JP2010180152A

JP2010180152A - コロソリン酸含有水性液剤

Info

Publication number: JP2010180152A
Application number: JP2009024461A
Authority: JP
Inventors: Yukio Ochishi; 幸生落司; Hiroaki Takahashi; 洋明高橋; Katsuhiro Fukahori; 勝博深堀; Mitsuo Fukushima; 光夫福島
Original assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2009-02-05
Filing date: 2009-02-05
Publication date: 2010-08-19
Anticipated expiration: 2029-02-05
Also published as: JP5359333B2

Abstract

【課題】水に対して極めて難溶であるコロソリン酸を安定に溶解又は分散する水性液剤の技術を提供する。
【解決手段】コロソリン酸、低級アルコール及び多価アルコールを含有し、ｐＨを１０〜１４に調整することにより、水に安定に溶解又は分散したコロソリン酸含有水性液剤を得た。
【選択図】なし

Description

本発明は、コロソリン酸が安定に溶解しており、長期間に渡るも沈澱を生ずることがなく、通常の水性液剤への適用ばかりではなく、注射用液剤としても好適に使用できるコロソリン酸含有水性液剤に関する。

コロソリン酸は、バナバやビワ或いはシソなどの植物に多く含まれる血糖値抑制効果を有するトリテルペノイドである。バナバは、インドから東南アジア、オーストラリア北部などの熱帯・亜熱帯地域に広く自生するミソハギ科サルスベリ属の常緑高木で、日本名はオオバナサルスベリ、学名は、ＬａｇｅｒｓｔｒｏｅｍｉａＳｐｅｃｉｏｓａＰｅｒｓ．である。バナバは、フィリピンにおいて１５００年以上も前から、その葉や樹皮を煎じて民間療法として利用されてきた。最近では、日本においても、バナバ葉の糖尿病治療効果や血糖値抑制効果が着目され、健康食品（健康茶、各種飲料、顆粒、錠剤）などとして用いられるようになってきた。

バナバ葉が糖尿病治療効果及び血糖値抑制効果を示すメカニズムについては、インスリン同様、血中グルコースが細胞へ取り込まれるのを促進すること（増強活性）やデンプンの消化酵素であるα−アミラーゼ活性阻害作用が知られており（特許文献１及び２）、その活性成分は、コロソリン酸であることが解明されている。

コロソリン酸は、５環性のトリテルペノイドであり、前述のごとく血糖値を調整する機能を有することが知られている。コロソリン酸は、インスリンと大変似通った役割を示し、糖を細胞内に取り込むことを促すと考えられている。しかも、従来の経口血糖降下薬に見られる副作用の肝臓・膵臓・腎臓障害等がなく、また、ブドウ糖移動の賦活作用があること（特許文献２）などが報告されている。コロソリン酸を得るには、乾燥したバナバ葉を熱水若しくはアルコール抽出して濃縮する方法（特許文献３）、またバナバ葉の含水有機溶媒抽出物の不溶性画分をアルカリ性含水有機溶媒を用いて、コロソリン酸を高濃度含有するバナバ葉抽出物を得る方法（特許文献４）、さらにコロソリン酸の工業的な合成方法（特許文献５）が開示されている。

しかしながら、コロソリン酸は水に対し極めて難溶であり、水系に添加した場合は、僅かな量であっても、沈殿又は浮遊物を生じる。このことからバナバ葉抽出物の液状の飲食品や医薬品への添加は困難が伴う。これを解決すべく、バナバ葉抽出物に界面活性剤を添加して可溶化又は分散化を図った技術が報告されている（特許文献６）。しかしこれは、ｐＨが比較的低い範囲に限定されているため製剤上の設計に制約があること、苦味やえぐみを有する界面活性剤を用いることが必須要件となっているため、飲食品の場合、食感に悪影響をもたらすほか、添加された界面活性剤自体若しくはその分解物の沈殿が生じるなどの問題点がある。

バナバ葉抽出物を医薬品、特に注射用液剤に適用する場合には、コロソリン酸の溶解技術が必須である。前述の特許文献５では、合成により得たコロソリン酸を注射用液剤へ適用することについて、注射剤以外の多種類の剤形と共に挙げられてはいる。しかしながら、注射用液剤とする具体的な方法、例えばコロソリン酸の溶解や分散方法については全く示されていない。また、高血糖症への対応組成物として、バナバ葉抽出物を精製してガロタニンを有効主成分として取出し、経口的又は注射により投与することで、血糖値の低下に有効なことも知られているが（特許文献７）、コロソリン酸などのトリテルペノイドを実質的に含まない抽出物に関するものであり、水難溶性のコロソリン酸の溶解や分散を検討した発明ではない。

以上の従来技術を鑑みても、コロソリン酸を安定に溶解又は分散した注射用液剤等、その水性液剤を製する方法は知られていなかった。

特開２００２−１２５４７号公報特開平５−３１０５８７号公報特開２０００−１６９３８４号公報国際公開第２００５／０９９４８６号パンフレット特開２００５−２９５７０号公報特開２００３−３１０２１２号公報特表２００５−５０２６６６号公報

