CN102688189B - 一种鲁拉西酮药物组合物和制法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种鲁拉西酮药物组合物和制法。具体地，本发明鲁拉西酮药物组合物，其包括：式(I)所示鲁拉西酮、多羟基醇和水。本发明还涉及本发明鲁拉西酮药物组合物在制备用于精神病的药物中的用途。以及制备本发明的鲁拉西酮药物组合物的方法，其包括将鲁拉西酮溶解在适量的多羟基醇中，加入水，加入任选的其它添加剂，补加多羟基醇至处方全量，任选地对所得液体组合物进行灭菌或除菌，密封包装，即得。本发明鲁拉西酮药物组合物适合老年患者和服药不配合的患者。

Description

一种鲁拉西酮药物组合物和制法

技术领域

本发明涉及一种新颖的鲁拉西酮的药物组合物，特别是涉及鲁拉西酮液体药物组合物，以及它的制备方法。

背景技术

盐酸鲁拉西酮(Lurasidone HCl，在本发明中，该物质的盐酸盐可称为鲁拉西酮)为一新型非典型抗精神病药，2010年10月28日美国食品药品监督管理局(FDA)批准其上市，商品名为Latuda，用于治疗精神分裂症。是由日本住友制药公司开发的具有双重作用的新型抗精神病药物。它对5-HT2A受体和多巴胺D2受体均具有高度亲和力。对精神病患者的阳性和阴性症状均具有显著疗效，有研究报道鲁拉西酮可以改善认知功能。推荐起始剂量为40mg/d，有效剂量范围为40～120mg/d，最大推荐剂量为80mg/d；鲁拉西酮应与食物同时服用。鲁拉西酮较少引起体重增加，不引起葡萄糖、脂质(类脂)、ECG和QT间期改变。

鲁拉西酮的化学名为(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮盐酸盐，英文化学名为(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)piperazin-1ylmethyl]cyclohexylmethyl}hexahydro-4,7-methano-2H-isoindole-1,3-dionehydrochloride，亦有文献称为：N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1’R,2’S,3’R,4’S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二酰亚胺盐酸盐，分子式为C28H36N4O2S·HCl，分子量为529.14；其化学结构式为：

目前临床上有鲁拉西酮片剂应用于患者。为了发挥以速效、起效时间短、持续性为特征的所期望的鲁拉西酮的药效，该制剂期待具有速释性。但是，由于鲁拉西酮是难溶性药物，在许多处方制剂条件下无法获得充分的速释性，因而有制成使之含有预胶化淀粉的制剂的报道(CN101184489A)。

鲁拉西酮的游离形式和其酸加成盐作为一种治疗药剂已知具有治疗精神病活性并且是有效的，特别对精神分裂症或老年性痴呆等。老年性痴呆广义地分为阿尔茨海默型痴呆和脑血管性痴呆，可以说这两类痴呆在老年性痴呆中占了约80％。随着人口快速老年化，患有痴呆的患者趋于增加，其中在日本65岁或以上的人群中约7％被推测患有痴呆。因此，期望开发对痴呆有效的治疗药剂。鲁拉西酮已知可以口服或胃肠外给药，并且专利文献(JP2800953)公开了以固体剂型如片剂或胶囊、或作为口服制剂的口服液体制剂和作为胃肠外制剂的注射剂或栓剂的给药方法。口服制剂的给药，特别是固体制剂，常常被认为是最常用的并且在许多疾病的治疗中优选使用。但是，精神分裂患者或老年性痴呆患者各自有广泛的症状，因此，有时仅仅通过口服固体制剂来治疗这样的患者并不足够，例如，对急性发作期的精神分裂患者的给药，对拒绝服药的患者或老年患者的给药。

