下：
所说的易升华类药物选自冰片、樟脑、薄荷脑；
所说的pH值调节剂选自柠檬酸、苹果酸、酒石酸、醋酸、乳酸、磷酸、三乙醇胺、盐酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或几种，优选柠檬酸；
所说的注射用溶剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、丙二醇、甘油、无水乙醇、二甲基乙酰胺中的一种或几种，优选聚乙二醇400；
所说的螯合剂为乙二胺四乙酸二钠；所说的抗氧剂为生育酚。
本发明注射溶液的制备方法如下：
按配比取易升华类药物至适量注射用溶剂中，在20～100℃下搅拌溶解，加入适量的抗氧剂和螯合剂，用注射用溶剂定容至足量，用pH调节剂调节pH值；然后加入针用活性炭，加入量为0.02％～1％克/毫升，在25～100℃的加热温度下吸附15～60分钟后过滤，将滤液分装、封口、消毒即可。
本发明所说的易升华类药物静脉注射剂的制备方法如下：
将上述易升华类药物注射溶液和乳剂或5％葡萄糖注射液在临用前按体积比为1∶5～250的比例混合，优选的混合比例为1∶10～100，即成易升华类药物静脉注射剂。所说乳剂可为市售乳剂，也可通过现有技术自制，可为中/长链脂肪乳注射液、脂肪乳注射液或结构脂肪乳注射液等乳剂；5％葡萄糖注射液为市售5％葡萄糖注射液。
易升华类药物注射溶液和乳剂或5％葡萄糖注射液混合后，易升华类药物在静脉注射剂中载药量可高达1.5mg/ml，且在18小时内不会结晶析出，表现出了强的稳定性。
本发明易升华类药物注射溶液可以单独包装，也可和乳剂或5％葡萄糖注射液组合包装。组合包装是根据易升华类药物注射溶液与乳剂或5％葡萄糖注射液混合时体积比的不同，将易升华类药物注射溶液与乳剂或5％葡萄糖注射液分别包装后，再组合包装在一起，可以为一个包装单位的易升华类药物注射溶液与一个包装单位的乳剂或5％葡萄糖注射液组合包装在一起，如一大瓶乳剂或5％葡萄糖注射液与一小瓶易升华类药物注射溶液组合包装在一起，也可以是一个或多个包装单位的易升华类药物注射溶液与一个或多个包装单位的乳剂或5％葡萄糖注射液组合包装在一起。临用时再按所需比例混合，以防混合后易升华类药物在储存过程中析出。组合包装时，以一次使用量进行包装为宜。
本发明所说自制乳剂，其组分和配比如下：
其中，注射用油选自辛癸酸甘油单酯、辛癸酸甘油二酯、辛癸酸甘油三酯、辛酸甘油单酯、辛酸甘油二脂、辛酸甘油三脂、癸酸甘油单酯、癸酸甘油二脂、癸酸甘油三脂、结构型甘油三酯(STG)、鱼油、大豆油、玉米油、灵芝孢子油、薏苡仁油、鸦胆子油、青蒿油、亚麻子油、葵花籽油、月见草油、沙棘油、莪术油、红花籽油、芝麻油、榄香稀油中的一种或多种，优选辛癸酸甘油三酯、大豆油；
乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、油酸、泊洛沙姆188、胆酸钠中的一种或多种，优选大豆磷脂、蛋黄磷脂；
等渗调节剂选自葡萄糖、氯化钠、甘油、山梨醇、甘露醇中的一种或多种，优选甘油；
pH调节剂选自柠檬酸、盐酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或几种，优选氢氧化钠、盐酸。
乳剂的制备方法为：
1.制备油相：
按配比将注射用油和适量的乳化剂混合，加热至50～90℃，搅拌或剪切使乳化剂溶解，得油相；
2.制备水相：
按配比将适量等渗调节剂和适量的乳化剂加入注射用水中，加热至50～90℃搅拌溶解，得水相；
3.制备乳剂：
将油相和水相在50～90℃下混合，用剪切乳化器乳化或搅拌乳化5～60分钟，转速为5000～30000转/分钟，得初乳；将初乳进一步乳化，然后用注射用水定容，用pH调节剂调节pH，用微孔滤膜过滤，将滤液分装后充氮、压盖、消毒即可。
一般情况下乳剂的制备步骤中包括把乳化剂溶解在注射用油中或把乳化剂溶解在水中。其中初乳进一步乳化是采用高压均质机乳化，压力为5000～25000psi。乳剂的制备步骤中的消毒是采用旋转式高压蒸汽灭菌锅、流通蒸汽等灭菌消毒，其中高温灭菌温度100～121℃，时间25～60分钟。乳剂的制备步骤中的过滤用装置，包括但不限于微孔滤膜、砂滤棒、垂熔漏斗或囊式过滤器。乳剂为白色或类白色乳状液体，平均粒径为50～500nm，pH为4.0～9.0。
实验证明本发明易升华类药物静脉注射剂完全符合临床用药要求，其优点为：
1：载药量高，易升华类药物注射溶液直接加入到乳剂或5％葡萄糖注射液中载药量可以达到1.5mg/ml。
2：可作营养剂：以乳剂作为药物载体不仅具有靶向作用，同时为患者提供营养补充，从而更好地达到治疗效果。
3：稳定性好：采用乳剂或5％葡萄糖注射液作分散液产生了意想不到的效果，可大大提高易升华类药物静脉注射剂的稳定性。
4：操作简便：制备工艺简单，本制剂在配制过程中，特别是易升华类药物注射溶液的配制，处方工艺简单，完全可实现工业化生产。
本发明解决了将易升华类药物制备成安全、稳定、疗效确切注射剂应用于临床。
具体实施方式
现结合实施例，对本发明作详细描述。
实施例1制备冰片静脉注射剂