本発明は、水に対して極めて難溶であるコロソリン酸を水に安定に溶解又は分散できる技術を提供することを課題とする。

本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、コロソリン酸に低級アルコールと多価アルコールとを組み合せて配合し、且つｐＨを１０〜１４に調整することにより、長期間経過後もコロソリン酸を安定して水溶液中に溶解又は分散させることができることを見出した。また、これは注射剤としても適用できることを見出した。

すなわち、本発明は、コロソリン酸、低級アルコール及び多価アルコールを含有し、ｐＨが１０〜１４であるコロソリン酸含有水性液剤を提供するものである。

本発明によれば、界面活性剤を必須構成要素とすることなく、安定なコロソリン酸含有水性液剤を提供できる。本発明の水性液剤は、長期間保存しても沈殿等を生じることがないため、医薬用経口液剤としてはもちろん、注射用液剤としても有用である。

本発明に用いられるコロソリン酸は、下記式（１）で表されるトリテルペンカルボン酸である。

コロソリン酸は、バナバ（学名：ＬａｇｅｒｓｔｒｏｅｍｉａＳｐｅｃｉｏｓａＰｅｒｓ．）（和名：オオバナサルスベリ）の葉から熱水、有機溶媒、含水有機溶媒で抽出することにより得られる。好ましいコロソリン酸の抽出手段としては、バナバ葉からエタノールで抽出し、次いで吸着樹脂を用いて精製する手段が一般的である。本発明においては、バナバ葉抽出物から精製されたコロソリン酸を用いるか若しくは合成したコロソリン酸を使用してもよい。

本発明の水性液剤中のコロソリン酸含量は、血糖値抑制効果、溶解性及び安定性の観点から、０．００００２〜１０ｗ／ｖ％、更に０．００２〜５ｗ／ｖ％、更に０．１〜５ｗ／ｖ％、特に２〜５ｗ／ｖ％が好ましい。

本発明の水性液剤には、低級アルコール（例えばエタノール）及び多価アルコール（例えばプロピレングリコール）の両成分を含有することが、コロソリン酸の溶解性及び安定性を確保する点で必須である。すなわち、低級アルコール単独の投入でも、また多価アルコール単独の投入でも、コロソリン酸の充分な溶解効果をもたらすことは不可能である。
上記に基づき、コロソリン酸の充分な溶解性及び安定性を得るためのそれぞれの成分含有量は、低級アルコールの含有量は、水性液剤の全量に対して、０．１〜３０ｖ／ｖ％、更に１〜２０ｖ／ｖ％、特に４〜１２ｖ／ｖ％が好ましい。また、多価アルコールの含有量は水性液剤の全量に対して、０．０１〜８０ｖ／ｖ％、更に１〜８０ｖ／ｖ％、特に３０〜７０ｖ／ｖ％が好ましい。

本発明で用いる低級アルコールとしては、例えばエタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブタノール等の炭素数１〜４のアルコールが挙げられるが、エタノールが安全性及び取扱性の観点から最適である。
本発明に用いる多価アルコールとしては、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えばマクロゴール４００）及びエチレングリコール等の炭素数２〜１８の２価のアルコールが挙げられるが、プロピレングリコールが安全性、原料コスト及び取扱性の観点から最適である。

更に、本発明の水性液剤のｐＨは、コロソリン酸の溶解性を良好にして、安定性を保つ観点から１０〜１４にするのが良い。ｐＨを調整するには、塩基性物質又は緩衝剤を添加すればよく、ここに用いられる塩基性物質又は緩衝剤は、ｐＨ調整後にヒトに対して安全なものであれば特に制限されない。好ましい塩基性物質としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類又は炭酸水素アルカリ金属類、更にはモノエタノールアミン、トリエタノールアミン等の有機アミン類、クエン酸ナトリウムのような有機酸アルカリ金属塩類の中から選ばれる１種又は２種以上の混合物を用いることができる。これらの塩基性物質又は緩衝剤の含有量は、ｐＨを１０〜１４とする量であればよく、特に限定はされない。本発明の水性液剤のｐＨは、更に１１〜１３、特に１１．５〜１２．５であることが好ましい。

本発明の水性液剤には、液剤の性質改善や付加価値を増やすために、その他の薬剤をコロソリン酸の溶解性を妨げない成分である限りにおいて、配合することができる。このような成分としては、例えば、安息香酸塩、パラオキシ安息香酸エステル類、エデト酸塩などの保存剤、安定化剤などの他、経口用水性液剤とする場合は、ビタミン類、生薬類、香料、矯味剤などを配合することができる。

上述のごとく、本発明の水性液剤は、コロソリン酸を主成分とし、エタノール等の低級アルコール、プロピレングリコール等の多価アルコール及びｐＨを１０〜１４に調整するために、塩基性物質又は緩衝剤を添加することにより製造することができる。

本発明のコロソリン酸含有水性液剤は、長期間保存してもコロソリン酸の沈殿が生ずることがなく、安定であることから、医薬品としては経口液剤として、更に注射用液剤として好適である。また液状の食品用としても好適である。