如果难溶的鲁拉西酮的游离形式或其酸加成盐能够被制备成溶液型制剂，它可以在广泛的制剂领域应用，包括胃肠外制剂(如注射剂)，或口服液体制剂，并且可以提供多种方便且有效的治疗更多患者的方法。但是，既然鲁拉西酮或其游离形式在水中溶解度不到几个微克/毫升，迄今很难制备出含有高浓度鲁拉西酮或其游离形式的水溶液型制剂。而且，迄今为止，也不知道增溶鲁拉西酮和其游离形式的方法。在使用溶液型制剂进行如注射的胃肠外给药的情况下，潜在的问题是，由于所使用的有机溶剂的不同而产生例如局部刺激、溶血、神经毒性等，因此，溶液中有机溶剂的种类、剂量或含量受到限制，并且因此需要减少有机溶剂的种类和用量。因此，临床上对于适合特定情形下方便鲁拉西酮使用的剂型是非常有需要的，例如适合老年患者和服药不配合的患者，这类情形使用液体形式的口服制剂或者注射制剂是有利的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种鲁拉西酮的新颖药物组合物特别是液体制剂，该制剂具有患者良好的用药便利性。特别是，本发明的目的是提供一种溶液型制剂，其中鲁拉西酮的游离形式和其酸加成盐被增溶，其例如可以用于精神分裂患者或老年痴呆患者的治疗。本发明人发现本发明特定组方可以得到浓度达50mg/ml(例如达到30mg/ml，例如达到20mg/ml)的含水溶液，由此可以顺利地实现本发明目的。

本发明包括如下具体实施方案：

[1]、一种鲁拉西酮药物组合物，其包括：式(I)所示鲁拉西酮、多羟基醇和水，

[2]、根据项目[1]的鲁拉西酮药物组合物，其中所述的多羟基醇是选自下列的两种或多种：1,2-丙二醇、甘油、分子量为200~600的聚乙二醇类。

[3]、根据项目[1-2]的鲁拉西酮药物组合物，其中所述鲁拉西酮在药物组合物中的浓度为0.01-5%，例如0.01-3%，例如0.01-2.5%，例如0.1-2.5%，例如0.2-2.5%，例如0.2-2%。

[4]、根据项目[1-3]的鲁拉西酮药物组合物，其中所述水在药物组合物中的浓度为2-50%，例如5-40%，例如5-30%，例如5-25%，例如10-25%。

[5]、根据项目[1-4]的鲁拉西酮药物组合物，其中所述的多羟基醇中包括1,2-丙二醇，以及选自下列的一种或多种：甘油、聚乙二醇类。

[6]、根据项目[1-5]的鲁拉西酮药物组合物，其中所述的多羟基醇是选自下列的组合：1,2-丙二醇与甘油的组合、1,2-丙二醇与聚乙二醇类的组合、1,2-丙二醇与甘油和聚乙二醇类的组合。

[7]、根据项目[1-6]的鲁拉西酮药物组合物，其中所述的多羟基醇中，1,2-丙二醇与甘油和/或聚乙二醇类的重量比是100：(5-80)。在本文中，如果由1,2-丙二醇与甘油二者一起组成多羟基醇，则1,2-丙二醇与甘油的重量比是100：(5-80)；如果由1,2-丙二醇与聚乙二醇类二者一起组成多羟基醇，则1,2-丙二醇与甘油的重量比是100：(5-80)；如果由1,2-丙二醇与甘油和聚乙二醇类三者一起组成多羟基醇，则1,2-丙二醇重量比甘油加聚乙二醇类两者总重和的比值是100：(5-80)。在一个实例中，本发明鲁拉西酮药物组合物中所述的多羟基醇中，1,2-丙二醇与甘油和/或聚乙二醇类的重量比是100：(5-60)；例如100：(5-50)。对于本发明而言，所用的聚乙二醇类可以是一种分子量的或者是两种或多种分子量的聚乙二醇的任意组合。在本发明中，当既使用甘油又使用聚乙二醇类时，甘油和聚乙二醇类二者的用量比率不受特别限制。对于本发明的液体药物组合物而言，期待良好地控制活性成分和水的用量，因此在配制本发明的液体药物组合物时，可以考虑用处方全量的水以及接近处方全量(例如约80%)的多羟基醇将活性成分溶解，加入任选的其它添加剂(例如pH调节剂、渗透压调节剂、调味剂、抑菌剂、防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂等口服液或注射液常用的药用辅料)，最后用多羟基醇将所配制的液体药物组合物补充到处方规定的全量100%。由于任选的其它添加剂用量一般较少(通常低于药物组合物总量的10%，例如低于7.5%，例如低于5%)，对多羟基醇的用量总体上不会有大的影响，因此，就本发明目的而言，在限定了本发明活性成分和水以及任选的其它添加剂的情况下，所述在药物组合物中多羟基醇的具体百分含量不必作具体限制。一般而言，可以使用例如类似于“加至平衡量”或者“加至全量”或者“加至处方全量”或者“加至100%”等表述，来表示存在任选的其它添加剂的情况或者不存在任选的其它添加剂的情况下多羟基醇的加入量。因此，本发明组合物中多羟基醇的量可以仅使用丙二醇与另外一种或多种多羟基醇的重量比并结合类似于“加至100%”等表述来描述多羟基醇在本发明组合物中的具体量。