1.制备冰片注射溶液：
取冰片5克，加入到90毫升聚乙二醇400溶剂中，75℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用适量柠檬酸调节pH为4.5，加入0.48克针用活性炭，70℃下吸附25分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶2毫升分装、压盖，然后用高压蒸汽105℃灭菌60分钟，即得冰片注射溶液。
2.制备乳剂：
(1)制备油相：将注射用大豆油100克和辛癸酸甘油三酯100克置于水浴中加热至80℃，搅拌使溶解，得油相；
(2)制备水相：取注射用水650毫升，加入注射用大豆磷脂12克，甘油22.5克，置于水浴中加热至80℃，搅拌使溶解，得水相；
(3)制备乳剂：将油相和水相80℃下混合，用剪切乳化器乳化5分钟，转速为8000转/分，得初乳，用氢氧化钠溶液调节其pH为7.71；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力10000psi)，注射用水定量至1000毫升，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶100毫升分装后充氮、压盖，用高压蒸汽121℃灭菌30分钟，得乳剂。经测定，该乳剂微粒的平均粒径为236nm，pH为7.58。
将1个包装单位的易升华类药物注射溶液和1个包装单位的乳剂组合包装在一起。
给药时，将冰片注射溶液与乳剂或5％葡萄糖注射液混匀，即可静脉滴注。下同。
实施例2制备冰片静脉注射剂
1.冰片注射溶液的制备：
取冰片5克，加入到90毫升的聚乙二醇300中，80℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇300定容至100毫升，加入0.02克乙二胺四乙酸二钠，用醋酸调节pH为4.5，加入0.35克的针用活性炭，65℃下吸附30分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶2毫升分装、压盖，然后用高压蒸汽115℃灭菌45分钟，即得冰片注射溶液。
2.乳剂的制备
(1)油相制备：将注射用辛癸酸甘油三酯100克，大豆油50克，揽香烯油10克，亚麻子油10克，沙棘油15克，莪术油5克，月见香油10克，混合，置于水浴中加热至68℃，搅拌使溶解，得油相；
(2)水相制备：取注射用水450毫升，加入蛋黄磷脂12克，置于水浴中加热至68℃，搅拌使溶解，加入山梨醇30克、甘露醇20克，搅拌使溶解，得水相；
(3)制备乳剂：将油相和水相68℃下混合，用剪切乳化器乳化20分钟(转速5000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力18000psi)，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节其pH为8.3，注射用水定容至1000毫升，经0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶250毫升分装后充氮、压盖，高压蒸汽115℃灭菌45分钟，得乳剂。经测定，该乳剂微粒的平均粒径为214nm，pH为8.10。
将5个包装单位的冰片注射溶液和1个包装单位的乳剂组合包装在一起。
实施例3制备薄荷脑静脉注射剂
1.薄荷脑注射溶液的制备：
取薄荷脑0.1克，加入到58毫升的聚乙二醇400和2毫升的无水乙醇和25毫升的二甲基乙酰胺的混合溶液中，加生育酚0.05克，20℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用盐酸和氢氧化钠调节pH为5.5，加入0.26克的针用活性炭，100℃下吸附15分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶5毫升分装、压盖，然后用高压蒸汽105℃灭菌60分钟，即得薄荷脑注射溶液。
2.乳剂的制备：
(1)制备油相：将注射用大豆油100克，辛癸酸甘油三酯100克，置于水浴中加热至85℃，加注射用大豆磷脂10克，搅拌使溶解，得油相；
(2)制备水相：取注射用水800毫升，加泊洛沙姆2克，甘油22.5克，置于水浴中加热至85℃，搅拌使溶解，得水相；
(3)制备乳剂：将油相和水相90℃下混合，用剪切乳化器乳化30分钟(转速4000转/分)，得初乳，用氢氧化钠溶液调节其pH为8.50；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力11000psi)，注射用水定量至1000毫升，经0.45μm的微孔滤膜过滤、将滤液按每瓶100毫升分装后充氮、压盖，用旋转式高压蒸汽灭菌釜105℃灭菌60分钟，得乳剂。经测定，该乳剂微粒的平均粒径为275nm，pH为8.25。
组合包装同实施例2。
实施例4制备薄荷脑静脉注射剂
1.薄荷脑注射溶液的制备：
