JPS6191116A - 安定化された注射用ピロキシカム液剤 - Google Patents
安定化された注射用ピロキシカム液剤Info
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- JPS6191116A JPS6191116A JP60224617A JP22461785A JPS6191116A JP S6191116 A JPS6191116 A JP S6191116A JP 60224617 A JP60224617 A JP 60224617A JP 22461785 A JP22461785 A JP 22461785A JP S6191116 A JPS6191116 A JP S6191116A
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- piroxicam
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- methylglucamine
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は医薬処方に適する新規かつ有用な水性抗炎症組
成物に関する。より詳ｉＧｍには、本発明は全てがＤ−
（−Ｎ−メチルグルカミンを含み、治蒸上投与する価値
がある新規ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）水溶液
に関する。
成物に関する。より詳ｉＧｍには、本発明は全てがＤ−
（−Ｎ−メチルグルカミンを含み、治蒸上投与する価値
がある新規ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）水溶液
に関する。
従来の技術
ピロキシカム、すなわち１−ヒトゝロキンー２− 、メ
チル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキサミド１．１−ジオキットゝは
ロンバージノ（Ｊ 、Ｇ、Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ）の米
国特許第３５９１５８４号に記載されかつ請求された既
知の非ステロイド系抗炎症剤である。ピロキシカムはカ
プセルの形で世界中に市販されており、−日一回経口投
与する場合に有効ピロキシカム血中濃度を保つところの
効力のある持続性薬剤であると認められている。しかし
ながら、この薬剤を非経口的に投与することが望ましい
場合があり、で溶液剤の調製にはあまり適していない。
チル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキサミド１．１−ジオキットゝは
ロンバージノ（Ｊ 、Ｇ、Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ）の米
国特許第３５９１５８４号に記載されかつ請求された既
知の非ステロイド系抗炎症剤である。ピロキシカムはカ
プセルの形で世界中に市販されており、−日一回経口投
与する場合に有効ピロキシカム血中濃度を保つところの
効力のある持続性薬剤であると認められている。しかし
ながら、この薬剤を非経口的に投与することが望ましい
場合があり、で溶液剤の調製にはあまり適していない。
西独国公開公報第３２１７３１５Ａ１号から容易に理解
できるように、種々のオキシカム誘導体（ピロキシカム
はこの形態に属する）を経口ルートで投与することがあ
る程度までしか出来なかったのはこの理由のためである
。また、この刊行物によりピロキシカムの溶解性が等モ
ル量のＮ−メチル−Ｄ−グルカミンとの塩形成（この反
応はまた米国特許第４２３３２９９号において他のオキ
シカム誘導体に関して述べられている）を経てわずかに
改善しうろことが知られている。さらに、オキシカムの
溶液それ自体の場合にはそれらの物理的不安ｉ性に関す
る別の重大な問題が存在し、従ってたとえこの種の化合