本発明においてバナバ葉抽出物から精製したコロソリン酸を注射用水性液剤に使用する場合、原薬のコロソリン酸の純度は、血糖値抑制効果及び安全性の観点から、少なくとも５０％以上、更には８０％以上、特に好ましくは９０％以上であることが望ましい。このコロソリン酸を原薬とした注射用水性液剤は、皮下、筋肉、或いは静脈投与として用いられるが、特に静脈投与が最適である。これらの注射用水性液剤の場合も、薬理学的に許容される範囲で、前述した水性液剤に用いられる製剤添加物と同様のものを使用することができる。すなわち、コロソリン酸、低級アルコール及び多価アルコールを併せ配合する。ここに、低級アルコールはエタノール、また、多価アルコールはプロピレングリコールが最適である。この他の添加物としては、ｐＨ調整剤として、水酸化ナトリウム、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、或いはクエン酸ナトリウムなどが用いられる。ここにｐＨ調整剤は水酸化ナトリウムが最適であり、コロソリン酸の溶解性を良好にして、且つ安定に保つためには、ｐＨを１０〜１４、好ましくはｐＨを１１〜１３、特に好ましくはｐＨ１１．５〜１２．５の範囲に調整することがよく、更に等張化剤として塩化ナトリウム、グリセリンなどが用いられる。この様にして調製された注射用水性液剤は、必要に応じてメンブランフィルターを使用して濾過し、ガラス製アンプルやガラス製バイアル瓶などの容器に充填して使用する。また、プラスチック製のプレフィルドシリンジを用いてもよい。更に容器充填の後、加熱滅菌を施すことが望ましい。以上の工程により得られた注射用水性液剤は、微黄色〜無色の澄明で、やや粘性のある液体である。

本発明の水性液剤をビーグル犬に投与したところ、コロソリン酸血中濃度移行が確認された。

次に実施例及び試験例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらにより制限されるものではない。

［実施例１〜７及び比較例１〜７］
表１に示した組成の水性液剤（実施例１〜７及び比較例１〜７）を調製した。実施例１の調製方法を下記に示した。尚、実施例２〜７及び比較例１〜７は、実施例１に準じた方法で調製した。

〔水性製剤の調製例（実施例１）〕
コロソリン酸（バナバ葉抽出物純度９６．５％）１２５ｍｇを試験管に取り、無水エタノール０．８ｍＬ、プロピレングリコール３ｍＬ及び１Ｎ水酸化ナトリウム液０．２５ｍＬを加えて、８０℃の温浴中で加温させた後、卓上型超音波洗浄器（ヤマト科学社製：ＢＲＡＮＳＯＮＩＣ２２０型）中で２〜３分間振り混ぜた。次いで精製水を適量加えて全量５ｍＬの水性液剤を得た。

表１は、実施例１〜７及び比較例１〜７の組成を示した表である。

［実施例８］
コロソリン酸（バナバ葉抽出物純度９６．５％）２５００ｍｇを無水エタノール８ｍＬ及びプロピレングリコール６０ｍＬの混液に約８０℃の温浴上で攪拌溶解した。次に、予めｐＨ調整剤として水酸化ナトリウム適量を溶解させた注射用蒸留水を加えて全量を１００ｍＬとし、０．２２μｍメンブランフィルターで濾過した。この液２ｍＬをガラス製アンプルに充填し、熔閉した後、１２１℃で２０分間滅菌し、ｐＨ１２．０の注射用水性液剤を得た。

［実施例９］
コロソリン酸（バナバ葉抽出物純度９６．５％）１０００ｍｇを無水エタノール３ｍＬ及びプロピレングリコール３０ｍＬの混液に約８０℃の温浴上で攪拌溶解した。次に、予めｐＨ調整剤として水酸化ナトリウム適量を溶解させた注射用蒸留水を加えて全量を１００ｍＬとし、０．２２μｍメンブランフィルターで濾過した。この液５ｍＬをガラス製バイアル瓶に充填し、施栓した後、１２１℃で２０分間滅菌し、ｐＨ１１．５の注射用水性液剤を得た。

［実施例１０］
コロソリン酸（バナバ葉抽出物純度９６．５％）５００ｍｇを無水エタノール２ｍＬ及びプロピレングリコール３０ｍＬの混液に約８０℃の温浴上で攪拌溶解した。次に、予めｐＨ調整剤として水酸化ナトリウム適量を溶解させた注射用蒸留水を加えて全量を１００ｍＬとし、０．２２μｍメンブランフィルターで濾過した。この液５ｍＬをポリプロピレン製外筒とエラストマー製ガスケットを有するプラスチック製シリンジに充填した後、１２１℃で１５分間滅菌し、ｐＨ１１．０の注射用水性液剤を得た。