取薄荷脑20克，加入到75毫升的丙二醇、甘油10毫升的混合溶液中，100℃下搅拌溶解，放冷，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用乳酸和碳酸钠、碳酸氢钠调节pH为5.9，加入1克的针用活性炭，45℃下吸附45分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶1毫升分装、压盖，然后高压蒸汽121℃灭菌30分钟，即得薄荷脑注射溶液。
以5％葡萄糖注射液为分散液，将1个包装单位的易升华类药物注射溶液和2个包装单位的5％葡萄糖注射液组合包装在一起。
实施例5制备樟脑静脉注射剂
1.樟脑注射溶液的制备：
取樟脑15克，加入到95毫升的聚乙二醇200中，70℃下搅拌使溶解，加0.05克生育酚、0.02克乙二胺四乙酸二钠，然后用聚乙二醇200定容至100毫升，用磷酸、酒石酸调节pH为2.5，加入0.7克的针用活性炭，60℃下吸附25分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶2毫升分装、压盖，然后用高压蒸汽115℃灭菌45分钟，即得樟脑注射溶液。
2.乳剂的制备
(1)油相的制备：将注射用大豆油200克，置于水浴中加热至58℃，加注射用蛋黄磷脂45克，搅拌使溶解，得油相；
(2)制备水相：取注射用水580毫升，加泊洛沙姆5克，甘油22.5克，置于水浴中加热至58℃，搅拌使溶解，得水相；
(3)制备乳剂：将油相和水相58℃下混合，用剪切乳化器乳化30分钟(转速5500转/分)，得初乳，用氢氧化钠溶液调节其pH为7.65；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力25000psi)，注射用水定量至1000毫升，用0.22μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶250毫升分装后充氮、压盖，用旋转式高压蒸汽灭菌釜115℃灭菌45分钟，得乳剂。经测定，该乳剂微粒的平均粒径为50nm，pH为7.43。
组合包装同实施例1。
实施例6制备冰片静脉注射剂
1.冰片注射溶液的制备
取冰片2.5克，加入到60毫升的聚乙二醇400、25毫升丙二醇的混合溶液中，85℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，加入0.02克的针用活性炭，35℃下吸附45分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶4毫升分装、压盖，然后用105℃高压蒸汽灭菌45分钟，即得冰片注射溶液。
2.乳剂的制备：
(1)制备油相：将注射用大豆油150克、芝麻油30克、鸦胆子油15克、莪术油5克混匀，置于水浴中加热至85℃，加入注射用蛋黄磷脂7克，搅拌使溶解，得油相；
(2)制备水相：取注射用水400ml，加甘油23.5克，2克泊洛沙姆188，置于水浴中加热至85℃，搅拌使溶解，得水相；
(3)制备乳剂：将油相和水相85℃下混合，用剪切乳化器乳化20分钟(转速6500转/分)，得初乳，用氢氧化钠调节其pH为9.35；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力15000psi)，注射用水定量至1000毫升，经0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶100毫升分装后充氮、压盖，用旋转式蒸汽灭菌釜100℃灭菌60分钟，得乳剂。经测定，该乳剂微粒的平均粒径为350nm，pH为9.0。
组合包装同实施例1。
实施例7制备冰片静脉注射剂
1.冰片注射溶液的制备：
取冰片1克，加入到75毫升的聚乙二醇300和20毫升聚乙二醇200混合液中，70℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇300定容至100毫升，用苹果酸调节pH为3.0，加入0.32克的针用活性炭，85℃下吸附20分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，0.22μm微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶2毫升分装、压盖，然后用115℃高压蒸汽灭菌45分钟，即得冰片注射溶液。
以5％葡萄糖注射液为分散液，将2个包装单位的易升华类药物注射溶液和1个包装单位的5％葡萄糖注射液组合包装在一起。
实施例8制备冰片静脉注射剂
1.冰片注射溶液的制备：
取冰片3.75克，加入到90毫升丙二醇中，72℃下搅拌溶解，然后用丙二醇定容至100毫升，用适量苹果酸和三乙醇胺共同调节pH为4，加入0.30克的针用活性炭，60℃下吸附20分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶4毫升分装、压盖，然后用流通蒸汽100℃灭菌60分钟，即得冰片注射溶液。
2.乳剂的制备：