[8]、根据项目[1-7]的鲁拉西酮药物组合物，其中包括：0.01-5%的鲁拉西酮、2-50%的水、任选的其它添加剂、和加至100%的多羟基醇。

[9]、根据项目[1-8]的鲁拉西酮药物组合物，其中包括：0.01-5%的鲁拉西酮、2-50%的水、任选的其它添加剂、和加至100%的多羟基醇；其中所述的多羟基醇中包括1,2-丙二醇，以及选自下列的一种或多种：甘油、聚乙二醇类。

[10]、根据项目[1-9]的鲁拉西酮药物组合物，其是注射制剂的形式。例如是用于静脉内、肌肉内、皮下或皮内注射的注射制剂形式。

[11]、根据项目[1-10]的鲁拉西酮药物组合物，其是口服液体制剂的形式。

[12]、根据项目[1-11]的鲁拉西酮药物组合物，其中还包括0.2-10%(例如0.2-8%，例如0.2-5%，例如0.2-4%，例如0.2-2%)的聚山梨酯类。所述聚山梨酯类例如是选自下列的一种或多种：聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯85，优选是聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80。本发明人发现，聚山梨酯类对于本发明液体药物组合物在应对低温处置方面是有益的。

[13]、根据项目[1-12]的鲁拉西酮药物组合物，其用于治疗精神分裂或老年痴呆。由此，该药物组合物中含有治疗有效量的用于治疗所述精神病的鲁拉西酮。

[14]、项目[1-13]的鲁拉西酮药物组合物在制备用于精神病的药物中的用途。在一个实施方案中，所述精神病包括但不限于精神分裂或老年痴呆。由于本发明液体药物组合物可以在临床使用之前用适宜的溶剂稀释，例如在注射使用时，本发明液体药物组合物可以预先稀释在适宜的注射用溶媒例如注射用水、0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液等中，然后再进行注射；或者例如在口服使用时，本发明液体药物组合物可以预先稀释在适宜的口服用溶媒例如水、糖浆、葡萄糖溶液、氯化钠溶液、果汁饮料、林格氏溶液、橙汁、姜麦酒、加少量莱姆酸橙的柠檬苏打水、柠檬水。等中。因此，在本发明中提供本发明鲁拉西酮药物组合物在制备用于精神病的药物中的用途对于临床应用是有益的。

[15]、制备项目[1-13]的鲁拉西酮药物组合物的方法，其包括将溶解在适量(例如约处方量的80%)的多羟基醇中，加入水，加入任选的其它添加剂，补加多羟基醇至处方全量，任选地对所得液体组合物进行灭菌或除菌(例如通过热压灭菌或者过滤除菌)，密封包装，即得。

本发明鲁拉西酮药物组合物可以作为或制备广泛的制剂例如注射剂、外用制剂或口服液体制剂，并且能提供多种方便有效的治疗更多患者的方法。

具体实施方式

本发明鲁拉西酮药物组合物是一种液体药剂例如注射液或口服液。因此在本发明中，本发明药物组合物可以与液体药剂或液体制剂互换使用。

口服给药的剂量是每天5-200mg，优选40-120mg。可以一天内分几次给药，但优选一天一次。对于胃肠外给药特别是静脉内注射、肌肉内注射、皮下注射或皮内注射途径，每天剂量范围在0.1-40mg，优选0.2-20mg，更优选0.410mg。可以一天内分几次给药，但优选一天一次。

本发明的溶液型制剂可为胃肠外制剂如注射剂或外用制剂，以及口服给药用的液体制剂。

本发明的溶液型制剂含有作为活性成分的鲁拉西酮，其浓度为0.2-160mg/mL，优选1-100mg/mL。更特别地，胃肠外制剂如注射剂包含浓度优选为0.2-40mg/mL的活眭组分，更优选0.5-30mg/mL，进一步优选1-20mg/mL，并且口服给药用的液体制剂包含其浓度优选2-160mg/mL，更优选4-100mg/mL，进一步优选10mg/mL-80mg/mL。