［実施例１１］
コロソリン酸（バナバ葉抽出物純度９６．５％）４５００ｍｇを無水エタノール１５ｍＬ、プロピレングリコール６５ｍＬ及びｐＨ調整剤トリエタノールアミン５ｍＬの混液に約８０℃の温浴上で攪拌溶解した。次に、予めｐＨ調整剤として水酸化ナトリウム適量を溶解させた注射用蒸留水を加えて全量を１００ｍＬとし、０．２２μｍメンブランフィルターで濾過した。この液３ｍＬをガラス製アンプルに充填し、熔閉した後、１２１℃で２０分間滅菌し、ｐＨ１３．７の注射用水性液剤を得た。

［実施例１２］
コロソリン酸（バナバ葉抽出物純度９６．５％）２５００ｍｇを無水エタノール８ｍＬ及びジプロピレングリコール５５ｍＬの混液に約８０℃の温浴上で攪拌溶解した。次に、予めｐＨ調整剤として水酸化ナトリウム適量を溶解させた注射用蒸留水を加えて全量を１００ｍＬとし、０．２２μｍメンブランフィルターで濾過した。この液５ｍＬをガラス製バイアル瓶に充填し、施栓した後、１２１℃で２０分間滅菌し、ｐＨ１２．０の注射用水性液剤を得た。

［実施例１３］
コロソリン酸（バナバ葉抽出物純度９６．５％）３０００ｍｇを無水エタノール１０ｍＬ及び１，３−ブチレングリコール４０ｍＬの混液に約８０℃の温浴上で攪拌溶解した。次に、予めｐＨ調整剤として水酸化ナトリウム適量を溶解させた注射用蒸留水を加えて全量を１００ｍＬとし、０．２２μｍメンブランフィルターで濾過した。この液３ｍＬをポリプロピレン製外筒とエラストマー製ガスケットを有するプラスチック製シリンジに充填した後、１２１℃で１５分間滅菌し、ｐＨ１１．８の注射用水性液剤を得た。

［実施例１４］
コロソリン酸（バナバ葉抽出物純度９６．５％）１５００ｍｇを無水エタノール１６ｍＬ、プロピレングリコール２０ｍＬ及びマクロゴール４００２０ｍＬの混液に約８０℃の温浴上で攪拌溶解した。次に、予めｐＨ調整剤として水酸化ナトリウム適量を溶解させた注射用蒸留水を加えて全量を１００ｍＬとし、０．２２μｍメンブランフィルターで濾過した。この液１ｍＬをガラス製アンプルに充填し、熔閉した後、１２１℃で２０分間滅菌し、ｐＨ１２．５の注射用水性液剤を得た。

［実施例１５］
コロソリン酸（バナバ葉抽出物純度９６．５％）５００ｍｇを無水エタノール６ｍＬ及びエチレングリコール３０ｍＬの混液に約８０℃の温浴上で攪拌溶解した。次に、予めｐＨ調整剤として炭酸ナトリウム５００ｍｇ及び水酸化ナトリウム適量を溶解させた注射用蒸留水を加えて全量を１００ｍＬとし、０．２２μｍメンブランフィルターで濾過した。この液５ｍＬをポリプロピレン製外筒とエラストマー製ガスケットを有するプラスチック製シリンジに充填した後、１２１℃で１５分間滅菌し、ｐＨ１０．５の注射用水性液剤を得た。

［実施例１６］
コロソリン酸（バナバ葉抽出物純度９６．５％）２５００ｍｇをイソプロパノール４ｍＬ及びプロピレングリコール５０ｍＬの混液に約８０℃の温浴上で攪拌溶解した。次に、予めｐＨ調整剤として水酸化ナトリウム適量を溶解させた注射用蒸留水を加えて全量を１００ｍＬとし、０．２２μｍメンブランフィルターで濾過した。この液５ｍＬをポリプロピレン製外筒とエラストマー製ガスケットを有するプラスチック製シリンジに充填した後、１２１℃で１５分間滅菌し、ｐＨ１１．８の注射用水性液剤を得た。

［実施例１７］
コロソリン酸（バナバ葉抽出物純度１４．３％）７００ｍｇを無水エタノール３ｍＬ及びプロピレングリコール４０ｍＬの混液に約８０℃の温浴上で攪拌溶解した。次に、予めｐＨ調整剤としてクエン酸ナトリウム４００ｍｇ及び水酸化カリウム適量を溶解させた精製水を加えた後、パラオキシ安息香酸エチル１０ｍｇ及びスクラロース４５ｍｇを加えて攪拌溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとして濾紙濾過した。この液３０ｍＬをガラス製ドリンク瓶に充填し、施栓した後、９０℃で１０分間殺菌し、ｐＨ１０．５の内服液剤を得た。

［実施例１８］
コロソリン酸（バナバ葉抽出物純度１４．３％）１００ｍｇを無水エタノール２ｍＬ、プロピレングリコール３０ｍＬ及びマクロゴール４００１０ｍＬの混液に約８０℃の温浴上で攪拌溶解した。次に、予めｐＨ調整剤として炭酸ナトリウム１５０ｍｇ、クエン酸ナトリウム３００ｍｇ及び水酸化カリウム適量を溶解させた精製水を加えた後、リン酸リボフラビンナトリウム５ｍｇ、塩酸ピリドキシン１０ｍｇ、パラオキシ安息香酸エチル１０ｍｇ及びスクラロース３５ｍｇを加えて攪拌溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとして濾紙濾過した。この液１０ｍＬを内面コートがポリプロピレン製のアルミスティック分包に充填し、シールした後、８５℃で２０分間殺菌し、ｐＨ１０．５の内服液剤を得た。