(1)制备油相：将灵芝孢子油25克、玉米油25克、辛酸甘油单酯90克、辛酸甘油二酯30克、亚麻子油30克，混合，置于水浴中加热至72℃，搅拌混匀，得油相；
(2)制备水相：取注射用水400毫升，加大豆磷脂5克，葡萄糖50克，置于水浴中加热至72℃，搅拌使溶解，得水相；
(3)制备乳剂：将油相和水相72℃下混合，用剪切乳化器乳化20分钟(转速7200转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力5000psi)，用氢氧化钠溶液调节其pH为8.63，注射用水定容至1000毫升，用垂熔式漏斗过滤，将滤液按每瓶100毫升分装后充氮、压盖，高压蒸汽115℃灭菌45分钟，得乳剂。经测定，该乳剂微粒的平均粒径为500nm，pH为8.59。
组合包装同实施例1。
实施例9制备薄荷脑静脉注射剂
1.薄荷脑注射溶液的制备：
取薄荷脑3克，加入到95毫升丙二醇中，40℃下搅拌溶解，然后用丙二醇定容至100毫升，加入0.2克的针用活性炭，55℃下吸附55分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶5毫升分装、压盖，然后用高压蒸汽121℃灭菌25分钟，即得薄荷脑注射溶液。
2.乳剂的制备：
(1)制备油相：将注射用大豆油100克，辛癸酸甘油酯100克，辛癸酸甘油二酯100克，蛋黄磷脂5克，混匀，置于水浴中加热至70℃，搅拌使溶解，得油相；
(2)制备水相：取注射用水600毫升，泊洛沙姆1克，甘油22.5克，置于水浴中加热至70℃，搅拌使溶解，得水相；
(3)制备乳剂：将油相和水相70℃下混合，用剪切乳化器乳化15分钟(转速6500/转)，得初乳，用氢氧化钠和盐酸溶液调节pH为6.86；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力7000psi)，注射用水定量至1000毫升，经0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶100毫升分装后充氮、压盖，用旋转式高压蒸汽灭菌釜121℃灭菌35分钟，得乳剂。经测定，该乳剂微粒的平均粒径为320nm，pH为6.6。
组合包装同实施例1。
实施例10制备薄荷脑静脉注射剂
1.薄荷脑注射溶液的制备：
取薄荷脑6克，，加入到90毫升丙二醇中，然后用丙二醇定容至100毫升，用适量柠檬酸调节pH为5.6，加入0.5克的针用活性炭，60℃下吸附50分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶4毫升分装、压盖，然后用120℃高压蒸汽灭菌40分钟，即得薄荷脑注射溶液。
2.乳剂的制备
(1)制备油相：将注射用辛癸酸甘油三酯35克，月见草油10克，沙棘油10克，大豆油145克，混匀，置于水浴中加热至50℃，加入注射用大豆磷脂25克，搅拌溶解，得油相；
(2)制备水相：取注射用水650毫升，加氯化钠5克，置于水浴中加热至50℃，搅拌使溶解，得水相；
(3)制备乳剂：将油相和水相50℃下混合，用剪切乳化器乳化25分钟(转速1800转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力20000psi)，注射用水定容至1000毫升，用适量氢氧化钠溶液调节其pH为7.86，经0.22μm微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶250毫升分装后充氮、压盖，得乳剂。经鉴定，该乳剂微粒的平均粒径为186nm，pH为7.5。
组合包装同实施例1。
实施例11制备樟脑静脉注射剂
1.樟脑注射溶液的制备：
取樟脑8克，加入到70ml的聚乙二醇400、20ml丙二醇的混合溶剂中，85℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用柠檬酸调节pH为3.5，加入0.18克的针用活性炭50℃下吸附25分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶2毫升分装、压盖，然后用高压蒸汽110℃灭菌50分钟，即得樟脑注射溶液。
2.乳剂的制备：
(1)制备油相：将鸦胆子油14克、薏苡仁油7克、癸酸甘油三酯5克、红花籽油15克、鱼油3克、玉米油16克，混合，置于水浴中加热至60℃，搅拌至溶解，得油相；
(2)制备水相：取注射用水685毫升，加大豆磷脂12克，甘油22.5克，置于水浴中加热至60℃，得水相；
(3)制备乳剂：将油相和水相60℃下混合，用剪切乳化器乳化30分钟(转速1800转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力13000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠、碳酸钠和碳酸氢钠溶液调节其pH为6.65，经垂熔漏斗过滤，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶100毫升分装后充氮、压盖，旋转式高压蒸汽灭菌釜117℃灭菌40分钟，得乳剂。经测定，该乳剂微粒的平均粒径为198nm，pH为6.4。