本发明的溶液型制剂可任选加入其他添加剂如增溶剂、缓冲剂、保存剂、抗氧化剂、稳定剂、等张化剂、甜味剂、增甜剂、调味剂、有机酸、无机酸、氨基酸等。这些添加剂不是特定的但是包括药学上常规使用的。缓冲剂可包括，例如乙酸、磷酸、硼酸或其盐等。保存剂包括，例如苯甲酸、苯甲酸钠、亚硫酸钠、水杨酸、水杨酸钠、二丁基羟基甲苯、山梨酸、山梨酸钾、脱氢乙酸钠、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸异丙酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯等。抗氧剂包括，例如亚硝酸钠、抗坏血酸、亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸钠、异抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、生育酚、大豆卵磷脂、巯基乙酸钠、硫代苹果酸钠、生育酚、焦亚硫酸钠、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯等。等张化剂包括，例如氯化钠、甘露醇、山梨醇、木糖醇、果糖、乳糖、葡萄糖、硫酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、甘油、硼酸、磷酸、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、溴化钙、溴化钠等。有机酸包括，例如乙酸等。无机酸包括，例如磷酸、硫酸等。氨基酸包括，例如乳酸、酒石酸、甘氨酸等。

在本发明中，其中所述聚山梨酯类选自下列的一种或多种：聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯85，优选是聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80。所述聚山梨酯类用量例如为药物组合物重量的0.5至10wt%，优选1至5wt%。

在本发明中，1,2-丙二醇，可以简写为丙二醇。

在本发明中，计算某组分的量占本发明组合物重量的百分数时，在未另外说明的情况下，其计算基础通常是该液体组合物计，当然不包括其包装器具，例如胶囊壳、玻璃瓶等。

此外，在本发明中，除非有特殊的语境或另外声明，否则%表示重量/重量的百分数。此外，涉及表示相对重量的单位“份”，可以是任何绝对重量单位的相对值。

本发明的实施例如下所述。所述实施例用于示例性说明本发明而不是对本发明进行限制。

A、制备包含鲁拉西酮液体药物组合物的一般方法

在下面的各实施例和对比例中，使用以下一般方法制备含鲁拉西酮液体药物组合物。

一般方法

(1)按配方比率配制含有配方所述多羟基醇的多羟基醇混合液；

(2)向适量(例如约占配方适用量的80%)步骤(1)的多羟基醇混合液中加入处方量的活性成分，搅拌使溶解，必要时稍微用加热配合(优选低于80°C，例如低于60°C)以促使溶解，加入处方量的水以及任选的其它添加剂，混合均匀，补加多羟基醇混合液至整个处方达到100%的全量；

(3)过滤(0.22μm微孔滤膜，其具有除菌作用)，密封，即得；或者经过滤(0.22μm微孔滤膜)并封装在耐热容器例如玻璃瓶中，热压灭菌，即得。在下文制备的本发明实施例组合物和对比例组合物中，由于需要用于进一步的试验检测，因此它们在制备时均封装在安瓿瓶中(10ml/瓶)并经115°C热压灭菌30min。

B、液体药物组合物制备例

实施例1-3：制备本发明的液体药物组合物

配方(g/100g)

注：*丙二醇/甘油/聚乙二醇是指，由丙二醇与甘油二者、或者丙二醇与聚乙二醇二者、或者丙二醇与甘油和聚乙二醇三者，按处方中所列相对重量“份”的比率添加，该“丙二醇/甘油/聚乙二醇”的具体加入量是使组合物最终配方达到100g。下文如未另外注明，亦有类似含义。

实施例4-6：制备本发明的液体药物组合物

配方(g/100g)

实施例7-9：制备本发明的液体药物组合物

配方(g/100g)

实施例10-13：制备本发明的液体药物组合物

配方(g/100g)