物またはそれらの塩が適当な溶剤に溶けるとしても、こ
れらの溶液は短期間経過後に活性成分を析出する傾向が
ある。西独国公開公報第３２１７３１５Ａ１号では、こ
の問題に対して、有機塩類の製造について知られる１：
ｌの化学量論的塩基量を増し、必要に応じてさらに水と
自由混和性の薬学的に受容できる有機溶剤を添加した溶
液を提案している。この方法によれば、特に塩基として
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンを使用する場合、長期保存
後でさえも安定性を保ちかつ溶液からの活性物質の分離
を示さない非常に濃厚なピロキシカム溶液（例えば３０
重量係マで）を得ることが可能である。従って、西独国
公開公報第３２１７３１５ＡＩ号はピロキシカム含有製
剤を開示しており、この製剤はさらにピロキシカムに対
して１モル以上の有機１基を含み。
できるように、種々のオキシカム誘導体（ピロキシカム
はこの形態に属する）を経口ルートで投与することがあ
る程度までしか出来なかったのはこの理由のためである
。また、この刊行物によりピロキシカムの溶解性が等モ
ル量のＮ−メチル−Ｄ−グルカミンとの塩形成（この反
応はまた米国特許第４２３３２９９号において他のオキ
シカム誘導体に関して述べられている）を経てわずかに
改善しうろことが知られている。さらに、オキシカムの
溶液それ自体の場合にはそれらの物理的不安ｉ性に関す
る別の重大な問題が存在し、従ってたとえこの種の化合
物またはそれらの塩が適当な溶剤に溶けるとしても、こ
れらの溶液は短期間経過後に活性成分を析出する傾向が
ある。西独国公開公報第３２１７３１５Ａ１号では、こ
の問題に対して、有機塩類の製造について知られる１：
ｌの化学量論的塩基量を増し、必要に応じてさらに水と
自由混和性の薬学的に受容できる有機溶剤を添加した溶
液を提案している。この方法によれば、特に塩基として
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンを使用する場合、長期保存
後でさえも安定性を保ちかつ溶液からの活性物質の分離
を示さない非常に濃厚なピロキシカム溶液（例えば３０
重量係マで）を得ることが可能である。従って、西独国
公開公報第３２１７３１５ＡＩ号はピロキシカム含有製
剤を開示しており、この製剤はさらにピロキシカムに対
して１モル以上の有機１基を含み。
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンが好適な塩基であるという
点に特徴がある。
点に特徴がある。
本発明は、ピロキシカムの溶液、特にその希薄水溶液が
化学的不安定性を示す、すなわち加水分）］ｒ４および
／または酸化によってピロキシカムが容易に破壊される
（その分解産物は２−アミノ−ピリジンである評価され
る）という発見に基づいている。さらに、ピロキシカム
はこれらの同一条件下でピリジンのようなにおいがする
ことさえ発見された。従ってたとえ出願人がピロキシカ
ムの溶解ｉ生の問題を克服するために、適当な混合浴剤
（有機オ６よび水性溶剤）の使用ならびにｐ）ｉ値の正
しい訓整により適切な注射用ピロキシカム汀、夜を得る
ことができると発見したとしても、このような溶液の化
学的不安定性がまだ解決されずに残っており、このこと
はさらに困難を生み出すであろう。
化学的不安定性を示す、すなわち加水分）］ｒ４および
／または酸化によってピロキシカムが容易に破壊される
（その分解産物は２−アミノ−ピリジンである評価され
る）という発見に基づいている。さらに、ピロキシカム
はこれらの同一条件下でピリジンのようなにおいがする
ことさえ発見された。従ってたとえ出願人がピロキシカ
ムの溶解ｉ生の問題を克服するために、適当な混合浴剤
（有機オ６よび水性溶剤）の使用ならびにｐ）ｉ値の正
しい訓整により適切な注射用ピロキシカム汀、夜を得る
ことができると発見したとしても、このような溶液の化
学的不安定性がまだ解決されずに残っており、このこと
はさらに困難を生み出すであろう。