将1个包装单位的易升华类药物注射溶液和2个包装单位的乳剂组合包装在一起。
实施例12制备冰片静脉注射剂
1.冰片注射溶液的制备：
取冰片0.5克，加入到65毫升的聚乙二醇400与20毫升丙二醇的混合溶剂中，30℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用苹果酸和三乙醇胺调节pH为6.98，加入0.40克的针用活性炭，在25℃下吸附60分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶10毫升分装、压盖，然后用流通蒸汽100℃灭菌60分钟，即得冰片注射溶液。
以5％葡萄糖注射液为分散液，将1个包装单位的易升华类药物注射溶液和1个包装单位的5％葡萄糖注射液组合包装在一起。
实施例13制备冰片静脉注射剂
1.冰片注射溶液的制备：
取冰片9克，加入到90毫升的聚乙二醇400中，55℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用柠檬酸调节pH为4.5，加入0.12克针用活性炭，65℃下吸附45分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，再经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，按每瓶2毫升无菌分装、压盖，即得冰片注射溶液。
2.乳剂的制备：
(1)制备油相：将注射用青蒿油40克、癸酸甘油单酯75克、癸酸甘油二酯75克、癸酸甘油三脂20克、葵花籽油50克混合，置于水浴中加热至80℃，加入注射用大豆磷脂12克，搅拌使溶解，得油相；
(2)制备水相：取注射用水530毫升，加入甘露醇60克，置于水浴中加热至75℃，得水相；
(3)制备乳剂：将油相和水相80℃下混合，用剪切乳化器乳化20分钟(转速2000转/分)，得初乳；用盐酸和氢氧化钠溶液调节pH为8.50，将初乳用高压均质机进一步乳化(压力15000psi)，注射用水定量至1000毫升，用垂熔漏斗过滤，将滤液按每瓶250毫升分装后充氮、压盖，高压121℃灭菌35分钟，得乳剂。经鉴定，该乳剂微粒的平均粒径为234nm，pH为8.30.
组合包装同实施例1。
实施例14制备冰片静脉注射剂
1.冰片注射溶液的制备：
取冰片5克，，加入到75ml的聚乙二醇400、20毫升二甲基乙酰胺的混合溶液中，65℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用乳酸调节pH为3.0，加入0.25克的针用活性炭，50℃下吸附50分钟，然后用0.22μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶2毫升分装、压盖，然后用高压蒸汽115℃灭菌40分钟，即得冰片注射溶液。
2.乳剂的制备：
(1)制备油相：将注射用辛癸酸甘油二酯10克、辛酸甘油单酯10克、辛酸甘油二酯10克、辛酸甘油三酯10克、鱼油10克、葵花籽油30克、莪术油20克，混匀，置于水浴中加热至75℃，加入注射用大豆磷脂12克、油酸0.1克，搅拌使溶解，得油相；
(2)制备水相：取注射用水450毫升，加入甘油24克，置于水浴中加热至70℃，得水相；
(3)制备乳剂：将油相和水相75℃下混合，用剪切乳化器乳化10分钟(转速1300转/分)，得初乳，用氢氧化钠和碳酸钠溶液调节其pH值为6.4；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力10000psi)，注射用水定量至1000毫升，用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶100毫升分装后充氮、压盖，用旋转式高压蒸汽灭菌釜121℃灭菌30分钟，得乳剂。经测定，该乳剂微粒的平均粒径为269nm，pH为5.88。
组合包装同实施例1。
实施例15制备冰片静脉注射剂
1.冰片注射溶液的制备：
取冰片3克，加入到60毫升的聚乙二醇400和25毫升二甲基乙酰胺的混合溶液中，60℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用醋酸调节pH为4，加入0.48克的针用活性炭，30℃下吸附60分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶4毫升分装、压盖，然后用高压蒸汽115℃灭菌45分钟，即得冰片注射溶液。
2.乳剂的制备：
(1)制备油相：将注射用结构型甘油三酯(STG)置于水浴中加热至70℃，加入注射用大豆磷脂12克，搅拌使溶解，得油相；
(2)制备水相：取注射用水740毫升、甘油22.3g混匀，置于水浴中加热至70℃，得水相；