［実施例１９］
コロソリン酸（バナバ葉抽出物純度１４．３％）２０ｍｇを無水エタノール０．５ｍＬ及びプロピレングリコール２ｍＬの混液に攪拌溶解した。次に、予めｐＨ調整剤としてクエン酸ナトリウム３５０ｍｇ及び水酸化ナトリウム適量を溶解させた精製水を加えた後、パラオキシ安息香酸エチル１０ｍｇ、ソルビン酸２００ｍｇ、スクラロース２０ｍｇ及びエリスリトール４５００ｍｇを加えて攪拌溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとして濾紙濾過した。この液５０ｍＬをガラス製ドリンク瓶に充填し、施栓した後、９０℃で１０分間殺菌し、ｐＨ１０の内服液剤を得た。

［実施例２０］
コロソリン酸（バナバ葉抽出物純度１４．３％）５ｍｇを無水エタノール０．１ｍＬ及びプロピレングリコール０．０４ｍＬの混液に攪拌溶解した。次に、予めｐＨ調整剤としてクエン酸ナトリウム２５０ｍｇ及び水酸化ナトリウム適量を溶解させた精製水を加えた後、塩化カルニチン５０ｍｇ、パラオキシ安息香酸エチル５ｍｇ、ソルビン酸１００ｍｇ及びスクラロース２０ｍｇを加えて攪拌溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとして濾紙濾過した。この液全量をガラス製ドリンク瓶に充填し、施栓した後、９０℃で１０分間殺菌し、ｐＨ１０の内服液剤を得た。

［実施例２１］
コロソリン酸（バナバ葉抽出物純度１４．３％）５ｍｇを無水エタノール０．０４ｍＬ及びプロピレングリコール０．０４ｍＬの混液に攪拌溶解した。次に、予めｐＨ調整剤としてクエン酸ナトリウム２５０ｍｇ及び水酸化ナトリウム適量を溶解させた精製水を加えた後、塩化カルニチン５０ｍｇ、パラオキシ安息香酸エチル５ｍｇ、ソルビン酸１００ｍｇ及びスクラロース２０ｍｇを加えて攪拌溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとして濾紙濾過した。この液全量をガラス製ドリンク瓶に充填し、施栓した後、９０℃で１０分間殺菌し、ｐＨ１０の内服液剤を得た。

［実施例２２］
コロソリン酸（バナバ葉抽出物純度１４．３％）５ｍｇを無水エタノール０．１ｍＬ及びプロピレングリコール０．０１ｍＬの混液に攪拌溶解した。次に、予めｐＨ調整剤としてクエン酸ナトリウム２５０ｍｇ及び水酸化ナトリウム適量を溶解させた精製水を加えた後、塩化カルニチン５０ｍｇ、パラオキシ安息香酸エチル５ｍｇ、ソルビン酸１００ｍｇ及びスクラロース２０ｍｇを加えて攪拌溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとして濾紙濾過した。この液全量をガラス製ドリンク瓶に充填し、施栓した後、９０℃で１０分間殺菌し、ｐＨ１０の内服液剤を得た。

［実施例２３］
コロソリン酸（バナバ葉抽出物純度１４．３％）５ｍｇを無水エタノール０．１ｍＬ及びプロピレングリコール０．０４ｍＬの混液に攪拌溶解した。次に、予めｐＨ調整剤としてクエン酸ナトリウム２５０ｍｇ及び水酸化ナトリウム適量を溶解させた精製水を加えた後、塩化カルニチン５０ｍｇ、パラオキシ安息香酸エチル５ｍｇ、ソルビン酸１００ｍｇ及びスクラロース２０ｍｇを加えて攪拌溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとして濾紙濾過した。この液全量をガラス製ドリンク瓶に充填し、施栓した後、９０℃で１０分間殺菌し、ｐＨ１０の内服液剤を得た。

［比較例８］
コロソリン酸（バナバ葉抽出物純度９６．５％）２５００ｍｇをプロピレングリコール６０ｍＬに約８０℃の温浴上で攪拌溶解した。次に、予めｐＨ調整剤として水酸化ナトリウム適量を溶解させた注射用蒸留水を加えて全量を１００ｍＬとし、０．２２μｍメンブランフィルターで濾過した。この液２ｍＬをガラス製アンプルに充填し、熔閉した後、１２１℃で２０分間滅菌し、ｐＨ１２．０の注射用水性液剤を得た（実施例８より無水エタノールを除いた組成）。

［比較例９］
コロソリン酸（バナバ葉抽出物純度９６．５％）１０００ｍｇを無水エタノール３ｍＬに約８０℃の温浴上で攪拌溶解した。次に、予めｐＨ調整剤として水酸化ナトリウム適量を溶解させた注射用蒸留水を加えて全量を１００ｍＬとし、０．２２μｍメンブランフィルターで濾過した。この液５ｍＬをガラス製バイアル瓶に充填し、施栓した後、１２１℃で２０分間滅菌し、ｐＨ１１．５の注射用水性液剤を得た（実施例９よりプロピレングリコールを除いた組成）。