本発明によれば、安定なピロキシカム水溶液がそれに化
学量論量、以下の少量のＤ−（−）−Ｎ−メチルグルカ
ミンを添加することにより初めて得られる。すなわち化
学量論量以下のＤ−（−）−Ｎ−メチルグルカミン（既
知等モル量以下）はピロキシカムの化学安定性をかなり
改善するということが今や見出された。さらに、ピロキ
シカム溶液のｐＨ値を約ｐＨ８〜９となるように、緩衝
剤゛で適切に処理すれば、ピロキシカムが有機−水性溶
剤に自由に溶解することも見出された。
学量論量、以下の少量のＤ−（−）−Ｎ−メチルグルカ
ミンを添加することにより初めて得られる。すなわち化
学量論量以下のＤ−（−）−Ｎ−メチルグルカミン（既
知等モル量以下）はピロキシカムの化学安定性をかなり
改善するということが今や見出された。さらに、ピロキ
シカム溶液のｐＨ値を約ｐＨ８〜９となるように、緩衝
剤゛で適切に処理すれば、ピロキシカムが有機−水性溶
剤に自由に溶解することも見出された。
従って、水性有機溶剤混合物にピロキシカムと化学量論
量以下のＤ−（−）−Ｎ−メチルグルカミンとを溶解Ｉ
−でなる溶液であって、該溶液が約ｐＨ８〜９の範囲の
ｐＨ値を有してなる新規医薬組、吸物の手段によって、
今や初めて安定な水性ピロキシカム溶液が提供されろ。
量以下のＤ−（−）−Ｎ−メチルグルカミンとを溶解Ｉ
−でなる溶液であって、該溶液が約ｐＨ８〜９の範囲の
ｐＨ値を有してなる新規医薬組、吸物の手段によって、
今や初めて安定な水性ピロキシカム溶液が提供されろ。
これらの特定溶液は全て、Ｄ−Ｈ−Ｎ−メチルグルカミ
ン成分を含有しない同じｐＨ範囲の従来技術のピロキシ
カム溶液と対比した場合、相対的に非常に安定であって
非経口的に耐性であるだろう。その結果、それらは非経
口投与に特に適し、注射用液剤として使用することがで
きる。
ン成分を含有しない同じｐＨ範囲の従来技術のピロキシ
カム溶液と対比した場合、相対的に非常に安定であって
非経口的に耐性であるだろう。その結果、それらは非経
口投与に特に適し、注射用液剤として使用することがで
きる。
より詳細には、水性有機溶剤系にピロキシカム１モル当
たり約０．２〜０．９モルのＤ−（−１，Ｎ−メチルグ
ルカミンとを溶解してなる希薄溶液であって、該溶液が
約ｐＨ８〜９の範囲のｐＨｆ直を有してなる新規医薬組
成物の手段によって、今や初めて安定な注射用水性ピロ
キシカム溶液が提供される。
たり約０．２〜０．９モルのＤ−（−１，Ｎ−メチルグ
ルカミンとを溶解してなる希薄溶液であって、該溶液が
約ｐＨ８〜９の範囲のｐＨｆ直を有してなる新規医薬組
成物の手段によって、今や初めて安定な注射用水性ピロ
キシカム溶液が提供される。
本発明のより一層詳細な考察によれば、約４０〜６０容
４％の水を含有する水と有機溶剤との混合物が、注射用
液剤の溶剤相として特に有用であることがわかった。こ
れに関連して用いられる有機溶剤は注射用液剤のために
使用される普通の溶剤であるが、必ず水混和性であって
、生理学的に受容できろものでなければならない。代表
的な溶剤にはエタノール、プロピレングリコール、ボ１
ノエチレングリコール、ジメチルホルムアミドおよびジ
メチルホルムアミビなどが含まれる。プロピレングリコ
ール（スなわち１．２−プロパンジオール）とエタノー
ルの混合溶剤が特に好ましく、好適な有機溶剤混合物は
約３０〜約５０容量喝のプロ上０レンゲリコールおよび
約５〜約１５容Ｒ％のエタノールである。本発明の注射
用液剤のための最も好適な溶剤、すなわち水性有機溶剤
系約４０容量チのプロピレングリコール、約１０容量係
のエタノールおよび約５０容量チ０７Ｋから成る。
４％の水を含有する水と有機溶剤との混合物が、注射用
液剤の溶剤相として特に有用であることがわかった。こ
れに関連して用いられる有機溶剤は注射用液剤のために
使用される普通の溶剤であるが、必ず水混和性であって
、生理学的に受容できろものでなければならない。代表
的な溶剤にはエタノール、プロピレングリコール、ボ１
ノエチレングリコール、ジメチルホルムアミドおよびジ
メチルホルムアミビなどが含まれる。プロピレングリコ