(3)制备乳剂：将油相和水相70℃下混合，用剪切乳化器乳化15分钟(转速1500转/分)，得初乳，用氢氧化钠溶液调节其pH为6.0；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力20000psi)，注射用水定量至1000毫升，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶100毫升分装后充氮、压盖，用旋转式高压蒸汽灭菌釜121℃灭菌30分钟，得乳剂。经测定，该乳剂微粒的平均粒径为220nm，pH为5.60。
组合包装同实施例1。
实施例16制备冰片静脉注射剂
取冰片4.5克，加入到90毫升聚乙二醇400溶剂中，75℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用适量柠檬酸调节pH为4，加入0.3克针用活性炭，70℃下吸附25分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液分装、压盖，然后用高压蒸汽105℃灭菌45分钟，即得冰片注射溶液。
市售乳剂：[规格]：100毫升，20％中/长链脂肪乳注射液，[批号]：GM1010005，[生产厂家]：广州百特侨光医疗用品有限公司
可将冰片注射溶液单独包装，也可与市售乳剂组合包装。给药时，将冰片注射溶液与市售乳剂按所需体积比混匀，即可静脉滴注。下同。
实施例17制备冰片静脉注射剂
取冰片4克，加入到92毫升的聚乙二醇300中，80℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇300定容至100毫升，用柠檬酸调节pH为4，加入0.35克的针用活性炭，65℃下吸附30分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液分装、压盖，然后用高压蒸汽115℃灭菌45分钟，即得冰片注射溶液。
市售乳剂：[规格]：250毫升，20％中/长链脂肪乳注射液，[批号]：GM0906034，[生产厂家]：广州百特侨光医疗用品有限公司
实施例18制备薄荷脑静脉注射剂
取薄荷脑10克，加入到80毫升的聚乙二醇400和10毫升的无水乙醇的混合溶液中，加生育酚0.02克，60℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用盐酸调节pH为2.8，加入0.26克的针用活性炭，100℃下吸附15分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液分装、压盖，然后用高压蒸汽105℃灭菌60分钟，即得薄荷脑注射溶液。
市售乳剂：[规格]：250毫升，20％中/长链脂肪乳注射液，[批号]：0104A182，[生产厂家]：德国贝朗医疗股份公司
实施例19制备薄荷脑静脉注射剂
取薄荷脑8克，加入到55毫升的丙二醇、20毫升的二甲基乙酰胺和5毫升甘油的混合溶液中，65℃下搅拌溶解，然后用丙二醇定容至100毫升，用乳酸调节pH为3.5，加入0.1克的针用活性炭，45℃下吸附45分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液分装、压盖，然后用高压蒸汽121℃灭菌30分钟，即得薄荷脑注射溶液。
市售乳剂：同实施例17。
实施例20制备樟脑静脉注射剂
取樟脑7克，加入到85毫升的聚乙二醇200中，70℃下搅拌使溶解，然后用聚乙二醇200定容至100毫升，用柠檬酸调节pH为3.5，加入0.45克的针用活性炭，75℃下吸附25分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液分装、压盖，然后用高压蒸汽115℃灭菌45分钟，即得樟脑注射溶液。
市售乳剂：[规格]：100毫升，20％脂肪乳注射液，[批号]：F090615A1，[生产厂家]：四川科伦药业股份有限公司
实施例21制备薄荷脑静脉注射剂
取薄荷脑6克，加入到25毫升的丙二醇和70毫升的聚乙二醇400的混合液中，85℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，加入0.5克的针用活性炭，35℃下吸附45分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液分装、压盖，然后用105℃高压蒸汽灭菌60分钟，即得薄荷脑注射溶液。
市售乳剂：[规格]：100毫升，30％脂肪乳注射液，[批号]：0812033，[生产厂家]：西安立邦制药有限公司
实施例22制备樟脑静脉注射剂
取樟脑5克，加入到70毫升的聚乙二醇300和20毫升聚乙二醇200混合液中，70℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇300定容至100毫升，用苹果酸调节pH为3.0，加入0.32克的针用活性炭，75℃下吸附30分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，0.22μm微孔滤膜过滤，将滤液分装、压盖，然后用115℃高压蒸汽灭菌，即得樟脑注射溶液。
市售乳剂：同实施例17。