［比較例１０］
コロソリン酸（バナバ葉抽出物純度９６．５％）５００ｍｇを無水エタノール２ｍＬ及びプロピレングリコール３０ｍＬの混液に約８０℃の温浴上で攪拌溶解した。次に、予めｐＨ調整剤として水酸化ナトリウム適量を溶解させた注射用蒸留水を加えて全量を１００ｍＬとし、０．２２μｍメンブランフィルターで濾過した。この液５ｍＬをポリプロピレン製外筒とエラストマー製ガスケットを有するプラスチック製シリンジに充填した後、１２１℃で１５分間滅菌し、ｐＨ９．５の注射用水性液剤を得た（実施例１０の水酸化ナトリウムを減量してｐＨ９．５とした組成）。

［比較例１１］
コロソリン酸（バナバ葉抽出物純度９６．５％）４５００ｍｇをプロピレングリコール６５ｍＬ及びｐＨ調整剤トリエタノールアミン５ｍＬの混液に約８０℃の温浴上で攪拌溶解した。次に、予めｐＨ調整剤として水酸化ナトリウム適量を溶解させた注射用蒸留水を加えて全量を１００ｍＬとし、０．２２μｍメンブランフィルターで濾過した。この液３ｍＬをガラス製アンプルに充填し、熔閉した後、１２１℃で２０分間滅菌し、ｐＨ１３．７の注射用水性液剤を得た（実施例１１より無水エタノールを除いた組成）。

［比較例１２］
コロソリン酸（バナバ葉抽出物純度９６．５％）２５００ｍｇを無水エタノール８ｍＬに約８０℃の温浴上で攪拌溶解した。次に、予めｐＨ調整剤として水酸化ナトリウム適量を溶解させた注射用蒸留水を加えて全量を１００ｍＬとし、０．２２μｍメンブランフィルターで濾過した。この液５ｍＬをガラス製バイアル瓶に充填し、施栓した後、１２１℃で２０分間滅菌し、ｐＨ１２．０の注射用水性液剤を得た（実施例１２よりジプロピレングリコールを除いた組成）。

［比較例１３］
コロソリン酸（バナバ葉抽出物純度９６．５％）３０００ｍｇを無水エタノール１０ｍＬに約８０℃の温浴上で攪拌溶解した。次に、予めｐＨ調整剤として水酸化ナトリウム適量を溶解させた注射用蒸留水を加えて全量を１００ｍＬとし、０．２２μｍメンブランフィルターで濾過した。この液３ｍＬをポリプロピレン製外筒とエラストマー製ガスケットを有するプラスチック製シリンジに充填した後、１２１℃で１５分間滅菌し、ｐＨ１１．８の注射用水性液剤を得た（実施例１３より１，３−ブチレングリコールを除いた組成）。

［比較例１４］
コロソリン酸（バナバ葉抽出物純度９６．５％）１５００ｍｇを無水エタノール１６ｍＬ、プロピレングリコール２０ｍＬ及びマクロゴール４００２０ｍＬの混液に約８０℃の温浴上で攪拌溶解した。次に、予めｐＨ調整剤として水酸化ナトリウム適量を溶解させた注射用蒸留水を加えて全量を１００ｍＬとし、０．２２μｍメンブランフィルターで濾過した。この液１ｍＬをガラス製アンプルに充填し、熔閉した後、１２１℃で２０分間滅菌し、ｐＨ９の注射用水性液剤を得た（実施例１４の水酸化ナトリウムを減量してｐＨ９とした組成）。

［比較例１５］
コロソリン酸（バナバ葉抽出物純度９６．５％）５００ｍｇを無水エタノール６ｍＬに約８０℃の温浴上で攪拌溶解した。次に、予めｐＨ調整剤として炭酸ナトリウム５００ｍｇ及び水酸化ナトリウム適量を溶解させた注射用蒸留水を加えて全量を１００ｍＬとし、０．２２μｍメンブランフィルターで濾過した。この液５ｍＬをポリプロピレン製外筒とエラストマー製ガスケットを有するプラスチック製シリンジに充填した後、１２１℃で１５分間滅菌し、ｐＨ１０．５の注射用水性液剤を得た（実施例１５よりエチレングリコールを除いた組成）。

［比較例１６］
コロソリン酸（バナバ葉抽出物純度９６．５％）２５００ｍｇをプロピレングリコール５０ｍＬに約８０℃の温浴上で攪拌溶解した。次に、予めｐＨ調整剤として水酸化ナトリウム適量を溶解させた注射用蒸留水を加えて全量を１００ｍＬとし、０．２２μｍメンブランフィルターで濾過した。この液５ｍＬをポリプロピレン製外筒とエラストマー製ガスケットを有するプラスチック製シリンジに充填した後、１２１℃で１５分間滅菌し、ｐＨ１１．８の注射用水性液剤を得た（実施例１６よりイソプロパノールを除いた組成）。