ール（スなわち１．２−プロパンジオール）とエタノー
ルの混合溶剤が特に好ましく、好適な有機溶剤混合物は
約３０〜約５０容量喝のプロ上０レンゲリコールおよび
約５〜約１５容Ｒ％のエタノールである。本発明の注射
用液剤のための最も好適な溶剤、すなわち水性有機溶剤
系約４０容量チのプロピレングリコール、約１０容量係
のエタノールおよび約５０容量チ０７Ｋから成る。
上記のような溶剤混合物を使用しかつｐＨ値が８である
場合に、ピロキシカムの溶解性は必要とされる濃度（本
発明の注射用水性液剤の場合は上限が約８チに定められ
る）を容易に超えることができる。しかしながら、この
高い芯解性は一般（・こ、該溶液が十分に緩衝化されて
極めて狭い範囲内のｐＨ値に調整されるということが前
提となる。さもないと、そのｐＨ値がｐＨ７の値に近づ
くようにほんのわずかたけ逸れても、溶解度がかなり低
下し、ある程度の結晶化さえ起こるであろう。この理由
のために、最初にピロキシカムを苛性ソーダ溶液の助け
によって溶解し、次にそれを燐酸塩緩１祷剤と混合して
ピロキシカム溶液を約ｐＨＢ〜９の範囲のｐＨ値に調整
することが必要である。
場合に、ピロキシカムの溶解性は必要とされる濃度（本
発明の注射用水性液剤の場合は上限が約８チに定められ
る）を容易に超えることができる。しかしながら、この
高い芯解性は一般（・こ、該溶液が十分に緩衝化されて
極めて狭い範囲内のｐＨ値に調整されるということが前
提となる。さもないと、そのｐＨ値がｐＨ７の値に近づ
くようにほんのわずかたけ逸れても、溶解度がかなり低
下し、ある程度の結晶化さえ起こるであろう。この理由
のために、最初にピロキシカムを苛性ソーダ溶液の助け
によって溶解し、次にそれを燐酸塩緩１祷剤と混合して
ピロキシカム溶液を約ｐＨＢ〜９の範囲のｐＨ値に調整
することが必要である。
一般に１本発明の注射用水性液剤は全て、溶液の全容量
基準で、約１〜約８重量係の濃度レベルのピロキシカム
を含有するが、一般に同一基準で約２〜４重量％の濃度
が好適であるだろう。先に示したように％Ｄ−（＝）、
−Ｎ−メチルグルカミン成分は化学量論量より少ない量
、一般にはピロキシカム１モル当たり約０２〜約０．９
モルの量で、ピロキシカムと共に存在し、ピロキシカム
１モル当たり約０．５〜約０９モルのＤ−（−）−Ｎ−
メチルグルカミンが好適である。
基準で、約１〜約８重量係の濃度レベルのピロキシカム
を含有するが、一般に同一基準で約２〜４重量％の濃度
が好適であるだろう。先に示したように％Ｄ−（＝）、
−Ｎ−メチルグルカミン成分は化学量論量より少ない量
、一般にはピロキシカム１モル当たり約０２〜約０．９
モルの量で、ピロキシカムと共に存在し、ピロキシカム
１モル当たり約０．５〜約０９モルのＤ−（−）−Ｎ−
メチルグルカミンが好適である。
作用
本発明の注射用水性液剤の物理安定性は挑発試験（５℃
と２５℃の間の変動）において測定され、これによって
上記液剤は長期間にわたって物理的に安定であるとわか
り、最初に冷蔵庫（約６℃）の中に１２ケ刀間保存した
後でさえ結晶化が全く観察されない。化学量論量以下の
Ｄ−←１−Ｎ−メチルグルカミン成分を含有しない対応
する水性ピロキシカム溶液も同程度の物理安定性を有す
るが、以後に詳しく述べるところの化学安定性について
は同程度を示さなかった。
と２５℃の間の変動）において測定され、これによって
上記液剤は長期間にわたって物理的に安定であるとわか
り、最初に冷蔵庫（約６℃）の中に１２ケ刀間保存した
後でさえ結晶化が全く観察されない。化学量論量以下の
Ｄ−←１−Ｎ−メチルグルカミン成分を含有しない対応
する水性ピロキシカム溶液も同程度の物理安定性を有す
るが、以後に詳しく述べるところの化学安定性について
は同程度を示さなかった。
本発明の注射用水性液剤の化学安定性は以下に述べる比
較試、験により’ｔｉ１１定されろ。これらの試頓に際
して、アンプルに注射用ピロキシカムｒ夜剤を充填した
。溶剤は４０容量多のプロピレングリコール、１０容量