实施例23制备冰片静脉注射剂
取冰片4克，加入到60毫升聚乙二醇400和25毫升二甲基乙酰胺的混合溶剂中，90℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，加入0.2克的针用活性炭，35℃下吸附45分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液分装、压盖，然后用高压蒸汽121℃灭菌35分钟，即得冰片注射溶液。
市售乳剂：同实施例17。
实施例24制备冰片静脉注射剂
取冰片2.5克，加入到65毫升聚乙二醇400和25毫升二甲基乙酰胺的混合溶液中，50℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用适量柠檬酸调节pH为5.6，加入0.5克的针用活性炭，30℃下吸附50分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液分装、压盖，然后用120℃高压蒸汽灭菌40分钟，即得冰片注射溶液。
市售乳剂：同实施例21。
实施例25制备冰片静脉注射剂
取冰片4.5克，加入到60ml的聚乙二醇400和25毫升丙二醇的混合溶剂中，85℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用柠檬酸调节pH为3.5，加入0.18克的针用活性炭80℃下吸附25分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液分装、压盖，然后用高压蒸汽110℃灭菌50分钟，即得冰片注射溶液。
市售乳剂：同实施例18。
实施例26制备薄荷脑静脉注射剂
取薄荷脑6克，加入到95毫升丙二醇的混合溶剂中，95℃下搅拌溶解，然后用丙二醇定容至100毫升，用苹果酸调节pH为4，加入0.40克的针用活性炭，在25℃下吸附60分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液分装、压盖，然后用流通蒸汽100℃灭菌60分钟，即得薄荷脑注射溶液，储存待用。
实施例27制备冰片静脉注射剂
取冰片5克，加入到95毫升的聚乙二醇400中，55℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用柠檬酸调节pH为4.5，加入0.12克针用活性炭，65℃下吸附30分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤、再经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，无菌分装，即得冰片注射溶液，储存待用。
实施例28制备樟脑注射溶液
取樟脑3克，加入到75毫升聚乙二醇400和15毫升二甲基乙酰胺的混合溶液中，75℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升，用适量柠檬酸调节pH为4.5，加入0.48克针用活性炭，70℃下吸附25分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液分装后用高压蒸汽105℃灭菌60分钟，即得樟脑注射溶液，储存待用。
实施例29制备冰片静脉注射剂
取冰片5克，加入到90毫升的丙二醇中，72℃下搅拌溶解，然后用丙二醇定容至100毫升，用适量苹果酸和三乙醇胺共同调节pH为4，加入0.30克的针用活性炭，90℃下吸附30分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液分装、压盖，然后用流通蒸汽100℃灭菌60分钟，即得冰片注射溶液。
市售5％葡萄糖注射液：[规格]：500毫升，5％葡萄糖注射液，[批号]：GS0911032，[生产厂家]：中国广州百特医疗用品有限公司
可将冰片注射溶液单独包装，也可与市售5％葡萄糖注射液组合包装。给药时，将冰片注射溶液与市售乳剂按所需体积比混匀，即可静脉滴注。
实施例30制备薄荷脑注射溶液
取薄荷脑4克，加入到90毫升丙二醇中，80℃下搅拌溶解，然后用丙二醇定容至100毫升，用醋酸调节pH为4.5，加入0.35克的针用活性炭，65℃下吸附30分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液分装后用高压蒸汽115℃灭菌45分钟，即得薄荷脑注射溶液。
市售5％葡萄糖注射液：[规格]：500毫升，5％葡萄糖注射液，[批号]：GS0911032，[生产厂家]：中国广州百特医疗用品有限公司
可将薄荷脑注射溶液与市售5％葡萄糖注射液按1∶60混合后，制成薄荷脑静脉注射剂，包装成一个包装单位，储存待用。给药时，薄荷脑静脉注射剂直接可静脉滴注。
易升华类药物静脉注射剂稳定性考察实验：
1、本发明中所说的易升华类药物的性状相类似，以冰片为例对易升华类药物静脉注射剂的稳定性进行考察，使用实施例1所制备的易升华类药物静脉注射剂，将冰片注射溶液与乳剂按体积比1∶50混合摇匀，检测制剂在不同时间的药物含量、乳剂微粒粒径以及pH变化情况。