［比較例１７］
コロソリン酸（バナバ葉抽出物純度１４．３％）７００ｍｇを無水エタノール３ｍＬに約８０℃の温浴上で攪拌溶解した。次に、予めｐＨ調整剤としてクエン酸ナトリウム４００ｍｇ及び水酸化カリウム適量を溶解させた精製水を加えた後、パラオキシ安息香酸エチル１０ｍｇ及びスクラロース４５ｍｇを加えて攪拌溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとして濾紙濾過した。この液３０ｍＬをガラス製ドリンク瓶に充填し、施栓した後、９０℃で１０分間殺菌し、ｐＨ１０．５の内服液剤を得た（実施例１７よりプロピレングリコールを除いた組成）。

［比較例１８］
コロソリン酸（バナバ葉抽出物純度１４．３％）１００ｍｇをプロピレングリコール３０ｍＬ及びマクロゴール４００１０ｍＬの混液に約８０℃の温浴上で攪拌溶解した。次に、予めｐＨ調整剤として炭酸ナトリウム１５０ｍｇ、クエン酸ナトリウム３００ｍｇ及び水酸化カリウム適量を溶解させた精製水を加えた後、リン酸リボフラビンナトリウム５ｍｇ、塩酸ピリドキシン１０ｍｇ、パラオキシ安息香酸エチル１０ｍｇ及びスクラロース３５ｍｇを加えて攪拌溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとして濾紙濾過した。この液１０ｍＬを内面コートがポリプロピレン製のアルミスティック分包に充填し、シールした後、８５℃で２０分間殺菌し、ｐＨ１０．５の内服液剤を得た（実施例１８より無水エタノールを除いた組成）。

［比較例１９］
コロソリン酸（バナバ葉抽出物純度１４．３％）２０ｍｇを無水エタノール０．５ｍＬに攪拌溶解した。次に、予めｐＨ調整剤としてクエン酸ナトリウム３５０ｍｇ及び水酸化ナトリウム適量を溶解させた精製水を加えた後、パラオキシ安息香酸エチル１０ｍｇ、ソルビン酸２００ｍｇ、スクラロース２０ｍｇ及びエリスリトール４５００ｍｇを加えて攪拌溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとして濾紙濾過した。この液５０ｍＬをガラス製ドリンク瓶に充填し、施栓した後、９０℃で１０分間殺菌し、ｐＨ１０の内服液剤を得た（実施例１９よりプロピレングリコールを除いた組成）。

［比較例２０］
コロソリン酸（バナバ葉抽出物純度１４．３％）５ｍｇをプロピレングリコール０．０４ｍＬに攪拌溶解した。次に、予めｐＨ調整剤としてクエン酸ナトリウム２５０ｍｇ及び水酸化ナトリウム適量を溶解させた精製水を加えた後、塩化カルニチン５０ｍｇ、パラオキシ安息香酸エチル５ｍｇ、ソルビン酸１００ｍｇ及びスクラロース２０ｍｇを加えて攪拌溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとして濾紙濾過した。この液全量をガラス製ドリンク瓶に充填し、施栓した後、９０℃で１０分間殺菌し、ｐＨ１０の内服液剤を得た（実施例２０より無水エタノールを除いた組成）。

［比較例２１］
コロソリン酸（バナバ葉抽出物純度１４．３％）５ｍｇを無水エタノール０．０４ｍＬに攪拌溶解した。次に、予めｐＨ調整剤としてクエン酸ナトリウム２５０ｍｇ及び水酸化ナトリウム適量を溶解させた精製水を加えた後、塩化カルニチン５０ｍｇ、パラオキシ安息香酸エチル５ｍｇ、ソルビン酸１００ｍｇ及びスクラロース２０ｍｇを加えて攪拌溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとして濾紙濾過した。この液全量をガラス製ドリンク瓶に充填し、施栓した後、９０℃で１０分間殺菌し、ｐＨ１０の内服液剤を得た（実施例２１よりプロピレングリコールを除いた組成）。

［比較例２２］
コロソリン酸（バナバ葉抽出物純度１４．３％）５ｍｇを無水エタノール０．１ｍＬに攪拌溶解した。次に、予めｐＨ調整剤としてクエン酸ナトリウム２５０ｍｇ及び水酸化ナトリウム適量を溶解させた精製水を加えた後、塩化カルニチン５０ｍｇ、パラオキシ安息香酸エチル５ｍｇ、ソルビン酸１００ｍｇ及びスクラロース２０ｍｇを加えて攪拌溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとして濾紙濾過した。この液全量をガラス製ドリンク瓶に充填し、施栓した後、９０℃で１０分間殺菌し、ｐＨ１０の内服液剤を得た（実施例２２よりプロピレングリコールを除いた組成）。