チのエタノールおよび５０容鷲係の水を含んでおり、こ
の中に先に述べｆこ方法に従って溶剤１ ｍｅ当たり２
０Ｉ１ｇのピロキシカムを溶解し１こ。この注射用液剤
に一方でばＤ−←１−Ｎ−メチルグルカミンを添加しな
いで試験し、他方では注射用ｌ反却１にピロキシカム１
モル当たり０．９モルのＤ−（−）−Ｎ−メチルグルカ
ミンを添加して試験した。その後アンプルを５０℃およ
び７５℃で保存し、そして異なる保存肋間後に注射用液
剤の２−アミノピリジン含有量およば該液剤の臭いの両
方について調べた。この方法により、以下の表に示す結
果が得られた。
較試、験により’ｔｉ１１定されろ。これらの試頓に際
して、アンプルに注射用ピロキシカムｒ夜剤を充填した
。溶剤は４０容量多のプロピレングリコール、１０容量
チのエタノールおよび５０容鷲係の水を含んでおり、こ
の中に先に述べｆこ方法に従って溶剤１ ｍｅ当たり２
０Ｉ１ｇのピロキシカムを溶解し１こ。この注射用液剤
に一方でばＤ−←１−Ｎ−メチルグルカミンを添加しな
いで試験し、他方では注射用ｌ反却１にピロキシカム１
モル当たり０．９モルのＤ−（−）−Ｎ−メチルグルカ
ミンを添加して試験した。その後アンプルを５０℃およ
び７５℃で保存し、そして異なる保存肋間後に注射用液
剤の２−アミノピリジン含有量およば該液剤の臭いの両
方について調べた。この方法により、以下の表に示す結
果が得られた。
表 ■
Ｄ−（−）−Ｎ−メチルグルカミンを含有しないアンプ
ル１の温度 保存期間（週） ５０℃ ０．５７％ ０．６７％ ０．９％７５
℃ ２．３１チ ７．５７チ １０．５チェ２週
後、６３％ のピロキシカムが 表■ Ｄ−（−Ｎ−メチルグルカミンを含有するアンプル１０
７５℃ ０．６６チ ２，６６チ ４．０チェ２
週後、８６％ のピロキシカムが まだ存在していた。
ル１の温度 保存期間（週） ５０℃ ０．５７％ ０．６７％ ０．９％７５
℃ ２．３１チ ７．５７チ １０．５チェ２週
後、６３％ のピロキシカムが 表■ Ｄ−（−Ｎ−メチルグルカミンを含有するアンプル１０
７５℃ ０．６６チ ２，６６チ ４．０チェ２
週後、８６％ のピロキシカムが まだ存在していた。
１アンプルを開けたとき、ピリジン臭は全（検出されな
かった。
かった。
上記データから明らかなように、Ｄ−（−）−Ｎ−メチ
ルグルカミンを含有するアンプルは、この特定成分を含
有しないアンプルよりも化学的見地から実質的に−１−
安定である。その後の試験はまた。
ルグルカミンを含有するアンプルは、この特定成分を含
有しないアンプルよりも化学的見地から実質的に−１−
安定である。その後の試験はまた。
この安定化されたアンプルが１２０℃で２０分間滅菌し
得ることを示す。従って、要約すると、この比較試験は
水性ピロキシカム溶液の化学安定性を改善するために少
量のＤ−（−）−Ｎ−メチルグルカミンを加えることに
より有利な結果が得られたことを示している。
得ることを示す。従って、要約すると、この比較試験は
水性ピロキシカム溶液の化学安定性を改善するために少
量のＤ−（−）−Ｎ−メチルグルカミンを加えることに
より有利な結果が得られたことを示している。
従って、本発明の特に好適な組成物としては。
（八 溶剤の全容量基準で、約３０〜５０容量−のプロ
ピレングリコール、約５〜１５容量チのエタノールおよ
び約４０〜６０容量チの水（水は合計が１００％となる
ように十分量で存在する）から −成る溶剤：およ
び（Ｂｌ 溶液の全容量基準で、約１〜８重量−のピ
ロキシカムから成る必須活性成分オヨヒピロキシカム１
モル当たり約０．２〜約０．９モルのＤ−（−）−Ｎ−
メチルグルカミン；を含む安定な注射用水性ピロキシカ
ム溶液（この溶液は約ｐＨ８〜約ｐＨ９の範囲のｐＨ値
を有する）が包含されろ。
ピレングリコール、約５〜１５容量チのエタノールおよ
び約４０〜６０容量チの水（水は合計が１００％となる
ように十分量で存在する）から −成る溶剤：およ
び（Ｂｌ 溶液の全容量基準で、約１〜８重量−のピ
ロキシカムから成る必須活性成分オヨヒピロキシカム１