考察方法为：取冰片注射溶液2毫升，将其加入100毫升的乳剂中混匀成静脉注射剂；分别按常规用气相色谱仪、粒径测定仪、pH测定仪测定该静脉注射液在不同时间点的药物含量、粒径和pH值；以混合后0时间点药物含量为100％，其他时间点药物含量为注射剂过滤后含量与0时间含量比较的百分比。测定药物含量时，每个时间点都要测定静脉注射液过滤前后的药物含量，即在测定过滤前静脉注射液的药物含量后，将静脉注射液经0.22μm的微孔滤膜过滤，以去除析出的药物结晶，再测定滤液中的药物含量，每个时间点至少重复测定2次，以测得两次静脉注射液中药物含量的变化来评价药物是否析出，若滤后和滤前静脉注射液中药物含量的比值低于98％，则超过系统误差范围视为药物析出，检测结果平均值见表1和表2。
表1.易升华类药物静脉注射剂稳定性考察结果
表2.易升华类药物静脉注射剂稳定性考察结果
2、使用实施例16所制备的易升华类药物静脉注射剂，将冰片注射溶液与乳剂按体积比1∶50混合摇匀，检测制剂在不同时间点的药物含量、乳剂微粒平均粒径以及pH变化情况。
考察方法同上，结果见表3和表4。
表3.易升华类药物静脉注射剂稳定性考察结果
表4.易升华类药物静脉注射剂稳定性考察结果
3、以实施例12所制备的易升华类药物静脉给药制剂为例，将冰片注射溶液与5％葡萄糖注射液按体积1∶50混合摇匀，检测制剂在不同时间点的药物含量、pH变化情况。
考察方法同上，结果见表5和表6。
表5.易升华类药物静脉注射剂稳定性考察结果
表6.易升华类药物静脉注射剂稳定性考察结果
从表1、2、3、4、5、6看出，易升华类药物静脉注射剂在18小时内药物含量几乎没有变化，说明没有易升华类药物结晶析出；乳剂为分散液时，乳剂微粒粒径也没有明显变化；pH值基本上维持恒定，说明易升华类药物静脉注射剂在18小时内稳定性好。因此，临床使用前将易升华类药物注射溶液与乳剂或5％葡萄糖注射液混合，其稳定性、载药量等完全满足临床用药要求。
Claims (12)
1.一种易升华类药物注射溶液，组分和配比如下：
所说的易升华类药物选自冰片、樟脑、薄荷脑；
所说的pH值调节剂选自柠檬酸、苹果酸、酒石酸、醋酸、乳酸、磷酸、三乙醇胺、盐酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或几种；
所说的注射用溶剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、丙二醇、甘油、无水乙醇、二甲基乙酰胺中的一种或几种。
2.按权利要求1所述的易升华类药物注射溶液，其特征在于所说的pH值调节剂为柠檬酸。
3.按权利要求1或2所述的易升华类药物注射溶液，其特征在于所说的注射用溶剂为聚乙二醇400或丙二醇。
4.按权利要求1或2所述的易升华类药物注射溶液，其特征在于易升华类药物的含量为1％～10％。
5.按权利要求3所述的易升华类药物注射溶液，其特征在于易升华类药物的含量为1％～10％。
6.按权利要求1或2或5所述的易升华类药物注射溶液，其特征在于pH值调节剂调节pH至3.0～4.5。
7.按权利要求3所述的易升华类药物注射溶液，其特征在于pH值调节剂调节pH至3.0～4.5。
8.按权利要求4所述的易升华类药物注射溶液，其特征在于pH值调节剂调节pH至3.0～4.5。
9.权利要求1所述易升华类药物注射溶液的制备方法，步骤如下：
按配比取易升华类药物至适量注射用溶剂中，在20～100℃下搅拌或剪切溶解，用注射用溶剂定容至足量，用pH调节剂调节pH值；然后加入针用活性炭，针用活性炭加入量为0.02％～1％克/毫升，在25～100℃的温度下吸附15～60分钟后过滤，将滤液分装、封口、消毒即可。
10.一种易升华类药物静脉注射剂，由权利要求1～8中任意一项所述的易升华类药物注射溶液和乳剂或5％葡萄糖注射液混合配制而成，将易升华类药物注射溶液与乳剂或5％葡萄糖注射液按体积比为1∶5～250混匀，即成易升华类药物静脉注射剂，所说乳剂为中/长链脂肪乳注射液、脂肪乳注射液或结构脂肪乳注射液。
11.按权利要求10所述的易升华类药物静脉注射剂，其特征在于易升华类药物注射溶液与乳剂或5％的葡萄糖注射液的体积比为1∶10～100。
12.权利要求10或11所述的易升华类药物静脉注射剂的组合包装，其特征在于在组合包装时，先将易升华类药物注射溶液与乳剂或5％的葡萄糖注射液分别包装成不同容量的包装单位，再根据易升华类药物注射溶液和乳剂或5％的葡萄糖注射液混合比例的不同，将易升华类药物注射溶液的一个包装单位与乳剂或5％的葡萄糖注射液的一个包装单位组合包装，或者易升华类药物注射溶液的一个包装单位与乳剂或5％的葡萄糖注射液的多个包装单位组合包装，或者易升华类药物注射溶液的多个包装单位与乳剂或5％的葡萄糖注射液的多个包装单位组合包装，或者直接将易升华类药物注射溶液与5％的葡萄糖注射液按体积比为1∶10～100混合后直接用一个包装单位储存。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110921 |