［比較例２３］
コロソリン酸（バナバ葉抽出物純度１４．３％）５ｍｇを無水エタノール０．１ｍＬ及びプロピレングリコール０．０４ｍＬの混液に攪拌溶解した。次に、予めｐＨ調整剤としてクエン酸ナトリウム２５０ｍｇ及び水酸化ナトリウム適量を溶解させた精製水を加えた後、塩化カルニチン５０ｍｇ、パラオキシ安息香酸エチル５ｍｇ、ソルビン酸１００ｍｇ及びスクラロース２０ｍｇを加えて攪拌溶解し、更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとして濾紙濾過した。この液全量をガラス製ドリンク瓶に充填し、施栓した後、９０℃で１０分間殺菌し、ｐＨ８．５の内服液剤を得た（実施例２３の水酸化ナトリウムを減量してｐＨ８．５とした組成）。

〔試験例１〕
実施例１〜７及び比較例１〜７の水性液剤の性状を観察し、溶解判定を実施した。尚、溶解判定は下記の評価基準に従い−及び±を適合とし、＋及び＋＋を不適とした。試験結果は表２の溶解判定の欄に記載した。

・溶解判定基準
− ：沈殿、懸濁又は浮遊物などが認められない（適合）。
± ：沈殿、懸濁又は浮遊物など極僅かに認められる（適合）。
＋：沈殿、懸濁又は浮遊物などが認められる（不適）。
＋＋：沈殿、懸濁又は浮遊物などが顕著に認められる（不適）。

表２は、実施例１〜７及び比較例１〜７の溶解判定結果を示した表である。

実施例１〜７は、溶解判定が適合したことが確認された。一方、「多価アルコール抜き」、「アルカリ抜き」又は「低級アルコール抜き」の比較例１〜３及び界面活性剤を添加した比較例４〜７は、沈殿、懸濁又は浮遊物が発生し、特に沈殿及び白濁が顕著であった。従って、比較例１〜７はコロソリン酸の溶解性が低いことが確認された。

〔試験例２〕
製造直後及び４０℃相対湿度７５％−６箇月間保存後の実施例８〜２３及び比較例８〜２３の水性液剤について、コロソリン酸の含量を測定した。尚、定量は逆相分配高速液体クロマトグラフ法により実施した。

表３は実施例８〜２３及び比較例８〜２３の水性液剤中のコロソリン酸含量測定結果を示した表である。

実施例８〜２３の各水性液剤中のコロソリン酸含量実測値は仕込み理論値と良く相関していた。また、４０℃相対湿度７５％−６箇月間保存後においてコロソリン酸含量の変化はほとんどなかった。一方、比較例８〜２３のコロソリン酸含量実測値は、調製工程中のメンブランフィルター又は濾紙による濾過工程により損失し、仕込み理論値より低値を示した。また、４０℃相対湿度７５％−６箇月間保存後において更に含量が低下する傾向が認められた。

〔試験例３〕
製造直後及び４０℃相対湿度７５％−６箇月間保存後の実施例８〜１６及び比較例８〜１６の注射用水性液剤について、日本薬局方一般試験法注射剤の不溶性異物試験を実施した。
表４は実施例８〜１６及び比較例８〜１６の注射用水性液剤の不溶性異物試験の結果を示した表である。

実施例８〜１６の各注射用水性液剤は、日本薬局方一般試験法の不溶性異物試験に適合した。また、４０℃相対湿度７５％−６箇月間保存後においても変化は認められなかった。一方、比較例８〜１６の注射用水性液剤は試験に不適であり、コロソリン酸の溶解が充分でなく析出したものと考えられた。

〔試験例４〕
製造直後及び４０℃相対湿度７５％−６箇月間保存後の実施例１７〜２３及び比較例１７〜２３の内服液剤について、第１５改正日本薬局方通則２７に記載されている液状の医薬品の観察方法に準じた方法により性状を評価した。
表５は実施例１７〜２３及び比較例１７〜２３の内服液剤の性状を評価した結果を示した表である。

実施例１７〜２３の各内服液剤は、「澄明な液」であった。また、４０℃相対湿度７５％−６箇月間保存後においてもほとんど変化は認められなかった。ｐＨが若干低い実施例２３は、４０℃相対湿度７５％−６箇月間保存後において僅かに懸濁が発生した。一方、比較例１７〜２３の内服液剤は製造直後より懸濁が認められ、更に４０℃相対湿度７５％−６箇月間保存後においては沈殿も認められた。

本発明によるコロソリン酸含有水性液剤は、水に対して極めて難溶であるコロソリン酸を水に安定に溶解し、長期間保存しても沈殿等を生じることがなく、注射用液剤や内服液剤として有用であることが示された。

Claims

コロソリン酸、低級アルコール及び多価アルコールを含有し、ｐＨが１０〜１４であるコロソリン酸含有水性液剤。
低級アルコールがエタノールである請求項１記載の水性液剤。
多価アルコールがジプロピレングリコール、ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びエチレングリコールから選ばれる１種以上である請求項１又は２記載の水性液剤。
コロソリン酸を０．００００２〜１０ｗ／ｖ％、低級アルコールを０．１〜３０ｖ／ｖ％及び多価アルコールを０．０１〜８０ｖ／ｖ％含有する請求項１〜３のいずれか１項記載の水性液剤。
注射用水性液剤である請求項１〜４のいずれか１項記載の水性液剤。