モル当たり約０．２〜約０．９モルのＤ−（−）−Ｎ−
メチルグルカミン；を含む安定な注射用水性ピロキシカ
ム溶液（この溶液は約ｐＨ８〜約ｐＨ９の範囲のｐＨ値
を有する）が包含されろ。
実施例１
以下に示す方法に従って１次の諸物質を一諸に混合する
ことにより安定な注射用水性ピロキシカム溶液を調団し
た。
ことにより安定な注射用水性ピロキシカム溶液を調団し
た。
ダラム
ピロキシカム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・ ２０．０燐酸二水素ナトＩＪウムー水
和物・・・・・・ ２，５Ｄ−（−）−Ｎ−メチ
ルグルカミン・・・・・・ １０．０プロピレンク
リコール ・・・・・・・・・・・・・・・ ４００
．０エタノール ・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・ １００．０ＶＫ ｔｓ化ナナトリウ
ム・・・・・・・・・・・・・−・・・ １．０
再蒸貿水 全量 １リツトル初め
に再蒸留水４００ｍｅを使用し、この中に燐酸二水素ナ
トリウム−水オロ物とＤ−（−）−Ｎ−メチルグルカミ
ンとを定速撹拌下に溶解した。次に、この水沈溶液にプ
ロピレングリコールとエタノールとを連続攪拌しながら
添加した。この時点で、得られた水性有機溶液にピロキ
シカムをさらに連続攪拌しながら溶解し、続いて苛性ソ
ーダ溶液の助けによってこの溶液のｐＨをｐＨ８の値に
調整した。最後に、得られた溶液を容量測定用フラスコ
の中に入れ、再蒸留水の残部を加えて全容量を１リツト
ルとした。
・・・・・ ２０．０燐酸二水素ナトＩＪウムー水
和物・・・・・・ ２，５Ｄ−（−）−Ｎ−メチ
ルグルカミン・・・・・・ １０．０プロピレンク
リコール ・・・・・・・・・・・・・・・ ４００
．０エタノール ・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・ １００．０ＶＫ ｔｓ化ナナトリウ
ム・・・・・・・・・・・・・−・・・ １．０
再蒸貿水 全量 １リツトル初め
に再蒸留水４００ｍｅを使用し、この中に燐酸二水素ナ
トリウム−水オロ物とＤ−（−）−Ｎ−メチルグルカミ
ンとを定速撹拌下に溶解した。次に、この水沈溶液にプ
ロピレングリコールとエタノールとを連続攪拌しながら
添加した。この時点で、得られた水性有機溶液にピロキ
シカムをさらに連続攪拌しながら溶解し、続いて苛性ソ
ーダ溶液の助けによってこの溶液のｐＨをｐＨ８の値に
調整した。最後に、得られた溶液を容量測定用フラスコ
の中に入れ、再蒸留水の残部を加えて全容量を１リツト
ルとした。
実施例２
以下に示す方法に従って、次の諸物質を一緒に混合する
ことにより安定な注射用水性ピロキシカム溶液を調製し
た。
ことにより安定な注射用水性ピロキシカム溶液を調製し
た。
ダラム
ピロキシカム ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・ ２０．０燐酸二水素ナトリウム−水
和物 ・・・・・・ ２．５Ｄ−（−）−Ｎ−メチ
ルグルカミン ・・・・・・ ２．５プロピレン
ダリコール ・・・・・・・・・・・・・・・ ４０
０．０エタノール・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・ １００．０水酸化ナトリウム
・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １．０
再蒸留水 全量 １リツトル初めに
再蒸留水４００ ｍｌを使用し、この中に燐酸二水素ナ
トリウム−水和物とＤ−←１−Ｎ−メチルグルカミンと
を定速撹拌下に溶解した。次に、この水１生溶液にプロ
ピレングリコールとエタノールとを連続（、鰻拌しなが
ら添加した。この時点で、得られた水性有機溶液にピロ
キシカムをさらに連続撹拌しながら溶解し、続いて苛性
ンーダ浴液の助けによってこの浴液のｐＨをｐＨＦ３の
１ｋに調整した。最後に、得られた溶液を容量測定用フ
ラスコの中に入れ、再蒸留水の残部を加えて全容量を１