对比例：制备鲁拉西酮的液体药物组合物

配方和制法分别参考以上实施例1-9，不同的只是将其中所用的全部甘油和聚乙二醇类用乙醇替换，分别制备得到对比例1-9的液体药物组合物。

对比例10和11分别是照CN101198331A中实施例5的样品编号IM080和实施例6的样品编号IM144的配方和制法进行制备。配制的药液经过滤(0.22μm微孔滤膜)并封装在安瓿瓶中(10ml/瓶)并经115°C热压灭菌30min。分别制备得到对比例10和11的液体药物组合物。

试验1、耐热试验

耐热试验A：以上实施例10-13和对比例1-11，分别经过滤(0.22μm微孔滤膜)并封装在安瓿瓶中(10ml/瓶)，经115°C热压灭菌30min。观察灭菌前后的变化，结果显示，实施例10-13在灭菌前后均显示为无色澄明溶液，而对比例1-9均出现不同程度的混浊或显示有乳光，对比例10和11两个试样在灭菌之后亦显示有乳光。在另外的试验中，使用经121°C热压灭菌30min，结果上述实施例和对比例均显示相同的结果。

耐热试验B：以上实施例10-13和对比例1-11，分别封装在安瓿瓶中(10ml/瓶)。在50°C下放置3个月，测定各试样未经热处理和经50°C-3月热处理的活性成分含量，计算经热处理后的活性成分含量变化(%)，计算式为：含量变化(%)=(50°C经3月样品含量÷该样品未经高温处置的含量)×100%。

结果：实施例1-13的含量变化(%)均在97.4-99.8%之间，而对比例1-9的含量变化(%)均在94.2-97.1%之间。在相互只是使用本发明多羟基醇或者是使用乙醇的差异的实施例1-9与对应对比例1-9之间，本发明组合物的含量变化(%)均比对比例组合物含量变化(%)高2%以上，含量变化(%)高2.1-4.4%的范围内；例如实施例1比相对的对比例1的含量变化(%)高3.03%，实施例3比相对的对比例3的含量变化(%)高3.76%，实施例8比相对的对比例8的含量变化(%)高4.12%。

试验2、低温处置试验

将本发明实施例1-13得到的液体药物组合物分别经过滤(0.22μm微孔滤膜)并封装在安瓿瓶中(10ml/瓶)，经115°C热压灭菌30min。然后将它们置于0-3°C的冷藏箱中保存60天。结果显示，实施例1-9各样品均出现混浊，但经80°C加热1小时后重新变澄清，经检测活性成分在冷藏前后未变化；而实施例10-13各样品经冷藏后均未出现混浊，且经检测活性成分在冷藏前后未变化。然而发明人在类似于实施例10-13的样品(仅将其中的吐温80替换为吐温60)中，亦可见有经冷藏后出现混浊的现象。

Claims (7)

1.一种鲁拉西酮药物组合物，其组成为：浓度为0.1-2.5%的以下式(I)所示的鲁拉西酮、浓度为0.2-10%的聚山梨酯80、浓度为5-30%的水、任选的其它添加剂、和加至100%的多羟基醇，

    (I)；

其中：

所述的多羟基醇是由1,2-丙二醇与选自甘油、分子量200~600的聚乙二醇中的一种或两种组成的组合，并且1,2-丙二醇：甘油和/或分子量200~600的聚乙二醇的重量比是100：(5-50)；

所述其它添加剂选自pH调节剂、渗透压调节剂、调味剂、抑菌剂、防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂；

所述其它添加剂用量低于药物组合物总量的7.5%。

2.根据权利要求1的鲁拉西酮药物组合物，其中所述鲁拉西酮在药物组合物中的浓度为0.2-2.5%。

3.根据权利要求1的鲁拉西酮药物组合物，其中所述鲁拉西酮在药物组合物中的浓度为0.2-2%，水在药物组合物中的浓度为5-25%。

4.根据权利要求1的鲁拉西酮药物组合物，其中水在药物组合物中的浓度为10-25%。

5.根据权利要求1的鲁拉西酮药物组合物，其中聚山梨酯80在药物组合物中的浓度为0.2-2%。

6.根据权利要求1至5任一项的鲁拉西酮药物组合物，其是注射制剂的形式或者是口服液体制剂的形式。

7.根据权利要求6的鲁拉西酮药物组合物，其中所述注射制剂的形式是用于静脉内、肌肉内、皮下或皮内注射的注射制剂形式。