リツトルとした。
・・・・・・ ２０．０燐酸二水素ナトリウム−水
和物 ・・・・・・ ２．５Ｄ−（−）−Ｎ−メチ
ルグルカミン ・・・・・・ ２．５プロピレン
ダリコール ・・・・・・・・・・・・・・・ ４０
０．０エタノール・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・ １００．０水酸化ナトリウム
・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １．０
再蒸留水 全量 １リツトル初めに
再蒸留水４００ ｍｌを使用し、この中に燐酸二水素ナ
トリウム−水和物とＤ−←１−Ｎ−メチルグルカミンと
を定速撹拌下に溶解した。次に、この水１生溶液にプロ
ピレングリコールとエタノールとを連続（、鰻拌しなが
ら添加した。この時点で、得られた水性有機溶液にピロ
キシカムをさらに連続撹拌しながら溶解し、続いて苛性
ンーダ浴液の助けによってこの浴液のｐＨをｐＨＦ３の
１ｋに調整した。最後に、得られた溶液を容量測定用フ
ラスコの中に入れ、再蒸留水の残部を加えて全容量を１
リツトルとした。
次いで、この方法で得られ１こピロキシカム溶液は窒素
ガスの助けをかりて適当なフィルターを通−ｆ濾過操作
により滅菌し、その後アンプルに充填１、 ｆ：、。こ
の特定溶液は全ての形の非経口投与に適することがわか
った。溶液の調製およびアンプル充填の間、窒素ガスを
さらに供給することができる。
ガスの助けをかりて適当なフィルターを通−ｆ濾過操作
により滅菌し、その後アンプルに充填１、 ｆ：、。こ
の特定溶液は全ての形の非経口投与に適することがわか
った。溶液の調製およびアンプル充填の間、窒素ガスを
さらに供給することができる。
（外５名〕
Claims (6)
- （１）（Ａ）溶剤の全容量基準で、約３０〜約５０容量
％のプロピレングリコール、約５〜約１５容量％のエタ
ノールおよび約４０〜約６０容量％の水から成り、前記
水は合計が１００％となるように十分量で存在する溶剤
；および（Ｂ）溶液の全容量基準で、約１〜約８重量％
のピロキシカムから成る必須活性成分、およびピロキシ
カム１モル当たり約０．２〜約０．９モルのＤ−（−）
−Ｎ−メチルグルカミン；を含有し、ｐＨ値が約８〜約
９の範囲である安定な注射用水性ピロキシカム溶液。 - （２）溶剤が４０容量％のプロピレングリコール、１０
容量％のエタノールおよび５０容量％の水から成る特許
請求の範囲第１項記載の溶液。 - （３）ピロキシカムが約２〜約４重量％の濃度で存在す
る特許請求の範囲第１項記載の浴液。 - （４）Ｄ−（−）−Ｎ−メチルグルカミンがピロキシカ
ム１モル当たり約０．５〜約０．９モルの量で存在する
特許請求の範囲第１項記載の溶液。 - （５）（Ａ）溶剤の全容量基準で、約４０容量％のプロ
ピレングリコール、約１０容量％のエタノールおよび約
５０容量％の水から成る溶剤；および（Ｂ）溶液の全容
量基準で、約２〜約４重量％のピロキシカムから成る必
須活性成分、およびピロキシカム１モル当たり約０．２
〜約０．９モルのＤ−（−）−Ｎ−メチルグルカミン；
を含有し、ｐＨ値が約８〜約９の範囲である安定な注射
用水性ピロキシカム浴液。 - （６）ピロキシカムが約２重量％の濃度で存在し、Ｄ−
（−）−Ｎ−メチルグルカミンがピロキシカム１モル当
たり約０．９モルの量で存在する特許請求の範囲第５項
記載の溶液。
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| DE19843437232 DE3437232A1 (de) | 1984-10-10 | 1984-10-10 | Stabilisierte injektionsloesungen von piroxicam |
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|---|---|
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